Abstract
U više psihijatrijskih stanja, konvergentni dokazi povezuju disbiozu crijevnog mikrobioma s mentalnim bolestima putem imunološke aktivacije, disfunkcije barijere, neuroendokrine stresne signalizacije, vagalnih aferentnih puteva i metabolita mikrobnog podrijetla (posebice kratkolančanih masnih kiselina i metabolita triptofana i kinurenina).[1–4] U velikom depresivnom poremećaju (MDD), ponavljajući signal je smanjena brojnost bakterija koje proizvode butirat i deficit SCFA, uz imunološku aktivaciju povezanu s endotoksinima i uključenost HPA-osi.[5–8] U anksioznim poremećajima, dokazi se snažnije podudaraju oko stresom inducirane propusnosti i puteva upalnih metabolita nego oko jednog taksonomskog potpisa, s heterogenim ishodima ispitivanja probiotika i ograničenim kliničkim dokazima za FMT.[9, 10] U shizofreniji i prvoj epizodi psihoze (FEP), često se opisuju smanjenja mikrobne raznolikosti i korelacije s težinom simptoma, ali nalazi na razini taksona su varijabilni; translacijski rad s FMT podržava učinke na metabolizam glutamata–glutamina–GABA i ponašanje.[11, 12] U poremećaju iz spektra autizma (ASD), pregledi opetovano naglašavaju disbiozu s disfunkcijom barijere („propusna crijeva”), učinke na BBB posredovane citokinima i izmijenjene SCFA i metabolite puta kinurenina, pri čemu mala ispitivanja/otvorene studije sugeriraju da FMT/MTT i neki probiotici mogu poboljšati GI simptome i neke ishode ponašanja.[13–17] Studije bipolarnog poremećaja opetovano izvještavaju o smanjenju Faecalibacterium i sugeriraju poveznice između stanja mikrobioma i težine raspoloženja, uz rane dokaze o poboljšanju simptoma povezanih s probioticima i translacijske modele temeljene na FMT koji utječu na ponašanje slično anksioznosti i socijalnost.[18–21]
Na temelju ovih sinteza, predlažemo sedam opovrgljivih hipoteza koje obuhvaćaju funkciju SCFA/butirata, imunološki vođenu sklonost kinureninu, vagalnu ovisnost, specifične mikrobne funkcionalne module za poremećaje (npr. degradacija aspartata kod socijalne anksioznosti) i interakcije cirkadijalnog ritma i mikrobioma.[5, 6, 22–25]
Introduction
Os mikrobiota–crijeva–mozak (MGBA) označava dvosmjernu komunikaciju između crijevnog ekosustava i središnjeg živčanog sustava putem integriranih živčanih (ENS/ANS), endokrinih (HPA os), imunoloških i metaboličkih puteva.[1, 2, 26] Mehanistički, signali iz crijeva mogu doprijeti do mozga putem vagalnih aferentnih puteva koji moduliraju limbičku ekscitabilnost i emocionalnu obradu, pružajući izravni živčani put za mikrobne učinke na ponašanje.[1, 25] Paralelno, imunološka signalizacija povezuje aktivnost perifernih citokina i upalnih medijatora s propusnošću BBB i aktivacijom mikroglije, čime se signalizacija iz crijeva proširuje na upalni milje CNS-a relevantan za više psihijatrijskih fenotipova.[3, 4]
Mikrobni metaboliti i prekursorski putevi pružaju dodatni, transdiagnostički put od ekologije crijeva do neurokemije. SCFA mogu utjecati na serotoninergičku signalizaciju u crijevima i modulirati vagalnu aktivnost i ekspresiju transportera serotonina (SERT), podržavajući funkcionalnu poveznicu između produkata fermentacije i regulacije afektivnog stanja.[7, 27] Metabolizam triptofana povezuje mikrobiotu s putevima serotonina i kinurenina domaćina, osobito u upalnim uvjetima, nudeći vjerojatan most između imunološke aktivacije i neuroaktivnih metabolita relevantnih za raspoloženje/psihozu.[8, 9] Dosljedno ovom modelu s više puteva, obrasci disbioze karakterizirani smanjenom raznolikošću i smanjenjem bakterija koje proizvode kratkolančane masne kiseline opisani su kao prediktori povećane težine simptoma depresije i anksioznosti u proučavanim kohortama i sažetcima na razini preglednih radova.[28]
Methods
Ovaj pregled slijedio je tijek rada informiran PRISMA smjernicama, koristeći strukturiranu strategiju otkrivanja s više upita u glavnim psihijatrijskim stanjima i temeljnim mehanističkim domenama (npr. SCFA, triptofan–kinurenin, HPA os, vagalna signalizacija, neuroinflamacija, FMT i psihobiotici).[1, 8, 12] Strategija pretraživanja provedena je kao deset akademskih upita s do 50 rezultata po upitu (ciljajući na približno 500 pronađenih zapisa), nakon čega je uslijedio proces probira u dva kruga koji je davao prioritet fokusu na os crijeva-mozak, psihijatrijsku relevantnost, ljudske/translacijske dokaze i supstancijalne vrste studija; to je rezultiralo brojem zapisa sažetim u pregledu rezultata (500 pronađenih; 448 nakon prvog probira; 281 visokokvalitetni izvor; 105 ekstrahiranih cjelovitih tekstova).[3, 28]
Odluke o probiru osmišljene su kako bi se riješili poznati izvori heterogenosti u ovom polju, uključujući metodološke razlike i razlike u populaciji koje mogu dovesti do kontradiktornih nalaza o mikrobiomu, kao i potrebu za standardizacijom pristupa sekvenciranju i definicija biomarkera.[3, 7] Sinteza dokaza dala je prioritet (i) dosljednim funkcionalnim temama (npr. kapacitet SCFA, propusnost/upala, sklonost kinureninu) i (ii) kvalitetnijim ljudskim dokazima (sistematski pregledi/meta-analize, RCT-ovi i velike opservacijske kohorte), zadržavajući ključne translacijske nalaze na životinjama koji izravno informiraju o uzročnim hipotezama.[28–30]
Core mechanisms of gut–brain communication
Višestruki putevi vjerojatno posreduju učinke mikrobioma na mozak kod mentalnih bolesti, a pregledani izvori naglašavaju da imunološka modulacija, živčana komunikacija (osobito putem vagusa), mikrobna proizvodnja metabolita i sinteza/metabolizam neurotransmitera djeluju u kombinaciji, a ne izolirano.[1] Važno je napomenuti da mnoge studije ne testiraju izravno funkciju puteva, pa se mehanističko zaključivanje često oslanja na konvergentne obrasce imunoloških, endokrinih, metabolomskih i bihevioralnih ishoda.[29]
Mechanism overview
Tablica u nastavku sažima temeljne MGBA puteve i ilustrira kako su podržani u različitim poremećajima zastupljenim u ekstrahiranim cjelovitim tekstovima.
Vagal signaling
Vagus se opetovano opisuje kao kritičan put komunikacije crijeva i mozga, pri čemu vagalni aferentni putevi prenose mikrobne signale iz crijeva u limbičke regije i moduliraju emocionalnu obradu.[1, 36] Translacijski dokazi ukazuju na to da subdijafragmatična vagotomija može poništiti učinke na ponašanje i neurogenezu izazvane mikrobiotom, što sugerira da bi integritet vagusa mogao biti nužan za neke psihijatrijske fenotipove potaknute mikrobiomom.[23] SCFA također moduliraju vagalnu aktivnost i ekspresiju SERT, povezujući produkt fermentacije s neurokemijskim signalnim putevima koji se vjerojatno odražavaju na ishode anksioznosti i depresije.[27]
Immune activation and neuroinflammation
Kod različitih poremećaja, obrazac koji se ponavlja je povezivanje disbioze s imunološkom aktivacijom putem povećane propusnosti i prepoznavanja mikrobnih produkata (npr. LPS putem toll-like receptora), što može potaknuti izlučivanje proinflamatornih faktora i sistemsku upalu.[5, 25] Proinflamatorni citokini mogu migrirati kroz BBB i stimulirati neuroinflamatorne reakcije vođene mikroglijom, pružajući mehanistički supstrat za simptome raspoloženja, anksioznosti i neurorazvojne simptome.[4] U sintezama usmjerenim na ASD, IL-6 i TNF-α specifično su opisani kao medijatori koji mogu ugroziti integritet BBB i ometati živčanu signalizaciju povezanu s bihevioralnim simptomima.[14]
Endocrine stress signaling
Crijevni mikrobiom je uključen u regulaciju reaktivnosti HPA-osi, pri čemu germ-free miševi pokazuju pojačane odgovore ACTH i kortikosterona na stres sputanosti u usporedbi sa životinjama s funkcionalnom mikrobiotom.[32] Pregledi depresije naglašavaju aktivaciju HPA-osi i učinke kortizola na integritet crijeva i mikrobiotu uz imunološku signalizaciju potaknutu endotoksinima, podržavajući dvosmjernu petlju stres–crijeva–imunitet u MDD.[7, 8] Šire gledano, hormoni stresa mogu otopiti čvrste spojeve (tight junctions) i povećati propusnost barijere, potencijalno pojačavajući translokaciju endotoksina i upalnu signalizaciju relevantnu za anksioznost i poremećaje povezane sa stresom.[10]
Microbial metabolites and neurotransmitter precursors
Više izvora naglašava signalizaciju metabolitima kao središnji MGBA put, uključujući SCFA, triptofan i druge intermedijarne proizvode, uz mikrobni kapacitet za proizvodnju neurotransmitera kao što su dopamin, norepinefrin, GABA, serotonin i histamin.[10, 37] SCFA mogu stimulirati oslobađanje serotonina u crijevima i utjecati na integritet BBB, pružajući mehanistički most između kapaciteta fermentacije i središnje neurokemijske regulacije.[7, 34] Metabolizam triptofana se opetovano ističe kao poveznica između mikrobiote i puteva serotonina i kinurenina, osobito kod upale, što je u skladu s modelom u kojem imunološka aktivacija pokreće promjene neuroaktivnih metabolita relevantnih za depresiju i psihozu.[8, 9]
Intestinal and BBB permeability
Disbioza crijeva i upala mogu stvoriti fenotip „propusnih crijeva” u kojem je smanjeno zadržavanje crijevnog sadržaja (uključujući gram-negativni LPS), izazivajući sistemske i središnje upalne odgovore uz odabir taksona koji toleriraju imunološki pritisak.[38] U sintezama usmjerenim na ASD, izravno je implicirana povećana propusnost crijeva, pri čemu „propusna crijeva” omogućuju mikrobnim metabolitima da prijeđu crijevnu barijeru i uđu u sistemsku cirkulaciju kao potencijalno neuroaktivni signali.[13] Paralelno, uparena veza imuniteta i BBB opisuje se kao dinamički regulirana citokinima i upalnim medijatorima, što potvrđuje vjerojatnost da periferna upala može promijeniti imunološki ton CNS-a i ponašanje.[3]
Evidence by disorder
U svim stanjima, dokazi koji se najlakše reproduciraju obično su funkcionalni (npr. smanjeni kapacitet proizvodnje butirata, povećana propusnost/upala, sklonost kinureninu), a ne pojedinačni taksonomski „otisak”, a mnogi izvori izričito izvještavaju o proturječnim nalazima kod ljudi zbog ometajućih faktora i metodološke varijabilnosti.[7, 12, 32]
Major depressive disorder
Sinteze MDD-a dosljedno izvještavaju o obrascima disbioze koji često uključuju povećanje Actinobacteria, a ponekad i Fusobacteria, uz smanjenu brojnost bakterija koje proizvode butirat i taksona kao što je Faecalibacterium (pri čemu neke studije također bilježe porast Eggerthella).[5, 7] Međutim, metrike raznolikosti ne pokazuju univerzalno slaganje, pri čemu pregledi primjećuju nedostatak konsenzusa o alfa i beta raznolikosti u različitim studijama, što je u skladu s visokom heterogenošću među kohortama.[7]
Mehanistički, dokazi za MDD opetovano naglašavaju translokaciju endotoksina/LPS kroz narušeni integritet crijevne barijere i posljedičnu imunološku aktivaciju, uz povezano sudjelovanje HPA-osi i učinke povezane s kortizolom na integritet crijeva i mikrobiotu.[7, 8] SCFA su istaknuti kao relevantni za serotoninergičku signalizaciju (npr. stimuliranje oslobađanja serotonina u crijevima) i često su deficitarni kod depresije, pri čemu se suplementacija opisuje kao sposobna poboljšati depresivne simptome.[6, 7] Metabolizam triptofana je također ključan, pri čemu se pomaci prema grani kinurenina povezani s upalom opisuju kao uzrok nakupljanja proinflamatornih i neurotoksičnih metabolita koji pogoršavaju neuroinflamaciju u mozgu.[8, 24]
Dokazi o intervencijama najsnažniji su za probiotike kao pomoćnu terapiju, s meta-analitičkim sintezama koje sugeriraju skromna poboljšanja depresivnih simptoma, osobito kada se koriste uz standardnu antidepresivnu terapiju, i s nekim ispitivanjima koja izvještavaju o biokemijskim promjenama kao što je smanjeni omjer kinurenina i triptofana u skupini koja je uzimala probiotike.[8, 39] Translacijska uzročna potpora uključuje eksperimente na germ-free miševima koji su primili FMT od pacijenata s MDD, što je izazvalo fenotipove nalik depresiji, i komplementarne dokaze da transplantacija zdrave mikrobiote smanjuje ponašanja nalik depresiji i anksioznosti u životinjskim modelima.[30, 40] Unatoč ovim signalima, utjecaj lijekova je znatan, pri čemu se izloženost antidepresivima opisuje kao uzrok različitih promjena koje otežavaju predviđanje obrazaca bakterijskih zajednica kod liječenih depresivnih pacijenata.[7]
Anxiety disorders
U uključenim dokazima o anksioznosti, obrasci disbioze uključuju izvješća o manjku bakterija koje proizvode butirat kod osoba s teškim simptomima anksioznosti i smanjenje vrsta kao što su Roseburia intestinalis i Bifidobacterium longum u kontekstima povezanim s anksioznošću, ali dosljedni taksonomski potpisi još nisu utvrđeni u različitim kohortama.[32, 41, 42] Eksperimentalno narušavanje antibioticima kod miševa pruža mehanističku potporu da poremećaj crijeva može izazvati ponašanje nalik anksioznosti uz povećanje Proteobacteria (osobito Klebsiella oxytoca), povećanje fekalnog i krvnog LPS-a te smanjenje laktobacila uključujući Lactobacillus reuteri.[31]
Mehanistički opisi anksioznih poremećaja naglašavaju stresom izazvano povećanje intestinalne propusnosti i kretanje endotoksina što dovodi do upale niskog stupnja, uz aktivaciju IDO/TDO vođenu citokinima i skretanje metabolizma triptofana prema putu kinurenina sa smanjenom pretvorbom u serotonin i posljedično NAS/melatonin.[9] Dodatni pristupi uzročnom zaključivanju uključuju dvosmjerne Mendelian randomization analize koje identificiraju bakterijske rodove s pretpostavljenim uzročnim vezama s anksioznim poremećajima i sugeriraju mehanizme ovisne o metabolitima koji uključuju triptofan, aminokiseline i kortizol.[43]
Dokazi o intervencijama kod ljudi su mješoviti: kontrolirana ispitivanja probiotika često ne pokazuju razliku u odnosu na placebo, iako neke analize izvještavaju o ublažavanju anksioznosti, a sistematski izvori zaključuju da je prerano za prevođenje modulacije mikrobioma u rutinske preporuke za liječenje anksioznih poremećaja.[10] U ovdje navedenim dokazima pregleda usmjerenih na anksioznost, niti jedna klinička studija nije ispitivala transplantaciju fekalne mikrobiote kod anksioznih poremećaja, što ostavlja jasan jaz za testiranje intervencijske uzročnosti izvan probiotika/prebiotika i prehrane.[10]
Generalized anxiety disorder
Dokazi specifični za GAD navedeni u ovom skupu podataka ograničeni su na jednu studiju s poprečnim prigodnim uzorkom koja je koristila samoprocjenu GAD-7 bodovanja umjesto dijagnoze potvrđene od strane psihijatra, što ograničava zaključivanje i mogućnost generalizacije.[44] Unutar te studije, anksiozna skupina pokazala je nižu relativnu brojnost Faecalibacterium i Bifidobacterium (te nižu brojnost Actinobacteria) i višu brojnost Clostridioides i Bacteroides u usporedbi sa skupinom bez/s niskom anksioznošću.[44] Predloženi mehanizmi uključuju puteve povezane sa SCFA i imunološku aktivaciju putem promjena integriteta barijere, ali studija nije mjerila SCFA u krvi i nije provela korekciju za višestruke usporedbe u svim analizama, što naglašava zašto se snaga dokaza najbolje smatra neuvjerljivom.[44]
Social anxiety disorder
Dokazi za SAD se pojavljuju i trenutno su ograničeni. Studija parova (case-control) s metagenomikom shotgun sekvenciranjem kod ljudi izvijestila je o razlikama u beta raznolikosti i identificirala obogaćivanje rodova Anaeromassilibacillus i Gordonibacter kod SAD-a, dok je Parasutterella (uključujući Parasutterella excrementihominis) bila obogaćena u kontrolnoj skupini.[22] Ista studija izvijestila je o većoj brojnosti mikrobnog funkcionalnog modula („Degradacija aspartata I”) koji opisuje kapacitet degradacije aspartata putem aspartat aminotransferaze (AspAT), što otvara mogućnost da funkcionalni metagenomski signali mogu biti robusniji od markera koji se odnose samo na taksone u SAD-u.[22]
Mehanistički, funkcionalni nalaz kod SAD-a izravno je povezan s triptofan–kinurenin putem, pri čemu je kinurenska kiselina (KYNA) opisana kao neuroaktivna tvar koja je povišena kod kroničnog stresa i u psihijatrijskim stanjima uključujući SAD.[22] Translacijska uzročnost podržana je studijom FMT-a s čovjeka na miša koja je pokazala da su miševi koji su primili mikrobiotu SAD-a imali pojačanu osjetljivost na socijalni strah bez učinaka na druga testirana ponašanja, a taj je fenotip bio povezan s imunološkim promjenama i promjenama povezanim s oksitocinom (npr. smanjeni odgovori IL-17A i smanjeni Oxt neuroni u BNST-u).[45] Ključna ograničenja uključuju mali uzorak, dizajn s jednom vremenskom točkom, izloženost psihotropnim lijekovima kod dvije trećine pacijenata sa SAD-om i nedostatak povezanosti simptoma i mikrobioma nakon FDR korekcije u studiji na ljudima.[22]
Schizophrenia
Studije shizofrenije često izvještavaju o smanjenoj raznolikosti i bogatstvu unutar uzorka u usporedbi sa zdravim kontrolama, a u različitim studijama, korelacije između značajki crijevnog mikrobioma i kliničkih mjera najdosljednije su dokazane za ukupnu težinu simptoma i težinu negativnih simptoma.[11, 12] Unatoč tome, smjer promjena na razini taksona vrlo je varijabilan u različitim kohortama, pri čemu pregledi pripisuju varijabilnost regionalnim i metodološkim razlikama, istovremeno naglašavajući da bi povišenje laktobacila moglo biti jedan od dosljednijih nalaza u shizofreniji i skupinama s povećanim rizikom.[12, 35] Nalazi pojedinih kohorti uključuju iscrpljivanje Faecalibacterium prausnitzii uz obogaćivanje drugih taksona, što ilustrira poteškoću generalizacije pojedinačnih taksona kao biomarkera bez standardiziranih procesa i pažljive kontrole ometajućih faktora.[46]
Predloženi mehanizmi uključuju nusproizvode bakterijskog metabolizma koji prelaze BBB, povećanu propusnost crijeva i imunološku stimulaciju, zajedno s metabolizmom triptofana, učincima HPA-osi i vagalnim putevima, što odražava model s više puteva, a ne jedan uzročni lanac.[12] Translacijski dokazi podržavaju neurokemijsku relevantnost: germ-free miševi koji su primili FMT mikrobioma shizofrenije pokazali su niži glutamat i viši glutamin i GABA u hipokampusu i displayed shizofrenija-relevantna ponašanja u skladu s modelima glutamatergičke hipofunkcije.[11] Također su istaknuti metabolički i epigenetski putevi, uključujući module sinteze tirozina (prekursorski putevi dopamina) povezane s kognicijom i butirat kao HDAC inhibitor koji može modulirati epigenetiku domaćina.[46, 47]
Dokazi o intervencijama su mješoviti. Randomizirano placebo-kontrolirano ispitivanje probiotika (Lactobacillus rhamnosus plus Bifidobacterium lactis Bb12) nije promijenilo PANSS rezultate tijekom 14 tjedana, iako su se poteškoće s pražnjenjem crijeva poboljšale, dok je druga studija izvijestila da je Bifidobacterium breve A-1 poboljšao PANSS i rezultate anksioznosti/depresije uz promjene u citokinima (uključujući smanjeni TNF-α).[35] Glavna ograničenja uključuju poprečni dizajn studija na ljudima i snažan utjecaj lijekova, uključujući izričitu zabrinutost da bi učinci mikrobioma opaženi u FMT modelima mogli odražavati „liječeni mikrobiom”, a ne mikrobiom bolesnog stanja, i nedostatak prospektivnih studija potrebnih za uzročno zaključivanje kod ljudi.[11, 35]
First-episode psychosis
U dokazima povezanim s psihozom i FEP-om, pregledi naglašavaju značajne razlike u crijevnom mikrobiomu između pacijenata s psihozom i kontrola, uključujući prijavljene promjene u beta raznolikosti, istovremeno priznajući nedostatak dosljednih nalaza o specifičnim taksonima u različitim studijama.[48] Jedna sinteza izvještava o korelacijama između Lachnospiraceae, Bacteroides spp. i Lactobacillus s domenama težine simptoma, i napominje da kohorte s FEP-om mogu pokazati porast Proteobacteria (razina roda) i Lactobacillaceae (razina porodice).[33, 48]
Mehanistički, pregledi psihoze naglašavaju neuroimunološke i neuroendokrine puteve koji uključuju vagus, s komunikacijom posredovanom molekulama mikrobnog podrijetla uključujući SCFA i metabolite triptofana koji mogu prijeći intestinalnu i krvno-moždanu barijeru.[48] Metabolizam triptofana je ponovno u središtu, pri čemu su miševi sa „shizofrenim” FMT-om pokazali povećanu aktivnost Kyn–Kyna i smanjenu aktivnost grane serotonina, što podržava poveznicu između ekologije crijeva i sklonosti neuroaktivnim metabolitima.[48]
Dokazi o intervencijama ostaju preliminarni. Randomizirano kontrolirano ispitivanje izvijestilo je da je dodatak probiotika koji sadrži Lactobacilli i Bifidobacterium bifidum (s vitaminom D) smanjio CRP i poboljšao opće i ukupne PANSS rezultate, iako je ostalo nejasno koja je aktivna komponenta dovela do poboljšanja.[48] Pregledi istovremeno upozoravaju da se velik dio istraživanja MGBA i dalje temelji na životinjskim modelima i da ekstrapolacija iz studija FMT-a na glodavcima može preuveličati ulogu mikrobioma u ljudskim bolestima, što potvrđuje potrebu za većim, bolje kontroliranim kohortama s ranom psihozom.[48]
Autism spectrum disorder
Pregledi ASD-a obično navode smanjenu mikrobnu raznolikost i izmijenjene omjere koljena (npr. smanjeni omjer Bacteroidetes-prema-Firmicutes u nekim kohortama) kao ponavljajuće teme disbioze, uz povišenja specifičnih skupina Clostridium u nekim studijama.[15, 16] Ipak, sinteze naglašavaju da točan sastav mikrobiota povezan s ASD-om ostaje neutvrđen, s kontradiktornim nalazima na razinama koljena, roda, vrste i raznolikosti.[49]
Mehanistički, literatura usmjerena na ASD naglašava povećanu propusnost crijeva („propusna crijeva”) što omogućuje mikrobnim metabolitima i endotoksinima poput LPS-a ulazak u sistemsku cirkulaciju, s posljedičnim proinflamatornim medijatorima (uključujući IL-6 i TNF-α) koji mogu ugroziti integritet BBB i pokrenuti neuroinflamatorne kaskade povezane s bihevioralnim simptomima.[13, 14] Dokazi na razini metabolita uključuju izvješća o izmijenjenim koncentracijama SCFA (uključujući niže ukupne SCFA u nekim sintezama) i pomake u putu kinurenina prema metabolitima kao što su ksanturenska i kinolinska kiselina s smanjenim produktima puta serotonina/melatonina.[15, 16]
Dokazi o intervencijama uključuju male studije/otvorene studije i ograničena kontrolirana ispitivanja koja sugeriraju da transplantacija mikrobiote i neke intervencije probioticima mogu poboljšati GI simptome i ponekad rezultate ponašanja povezane s ASD-om. Na primjer, zabilježeno je da je 8-tjedni tretman FMT-om poboljšao GI i simptome povezane s ASD-om kod 16 od 18 djece, uz dodatne sinteze koje bilježe održivo poboljšanje GI simptoma i poboljšanja u ponašanju prema dojmu roditelja, uz istovremeno naglašavanje opaženih nuspojava i potrebe za većim studijama kako bi se razjasnila dugoročna sigurnost i podnošljivost.[13, 15, 17] Randomizirano placebo-kontrolirano ispitivanje s L. plantarum WCSF1 izvijestilo je o ublažavanju crijevnih simptoma i poboljšanju bihevioralnih rezultata, no druge studije ne izvještavaju o značajnim razlikama u težini autizma ili upalnim markerima, što ilustrira heterogenost i potrebu za multicentričnim RCT-ovima na velikim uzorcima.[50, 51]
Bipolar disorder
Dokazi o bipolarnog poremećaju opetovano ističu smanjenu zastupljenost Faecalibacterium u kohortama s BP-om i identificiraju Faecalibacterium kao diskriminirajuću značajku između osoba s BP-om i kontrola, podržavajući vjerojatnu ulogu smanjenja taksona povezanih s butiratom u patofiziologiji BP-a.[18, 37] Također su prijavljene povezanosti s težinom simptoma raspoloženja, uključujući negativne korelacije između MADRS rezultata i brojnosti Faecalibacterium u barem jednom skupu podataka.[19]
Mehanističke sinteze naglašavaju upalu crijeva i signalizaciju putem propusnih crijeva koja uključuje curenje LPS-a u cirkulaciju i centralne/sistemske upalne imunološke odgovore, i opisuju da upalni faktori i neuroaktivne tvari koje proizvodi crijevna mikrobiota mogu prijeći BBB, aktivirati HPA os i poremetiti funkciju mozga.[20, 38] Translacijski modeli ukazuju na to da mikrobiota donora s BP-om može izazvati ponašanje nalik anksioznosti i smanjenu socijalnost kod miševa primatelja, što je u skladu s uzročnom vjerojatnošću za modulaciju ponašanja posredovanu mikrobiomom, iako bez dokazivanja smjera uzročnosti kod ljudi.[21]
Klinički dokazi o intervencijama ostaju preliminarni. Citat na razini preglednog rada izvještava da je 8-tjedni dodatak probiotika smanjio težinu depresije i manije kod BP-a tipa I i da je 3-mjesečni tretman probioticima poboljšao pažnju i izvršnu funkciju kod eutimičnih sudionika s BP-om, dok drugi rad izvještava da se poboljšanje depresivnih simptoma tijekom liječenja kvetiapinom podudaralo s povećanjem Eubacterium rectale i Bifidobacteria, što ostavlja otvorenim pitanje jesu li promjene mikrobioma uzročne ili potaknute lijekovima.[20, 52] Nedostaci uključuju poprečni dizajn studija i nemogućnost kontrole uporabe lijekova ili standardizirane prehrane, što podržava potrebu za longitudinalnim ispitivanjima stratificiranim prema epizodama i mehanističkim mjerenjem izlaznih metabolita.[18, 37]
OCD
Dokazi specifični za OCD u ekstrahiranoj bazi teksta su ograničeni, ali dosljedni širim temama o „iscrpljivanju proizvođača butirata”: jedna studija je opisana kao ona koja je pronašla nižu alfa raznolikost kod OCD-a i nižu relativnu brojnost triju rodova koji proizvode butirat (Oscillospira, Odoribacter, Anaerostipes) za koje se zna da su protuupalni, uz dodatnu raspravu koja sugerira da niska razina Odoribacter (proizvođača butirata) može povećati upalu i potencijalno biti povezana s pojavom OCD-a.[9, 53]
PTSD
Unutar priloženog izvora usmjerenog na PTSD, o crijevnoj mikrobioti se raspravlja kao o vjerojatnom medijatoru disregulacije imuniteta i HPA-osi povezane sa stresom i traumom, s pojačanim perifernim proinflamatornim citokinima i niskim kortizolom koji se opisuju kao faktori koji predisponiraju pojedince za razvoj PTSD-a nakon traume, a stres se opisuje kao glavni faktor koji mijenja crijevnu mikrobiotu i funkciju barijere.[54] Međutim, taj izvor izričito navodi da do njegova objavljivanja uloga crijevne mikrobiote u razvoju PTSD-a nikada nije bila istražena i upozorava da je uzročno-posljedične veze i dalje teško utvrditi i da se rezultati germ-free studija moraju oprezno prenositi na ljudsko zdravlje i bolest.[54]
ADHD
Mikrobni potpisi specifični za ADHD nisu utvrđeni u skupu dokaza koji je ovdje korišten, ali temeljni MGBA putevi naglašeni kod različitih poremećaja—mikrobna proizvodnja neurotransmitera i neuroaktivnih intermedijera, veza imunitet–BBB–mikroglija i modulacija HPA-osi—pružaju vjerojatan mehanistički supstrat za istraživanje domena pažnje i izvršnih funkcija u budućim radovima usmjerenim na ADHD.[3, 10, 25] U skladu s vjerojatnošću osjetljivosti kognitivnih domena na intervencije mikrobioma, zabilježeno je da liječenje probioticima poboljšava pažnju i izvršnu funkciju u maloj studiji eutimičnog bipolarnog poremećaja, što podržava izvedivost kognitivnih završnih točaka kao mjera koje reagiraju na mikrobiom, čak i kada se dijagnostičke kategorije razlikuju.[20]
Other conditions
Sinteze poremećaja raspoloženja povezanih sa stresom naglašavaju da kronični poremećaji cirkadijalnog ritma, gubitak sna i depresija mogu promijeniti sastav autohtonih crijevnih bakterija (npr. smanjenje Lactobacillaceae i povećanje taksona kao što su Enterococci i Lachnospiraceae), s nalazima kod ljudi koji su često proturječni zbog ometajućih faktora.[25, 32] Dokazi o subsindromalnim i recidivirajućim depresivnim simptomima u ekstrahiranim tekstovima naglašavaju signale na razini metabolita, uključujući poboljšanja u SF-36 domenama povezanim s mentalnim zdravljem nakon uspješnog FMT-a za recidivirajuću infekciju s C. difficile praćena povećanim cirkulirajućim butiratom i srodnim kratkolančanim/karboksilnim kiselinama, te povezanost urinarnog 3-indoksil-sulfata s recidivirajućim depresivnim simptomima, podržavajući hipotezu da mikrobni putevi metabolizma SCFA i indola/triptofana mogu biti klinički relevantni čak i izvan formalnih kohorti s MDD-om.[55, 56]
Cross-cutting themes
Kod različitih poremećaja, transdiagnostička tema koja se ponavlja jest da se funkcionalni potpisi (smanjeni kapacitet proizvodnje butirata, izmijenjeni izlaz SCFA, propusnost/upala, sklonost kinureninu) čine lakše reproducibilnima od specifičnih popisa taksona, što je u skladu sa širim opažanjem da često nema „konsenzusa” o alfa/beta raznolikosti i da nalazi variraju ovisno o metodologiji i razlikama u populaciji.[7] Ova funkcionalna konvergencija dosljedna je višestrukim dokazima koji povezuju disbiozu s povećanom propusnošću i translokacijom endotoksina i posljedičnom imunološkom aktivacijom, pri čemu se učinci na propusnost BBB i aktivaciju mikroglije posredovani citokinima opisuju kao nastavak komunikacije crijeva i mozga.[3, 7]
Druga transdiagnostička tema je središnja uloga uparivanja imuniteta i metabolita, gdje propusnost povezana sa stresom i citokini mogu potaknuti aktivaciju IDO/TDO i skrenuti metabolizam triptofana prema kinureninu, dok se posljedice specifične za poremećaje mogu razlikovati (npr. neurotoksični metaboliti kod depresije; modulacija povezana s KYNA/NMDAR kod shizofrenije; izmijenjeni metaboliti kinurenina kod ASD-a).[9, 16, 24, 35] Treća tema je asimetrija uzročnosti: dok FMT i germ-free modeli pružaju potporne uzročne signale za fenotipove relevantne za depresiju i psihozu, izvori upozoravaju da translacija s životinjskih modela na ljudske bolesti može preuveličati učinke i da mnoge studije na ljudima ostaju poprečnog presjeka.[30, 35, 48]
Konačno, heterogenost intervencija prožimajuća je tema. Kontrolirana ispitivanja probiotika često pokazuju mješovitu učinkovitost u anksioznosti i psihobiotičkim studijama općenito, a pregledi naglašavaju da su mnoge studije nedovoljno snažne, heterogene i ograničenog trajanja, što motivira dizajne ispitivanja vođene biomarkerima i mehanistički utemeljene.[1, 10, 28]
Justified hypotheses
Hipoteze u nastavku osmišljene su tako da se mogu testirati i opovrgnuti, a svaka se temelji na konvergentnim mehanističkim i/ili intervencijskim signalima iz ekstrahiranih cjelovitih tekstova.
H1
H1 predlaže da smanjena signalizacija butirata/SCFA podrijetlom iz crijeva uzročno povećava težinu simptoma depresije i anksioznosti i da će obnavljanje izlaza SCFA smanjiti simptome kod MDD-a i komorbidnih anksioznih fenotipova.[5, 6] To je mehanistički opravdano dokazima koji povezuju disbiozu s translokacijom LPS-a i upalom, te stresom povezanim putevima propusnosti koji povećavaju proinflamatorne citokine i skreću metabolizam triptofana prema kinureninu, uz dokaze iz ispitivanja da suplementacija probioticima može smanjiti rezultate depresije i anksioznosti te je popraćena povoljnim promjenama stresnih/upalnih biomarkera.[5, 9, 57] Ključna napomena je da mnoga kontrolirana ispitivanja probiotika u anksioznosti ne pokazuju razliku u odnosu na placebo i da nalazi o raznolikosti/taksonima ostaju nedosljedni u različitim kohortama depresije, što implicira da bi intervencije temeljene na SCFA trebale biti stratificirane prema početnoj upali, izlazu SCFA i ometajućim faktorima kao što je izloženost lijekovima.[7, 10]
H2
H2 predlaže da povećani kapacitet mikrobne degradacije aspartata (AspAT; „Degradacija aspartata I”) kod SAD-a pokreće posljedičnu neravnotežu triptofana i kinurenina (uključujući povišenje KYNA), doprinoseći socijalnom strahu, te da će modulacija ove mikrobne funkcije smanjiti težinu SAD-a i normalizirati biomarkere puta kinurenina.[22] Potpora dolazi iz funkcionalnih i taksonomskih razlika opaženih u SAD-u i iz dokaza uzročnog FMT-a s čovjeka na miša koji pokazuju pojačanu osjetljivost na socijalni strah nakon transfera mikrobiote SAD-a, uz imunološke promjene i promjene povezane s oksitocinom, iako mali uzorak studije na ljudima i nedostatak povezanosti simptoma nakon FDR korekcije umanjuju uzročno povjerenje.[22, 45]
H3
H3 predlaže da učinci mikrobioma na psihijatrijske simptome ovise o intaktnoj vagalnoj signalizaciji, predviđajući veće antidepresivne/anksiolitičke učinke intervencija koje pojačavaju SCFA kod osoba s očuvanom vagalnom funkcijom i tonom.[1, 23] To je podržano eksperimentima s vagotomijom koji poništavaju učinke na ponašanje/neurogenezu inducirane mikrobiotom i dokazima da SCFA moduliraju vagalnu aktivnost i ekspresiju SERT, iako izravni testovi vagalne moderacije kod ljudi nisu navedeni i mnoge studije ne testiraju izravno funkciju puta.[23, 27, 29]
H4
H4 predlaže da je imunološki vođena sklonost putu kinurenina objedinjujući mehanizam kod depresije, socijalne anksioznosti i shizofrenije/FEP-a, tako da imunološka aktivacija povezana s crijevima skreće metabolizam triptofana prema kinureninu/KYNA s posljedicama na simptome, te da će intervencije koje smanjuju imunološku aktivaciju potaknutu crijevima normalizirati markere kinurenina i poboljšati ishode.[9, 24, 48] Podupirući dokazi uključuju specifične opise nakupljanja neurotoksičnih metabolita grane kinurenina kod depresije, smanjenje omjera kinurenina/triptofana povezano s probioticima, relevantnost KYNA kod SAD-a i shizofrenije te mehanističku poveznicu kinurenata s hipofunkcijom NMDAR u modelima shizofrenije, dok napomene uključuju heterogenost nalaza o taksonima i poprečna ograničenja u studijama shizofrenije.[7, 22, 24, 35, 39]
H5
H5 predlaže da smanjenje taksona povezanih s butiratom (osobito funkcije povezane s Faecalibacterium) povećava propusnost BBB i neuroinflamaciju, pogoršavajući negativne simptome i kogniciju u poremećajima shizofrenog spektra, te da će obnavljanje kapaciteta proizvodnje butirata poboljšati negativne i kognitivne završne točke.[12] Mehanistička vjerojatnost podržana je ulogom butirata kao HDAC inhibitora i dokazima FMT-a shizofrenije koji pokazuju izmijenjene profile hipokampalnog glutamata–glutamina–GABA s ponašanjima relevantnim za shizofreniju, dok je važna napomena da mjere propusnosti BBB-a nisu izravno navedene u isječcima o shizofreniji i utjecaj lijekova ostaje znatan.[11, 47]
H6
H6 predlaže da su poboljšanja ponašanja kod ASD-a pomoću terapija usmjerenih na mikrobiotu posredovana smanjenom upalom vođenom LPS/TLR-om koja ugrožava BBB i normalizacijom integriteta barijere ovisne o SCFA i ravnoteže metabolizma triptofana odmaknute od metabolita kinurenina prema putevima serotonina/melatonina.[14–16] To je podržano opisima „propusnih crijeva” u ASD-u, mehanizmima ugrožavanja BBB-a posredovanim citokinima i višestrukim izvješćima o poboljšanjima GI simptoma povezanim s FMT/MTT uz poboljšanja u ponašanju, dok protudokazi uključuju nedosljedne mikrobne potpise ASD-a, izvješća o nikakvim učincima probiotika na težinu autizma ili upalne markere, i sigurnosne/tolerancijske zabrinutosti za FMT koje zahtijevaju veća ispitivanja.[13–15, 17, 49, 50]
H7
H7 predlaže da poremećaj cirkadijalnog ritma i gubitak sna potiču disbiozu koja povećava hiperreaktivnost HPA-osi i upalnu aktivaciju, te da će kombiniranje kronobiotičkog usklađivanja s modulacijom mikrobioma nadmašiti samu modulaciju mikrobioma u poremećajima raspoloženja povezanima sa stresom.[25, 32] Podrška dolazi iz dokaza da poremećaj cirkadijalnog ritma/sna mijenja sastav mikrobiote, odgovori na stres kod germ-free životinja pokazuju pojačanu dinamiku ACTH/kortikosterona, a probiotici mogu smanjiti hiperreaktivnost HPA u modelima stresa, dok ključna ograničenja uključuju nedostatak točnih testova kvalitete sna naglašenih u pregledima i heterogenost metoda i ishoda intervencija.[10, 25, 32, 58]
Limitations of the current evidence base
U svim poremećajima, nedosljedni rezultati alfa/beta raznolikosti i varijabilni nalazi taksona ostaju glavne prepreke translaciji, s izričitim tvrdnjama da nema konsenzusa u raznolikosti kod depresije i da su nalazi kod ljudi često proturječni zbog ometajućih faktora i metodoloških razlika.[7, 32] Učinci lijekova su središnji ometajući faktor, uključujući promjene mikrobioma povezane s antidepresivima i antipsihoticima koje otežavaju zaključivanje o potpisima bolesnog stanja i uzročnom smjeru.[7, 11] Mnoge studije shizofrenije su poprečnog presjeka i nisu prospektivne, što uzročne veze čini neizvedivima, a slična ograničenja poprečnog presjeka sputavaju baze dokaza za SAD i GAD.[22, 35, 44]
Intervencijska ispitivanja su često nedovoljno snažna i heterogena, s mješovitom metodološkom kvalitetom i kratkim trajanjem koje može propustiti dugoročnije učinke, a recenzenti izričito pozivaju na standardizirane metode sekvenciranja i određivanje biomarkera kako bi se poboljšala ponovljivost.[1, 3, 28] Za FMT specifično, dokazi su opisani kao ograničeni kod ljudi u nekim domenama (uključujući anksioznost), a sinteze ASD-a naglašavaju nesigurnosti u pogledu sigurnosti/tolerancije i varijabilnost donora/protokola, što potvrđuje zašto su potrebni standardizirani, dobro karakterizirani mikrobni proizvodi i rigorozno praćenje.[10, 17, 32]
Future directions
Preporuka koja se ponavlja u svim stanjima su standardizirane, longitudinalne i mehanistički duboke studije koje kombiniraju sastav mikrobioma s mjerljivim funkcionalnim izlazima (SCFA, metaboliti triptofana/kinurenina), markerima propusnosti, imunološkim fenotipizacijom i ishodima simptomatskih domena, umjesto oslanjanja isključivo na poprečne asocijacije taksona.[3, 8, 59] Potrebe specifične za poremećaje uključuju: veće kohorte SAD-a s longitudinalnim praćenjem simptoma i funkcionalnom metagenomikom za validaciju signala povezanih s AspAT-om; studije psihoze s ranim početkom/FEP-a kako bi se omogućile ciljane intervencije bliže početku bolesti; i ASD ispitivanja s multicentričnim randomiziranim dizajnom na velikim uzorcima kako bi se razjasnila učinkovitost i dugoročna sigurnost terapija usmjerenih na mikrobiotu.[22, 33, 51]
Razvoj intervencija bi profitirao od stratifikacije vođene biomarkerima (npr. početna upala, omjer kinurenina/triptofana ili funkcionalni deficit SCFA), s obzirom na to da su učinci probiotika nedosljedni u različitim ispitivanjima i mogu ovisiti o početnom stanju mikrobioma i aktivaciji puta.[8, 10, 39] Konačno, mehanističko testiranje trebalo bi eksplicitno kvantificirati funkciju puta (vagalni, imunološki, endokrini, metabolitni) jer većina studija ne testira svaki put izravno, što trenutno ograničava mogućnost opovrgavanja suprotstavljenih uzročnih modela.[29]
Conclusion
Kod MDD-a, anksioznih poremećaja, shizofrenije/FEP-a, ASD-a i bipolarnog poremećaja, ekstrahirani dokazi podržavaju MGBA model s više puteva u kojem disbioza, smanjeni kapacitet povezan sa SCFA/butiratom, disfunkcija barijere, imunološka aktivacija, modulacija stresne osi i pomaci triptofana–kinurenina međusobno djeluju i utječu na psihijatrijske simptome, iako uz značajnu heterogenost na razini taksona i snažan utjecaj lijekova i razlika u dizajnu studija.[5, 7, 9, 11, 49] Translacijski FMT i germ-free modeli pružaju važnu uzročnu potporu za promjene ponašanja i neurokemije potaknute mikrobiomom, dok su ljudski intervencijski dokazi najindikativniji (ali ne i definitivni) za sojno- i kontekstualno ovisne probiotike/psihobiotike i za FMT/MTT u odabranim ASD ili GI-povezanim kontekstima.[8, 11, 17, 30, 32] Hipoteze predložene ovdje daju prioritet ciljevima prvenstveno usmjerenim na funkciju i usidrenim u puteve—SCFA/butirat, sklonost kinureninu, vagalna ovisnost, signalizacija barijere-imuniteta i cirkadijalno-mikrobiomska povezanost—kao primjenjive i opovrgljive smjerove za sljedeću generaciju kliničkih ispitivanja vođenih biomarkerima.[6, 23, 25, 39]
