Abstract
複数の精神疾患において、収束するエビデンスは、免疫活性化、バリア機能障害、神経内分泌ストレスシグナル伝達、迷走神経求心性線維、および微生物由来の代謝産物（特に短鎖脂肪酸およびトリプトファン-キヌレニン代謝産物）を介して、腸内細菌叢のディスバイオーシスを精神疾患に関連付けている。[1–4] 大うつ病性障害（MDD）において、繰り返し観察されるシグナルは、酪酸産生菌の減少とSCFAの欠乏であり、これに加えてエンドトキシンに関連する免疫活性化およびHPA軸の関与が認められる。[5–8] 不安症では、単一の分類学的シグネチャーよりも、ストレス誘発性の透過性および炎症性代謝産物経路にエビデンスが強く収束しており、プロバイオティクスの試験結果は不均一で、FMTの臨床エビデンスは限られている。[9, 10] 統合失調症および初回エピソード精神病（FEP）では、微生物の多様性の低下と症状の重症度との相関が頻繁に報告されているが、分類群レベルの知見は変動しやすい。トランスレーショナルなFMT研究は、グルタミン酸-グルタミン-GABA代謝および行動への影響を支持している。[11, 12] 自閉スペクトラム症（ASD）では、バリア機能障害（「リーキーガット」）、サイトカイン介在性のBBBへの影響、およびSCFAとキヌレニン経路代謝産物の変化を伴うディスバイオーシスがレビューで繰り返し強調されており、小規模試験やオープンラベル研究では、FMT/MTTおよび一部のプロバイオティクスが消化器症状や一部の行動アウトカムを改善する可能性が示唆されている。[13–17] 双極性障害の研究では、Faecalibacteriumの減少が繰り返し報告されており、細菌叢の状態と気分の重症度との関連が示唆されている。また、プロバイオティクスに関連する症状改善や、不安様行動および社会性に影響を及ぼすFMTベースのトランスレーショナルモデルに関する初期のエビデンスが存在する。[18–21]
これらの統合に基づき、我々は、SCFA/酪酸機能、免疫駆動型のキヌレニンバイアス、迷走神経依存性、疾患特異的な微生物機能モジュール（例：社会不安におけるアスパラギン酸分解）、および概日リズムと細菌叢の相互作用にわたる、7つの反証可能な仮説を提案する。[5, 6, 22–25]
Introduction
菌叢-腸-脳軸（MGBA）は、統合された神経（ENS/ANS）、内分泌（HPA軸）、免疫、および代謝経路を介した、腸内エコシステムと中枢神経系（CNS）間の双方向のコミュニケーションを指す。[1, 2, 26] メカニズム的には、腸由来のシグナルは、辺縁系の興奮性および情動処理を調節する迷走神経求心性線維を介して脳に到達することができ、行動に対する微生物の影響の直接的な神経経路を提供する。[1, 25] 並行して、免疫シグナル伝達は、末梢のサイトカインおよび炎症メディエーターの活性をBBBの透過性およびミクログリアの活性化と結びつけ、それによって腸のシグナル伝達を、複数の精神疾患の表現型に関連するCNSの炎症環境へと拡張させる。[3, 4]
微生物代謝産物および前駆体経路は、腸のエコロジーから神経化学への追加のトランスダイアグノスティックな（診断横断的な）経路を提供する。SCFAは腸内のセロトニンシグナル伝達に影響を与え、迷走神経活動およびセロトニントランスポーター（SERT）の発現を調節することができ、発酵産物と感情状態の調節との間の機能的リンクを支持している。[7, 27] トリプトファン代謝は、特に炎症条件下で細菌叢を宿主のセロトニンおよびキヌレニン経路に接続し、免疫活性化と気分/精神病に関連する神経活性代謝産物との間の妥当な架け橋を提供する。[8, 9] このマルチパスウェイモデルと一致して、多様性の低下および短鎖脂肪酸産生菌の減少を特徴とするディスバイオーシスのパターンは、調査されたコホートおよびレビューレベルの要約全体で、うつ病および不安症状の重症度の上昇を予測するものとして報告されている。[28]
Methods
本レビューは、主要な精神疾患および中核的なメカニズム領域（SCFA、トリプトファン-キヌレニン、HPA軸、迷走神経シグナル伝達、神経炎症、FMT、およびサイコバイオティクスなど）にわたる構造化されたマルチクエリ探索戦略を用い、PRISMAに準拠したワークフローに従った。[1, 8, 12] 検索戦略は、1クエリあたり最大50の結果（約500の記録をターゲット）を持つ10のアカデミッククエリとして実施され、続いて、腸-脳軸への焦点、精神医学的関連性、ヒト/トランスレーショナルなエビデンス、および実質的な研究タイプを優先する2パスのスクリーニングプロセスが行われた。これにより、結果の概要に要約されたワークフローカウント（取得500件、一次スクリーニング後448件、高品質なソース281件、全文抽出105件）が生成された。[3, 28]
スクリーニングの決定は、この分野における既知の不均一性の原因に対処するように設計された。これには、相反する細菌叢の知見を引き起こす可能性のある方法論や集団の違い、およびシーケンシングアプローチやバイオマーカー定義の標準化の必要性が含まれる。[3, 7] エビデンスの統合では、(i) 一貫した機能的テーマ（例：SCFA能、透過性/炎症、キヌレニンバイアス）および (ii) 質の高いヒトのエビデンス（系統的レビュー/メタ解析、RCT、および大規模な観察コホート）を優先しつつ、因果関係の仮説に直接情報を提供する主要なトランスレーショナルな動物実験の結果も保持した。[28–30]
Core mechanisms of gut–brain communication
精神疾患における細菌叢から脳への影響を媒介する経路は複数考えられ、レビューされたソースは、免疫調節、神経伝達（特に迷走神経を介したもの）、微生物代謝産物の生成、および神経伝達物質の合成/代謝が、単独ではなく組み合わさって作用することを強調している。[1] 重要なことに、多くの研究は経路の機能を直接テストしていないため、メカニズムの推論は、免疫学的、内分泌的、メタボロミクス的、および行動的なエンドポイントにわたる収束的なパターンに依存することが多い。[29]
Mechanism overview
以下の表は、中核的なMGBA経路を要約し、抽出された全文に示されている疾患全体でそれらがどのように支持されているかを示している。
Vagal signaling
迷走神経は、腸から辺縁系領域へ微生物シグナルを伝達し、情動処理を調節する重要な腸-脳コミュニケーションルートとして繰り返し説明されている。[1, 36] トランスレーショナルなエビデンスは、横隔膜下迷走神経切断術が細菌叢誘発性の行動および神経新生への影響を消失させる可能性を示しており、一部の細菌叢駆動型の精神医学的表現型には迷走神経の完全性が必要である可能性を示唆している。[23] SCFAはまた、迷走神経活動およびSERT発現を調節し、発酵産物を、不安やうつ病のアウトカムに関連すると考えられる神経化学的シグナル伝達経路に結びつけている。[27]
Immune activation and neuroinflammation
疾患を横断して繰り返されるパターンは、透過性の亢進と微生物産物の認識（例：Toll様受容体を介したLPS）によるディスバイオーシスと免疫活性化の結合であり、これが炎症性因子の分泌と全身性炎症を促進する可能性がある。[5, 25] 炎症性サイトカインはBBBを越えて移動し、ミクログリア駆動の神経炎症反応を刺激する可能性があり、気分、不安、および神経発達症状のメカニズム的基盤を提供する。[4] ASDに焦点を当てた統合研究では、IL-6およびTNF-αが、BBBの完全性を損ない、行動症状に関連する神経シグナル伝達を妨害する可能性のあるメディエーターとして特に挙げられている。[14]
Endocrine stress signaling
腸内細菌叢はHPA軸の反応性の調節に関与しており、無菌マウスは、細菌叢を持つ動物と比較して、拘束ストレスに対して亢進したACTHおよびコルチコステロン反応を示す。[32] うつ病のレビューでは、エンドトキシン駆動の免疫シグナル伝達とともに、HPA軸の活性化と腸の完全性および細菌叢に対するコルチゾールの影響が強調されており、MDDにおける双方向のストレス-腸-免疫ループを支持している。[7, 8] より広範には、ストレスホルモンはタイトジャンクションを溶解させ、バリア透過性を高める可能性があり、不安やストレス関連疾患に関連するエンドトキシンの転位と炎症シグナル伝達を増幅させる可能性がある。[10]
Microbial metabolites and neurotransmitter precursors
複数のソースが、SCFA、トリプトファン、およびその他の中間産物を含む代謝産物シグナル伝達を、微生物がドーパミン、ノルアドレナリン、GABA、セロトニン、ヒスタミンなどの神経伝達物質を産生する能力とともに、中心的なMGBA経路として強調している。[10, 37] SCFAは腸内でのセロトニン放出を刺激し、BBBの完全性に影響を与える可能性があり、発酵能と中枢神経化学調節の間のメカニズム的架け橋を提供する。[7, 34] トリプトファン代謝は、特に炎症下で細菌叢をセロトニンおよびキヌレニン経路に結びつけるものとして繰り返し強調されており、免疫活性化がうつ病や精神病に関連する神経活性代謝産物のシフトを促進するというモデルと一致している。[8, 9]
Intestinal and BBB permeability
腸内ディスバイオーシスと炎症は、腸の内容物（グラム陰性菌のLPSを含む）の封じ込めが低下する「リーキーガット」表現型を引き起こし、免疫圧に耐える分類群を選択しながら、全身性および中枢性の炎症反応を誘発する可能性がある。[38] ASDに焦点を当てた統合研究では、腸管透過性の亢進が明示的に関与しており、「リーキーガット」によって細菌代謝産物が腸壁を越えて全身循環に入り、潜在的な神経活性シグナルとなることが示唆されている。[13] 並行して、免疫-BBB結合は、サイトカインおよび炎症メディエーターによって動的に調節されると説明されており、末梢炎症がCNSの免疫状態や行動を変化させ得るという妥当性を補強している。[3]
Evidence by disorder
各疾患において、最も再現性の高いエビデンスは、単一の分類学的「フィンガープリント」ではなく、機能的なもの（例：酪酸産生能の低下、透過性/炎症の亢進、キヌレニンバイアス）である傾向があり、多くのソースは、交絡因子や方法論の変動により、相反するヒトでの知見を明示的に報告している。[7, 12, 32]
Major depressive disorder
MDDの統合研究は、Actinobacteriaの増加、時にはFusobacteriaの増加、および酪酸産生菌やFaecalibacteriumなどの分類群の減少（一部の研究ではEggerthellaの増加も注目されている）を含むディスバイオーシスのパターンを一貫して報告している。[5, 7] しかし、多様性の指標については普遍的な一致は見られず、研究間でα多様性およびβ多様性のコンセンサスがないことがレビューで指摘されており、これはコホート間の高い不均一性と一致している。[7]
メカニズム的には、MDDのエビデンスは、損傷した腸バリアの完全性を介したエンドトキシン/LPSの転位と、それに続く免疫活性化を繰り返し強調しており、関連するHPA軸の関与や、腸の完全性と細菌叢に対するコルチゾール関連の影響も報告されている。[7, 8] SCFAは、セロトニン作動性シグナル伝達（例：腸内でのセロトニン放出の刺激）に関連し、うつ病で頻繁に欠乏していることが強調されており、サプリメントの摂取が抑うつ症状を改善できると説明されている。[6, 7] トリプトファン代謝も中心的な役割を果たしており、炎症に関連したキヌレニン分岐へのシフトが、脳内の神経炎症を悪化させる炎症性および神経毒性代謝産物の蓄積につながると説明されている。[8, 24]
介入のエビデンスは、補助療法としてのプロバイオティクスが最も強く、メタ解析の統合では、特に標準的な抗うつ薬治療と併用した場合に抑うつ症状の緩やかな改善が示唆されており、一部の試験ではプロバイオティクス群でキヌレニン/トリプトファン比の低下などの生化学的変化が報告されている。[8, 39] トランスレーショナルな因果関係の支持には、MDD患者からのFMTを受けた無菌マウスがうつ病様表現型を呈した実験や、健康な細菌叢の移植が動物モデルにおいて抑うつおよび不安様行動を減少させるという補完的なエビデンスが含まれる。[30, 40] これらのシグナルにもかかわらず、薬剤の交絡は大きく、抗うつ薬への曝露は多様な変化をもたらすため、服薬中のうつ病患者における細菌コミュニティのパターンを予測することを困難にしている。[7]
Anxiety disorders
含まれる不安症のエビデンス全体において、ディスバイオーシスのパターンには、重度の不安症状を持つ個人における酪酸産生菌の少なさや、不安に関連する状況におけるRoseburia intestinalisおよびBifidobacterium longumなどの種の減少に関する報告が含まれているが、コホート全体で一貫した分類学的シグネチャーはまだ確立されていない。[32, 41, 42] マウスにおける実験的な抗菌薬攪乱は、腸の乱れがProteobacteria（特にKlebsiella oxytoca）の増加、糞便および血液中のLPSの増加、およびLactobacillus reuteriを含む乳酸桿菌の減少とともに、不安様行動を誘発し得るというメカニズム的な支持を提供している。[31]
不安症におけるメカニズムの説明は、ストレス誘発性の腸管透過性の亢進とエンドトキシンの移動が軽度の炎症を引き起こし、サイトカイン駆動のIDO/TDO活性化とトリプトファン代謝のキヌレニン経路への転換、セロトニンおよび下流のNAS/メラトニンへの変換減少を強調している。[9] 追加の因果推論アプローチには、不安症と推定される因果関係を持つ細菌属を特定し、トリプトファン、アミノ酸、およびコルチゾールが関与する代謝産物依存性のメカニズムを示唆する双方向メンデルランダム化解析が含まれる。[43]
ヒトの介入エビデンスは混在している。プラセボ対照プロバイオティクス試験では、プラセボとの差がないことがしばしば報告されるが、一部の解析では不安の軽減が報告されており、系統的なソースは、細菌叢の調節をルーチンの不安症治療の推奨事項に落とし込むには時期尚早であると結論付けている。[10] ここで提供された不安に焦点を当てたレビューエビデンスでは、不安症における便微生物移植を調べた臨床研究はなく、プロバイオティクス/プレバイオティクスおよび食事以外の介入的因果関係テストには明らかなギャップが残されている。[10]
Generalized anxiety disorder
このデータセットで提供されたGAD特有のエビデンスは、精神科医による確定診断ではなく、自己管理式のGAD-7スコアリングを使用した単一の横断的便宜的抽出研究に限定されており、推論と一般化可能性が制約されている。[44] その研究内では、不安群は非/低不安群と比較して、FaecalibacteriumおよびBifidobacterium（およびActinobacteria）の相対存在量が低く、ClostridioidesおよびBacteroidesの存在量が高かった。[44] 提案されたメカニズムには、SCFA関連経路およびバリアの完全性の変化を介した免疫活性化が含まれるが、その研究では血中SCFAを測定しておらず、すべての解析で多重比較の補正も行われていないため、エビデンスの強さは結論が出ないものと考えるのが最善である。[44]
Social anxiety disorder
SADのエビデンスは現れ始めたばかりで、現在は限られている。ヒトのショットガンメタゲノミクス症例対照研究では、β多様性の違いが報告され、SADにおいて属レベルでAnaeromassilibacillusおよびGordonibacterの濃縮が、対照群ではParasutterella（Parasutterella excrementihominisを含む）の濃縮が特定された。[22] 同じ研究では、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（AspAT）を介したアスパラギン酸分解能を示す微生物機能モジュール（「Aspartate Degradation I」）の存在量が高いことが報告されており、SADにおいては分類群のみのマーカーよりも機能的なメタゲノムシグナルの方がより強固である可能性を提起している。[22]
メカニズム的には、SADの機能的知見はトリプトファン-キヌレニン経路に明示的に結び付けられており、キヌレン酸（KYNA）は慢性的なストレスやSADを含む精神疾患で上昇する神経活性物質として説明されている。[22] トランスレーショナルな因果関係は、ヒトからマウスへのFMT研究によって支持されており、SADの細菌叢を受け取ったマウスは、他の試験された行動には影響を与えずに社会的恐怖に対する感受性が高まり、この表現型は免疫およびオキシトシン関連の変化（例：BNSTにおけるIL-17A反応の低下およびOxtニューロンの減少）と結合していた。[45] 主な限界には、サンプルサイズが小さいこと、単一時点のデザインであること、SAD患者の3分の2が向精神薬を服用していること、およびヒトの研究においてFDR補正後に症状と細菌叢の関連が認められなかったことが含まれる。[22]
Schizophrenia
統合失調症の研究では、健康な対照群と比較して、サンプル内の多様性と豊富さが低下していることが頻繁に報告されており、研究全体を通じて、腸内細菌叢の特徴と臨床指標との相関は、全般的な症状の重症度および陰性症状の重症度において最も一貫して示されている。[11, 12] それでもなお、分類群レベルの方向性はコホート間で非常に変動しており、レビューではこの変動を地域や方法論の違いに起因するとしつつ、Lactobacilliの上昇が統合失調症およびリスク上昇群全体でより一貫した知見の一つである可能性も強調している。[12, 35] 個別のコホート研究では、他の分類群の濃縮とともにFaecalibacterium prausnitziiの枯渇が見られており、標準化されたパイプラインや慎重な交絡制御なしに単一の分類群をバイオマーカーとして一般化することの困難さを示している。[46]
提案されているメカニズムには、BBBを越える細菌代謝の副産物、腸管透過性の亢進、および免疫刺激が含まれ、これにトリプトファン代謝、HPA軸への影響、および迷走神経経路が加わり、単一の因果連鎖ではなくマルチルートモデルを反映している。[12] トランスレーショナルなエビデンスは神経化学的な関連性を支持している。統合失調症の細菌叢をFMTされた無菌マウスは、海馬においてグルタミン酸が低下し、グルタミンおよびGABAが上昇しており、グルタミン酸作動性機能低下モデルと一致する統合失調症に関連した行動を示した。[11] 代謝およびエピジェネティックな経路も強調されており、これには認知に関連するチロシン合成モジュール（ドーパミン前駆体経路）や、宿主のエピジェネティクスを調節できるHDAC阻害剤としての酪酸が含まれる。[46, 47]
介入のエビデンスは混在している。ランダム化プラセボ対照プロバイオティクス試験（Lactobacillus rhamnosusとBifidobacterium lactis Bb12）では、14週間にわたってPANSSスコアは変化しなかったが、排便困難は改善した。一方、別の研究では、Bifidobacterium breve A-1がサイトカインの変化（TNF-αの低下を含む）とともにPANSSおよび不安/抑うつスコアを改善したと報告されている。[35] 主な限界には、ヒトの横断的なデザインや、重度の薬剤交絡が含まれる。これには、FMTモデルで観察された細菌叢の影響が、疾患状態の細菌叢ではなく「投薬された細菌叢」を反映している可能性があるという明示的な懸念や、ヒトでの因果推論に必要な前向き研究の欠如が含まれる。[11, 35]
First-episode psychosis
精神病およびFEPに関連するエビデンス全体において、レビューは、β多様性の報告された変化を含め、精神病患者と対照群の間の腸内細菌叢における有意な差を強調しているが、研究間で特定の分類群に関する一貫した知見が欠けていることも認めている。[48] 一つの統合研究では、Lachnospiraceae、Bacteroides属、およびLactobacillusと症状の重症度ドメインとの相関を報告しており、FEPコホートではProteobacteria（属レベル）およびLactobacillaceae（科レベル）の増加が見られる可能性があると指摘している。[33, 48]
メカニズム的には、精神病のレビューは迷走神経を介した神経免疫および神経内分泌経路を強調しており、コミュニケーションはSCFAやトリプトファン代謝産物を含む微生物由来の分子によって媒介され、これらが腸管バリアおよび血液脳関門を越える可能性があるとしている。[48] トリプトファン代謝はここでも中心的であり、FMTベースの「統合失調症様」マウスはKyn–Kyna活性の増加とセロトニン分岐活性の低下を示しており、腸のエコロジーと神経活性代謝産物のバイアスの間のリンクを支持している。[48]
介入のエビデンスは依然として予備的である。あるランダム化比較試験では、乳酸桿菌とBifidobacterium bifidum（およびビタミンD）を含むプロバイオティクスサプリメントがCRPを低下させ、全般的および合計のPANSSスコアを改善したと報告されているが、利益をもたらした活性成分は不明であった。[48] 同時にレビューは、MGBA研究の多くが依然として動物モデルに基づいており、げっ歯類のFMT研究からの外挿はヒトの疾患における細菌叢の役割を誇張する可能性があると警告し、より大規模で十分に制御された早期精神病コホートの必要性を再確認している。[48]
Autism spectrum disorder
ASDのレビューでは、細菌の多様性の低下と門の比率の変化（例：一部のコホートにおけるBacteroidetes対Firmicutes比の低下）が繰り返されるディスバイオーシスのテーマとして一般的に報告されており、一部の研究では特定のClostridiumグループの上昇も見られる。[15, 16] それでもなお、統合研究は、門、属、種、および多様性のレベルで相反する知見があり、ASDに関連する正確な微生物組成は未確定のままであることを強調している。[49]
メカニズム的には、ASDに焦点を当てた文献は、腸管透過性の亢進（「リーキーガット」）によって細菌代謝産物やLPSなどのエンドトキシンが全身循環に入り、その下流の炎症性メディエーター（IL-6およびTNF-αを含む）がBBBの完全性を損ない、行動症状に関連する神経炎症カスケードを開始させる可能性を強調している。[13, 14] 代謝産物レベルのエビデンスには、SCFA濃度の変化（一部の統合研究では総SCFAの低下を含む）や、キヌレニン経路のキサントレニン酸およびキノリン酸などの代謝産物へのシフトとセロトニン/メラトニン経路産物の減少に関する報告が含まれる。[15, 16]
介入のエビデンスには、細菌叢移植や一部のプロバイオティクス介入が消化器症状、および時にはASDに関連する行動スコアを改善する可能性を示唆する、小規模/オープンラベル研究や限られた対照試験が含まれる。例えば、8週間のFMT治療により、18名中16名の子供で消化器症状およびASD関連症状が改善したと報告されており、追加の統合研究では、消化器症状の持続的な改善と親の印象尺度における行動の改善を認める一方で、観察された副作用や、長期的な安全性と忍容性を明らかにするためのより大規模な研究の必要性も強調されている。[13, 15, 17] L. plantarum WCSF1を用いたランダム化プラセボ対照試験では、腸症状の緩和と行動スコアの改善が報告されているが、他の研究では自閉症の重症度や炎症マーカーに有意な差は見られず、不均一性と大規模な多施設RCTの必要性が示されている。[50, 51]
Bipolar disorder
双極性障害のエビデンスは、BDコホートにおけるFaecalibacteriumの過小表現を繰り返し強調しており、FaecalibacteriumをBD患者と対照群を識別する特徴として特定している。これは、BDの病態生理における酪酸関連分類群の減少という妥当な役割を支持している。[18, 37] 気分症状の重症度との関連も報告されており、少なくとも一つのデータセットでは、MADRSスコアとFaecalibacteriumの存在量との間に負の相関が認められている。[19]
メカニズム的な統合研究は、全身循環へのLPSの漏出と中枢/全身性の炎症性免疫反応を伴う腸の炎症およびリーキーガットのシグナル伝達を強調しており、腸内細菌叢によって産生される炎症因子および神経活性物質がBBBを越え、HPA軸を活性化し、脳機能を破壊する可能性があると説明している。[20, 38] トランスレーショナルモデルは、BDドナーの細菌叢がレシピエントマウスにおいて不安様行動と社会性の低下を誘発し得ることを示しており、ヒトにおける方向性は証明されていないものの、細菌叢を介した行動調節の因果関係の妥当性と一致している。[21]
臨床的介入のエビデンスは依然として予備的である。レビューレベルの引用では、8週間のプロバイオティクスサプリメントがI型BDのうつ病および躁病の重症度を軽減したことや、3ヶ月間のプロバイオティクス治療が安定期のBD参加者の注意力および遂行機能を改善したことが報告されている。一方、別の研究では、クエチアピン治療中の抑うつ症状の改善がEubacterium rectaleおよびBifidobacteriaの増加と一致したと報告されており、細菌叢の変化が因果的なものか薬剤によるものかは不明なままである。[20, 52] ギャップには、横断的なデザインや薬剤使用、標準化された食事の制御不能が含まれており、縦断的でエピソードごとに層別化された試験、および代謝産物産生のメカニズム的測定の必要性を支持している。[18, 37]
OCD
抽出されたテキストベースにおけるOCD特有のエビデンスは限られているが、より広範な「酪酸産生菌の枯渇」というテーマと一致している。ある研究では、OCDにおいてα多様性が低く、抗炎症作用があることが知られている3つの酪酸産生属（Oscillospira、Odoribacter、Anaerostipes）の相対存在量が低いことが報告されている。追加の議論では、Odoribacter（酪酸産生菌）の低さが炎症を増強させ、OCDの発症に関連する可能性が提案されている。[9, 53]
PTSD
提供されたPTSDに焦点を当てたソース内では、腸内細菌叢はストレスおよびトラウマに関連する免疫およびHPA軸の調節不全の妥当なメディエーターとして議論されている。末梢の炎症性サイトカインの増強と低コルチゾールがトラウマ後のPTSD発症の素因となると説明されており、ストレスは腸内細菌叢およびバリア機能を変化させる主要な要因として挙げられている。[54] しかし、そのソースは、発行時点においてPTSD発症における腸内細菌叢の役割は調査されたことがないと明示しており、因果関係を確立することは依然として困難であり、無菌状態の研究結果をヒトの健康や疾患に慎重に置き換える必要があると警告している。[54]
ADHD
ADHD特有の細菌叢シグネチャーは、ここで使用された抽出されたエビデンスセットでは確立されていない。しかし、疾患を横断して強調されているMGBAのコア経路（神経伝達物質および神経活性中間体の微生物による生成、免疫-BBB-ミクログリア結合、およびHPA軸の調節）は、将来のADHDに焦点を当てた研究において注意力および遂行機能ドメインを調査するための妥当なメカニズム的基盤を提供する。[3, 10, 25] 細菌叢への介入に対する認知ドメインの感受性の妥当性と一致して、小規模な安定期双極性障害の研究において、プロバイオティクス治療が注意力および遂行機能を向上させたことが報告されており、診断カテゴリが異なっても、細菌叢に反応する指標としての認知エンドポイントの実現可能性を支持している。[20]
Other conditions
ストレス関連の気分障害の統合研究は、慢性的で概日リズムの乱れ、睡眠不足、およびうつ病が、土着の腸内細菌組成を変化させる（例：Lactobacillaceaeを減少させ、EnterococciおよびLachnospiraceaeなどの分類群を増加させる）可能性があることを強調しているが、ヒトの知見は交絡因子のためにしばしば相反する。[25, 32] 抽出されたテキストにおける閾値下および再発性の抑うつ症状のエビデンスは、代謝産物レベルのシグナルを強調している。これには、再発性C. difficile感染に対するFMTの成功後のメンタルヘルス関連SF-36ドメインの改善（血中酪酸および関連する短鎖/カルボン酸の増加を伴う）や、尿中の3-インドキシル硫酸と再発性抑うつ症状の関連が含まれる。これは、微生物のSCFAおよびインドール/トリプトファン代謝経路が、正式なMDDコホート以外でも臨床的に関連する可能性があるという仮説を支持している。[55, 56]
Cross-cutting themes
疾患を横断して繰り返されるトランスダイアグノスティックなテーマは、特定の分類群リストよりも機能的なシグネチャー（酪酸産生能の低下、SCFA産生の変化、透過性/炎症、キヌレニンバイアス）の方が再現性が高いように見えることである。これは、α/β多様性に関して「コンセンサスがない」ことが多く、知見が方法論や集団の違いによって変化するという広範な観察と一致している。[7] この機能的な収束は、ディスバイオーシスを透過性の亢進とエンドトキシンの転位、およびその後の免疫活性化に結びつける複数のエビデンスラインと一致しており、サイトカイン介在性のBBB透過性およびミクログリア活性化への影響は、腸-脳コミュニケーションの延長として説明されている。[3, 7]
第二の横断的テーマは免疫-代謝産物結合の中心性であり、ストレスに関連した透過性とサイトカインがIDO/TDOの活性化を促し、トリプトファン代謝をキヌレニンへと転換させる一方で、疾患特異的な影響は異なる可能性がある（例：うつ病における神経毒性代謝産物、統合失調症におけるKYNA/NMDAR関連の調節、ASDにおけるキヌレニン代謝産物の変化）。[9, 16, 24, 35] 第三のテーマは因果関係の非対称性である。FMTおよび無菌モデルはうつ病や精神病に関連する表現型の因果的なシグナルを提供しているが、ソースは、動物モデルからヒトの疾患への翻訳は影響を誇張する可能性があり、多くのヒトの研究は依然として横断的であると警告している。[30, 35, 48]
最後に、介入の不均一性は蔓延しているテーマである。ランダム化プロバイオティクス試験は不安症や広くサイコバイオティクスの研究においてしばしば混合した有効性を示しており、レビューは、多くの研究がパワー不足で、不均一で、期間が限られていることを強調し、バイオマーカーに基づいた、メカニズムに立脚した試験デザインを促している。[1, 10, 28]
Justified hypotheses
以下の仮説は、検証可能かつ反証可能であるように設計されており、それぞれが抽出された全文からの収束するメカニズム的および/または介入的シグナルに基づいている。
H1
H1は、腸由来の酪酸/SCFAシグナル伝達の低下が、MDDおよび併存する不安表現型における抑うつおよび不安症状の重症度を因果的に高め、SCFA産生の回復が症状を軽減させると提唱する。[5, 6] これは、ディスバイオーシスをLPSの転位および炎症に関連付けるエビデンス、ならびに炎症性サイトカインを増加させトリプトファン代謝をキヌレニンへと転換させるストレス関連の透過性経路によってメカニズム的に正当化される。また、プロバイオティクス補給が抑うつおよび不安スコアを低下させ、好ましいストレス/炎症バイオマーカーの変化を伴うという試験エビデンスもこれを支持している。[5, 9, 57] 重要な留意点は、不安症における多くの対照プロバイオティクス試験でプラセボとの差が見られないこと、およびうつ病コホート間で多様性/分類群の知見が一貫していないことであり、SCFAベースの介入はベースラインの炎症、SCFA産生、および薬剤曝露などの交絡因子によって層別化されるべきであることを示唆している。[7, 10]
H2
H2は、SADにおける微生物のアスパラギン酸分解能（AspAT、「Aspartate Degradation I」）の亢進が、社会的恐怖に寄与する下流のトリプトファン-キヌレニン不均衡（KYNAの上昇を含む）を促進し、この微生物機能を調整することでSADの重症度が軽減し、キヌレニン経路のバイオマーカーが正常化すると提唱する。[22] 支持される点は、SADで観察された機能的および分類学的な違い、およびSAD細菌叢の移植後に社会的恐怖感受性が高まることを示した因果的なFMT-マウスエビデンス（免疫およびオキシトシン関連の変化を伴う）であるが、ヒトでの研究のサンプルサイズが小さいことやFDR補正後に症状との関連がなかったことが、因果関係の信頼性を弱めている。[22, 45]
H3
H3は、精神症状に対する細菌叢の影響は無傷の迷走神経シグナル伝達に依存しており、迷走神経の機能とトーンが保持されている個人において、SCFA増強介入による抗うつ/抗不安効果がより大きくなると予測する。[1, 23] これは、細菌叢誘発性の行動/神経新生効果を消失させる迷走神経切断実験や、SCFAが迷走神経活動およびSERT発現を調節するというエビデンスによって支持されているが、迷走神経の調整に関する直接的なヒトでのテストは提供されておらず、多くの研究は経路の機能を直接テストしていない。[23, 27, 29]
H4
H4は、免疫駆動型のキヌレニン経路バイアスがうつ病、社会不安、および統合失調症/FEPに共通する統一メカニズムであり、腸に関連した免疫活性化がトリプトファン代謝をキヌレニン/KYNAへとシフトさせて症状を引き起こし、腸駆動の免疫活性化を減少させる介入がキヌレニンマーカーを正常化しアウトカムを改善すると提唱する。[9, 24, 48] 支持するエビデンスには、うつ病に特有のキヌレニン分岐の神経毒性代謝産物の蓄積に関する記述、プロバイオティクスに関連するキヌレニン/トリプトファン比の低下、SADおよび統合失調症におけるKYNAの関連性、および統合失調症モデルにおけるキヌレン酸とNMDAR機能低下のメカニズム的関連が含まれる。一方、分類群の知見の不均一性や統合失調症研究における横断的な限界が留意点として挙げられる。[7, 22, 24, 35, 39]
H5
H5は、酪酸関連の分類群（特にFaecalibacteriumに関連する機能）の減少がBBBの透過性と神経炎症を増加させ、統合失調症スペクトラム障害における陰性症状と認知を悪化させ、酪酸産生能の回復が陰性症状および認知のエンドポイントを改善すると提唱する。[12] メカニズム的な妥当性は、HDAC阻害剤としての酪酸の役割や、統合失調症に関連する行動を伴う海馬のグルタミン酸-グルタミン-GABAプロファイルの変化を示した統合失調症FMTのエビデンスによって支持されている。重要な留意点は、統合失調症の抜粋においてBBB透過性の測定値が直接提供されていないこと、および薬剤の交絡が依然として大きいことである。[11, 47]
H6
H6は、細菌叢標的療法によるASDの行動改善は、BBBを損なうLPS/TLR駆動の炎症の減少、およびSCFA依存性のバリアの完全性とトリプトファン代謝バランスの正常化（キヌレニン代謝産物からセロトニン/メラトニン経路へのシフト）によって媒介されると提唱する。[14–16] これは、ASDにおける「リーキーガット」の記述、サイトカイン介在性のBBB損傷メカニズム、および行動の改善とともに消化器症状の改善を示すFMT/MTTの複数の報告によって支持されている。一方で、相反するエビデンスには、一貫性のないASD微生物シグネチャー、自閉症の重症度や炎症マーカーに対するプロバイオティクスの効果がないという報告、およびFMTの安全性/忍容性に関する懸念があり、より大規模な試験が必要とされている。[13–15, 17, 49, 50]
H7
H7は、概日リズムの乱れと睡眠不足が、HPA軸の過剰反応性と炎症活性化を高めるディスバイオーシスを引き起こし、クロノバイオティックな調整（概日リズムの調整）と細菌叢の調節を組み合わせることで、ストレス関連の気分障害において細菌叢の調節単独よりも優れた効果を発揮すると提唱する。[25, 32] 支持する点は、概日リズム/睡眠の乱れが細菌叢の組成を変化させるというエビデンス、無菌状態でのストレス反応が亢進したACTH/コルチコステロン動態を示すこと、およびプロバイオティクスがストレスモデルにおいてHPAの過剰反応性を低下させ得ることである。主な限界には、レビューで強調されている正確な睡眠の質のテストの欠如、および介入方法とアウトカムの不均一性が含まれる。[10, 25, 32, 58]
Limitations of the current evidence base
疾患を横断して、一貫性のないα/β多様性の結果と変動する分類群の知見は、トランスレーション（実用化）への大きな障壁となっており、うつ病において多様性のコンセンサスが明らかでないことや、交絡因子および方法論の違いによりヒトでの知見がしばしば相反することが明示されている。[7, 32] 薬剤の影響は中心的な交絡因子であり、抗うつ薬および抗精神病薬に関連する細菌叢の変化が含まれ、これが疾患状態のシグネチャーや因果関係の方向性に関する推論を困難にしている。[7, 11] 統合失調症の研究の多くは横断的であり、前向きではないため、因果関係を確立することは不可能であり、同様の横断的な限界がSADおよびGADのエビデンスベースも制約している。[22, 35, 44]
介入試験はしばしばパワー不足で不均一であり、方法論の質が混在し、期間が短いため、より長期的な影響を見逃している可能性がある。レビュー担当者は、再現性を高めるために標準化されたシーケンシング方法とバイオマーカーの決定を明示的に求めている。[1, 3, 28] 特にFMTについては、一部の領域（不安症を含む）でヒトでのエビデンスが限られていると説明されており、ASDの統合研究では安全性/忍容性の不確実性やドナー/プロトコルの変動が強調されている。これらは、標準化され十分に特徴付けられた微生物製品と厳格なモニタリングが必要な理由を補強している。[10, 17, 32]
Future directions
疾患を横断して繰り返される推奨事項は、単なる横断的な分類群の関連性に頼るのではなく、細菌叢の組成と測定された機能的出力（SCFA、トリプトファン/キヌレニン代謝産物）、透過性マーカー、免疫表現型、および症状ドメインのアウトカムを組み合わせた、標準化され、縦断的で、メカニズム的に深い研究である。[3, 8, 59] 疾患特異的なニーズには以下が含まれる：AspAT関連のシグナルを検証するための縦断的な症状追跡と機能的メタゲノミクスを備えたより大規模なSADコホート；発症により近い時点での標的介入を可能にするための早期発症精神病/FEP研究；および細菌叢標的療法の有効性と長期的な安全性を明らかにするための多施設・大サンプルランダム化デザインによるASD試験。[22, 33, 51]
プロバイオティクスの効果は試験によって一貫性がなく、ベースラインの細菌叢の状態や経路の活性化に依存する可能性があるため、介入の開発はバイオマーカーに基づく層別化（例：ベースラインの炎症、キヌレニン/トリプトファン比、または機能的なSCFA欠乏）から利益を得るであろう。[8, 10, 39] 最後に、ほとんどの研究は各経路を直接テストしておらず、それが競合する因果モデルを反証する能力を現在制限しているため、メカニズムのテストは経路の機能（迷走神経、免疫、内分泌、代謝産物）を明示的に定量化すべきである。[29]
Conclusion
MDD、不安症、統合失調症/FEP、ASD、および双極性障害全体にわたって、抽出されたエビデンスは、ディスバイオーシス、SCFA/酪酸関連能力の低下、バリア機能障害、免疫活性化、ストレス軸調節、およびトリプトファン-キヌレニンのシフトが相互作用して精神症状に影響を与えるという、マルチパスウェイのMGBAモデルを支持している。ただし、分類群レベルでの実質的な不均一性や、薬剤および研究デザインの違いによる強い交絡も存在する。[5, 7, 9, 11, 49] トランスレーショナルなFMTおよび無菌モデルは、細菌叢駆動型の行動および神経化学的変化に対する重要な因果的な裏付けを提供しているが、ヒトでの介入エビデンスは、菌株およびコンテキストに依存するプロバイオティクス/サイコバイオティクス、ならびに特定のASDまたは消化器関連のコンテキストにおけるFMT/MTTについて最も示唆的（決定的ではないが）である。[8, 11, 17, 30, 32] ここで提案された仮説は、次世代のバイオマーカー主導の臨床試験に向けた実行可能で反証可能な方向性として、機能優先かつ経路に根ざしたターゲット（SCFA/酪酸、キヌレニンバイアス、迷走神経依存性、バリア-免疫シグナル伝達、および概日リズム-細菌叢結合）を優先している。[6, 23, 25, 39]
