แกนลำไส้-สมองและโรคทางจิตเวช: จุลินทรีย์ กลไก และสมมติฐานที่ทดสอบได้

บทคัดย่อ

ในสภาวะทางจิตเวชที่หลากหลาย หลักฐานที่สอดคล้องกันเชื่อมโยงภาวะจุลินทรีย์ในลำไส้เสียสมดุล (gut microbiome dysbiosis) เข้ากับโรคทางจิตเวชผ่านการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน, ความผิดปกติของปราการกั้น (barrier dysfunction), การส่งสัญญาณความเครียดผ่านระบบประสาทและต่อมไร้ท่อ (neuroendocrine stress signaling), เส้นประสาทเวกัสขาเข้า (vagal afferents) และเมแทบอไลต์ที่สร้างจากจุลินทรีย์ (โดยเฉพาะอย่างยิ่งกรดไขมันสายสั้น หรือ SCFAs และเมแทบอไลต์ในกลุ่ม tryptophan–kynurenine) [1–4] ในโรคซึมเศร้าหลัก (MDD) พบสัญญาณที่เกิดขึ้นซ้ำคือการลดลงของความชุกของแบคทีเรียที่สร้าง butyrate และการขาดแคลน SCFA ควบคู่ไปกับการกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่เชื่อมโยงกับเอนโดท็อกซินและการมีส่วนร่วมของ HPA-axis [5–8] ในโรควิตกกังวล หลักฐานมุ่งเน้นไปที่การซึมผ่านที่ถูกเหนี่ยวนำโดยความเครียดและวิถีการอักเสบจากเมแทบอไลต์มากกว่าลักษณะเฉพาะทางอนุกรมวิธานเพียงอย่างเดียว โดยมีผลลัพธ์การทดลองโพรไบโอติกที่หลากหลายและหลักฐานทางคลินิกเรื่อง FMT ที่จำกัด [9, 10] ในโรคจิตเภทและโรคจิตเฉียบพลันครั้งแรก (FEP) มีการอธิบายถึงการลดลงของความหลากหลายของจุลินทรีย์และความสัมพันธ์กับความรุนแรงของอาการอยู่บ่อยครั้ง แต่ผลการวิจัยในระดับอนุกรมวิธานยังคงมีความผันแปร งานวิจัยเชิงแปลผลด้าน FMT สนับสนุนผลกระทบต่อเมแทบอลิซึมของ glutamate–glutamine–GABA และพฤติกรรม [11, 12] ในกลุ่มอาการออทิสติกสเปกตรัม (ASD) การทบทวนวรรณกรรมเน้นย้ำซ้ำๆ ถึงภาวะ dysbiosis ที่มาพร้อมกับความผิดปกติของปราการกั้น (“leaky gut”), ผลกระทบต่อ BBB ที่สื่อผ่านไซโตไกน์ รวมถึง SCFAs และเมแทบอไลต์ในวิถี kynurenine ที่เปลี่ยนแปลงไป โดยการทดลองขนาดเล็ก/การศึกษาแบบเปิดบ่งชี้ว่า FMT/MTT และโพรไบโอติกบางชนิดอาจช่วยปรับปรุงอาการทางระบบทางเดินอาหาร (GI) และผลลัพธ์ทางพฤติกรรมบางประการ [13–17] การศึกษาโรคอารมณ์สองขั้วรายงานการลดลงของ Faecalibacterium อย่างต่อเนื่อง และเสนอความเชื่อมโยงระหว่างสถานะของไมโครไบโอมและความรุนแรงของอารมณ์ พร้อมหลักฐานระยะเริ่มต้นเกี่ยวกับการปรับปรุงอาการที่เกี่ยวข้องกับโพรไบโอติก และโมเดลเชิงแปลผลที่ใช้ FMT ซึ่งส่งผลต่อพฤติกรรมคล้ายวิตกกังวลและการเข้าสังคม [18–21]

จากการสังเคราะห์ข้อมูลเหล่านี้ เราขอเสนอสมมติฐานที่สามารถพิสูจน์ว่าเป็นเท็จได้ 7 ประการ ครอบคลุมการทำงานของ SCFA/butyrate, ความเบี่ยงเบนของ kynurenine ที่ขับเคลื่อนด้วยภูมิคุ้มกัน, การพึ่งพาเส้นประสาทเวกัส, โมดูลการทำงานของจุลินทรีย์เฉพาะโรค (เช่น การสลาย aspartate ในโรควิตกกังวลทางสังคม) และการปฏิสัมพันธ์ระหว่างจังหวะเซอร์คาเดียนและไมโครไบโอม [5, 6, 22–25]

บทนำ

แกนจุลินทรีย์ในลำไส้และสมอง (MGBA) หมายถึงการสื่อสารแบบสองทิศทางระหว่างระบบนิเวศในลำไส้และระบบประสาทส่วนกลางผ่านวิถีประสาท (ENS/ANS), ต่อมไร้ท่อ (HPA axis), ภูมิคุ้มกัน และเมแทบอลิซึมที่บูรณาการเข้าด้วยกัน [1, 2, 26] ในเชิงกลไก สัญญาณที่มาจากลำไส้สามารถเข้าถึงสมองผ่านเส้นประสาทเวกัสขาเข้าที่ควบคุมการตอบสนองของระบบลิมบิกและการประมวลผลทางอารมณ์ ซึ่งเป็นเส้นทางประสาทโดยตรงสำหรับผลกระทบของจุลินทรีย์ต่อพฤติกรรม [1, 25] ในขณะเดียวกัน การส่งสัญญาณทางภูมิคุ้มกันจะเชื่อมโยงการทำงานของไซโตไกน์ส่วนปลายและสารสื่อกลางการอักเสบเข้ากับการซึมผ่านของ BBB และการกระตุ้นไมโครเกลีย ซึ่งจะขยายการส่งสัญญาณจากลำไส้เข้าสู่สภาพแวดล้อมการอักเสบใน CNS ที่เกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์ทางจิตเวชที่หลากหลาย [3, 4]

เมแทบอไลต์ของจุลินทรีย์และวิถีของสารตั้งต้นเป็นเส้นทางเพิ่มเติมที่เชื่อมโยงนิเวศวิทยาในลำไส้กับเคมีในระบบประสาทข้ามการวินิจฉัยโรค SCFAs สามารถส่งอิทธิพลต่อการส่งสัญญาณ serotonergic ในลำไส้ และปรับการทำงานของเส้นประสาทเวกัสรวมถึงการแสดงออกของตัวขนส่งซีโรโทนิน (SERT) ซึ่งสนับสนุนความเชื่อมโยงเชิงหน้าที่ระหว่างผลผลิตจากการหมักและการควบคุมสภาวะทางอารมณ์ [7, 27] เมแทบอลิซึมของ Tryptophan เชื่อมโยงจุลินทรีย์เข้ากับวิถีซีโรโทนินและ kynurenine ของโฮสต์ โดยเฉพาะภายใต้สภาวะการอักเสบ ซึ่งเป็นสะพานเชื่อมที่เป็นไปได้ระหว่างการกระตุ้นภูมิคุ้มกันและเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ต่อประสาทซึ่งเกี่ยวข้องกับอารมณ์/โรคจิต [8, 9] สอดคล้องกับโมเดลหลายวิถีนี้ รูปแบบ dysbiosis ที่มีลักษณะความหลากหลายลดลงและแบคทีเรียที่สร้างกรดไขมันสายสั้นลดลง ได้รับการอธิบายว่าสามารถทำนายความรุนแรงของอาการซึมเศร้าและวิตกกังวลที่เพิ่มขึ้นในกลุ่มประชากรที่ทำการศึกษาและบทสรุปในระดับการทบทวนวรรณกรรม [28]

วิธีการศึกษา

การทบทวนวรรณกรรมนี้ดำเนินตามขั้นตอนการทำงานที่ได้รับข้อมูลจาก PRISMA โดยใช้กลยุทธ์การค้นหาแบบหลายคำถามที่มีโครงสร้าง ครอบคลุมสภาวะทางจิตเวชหลักและโดเมนกลไกที่สำคัญ (เช่น SCFAs, tryptophan–kynurenine, HPA axis, การส่งสัญญาณผ่านเส้นประสาทเวกัส, การอักเสบของระบบประสาท, FMT และไซโคไบโอติก) [1, 8, 12] กลยุทธ์การค้นหาถูกดำเนินการผ่านคำถามทางวิชาการ 10 ชุด โดยมีผลลัพธ์สูงสุด 50 รายการต่อคำถาม (เป้าหมายคือบันทึกที่เรียกข้อมูลมาได้ประมาณ 500 รายการ) ตามด้วยกระบวนการคัดกรองสองขั้นตอนที่ให้ความสำคัญกับการมุ่งเน้นที่แกนลำไส้-สมอง, ความเกี่ยวข้องทางจิตเวช, หลักฐานในมนุษย์/เชิงแปลผล และประเภทการศึกษาที่มีเนื้อหาสาระสำคัญ ผลที่ได้คือจำนวนขั้นตอนการทำงานที่สรุปไว้ในภาพรวมผลลัพธ์ (เรียกข้อมูลได้ 500 รายการ; เหลือ 448 รายการหลังการคัดกรองครั้งแรก; 281 รายการเป็นแหล่งข้อมูลคุณภาพสูง; และสกัดเนื้อหาฉบับเต็ม 105 รายการ) [3, 28]

การตัดสินใจคัดกรองได้รับการออกแบบเพื่อจัดการกับแหล่งที่มาของความไม่เป็นเอกภาพที่ทราบกันดีในสาขานี้ รวมถึงความแตกต่างทางระเบียบวิธีและประชากรที่อาจนำไปสู่ผลการวิจัยไมโครไบโอมที่ขัดแย้งกัน และความจำเป็นในการสร้างมาตรฐานสำหรับวิธีการจัดลำดับ (sequencing) และการกำหนดนิยามของไบโอมาร์กเกอร์ [3, 7] การสังเคราะห์หลักฐานให้ลำดับความสำคัญกับ (i) หัวข้อเชิงหน้าที่ที่สอดคล้องกัน (เช่น ความสามารถในการสร้าง SCFA, การซึมผ่าน/การอักเสบ, ความเบี่ยงเบนของ kynurenine) และ (ii) หลักฐานในมนุษย์ที่มีคุณภาพสูงกว่า (การทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบ/การวิเคราะห์อภิมาน, RCTs และการศึกษาเชิงสังเกตขนาดใหญ่) ในขณะที่ยังคงเก็บผลการวิจัยที่สำคัญในสัตว์เชิงแปลผลที่ให้ข้อมูลโดยตรงต่อสมมติฐานเชิงสาเหตุ [28–30]

กลไกหลักของการสื่อสารระหว่างลำไส้และสมอง

มีหลายวิถีที่มีความสมเหตุสมผลในการสื่อกลางผลกระทบจากไมโครไบโอมสู่สมองในโรคทางจิตเวช และแหล่งข้อมูลที่ทบทวนเน้นย้ำว่าการปรับระบบภูมิคุ้มกัน, การสื่อสารทางประสาท (โดยเฉพาะผ่านเส้นประสาทเวกัส), การผลิตเมแทบอไลต์ของจุลินทรีย์ และการสังเคราะห์/เมแทบอลิซึมของสารสื่อประสาททำงานร่วมกันมากกว่าที่จะแยกจากกัน [1] สิ่งที่สำคัญคือ หลายการศึกษาไม่ได้ทดสอบการทำงานของวิถีโดยตรง ดังนั้นการอนุมานเชิงกลไกจึงมักอาศัยรูปแบบที่สอดคล้องกันข้ามจุดยุติทางภูมิคุ้มกันวิทยา, ต่อมไร้ท่อ, เมแทบอโลมิกส์ และพฤติกรรม [29]

ภาพรวมกลไก

ตารางด้านล่างสรุปวิถีหลักของ MGBA และแสดงให้เห็นว่าวิถีเหล่านี้ได้รับการสนับสนุนอย่างไรในโรคต่างๆ ที่แสดงในเอกสารฉบับเต็มที่สกัดมา

การส่งสัญญาณผ่านเส้นประสาทเวกัส

เส้นประสาทเวกัสถูกอธิบายซ้ำๆ ว่าเป็นเส้นทางการสื่อสารที่สำคัญระหว่างลำไส้และสมอง โดยวิถีประสาทเวกัสขาเข้าจะส่งสัญญาณจากจุลินทรีย์จากลำไส้ไปยังบริเวณลิมบิกและปรับการประมวลผลทางอารมณ์ [1, 36] หลักฐานเชิงแปลผลระบุว่าการตัดเส้นประสาทเวกัสใต้กระบังลม (subdiaphragmatic vagotomy) สามารถยับยั้งผลกระทบต่อพฤติกรรมและการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ที่ถูกเหนี่ยวนำโดยจุลินทรีย์ ซึ่งบ่งชี้ว่าความสมบูรณ์ของเส้นประสาทเวกัสอาจจำเป็นสำหรับฟีโนไทป์ทางจิตเวชบางประการที่ขับเคลื่อนด้วยไมโครไบโอม [23] SCFAs ยังปรับการทำงานของเส้นประสาทเวกัสและการแสดงออกของ SERT ซึ่งเชื่อมโยงผลผลิตจากการหมักเข้ากับวิถีการส่งสัญญาณทางเคมีประสาทที่อาจส่งผลต่อผลลัพธ์ของความวิตกกังวลและภาวะซึมเศร้า [27]

การกระตุ้นภูมิคุ้มกันและการอักเสบของระบบประสาท

ในหลายโรค พบรูปแบบที่เกิดขึ้นซ้ำคือการจับคู่ของภาวะ dysbiosis กับการกระตุ้นภูมิคุ้มกันผ่านการซึมผ่านที่เพิ่มขึ้นและการจดจำผลิตภัณฑ์ของจุลินทรีย์ (เช่น LPS ผ่าน toll-like receptors) ซึ่งสามารถขับเคลื่อนการหลั่งปัจจัยที่ส่งเสริมการอักเสบและการอักเสบทั่วร่างกาย [5, 25] ไซโตไกน์ที่ส่งเสริมการอักเสบสามารถเคลื่อนย้ายข้าม BBB และกระตุ้นปฏิกิริยาการอักเสบของระบบประสาทที่ขับเคลื่อนด้วยไมโครเกลีย ซึ่งเป็นกลไกพื้นฐานสำหรับอาการทางอารมณ์, ความวิตกกังวล และอาการทางพัฒนาการทางระบบประสาท [4] ในการสังเคราะห์ข้อมูลที่เน้น ASD พบว่า IL-6 และ TNF-α ถูกระบุโดยเฉพาะว่าเป็นสารสื่อกลางที่สามารถทำลายความสมบูรณ์ของ BBB และขัดขวางการส่งสัญญาณทางประสาทที่เกี่ยวข้องกับอาการทางพฤติกรรม [14]

การส่งสัญญาณความเครียดผ่านระบบต่อมไร้ท่อ

จุลินทรีย์ในลำไส้มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมการตอบสนองของ HPA-axis โดยหนูที่ปลอดเชื้อ (germ-free) จะแสดงการตอบสนองของ ACTH และ corticosterone ต่อความเครียดจากการถูกกักขัง (restraint stress) สูงกว่าสัตว์ที่มีจุลินทรีย์ปกติ [32] การทบทวนวรรณกรรมเรื่องโรคซึมเศร้าเน้นย้ำถึงการกระตุ้น HPA-axis และผลของ cortisol ต่อความสมบูรณ์ของลำไส้และจุลินทรีย์ ควบคู่ไปกับการส่งสัญญาณภูมิคุ้มกันที่ขับเคลื่อนด้วยเอนโดท็อกซิน ซึ่งสนับสนุนวงจรความเครียด-ลำไส้-ภูมิคุ้มกันแบบสองทิศทางใน MDD [7, 8] ในวงกว้างขึ้น ฮอร์โมนความเครียดสามารถทำลาย tight junctions และเพิ่มการซึมผ่านของปราการกั้น ซึ่งอาจขยายการเคลื่อนย้ายเอนโดท็อกซินและการส่งสัญญาณการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับโรควิตกกังวลและโรคที่เกี่ยวข้องกับความเครียด [10]

เมแทบอไลต์ของจุลินทรีย์และสารตั้งต้นของสารสื่อประสาท

แหล่งข้อมูลหลายแห่งเน้นย้ำว่าการส่งสัญญาณผ่านเมแทบอไลต์เป็นวิถีหลักของ MGBA ซึ่งรวมถึง SCFAs, tryptophan และผลิตภัณฑ์ตัวกลางอื่นๆ ควบคู่ไปกับความสามารถของจุลินทรีย์ในการผลิตสารสื่อประสาท เช่น dopamine, norepinephrine, GABA, serotonin และ histamine [10, 37] SCFAs สามารถกระตุ้นการหลั่งซีโรโทนินในลำไส้และมีอิทธิพลต่อความสมบูรณ์ของ BBB ซึ่งเป็นสะพานเชื่อมเชิงกลไกระหว่างความสามารถในการหมักและการควบคุมทางเคมีประสาทส่วนกลาง [7, 34] เมแทบอลิซึมของ Tryptophan ถูกเน้นย้ำซ้ำๆ ว่าเชื่อมโยงจุลินทรีย์กับวิถีซีโรโทนินและ kynurenine โดยเฉพาะภายใต้ภาวะการอักเสบ ซึ่งสอดคล้องกับโมเดลที่การกระตุ้นภูมิคุ้มกันขับเคลื่อนการเปลี่ยนแปลงของเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ต่อประสาทซึ่งเกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าและโรคจิต [8, 9]

การซึมผ่านของลำไส้และ BBB

ภาวะจุลินทรีย์เสียสมดุลและการอักเสบในลำไส้สามารถทำให้เกิดฟีโนไทป์ "leaky gut" ซึ่งการกักเก็บสิ่งที่อยู่ภายในลำไส้ (รวมถึง LPS จากแบคทีเรียแกรมลบ) ลดลง นำไปสู่การตอบสนองต่อการอักเสบทั่วร่างกายและในระบบประสาทส่วนกลาง ในขณะที่คัดเลือกกลุ่มจุลินทรีย์ที่ทนต่อแรงกดดันจากภูมิคุ้มกัน [38] ในการสังเคราะห์ข้อมูลที่เน้น ASD การซึมผ่านของลำไส้ที่เพิ่มขึ้นมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างชัดเจน โดย "leaky gut" ช่วยให้เมแทบอไลต์ของแบคทีเรียข้ามปราการกั้นลำไส้และเข้าสู่กระแสเลือดทั่วไปในฐานะสัญญาณที่อาจออกฤทธิ์ต่อประสาท [13] ในขณะเดียวกัน การเชื่อมโยงระหว่างระบบภูมิคุ้มกันและ BBB ถูกอธิบายว่าถูกควบคุมอย่างมีพลวัตโดยไซโตไกน์และสารสื่อกลางการอักเสบ ซึ่งตอกย้ำความสมเหตุสมผลที่ว่าการอักเสบส่วนปลายสามารถเปลี่ยนแปลงสภาวะภูมิคุ้มกันใน CNS และพฤติกรรมได้ [3]

หลักฐานจำแนกตามโรค

ในทุกสภาวะ หลักฐานที่สามารถทำซ้ำได้มากที่สุดมักจะเป็นหลักฐานเชิงหน้าที่ (เช่น ความสามารถในการสร้าง butyrate ลดลง, การซึมผ่าน/การอักเสบเพิ่มขึ้น, ความเบี่ยงเบนของ kynurenine) มากกว่าที่จะเป็น "ลายนิ้วมือ" ทางอนุกรมวิธานเพียงอย่างเดียว และแหล่งข้อมูลหลายแห่งรายงานผลการวิจัยในมนุษย์ที่ขัดแย้งกันอย่างชัดเจนเนื่องจากปัจจัยกวนและความผันแปรทางระเบียบวิธี [7, 12, 32]

โรคซึมเศร้าหลัก

การสังเคราะห์ข้อมูล MDD รายงานรูปแบบ dysbiosis อย่างสม่ำเสมอ ซึ่งมักรวมถึงการเพิ่มขึ้นของ Actinobacteria และบางครั้ง Fusobacteria พร้อมกับการลดลงของความชุกของแบคทีเรียที่สร้าง butyrate และกลุ่มจุลินทรีย์ เช่น Faecalibacterium (โดยบางการศึกษายังพบการเพิ่มขึ้นของ Eggerthella) [5, 7] อย่างไรก็ตาม ตัวชี้วัดความหลากหลายยังไม่มีข้อสรุปที่ตรงกันทั่วโลก โดยการทบทวนวรรณกรรมระบุว่าไม่มีฉันทามติในเรื่อง alpha- และ beta-diversity ข้ามการศึกษาต่างๆ ซึ่งสอดคล้องกับความไม่เป็นเอกภาพสูงระหว่างกลุ่มประชากร [7]

ในเชิงกลไก หลักฐานของ MDD เน้นย้ำซ้ำๆ ถึงการเคลื่อนย้ายเอนโดท็อกซิน/LPS ผ่านปราการกั้นลำไส้ที่บกพร่องและการกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นตามมา ร่วมกับการมีส่วนร่วมของ HPA-axis และผลกระทบที่เชื่อมโยงกับ cortisol ต่อความสมบูรณ์ของลำไส้และจุลินทรีย์ [7, 8] SCFAs ถูกเน้นย้ำว่าเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณ serotonergic (เช่น การกระตุ้นการหลั่งซีโรโทนินในลำไส้) และมักจะขาดแคลนในภาวะซึมเศร้า โดยมีการอธิบายว่าการเสริมสารเหล่านี้สามารถปรับปรุงอาการซึมเศร้าได้ [6, 7] เมแทบอลิซึมของ Tryptophan ก็มีความสำคัญเช่นกัน โดยการเปลี่ยนแปลงที่เชื่อมโยงกับการอักเสบไปทางสาย kynurenine ถูกอธิบายว่านำไปสู่การสะสมของเมแทบอไลต์ที่ส่งเสริมการอักเสบและเป็นพิษต่อระบบประสาท ซึ่งทำให้อาการอักเสบของระบบประสาทในสมองรุนแรงขึ้น [8, 24]

หลักฐานด้านการรักษาที่แข็งแกร่งที่สุดคือโพรไบโอติกในฐานะการบำบัดเสริม โดยการสังเคราะห์จากการวิเคราะห์อภิมานบ่งชี้ถึงการปรับปรุงอาการซึมเศร้าในระดับปานกลาง โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อใช้ร่วมกับการบำบัดด้วยยาต้านเศร้ามาตรฐาน และการทดลองบางโครงการรายงานการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมี เช่น อัตราส่วน kynurenine/tryptophan ที่ลดลงในกลุ่มที่ได้รับโพรไบโอติก [8, 39] การสนับสนุนเชิงสาเหตุจากการแปลผลรวมถึงการทดลองในหนูปลอดเชื้อที่ได้รับ FMT จากผู้ป่วย MDD ซึ่งทำให้เกิดฟีโนไทป์คล้ายซึมเศร้า และหลักฐานเสริมว่าการปลูกถ่ายจุลินทรีย์จากผู้ที่มีสุขภาพดีช่วยลดพฤติกรรมคล้ายซึมเศร้าและวิตกกังวลในโมเดลสัตว์ [30, 40] แม้จะมีสัญญาณเหล่านี้ แต่ปัจจัยกวนจากการใช้ยายังคงมีนัยสำคัญ โดยการได้รับยาต้านเศร้าถูกอธิบายว่าก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่หลากหลายซึ่งทำให้การคาดการณ์รูปแบบของชุมชนแบคทีเรียในผู้ป่วยโรคซึมเศร้าที่ได้รับยาเป็นไปได้ยาก [7]

โรควิตกกังวล

จากหลักฐานโรควิตกกังวลที่รวมอยู่ รูปแบบ dysbiosis รวมถึงรายงานเกี่ยวกับแบคทีเรียที่สร้าง butyrate ต่ำในบุคคลที่มีอาการวิตกกังวลรุนแรง และการลดลงของสปีชีส์ เช่น Roseburia intestinalis และ Bifidobacterium longum ในบริบทที่เกี่ยวข้องกับความวิตกกังวล แต่ยังไม่มีการกำหนดลักษณะเฉพาะทางอนุกรมวิธานที่สอดคล้องกันข้ามกลุ่มประชากร [32, 41, 42] การรบกวนด้วยยาปฏิชีวนะเชิงทดลองในหนูให้การสนับสนุนเชิงกลไกว่าการรบกวนในลำไส้สามารถเหนี่ยวนำพฤติกรรมคล้ายวิตกกังวลควบคู่ไปกับการเพิ่มขึ้นของ Proteobacteria (โดยเฉพาะ Klebsiella oxytoca), การเพิ่มขึ้นของ LPS ในอุจจาระและเลือด และการลดลงของ lactobacilli รวมถึง Lactobacillus reuteri [31]

คำอธิบายเชิงกลไกในโรควิตกกังวลเน้นย้ำถึงการเพิ่มขึ้นของการซึมผ่านของลำไส้ที่เหนี่ยวนำโดยความเครียดและการเคลื่อนย้ายเอนโดท็อกซินที่นำไปสู่การอักเสบระดับต่ำ ควบคู่ไปกับการกระตุ้น IDO/TDO ที่สื่อโดยไซโตไกน์ และการเบี่ยงเบนของเมแทบอลิซึมของ tryptophan ไปยังวิถี kynurenine ส่งผลให้การเปลี่ยนเป็นซีโรโทนินและ NAS/melatonin ในขั้นตอนต่อมาลดลง [9] แนวทางการอนุมานเชิงสาเหตุเพิ่มเติมรวมถึงการวิเคราะห์ Mendelian randomization แบบสองทิศทางซึ่งระบุสกุลของแบคทีเรียที่มีความสัมพันธ์เชิงสาเหตุกับโรควิตกกังวล และเสนอแนะกลไกที่ขึ้นกับเมแทบอไลต์ซึ่งเกี่ยวข้องกับ tryptophan, กรดอะมิโน และ cortisol [43]

หลักฐานการรักษาในมนุษย์ยังคงมีผลลัพธ์ที่ปนเปกัน: การทดลองโพรไบโอติกแบบควบคุมมักรายงานว่าไม่มีความแตกต่างเมื่อเทียบกับยาหลอก แม้ว่าการวิเคราะห์บางอย่างจะรายงานการบรรเทาความวิตกกังวล และแหล่งข้อมูลที่เป็นระบบสรุปว่ายังเร็วเกินไปที่จะนำการปรับเปลี่ยนไมโครไบโอมมาเป็นคำแนะนำในการรักษาโรควิตกกังวลตามปกติ [10] ในหลักฐานการทบทวนวรรณกรรมที่เน้นความวิตกกังวลซึ่งนำเสนอ ณ ที่นี้ ไม่มีการศึกษาทางคลินิกใดที่ตรวจสอบการปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในอุจจาระในโรควิตกกังวล ทำให้เกิดช่องว่างที่ชัดเจนสำหรับการทดสอบความเป็นสาเหตุเชิงรักษาที่นอกเหนือไปจากโพรไบโอติก/พรีไบโอติกและอาหาร [10]

โรควิตกกังวลทั่วไป

หลักฐานเฉพาะสำหรับ GAD ในชุดข้อมูลนี้จำกัดอยู่เพียงการศึกษาเดียวแบบตัดขวางที่ใช้กลุ่มตัวอย่างตามสะดวกและใช้การให้คะแนน GAD-7 ด้วยตนเองมากกว่าการวินิจฉัยที่ยืนยันโดยจิตแพทย์ ซึ่งจำกัดการอนุมานและการนำไปใช้ในวงกว้าง [44] ภายในการศึกษานั้น กลุ่มที่มีความวิตกกังวลแสดงความชุกสัมพัทธ์ของ Faecalibacterium และ Bifidobacterium ที่ต่ำกว่า (และ Actinobacteria ต่ำกว่า) และความชุกของ Clostridioides และ Bacteroides ที่สูงกว่า เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่มีความวิตกกังวลหรือมีความวิตกกังวลต่ำ [44] กลไกที่นำเสนอรวมถึงวิถีที่เกี่ยวข้องกับ SCFA และการกระตุ้นภูมิคุ้มกันผ่านการเปลี่ยนแปลงความสมบูรณ์ของปราการกั้น แต่การศึกษาไม่ได้วัด SCFAs ในเลือดและไม่ได้แก้ไขการเปรียบเทียบพหุคูณ (multiple comparisons) ในการวิเคราะห์ทั้งหมด ซึ่งตอกย้ำว่าทำไมความแข็งแกร่งของหลักฐานจึงถือว่ายังสรุปไม่ได้ [44]

โรควิตกกังวลทางสังคม

หลักฐานสำหรับ SAD กำลังเริ่มปรากฏและยังคงมีอยู่อย่างจำกัด การศึกษาแบบ case-control โดยใช้ shotgun metagenomics ในมนุษย์รายงานความแตกต่างของ beta-diversity และระบุการเพิ่มขึ้นในระดับสกุลของ Anaeromassilibacillus และ Gordonibacter ใน SAD โดยที่ Parasutterella (รวมถึง Parasutterella excrementihominis) พบมากในกลุ่มควบคุม [22] การศึกษาเดียวกันรายงานความชุกที่สูงขึ้นของโมดูลการทำงานของจุลินทรีย์ (“Aspartate Degradation I”) ซึ่งอธิบายความสามารถในการสลาย aspartate ผ่าน aspartate aminotransferase (AspAT) ทำให้เกิดความเป็นไปได้ว่าสัญญาณ metagenomic เชิงหน้าที่อาจมีความชัดเจนกว่าไบโอมาร์กเกอร์ทางอนุกรมวิธานเพียงอย่างเดียวใน SAD [22]

ในเชิงกลไก ผลการวิจัยเชิงหน้าที่ใน SAD เชื่อมโยงอย่างชัดเจนกับวิถี tryptophan–kynurenine โดย kynurenic acid (KYNA) ถูกอธิบายว่าเป็นสารออกฤทธิ์ต่อประสาทที่เพิ่มขึ้นจากความเครียดเรื้อรังและในสภาวะทางจิตเวชรวมถึง SAD [22] ความเป็นสาเหตุเชิงแปลผลได้รับการสนับสนุนโดยการศึกษา FMT จากมนุษย์สู่หนู ซึ่งแสดงให้เห็นว่าหนูที่ได้รับจุลินทรีย์จากผู้ป่วย SAD มีความไวต่อความกลัวทางสังคมเพิ่มขึ้นโดยไม่มีผลต่อพฤติกรรมอื่นที่ทดสอบ และฟีโนไทป์นี้เชื่อมโยงกับการเปลี่ยนแปลงทางภูมิคุ้มกันและที่เกี่ยวข้องกับ oxytocin (เช่น การตอบสนองของ IL-17A ที่ลดลง และเซลล์ประสาท Oxt ที่ลดลงใน BNST) [45] ข้อจำกัดที่สำคัญ ได้แก่ ขนาดกลุ่มตัวอย่างขนาดเล็ก, การออกแบบการศึกษาแบบจุดเวลาเดียว, การได้รับยาออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทในสองในสามของผู้ป่วย SAD และการขาดความสัมพันธ์ระหว่างอาการและไมโครไบโอมหลังการแก้ไข FDR ในการศึกษาในมนุษย์ [22]

โรคจิตเภท

การศึกษาโรคจิตเภทรายงานความหลากหลายและความอุดมสมบูรณ์ภายในกลุ่มตัวอย่างที่ลดลงบ่อยครั้งเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี และในหลายการศึกษา ความสัมพันธ์ระหว่างลักษณะของจุลินทรีย์ในลำไส้และมาตรวัดทางคลินิกถูกแสดงให้เห็นอย่างสม่ำเสมอที่สุดสำหรับความรุนแรงของอาการโดยรวมและความรุนแรงของอาการด้านลบ [11, 12] อย่างไรก็ตาม ทิศทางในระดับอนุกรมวิธานยังคงมีความผันแปรสูงข้ามกลุ่มประชากร โดยการทบทวนวรรณกรรมระบุว่าความผันแปรนี้มาจากความแตกต่างทางภูมิภาคและระเบียบวิธี ในขณะเดียวกันก็เน้นย้ำว่าการเพิ่มขึ้นของ Lactobacilli อาจเป็นหนึ่งในผลการวิจัยที่สอดคล้องกันที่สุดในกลุ่มโรคจิตเภทและกลุ่มที่มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้น [12, 35] ผลการวิจัยในบางกลุ่มประชากรพบการลดลงของ Faecalibacterium prausnitzii ควบคู่ไปกับการเพิ่มขึ้นของอนุกรมวิธานอื่นๆ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความยากในการสรุปอนุกรมวิธานเดียวเป็นไบโอมาร์กเกอร์โดยไม่มีกระบวนการทำงานที่เป็นมาตรฐานและการควบคุมปัจจัยกวนอย่างระมัดระวัง [46]

กลไกที่นำเสนอรวมถึงผลพลอยได้จากเมแทบอลิซึมของแบคทีเรียที่ข้าม BBB, การเพิ่มขึ้นของการซึมผ่านของลำไส้ และการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน ร่วมกับเมแทบอลิซึมของ tryptophan, ผลกระทบต่อ HPA-axis และวิถีประสาทเวกัส ซึ่งสะท้อนถึงโมเดลหลายเส้นทางมากกว่าจะเป็นสายโซ่เหตุและผลเพียงเส้นเดียว [12] หลักฐานเชิงแปลผลสนับสนุนความเกี่ยวข้องทางเคมีประสาท: หนูปลอดเชื้อที่ได้รับ FMT ไมโครไบโอมจากผู้ป่วยโรคจิตเภทแสดงระดับ glutamate ต่ำลง และมี glutamine และ GABA สูงขึ้นในฮิปโปแคมปัส และแสดงพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับโรคจิตเภทซึ่งสอดคล้องกับโมเดลการทำงานต่ำของระบบ glutamatergic [11] วิถีทางเมแทบอลิซึมและอีพิเจเนติกส์ก็ถูกเน้นย้ำเช่นกัน รวมถึงโมดูลการสังเคราะห์ tyrosine (วิถีสารตั้งต้นของ dopamine) ที่เกี่ยวข้องกับการรู้คิด และ butyrate ในฐานะสารยับยั้ง HDAC ที่สามารถปรับเปลี่ยนอีพิเจเนติกส์ของโฮสต์ได้ [46, 47]

หลักฐานการรักษามีผลลัพธ์ที่ปนเปกัน การทดลองโพรไบโอติกแบบสุ่มควบคุมด้วยยาหลอก (Lactobacillus rhamnosus ร่วมกับ Bifidobacterium lactis Bb12) ไม่พบการเปลี่ยนแปลงของคะแนน PANSS ในช่วง 14 สัปดาห์ แม้ว่าปัญหาการขับถ่ายจะดีขึ้น ในขณะที่อีกการศึกษาหนึ่งรายงานว่า Bifidobacterium breve A-1 ช่วยปรับปรุงคะแนน PANSS และคะแนนความวิตกกังวล/ซึมเศร้า ควบคู่ไปกับการเปลี่ยนแปลงของไซโตไกน์ (รวมถึงการลดลงของ TNF-α) [35] ข้อจำกัดหลัก ได้แก่ การออกแบบในมนุษย์แบบตัดขวางและปัจจัยกวนจากการใช้ยาอย่างหนัก รวมถึงความกังวลอย่างชัดเจนว่าผลกระทบของไมโครไบโอมที่สังเกตได้ในโมเดล FMT อาจสะท้อนถึง "ไมโครไบโอมที่ได้รับยา" มากกว่าไมโครไบโอมในสภาวะโรค และการขาดการศึกษาเชิงติดตาม (prospective studies) ที่จำเป็นสำหรับการอนุมานเชิงสาเหตุในมนุษย์ [11, 35]

โรคจิตเฉียบพลันครั้งแรก

จากหลักฐานที่เกี่ยวข้องกับโรคจิตและ FEP การทบทวนวรรณกรรมเน้นย้ำถึงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในจุลินทรีย์ในลำไส้ระหว่างผู้ป่วยโรคจิตและกลุ่มควบคุม รวมถึงรายงานการเปลี่ยนแปลงใน beta diversity ในขณะที่ยอมรับว่ายังขาดผลการวิจัยที่สอดคล้องกันเกี่ยวกับอนุกรมวิธานเฉพาะข้ามการศึกษา [48] การสังเคราะห์ข้อมูลชุดหนึ่งรายงานความสัมพันธ์ระหว่าง Lachnospiraceae, Bacteroides spp. และ Lactobacillus กับโดเมนความรุนแรงของอาการ และระบุว่ากลุ่ม FEP อาจแสดงการเพิ่มขึ้นของ Proteobacteria (ระดับสกุล) และ Lactobacillaceae (ระดับวงศ์) [33, 48]

ในเชิงกลไก การทบทวนวรรณกรรมเรื่องโรคจิตเน้นย้ำถึงวิถีทางประสาทภูมิคุ้มกันและประสาทต่อมไร้ท่อที่เกี่ยวข้องกับเส้นประสาทเวกัส โดยมีการสื่อสารผ่านโมเลกุลที่สร้างจากจุลินทรีย์ รวมถึง SCFAs และเมแทบอไลต์ของ tryptophan ที่อาจข้ามปราการกั้นลำไส้และสมอง [48] เมแทบอลิซึมของ Tryptophan ยังคงเป็นหัวใจสำคัญ โดยหนู "โรคจิตเภท" ที่ใช้โมเดล FMT แสดงให้เห็นการทำงานของ Kyn–Kyna ที่เพิ่มขึ้น และการทำงานของสายซีโรโทนินที่ลดลง ซึ่งสนับสนุนความเชื่อมโยงระหว่างนิเวศวิทยาในลำไส้และความเบี่ยงเบนของเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ต่อประสาท [48]

หลักฐานการรักษายังคงอยู่ในขั้นเบื้องต้น การทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุมรายงานว่าอาหารเสริมโพรไบโอติกที่มี Lactobacilli และ Bifidobacterium bifidum (ร่วมกับวิตามินดี) ช่วยลด CRP และปรับปรุงคะแนน PANSS ทั้งแบบทั่วไปและคะแนนรวม แม้ว่าส่วนประกอบหลักที่ขับเคลื่อนประโยชน์นี้จะยังไม่ชัดเจน [48] ในขณะเดียวกัน การทบทวนวรรณกรรมเตือนว่าการวิจัย MGBA จำนวนมากยังคงใช้โมเดลสัตว์ และการอนุมานจากการศึกษา FMT ในสัตว์ฟันแทะสามารถกล่าวอ้างบทบาทของไมโครไบโอมในโรคของมนุษย์เกินจริงได้ ซึ่งตอกย้ำความจำเป็นในการศึกษาในกลุ่มผู้ป่วยโรคจิตระยะเริ่มต้นที่มีขนาดใหญ่ขึ้นและมีการควบคุมที่ดีขึ้น [48]

กลุ่มอาการออทิสติกสเปกตรัม

การทบทวนวรรณกรรม ASD มักรายงานความหลากหลายของแบคทีเรียที่ลดลงและอัตราส่วนฟีลัมที่เปลี่ยนแปลงไป (เช่น อัตราส่วน Bacteroidetes-to-Firmicutes ลดลงในบางกลุ่มประชากร) เป็นหัวข้อ dysbiosis ที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ควบคู่ไปกับการเพิ่มขึ้นของกลุ่ม Clostridium เฉพาะในการศึกษาบางโครงการ [15, 16] อย่างไรก็ตาม การสังเคราะห์ข้อมูลเน้นย้ำว่าองค์ประกอบของจุลินทรีย์ที่แน่นอนซึ่งเกี่ยวข้องกับ ASD ยังคงไม่สามารถระบุได้แน่ชัด โดยมีผลการวิจัยที่ขัดแย้งกันในระดับไฟลัม, สกุล, สปีชีส์ และความหลากหลาย [49]

ในเชิงกลไก วรรณกรรมที่เน้น ASD เน้นย้ำถึงการเพิ่มขึ้นของการซึมผ่านของลำไส้ (“leaky gut”) ซึ่งช่วยให้เมแทบอไลต์ของแบคทีเรียและเอนโดท็อกซิน เช่น LPS เข้าสู่กระแสเลือดทั่วไป โดยมีสารสื่อกลางการอักเสบที่เกิดขึ้นตามมา (รวมถึง IL-6 และ TNF-α) ที่สามารถทำลายความสมบูรณ์ของ BBB และเริ่มกระบวนการอักเสบของระบบประสาทที่เชื่อมโยงกับอาการทางพฤติกรรม [13, 14] หลักฐานในระดับเมแทบอไลต์รวมถึงรายงานความเข้มข้นของ SCFA ที่เปลี่ยนแปลงไป (รวมถึง SCFAs รวมที่ต่ำลงในการสังเคราะห์บางชุด) และการเปลี่ยนแปลงวิถี kynurenine ไปทางเมแทบอไลต์ เช่น xanthurenic acid และ quinolinic acid พร้อมกับการลดลงของผลิตภัณฑ์ในวิถีซีโรโทนิน/เมลาโทนิน [15, 16]

หลักฐานการรักษาประกอบด้วยการศึกษาขนาดเล็ก/การศึกษาแบบเปิดและการทดลองแบบควบคุมที่จำกัด ซึ่งบ่งชี้ว่าการปลูกถ่ายจุลินทรีย์และการแทรกแซงด้วยโพรไบโอติกบางชนิดสามารถปรับปรุงอาการทางระบบทางเดินอาหารและในบางครั้งช่วยปรับปรุงคะแนนพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับ ASD ตัวอย่างเช่น การรักษาด้วย FMT นาน 8 สัปดาห์มีรายงานว่าช่วยปรับปรุงอาการทาง GI และอาการที่เกี่ยวข้องกับ ASD ในเด็ก 16 จาก 18 คน โดยการสังเคราะห์เพิ่มเติมระบุถึงการปรับปรุงทาง GI ที่ยั่งยืนและการปรับปรุงพฤติกรรมในมาตรวัดความประทับใจของผู้ปกครอง ในขณะที่ยังเน้นย้ำถึงผลข้างเคียงที่สังเกตได้และความจำเป็นในการศึกษาขนาดใหญ่ขึ้นเพื่อชี้แจงความปลอดภัยและความทนทานในระยะยาว [13, 15, 17] การทดลองแบบสุ่มควบคุมด้วยยาหลอกของ L. plantarum WCSF1 รายงานการบรรเทาอาการในลำไส้และการปรับปรุงคะแนนพฤติกรรม แต่การศึกษาอื่นๆ รายงานว่าไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในความรุนแรงของออทิสติกหรือตัวบ่งชี้การอักเสบ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความไม่เป็นเอกภาพและความจำเป็นในการทำ RCTs แบบหลายศูนย์ขนาดใหญ่ [50, 51]

โรคอารมณ์สองขั้ว

หลักฐานของโรคอารมณ์สองขั้วเน้นย้ำซ้ำๆ ถึงการลดลงของ Faecalibacterium ในกลุ่มผู้ป่วย BD และระบุว่า Faecalibacterium เป็นลักษณะที่ใช้แยกแยะระหว่างบุคคลที่เป็น BD และกลุ่มควบคุม ซึ่งสนับสนุนบทบาทที่เป็นไปได้ของการลดลงของจุลินทรีย์ที่เกี่ยวข้องกับ butyrate ในพยาธิสรีรวิทยาของ BD [18, 37] นอกจากนี้ยังมีการรายงานความสัมพันธ์กับความรุนแรงของอาการทางอารมณ์ รวมถึงความสัมพันธ์เชิงลบระหว่างคะแนน MADRS และความชุกของ Faecalibacterium ในชุดข้อมูลอย่างน้อยหนึ่งชุด [19]

การสังเคราะห์เชิงกลไกเน้นย้ำถึงการอักเสบในลำไส้และการส่งสัญญาณ leaky-gut ที่เกี่ยวข้องกับการรั่วไหลของ LPS เข้าสู่กระแสเลือดและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่มีการอักเสบทั้งในระบบและส่วนกลาง และอธิบายว่าปัจจัยการอักเสบและสารออกฤทธิ์ต่อประสาทที่สร้างโดยจุลินทรีย์ในลำไส้สามารถข้าม BBB, กระตุ้น HPA axis และรบกวนการทำงานของสมองได้ [20, 38] โมเดลเชิงแปลผลระบุว่าจุลินทรีย์จากผู้บริจาคที่เป็น BD สามารถเหนี่ยวนำพฤติกรรมคล้ายวิตกกังวลและการเข้าสังคมที่ลดลงในหนูผู้รับ ซึ่งสอดคล้องกับความเป็นไปได้เชิงสาเหตุสำหรับการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมที่สื่อโดยไมโครไบโอม แม้ว่าจะยังไม่สามารถพิสูจน์ทิศทางของเหตุและผลในมนุษย์ได้ [21]

หลักฐานการรักษาทางคลินิกยังคงอยู่ในขั้นเบื้องต้น การอ้างถึงในระดับการทบทวนวรรณกรรมรายงานว่าการเสริมโพรไบโอติกนาน 8 สัปดาห์ช่วยลดความรุนแรงของภาวะซึมเศร้าและแมเนียใน BD ชนิดที่ 1 และการรักษาด้วยโพรไบโอติกนาน 3 เดือนช่วยปรับปรุงสมาธิและการทำงานระดับบริหาร (executive function) ในผู้เข้าร่วม BD ที่อยู่ในระยะอารมณ์ปกติ (euthymic) ในขณะที่งานวิจัยอื่นรายงานว่าการปรับปรุงอาการซึมเศร้าระหว่างการรักษาด้วย quetiapine เกิดขึ้นพร้อมกับการเพิ่มขึ้นของ Eubacterium rectale และ Bifidobacteria ทำให้ยังคงเป็นคำถามเปิดว่าการเปลี่ยนแปลงของไมโครไบโอมเป็นสาเหตุหรือเป็นผลมาจากการใช้ยา [20, 52] ช่องว่างของข้อมูล ได้แก่ การออกแบบแบบตัดขวางและความไม่สามารถควบคุมการใช้ยาหรืออาหารที่เป็นมาตรฐานได้ ซึ่งสนับสนุนความจำเป็นในการทดลองเชิงติดตามที่แบ่งตามระยะของอาการ (episode-stratified) และการวัดเชิงกลไกของผลผลิตเมแทบอไลต์ [18, 37]

OCD

หลักฐานเฉพาะของ OCD ในฐานข้อมูลข้อความที่สกัดมานั้นมีจำกัด แต่สอดคล้องกับหัวข้อกว้างๆ เรื่อง "การลดลงของจุลินทรีย์ที่ผลิต butyrate": การศึกษาหนึ่งถูกอธิบายว่าพบ alpha diversity ที่ต่ำลงใน OCD และความชุกสัมพัทธ์ที่ต่ำลงของสามสกุลที่สร้าง butyrate (Oscillospira, Odoribacter, Anaerostipes) ซึ่งเป็นที่รู้จักกันว่ามีฤทธิ์ต้านการอักเสบ โดยมีการอภิปรายเพิ่มเติมที่เสนอว่าระดับ Odoribacter (ผู้ผลิต butyrate) ที่ต่ำอาจเพิ่มการอักเสบและอาจเกี่ยวข้องกับการเริ่มเป็น OCD [9, 53]

PTSD

ภายในแหล่งข้อมูลที่เน้น PTSD จุลินทรีย์ในลำไส้ถูกอภิปรายในฐานะสารสื่อกลางที่เป็นไปได้ของความผิดปกติของภูมิคุ้มกันและ HPA-axis ที่เกี่ยวข้องกับความเครียดและบาดแผลทางจิตใจ โดยมีการอธิบายว่าไซโตไกน์ที่ส่งเสริมการอักเสบส่วนปลายที่เพิ่มขึ้นและ cortisol ที่ต่ำเป็นปัจจัยที่ทำให้บุคคลมีแนวโน้มที่จะพัฒนาเป็น PTSD หลังได้รับบาดแผลทางจิตใจ และความเครียดถูกระบุว่าเป็นปัจจัยสำคัญที่เปลี่ยนแปลงจุลินทรีย์ในลำไส้และการทำงานของปราการกั้น [54] อย่างไรก็ตาม แหล่งข้อมูลดังกล่าาระบุอย่างชัดเจนว่า ณ เวลาที่ตีพิมพ์ บทบาทของจุลินทรีย์ในลำไส้ในการพัฒนา PTSD ยังไม่เคยได้รับการตรวจสอบ และเตือนว่าความสัมพันธ์เชิงเหตุและผลยังคงยากที่จะระบุได้ และผลการศึกษาในหนูปลอดเชื้อต้องถูกนำมาปรับใช้กับสุขภาพและโรคของมนุษย์อย่างระมัดระวัง [54]

ADHD

ลักษณะเฉพาะของไมโครไบโอมสำหรับ ADHD ยังไม่ได้รับการระบุในชุดหลักฐานที่สกัดมาใช้ที่นี่ แต่กลไกหลักของ MGBA ที่ถูกเน้นย้ำในทุกโรค ได้แก่ การผลิตสารสื่อประสาทและสารตัวกลางที่ออกฤทธิ์ต่อประสาทของจุลินทรีย์, การเชื่อมโยงระหว่างภูมิคุ้มกัน–BBB–ไมโครเกลีย และการปรับ HPA-axis ให้พื้นฐานเชิงกลไกที่สมเหตุสมผลสำหรับการตรวจสอบโดเมนของสมาธิและการทำงานระดับบริหารในงานวิจัยที่เน้น ADHD ในอนาคต [3, 10, 25] สอดคล้องกับความเป็นไปได้ที่โดเมนการรู้คิดจะไวต่อการแทรกแซงด้วยไมโครไบโอม มีรายงานว่าการรักษาด้วยโพรไบโอติกช่วยเพิ่มสมาธิและการทำงานระดับบริหารในการศึกษาขนาดเล็กของผู้ป่วยโรคอารมณ์สองขั้วระยะปกติ ซึ่งสนับสนุนความเป็นไปได้ของจุดยุติทางความคิดในฐานะมาตรวัดที่ตอบสนองต่อไมโครไบโอมแม้ว่าหมวดหมู่การวินิจฉัยจะแตกต่างกันก็ตาม [20]

สภาวะอื่นๆ

การสังเคราะห์ข้อมูลความผิดปกติทางอารมณ์ที่เกี่ยวข้องกับความเครียดเน้นย้ำว่าการรบกวนจังหวะเซอร์คาเดียนเรื้อรัง, การอดนอน และภาวะซึมเศร้าสามารถเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของแบคทีเรียพื้นถิ่นในลำไส้ได้ (เช่น การลด Lactobacillaceae และการเพิ่มอนุกรมวิธาน เช่น Enterococci และ Lachnospiraceae) โดยผลการวิจัยในมนุษย์มักขัดแย้งกันเนื่องจากปัจจัยกวน [25, 32] หลักฐานของอาการซึมเศร้าในระดับก้ำกึ่ง (subthreshold) และที่เกิดขึ้นซ้ำในข้อความที่สกัดมาเน้นย้ำถึงสัญญาณในระดับเมแทบอไลต์ รวมถึงการปรับปรุงในโดเมน SF-36 ที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพจิตหลังจากความสำเร็จของ FMT ในการรักษาการติดเชื้อ C. difficile ที่เกิดขึ้นซ้ำ ซึ่งมาพร้อมกับการเพิ่มขึ้นของ butyrate ในกระแสเลือดและกรดคาร์บอกซิลิก/สายสั้นที่เกี่ยวข้อง และความสัมพันธ์ของ 3-indoxylsulfate ในปัสสาวะกับอาการซึมเศร้าที่เกิดขึ้นซ้ำ ซึ่งสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าวิถีเมแทบอลิซึมของ SCFA และ indole/tryptophan ของจุลินทรีย์อาจมีความเกี่ยวข้องทางคลินิกแม้จะอยู่นอกเหนือจากกลุ่มผู้ป่วย MDD อย่างเป็นทางการ [55, 56]

หัวข้อร่วมที่สำคัญ

ในทุกโรค หัวข้อข้ามการวินิจฉัยที่เกิดขึ้นซ้ำคือ ลักษณะเฉพาะเชิงหน้าที่ (ความสามารถในการผลิต butyrate ลดลง, ผลผลิต SCFA ที่เปลี่ยนแปลงไป, การซึมผ่าน/การอักเสบ, ความเบี่ยงเบนของ kynurenine) ดูเหมือนจะทำซ้ำได้มากกว่ารายการอนุกรมวิธานเฉพาะ ซึ่งสอดคล้องกับการสังเกตในวงกว้างที่ว่ามักจะ "ไม่มีฉันทามติ" เกี่ยวกับ alpha/beta diversity และผลการวิจัยแปรผันตามระเบียบวิธีและความแตกต่างของประชากร [7] การบรรจบกันเชิงหน้าที่นี้สอดคล้องกับหลักฐานหลายสายที่เชื่อมโยงภาวะ dysbiosis กับการเพิ่มขึ้นของการซึมผ่านและการเคลื่อนย้ายเอนโดท็อกซิน และการกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นตามมา โดยผลกระทบที่สื่อผ่านไซโตไกน์ต่อการซึมผ่านของ BBB และการกระตุ้นไมโครเกลียถูกอธิบายว่าเป็นส่วนต่อขยายของการสื่อสารระหว่างลำไส้และสมอง [3, 7]

หัวข้อร่วมประการที่สองคือความสำคัญของการจับคู่ระหว่างภูมิคุ้มกัน-เมแทบอไลต์ โดยความซึมผ่านที่เกี่ยวข้องกับความเครียดและไซโตไกน์สามารถขับเคลื่อนการกระตุ้น IDO/TDO และเบี่ยงเบนเมแทบอลิซึมของ tryptophan ไปยัง kynurenine ในขณะที่ผลลัพธ์เฉพาะโรคอาจแตกต่างกัน (เช่น การสะสมเมแทบอไลต์ที่เป็นพิษต่อระบบประสาทในโรคซึมเศร้า; การปรับเปลี่ยนที่เกี่ยวข้องกับ KYNA/NMDAR ในโรคจิตเภท; เมแทบอไลต์ kynurenine ที่เปลี่ยนแปลงไปใน ASD) [9, 16, 24, 35] หัวข้อที่สามคือความไม่สมมาตรของความสัมพันธ์เชิงสาเหตุ: ในขณะที่โมเดล FMT และหนูปลอดเชื้อให้สัญญาณเชิงสาเหตุที่สนับสนุนฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับโรคซึมเศร้าและโรคจิต แหล่งข้อมูลเตือนว่าการแปลผลจากโมเดลสัตว์มาสู่โรคของมนุษย์อาจกล่าวอ้างผลกระทบเกินจริง และการศึกษาในมนุษย์จำนวนมากยังคงเป็นแบบตัดขวาง [30, 35, 48]

สุดท้ายนี้ ความไม่เป็นเอกภาพของการรักษาเป็นหัวข้อที่แพร่หลาย การทดลองโพรไบโอติกแบบควบคุมมักแสดงประสิทธิภาพที่ปนเปกันในโรควิตกกังวลและการศึกษาไซโคไบโอติกในวงกว้าง และการทบทวนวรรณกรรมเน้นย้ำว่าการศึกษาจำนวนมากมีขนาดกลุ่มตัวอย่างไม่เพียงพอ (underpowered), ไม่เป็นเอกภาพ และมีระยะเวลาจำกัด ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการออกแบบการทดลองที่นำโดยไบโอมาร์กเกอร์และยึดโยงกับกลไก [1, 10, 28]

สมมติฐานที่มีหลักฐานสนับสนุน

สมมติฐานด้านล่างนี้ออกแบบมาเพื่อให้สามารถทดสอบและพิสูจน์ว่าเป็นเท็จได้ โดยแต่ละข้อมีพื้นฐานมาจากสัญญาณเชิงกลไกและ/หรือการรักษาที่สอดคล้องกันจากเอกสารฉบับเต็มที่สกัดมา

H1

H1 เสนอว่าการส่งสัญญาณ butyrate/SCFA จากลำไส้ที่ลดลงส่งผลเชิงสาเหตุต่อความรุนแรงของอาการซึมเศร้าและวิตกกังวลที่เพิ่มขึ้น และการฟื้นฟูผลผลิต SCFA จะช่วยลดอาการต่างๆ ในกลุ่ม MDD และฟีโนไทป์ของโรควิตกกังวลร่วม [5, 6] สิ่งนี้มีความสมเหตุสมผลเชิงกลไกจากหลักฐานที่เชื่อมโยงภาวะ dysbiosis กับการเคลื่อนย้าย LPS และการอักเสบ และโดยวิถีการซึมผ่านที่เกี่ยวข้องกับความเครียดซึ่งเพิ่มไซโตไกน์ที่ส่งเสริมการอักเสบและเบี่ยงเบนเมแทบอลิซึมของ tryptophan ไปยัง kynurenine ควบคู่ไปกับหลักฐานจากการทดลองที่ว่าการเสริมโพรไบโอติกสามารถลดคะแนนความซึมเศร้าและวิตกกังวล และมาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงของไบโอมาร์กเกอร์ความเครียด/การอักเสบในทิศทางที่ดี [5, 9, 57] ข้อควรระวังที่สำคัญคือ การทดลองโพรไบโอติกแบบควบคุมจำนวนมากในโรควิตกกังวลไม่พบความแตกต่างจากยาหลอก และผลการวิจัยเรื่องความหลากหลาย/อนุกรมวิธานยังคงไม่สอดคล้องกันข้ามกลุ่มผู้ป่วยโรคซึมเศร้า ซึ่งบ่งชี้ว่าการรักษาด้วย SCFA ควรมีการแบ่งกลุ่มตามระดับการอักเสบพื้นฐาน, ผลผลิต SCFA และปัจจัยกวน เช่น การได้รับยา [7, 10]

H2

H2 เสนอว่าความสามารถในการสลาย aspartate ของจุลินทรีย์ที่เพิ่มขึ้น (AspAT; “Aspartate Degradation I”) ใน SAD ขับเคลื่อนความไม่สมดุลของ tryptophan–kynurenine (รวมถึงการเพิ่มขึ้นของ KYNA) ซึ่งส่งผลต่อความกลัวทางสังคม และการปรับเปลี่ยนการทำงานของจุลินทรีย์นี้จะช่วยลดความรุนแรงของ SAD และทำให้ไบโอมาร์กเกอร์ในวิถี kynurenine กลับสู่ปกติ [22] การสนับสนุนมาจากความแตกต่างเชิงหน้าที่และอนุกรมวิธานที่สังเกตได้ใน SAD และจากหลักฐานเชิงสาเหตุ FMT ในหนูซึ่งแสดงความไวต่อความกลัวทางสังคมที่เพิ่มขึ้นหลังการปลูกถ่ายจุลินทรีย์จาก SAD ควบคู่ไปกับการเปลี่ยนแปลงทางภูมิคุ้มกันและที่เกี่ยวข้องกับ oxytocin แม้ว่าขนาดกลุ่มตัวอย่างที่น้อยของการศึกษาในมนุษย์และการขาดความสัมพันธ์กับอาการหลังการแก้ไข FDR จะลดความเชื่อมั่นเชิงสาเหตุลง [22, 45]

H3

H3 เสนอว่าผลกระทบของไมโครไบโอมต่ออาการทางจิตเวชขึ้นอยู่กับการส่งสัญญาณผ่านเส้นประสาทเวกัสที่ยังสมบูรณ์ โดยคาดการณ์ว่าจะมีผลในการต้านเศร้า/คลายกังวลที่มากกว่าจากการรักษาที่เพิ่ม SCFA ในบุคคลที่มีการทำงานและโทน (tone) ของเส้นประสาทเวกัสที่ยังคงอยู่ [1, 23] สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนจากการทดลองตัดเส้นประสาทเวกัสซึ่งยับยั้งผลกระทบต่อพฤติกรรม/การสร้างเซลล์ประสาทใหม่ที่เหนี่ยวนำโดยไมโครไบโอม และโดยหลักฐานที่ว่า SCFAs ปรับการทำงานของเส้นประสาทเวกัสและการแสดงออกของ SERT แม้ว่าจะยังไม่มีการทดสอบโดยตรงของการปรับเปลี่ยนโดยเส้นประสาทเวกัสในมนุษย์ และการศึกษาจำนวนมากไม่ได้ทดสอบการทำงานของวิถีโดยตรง [23, 27, 29]

H4

H4 เสนอว่าความเบี่ยงเบนของวิถี kynurenine ที่ขับเคลื่อนด้วยภูมิคุ้มกันเป็นกลไกร่วมในโรคซึมเศร้า, โรควิตกกังวลทางสังคม และโรคจิตเภท/FEP โดยที่การกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่เชื่อมโยงกับลำไส้จะเปลี่ยนเมแทบอลิซึมของ tryptophan ไปยัง kynurenine/KYNA ซึ่งส่งผลต่ออาการ และการแทรกแซงที่ลดการกระตุ้นภูมิคุ้มกันจากลำไส้จะช่วยให้ระดับไบโอมาร์กเกอร์ kynurenine กลับสู่ปกติและปรับปรุงผลลัพธ์การรักษา [9, 24, 48] หลักฐานสนับสนุนรวมถึงคำอธิบายเฉพาะของโรคซึมเศร้าเกี่ยวกับการสะสมเมแทบอไลต์ที่เป็นพิษต่อระบบประสาทในสาย kynurenine, การลดลงของอัตราส่วน kynurenine/tryptophan ที่เกี่ยวข้องกับโพรไบโอติก, ความเกี่ยวข้องของ KYNA ใน SAD และโรคจิตเภท และการเชื่อมโยงเชิงกลไกของ kynurenate กับการทำงานต่ำของ NMDAR ในโมเดลโรคจิตเภท ในขณะที่ข้อควรระวังรวมถึงความไม่เป็นเอกภาพของผลการวิจัยทางอนุกรมวิธานและข้อจำกัดของการศึกษาแบบตัดขวางในโรคจิตเภท [7, 22, 24, 35, 39]

H5

H5 เสนอว่าการลดลงของจุลินทรีย์ที่เกี่ยวข้องกับ butyrate (โดยเฉพาะหน้าที่ที่เกี่ยวข้องกับ Faecalibacterium) เพิ่มการซึมผ่านของ BBB และการอักเสบของระบบประสาท ทำให้อาการด้านลบและการรู้คิดในกลุ่มโรคจิตเภทสเปกตรัมแย่ลง และการฟื้นฟูความสามารถในการผลิต butyrate จะช่วยปรับปรุงจุดยุติทางด้านลบและการรู้คิด [12] ความสมเหตุสมผลเชิงกลไกได้รับการสนับสนุนโดยบทบาทของ butyrate ในฐานะสารยับยั้ง HDAC และหลักฐาน FMT ในโรคจิตเภทที่แสดงให้เห็นโปรไฟล์ glutamate–glutamine–GABA ในฮิปโปแคมปัสที่เปลี่ยนแปลงไปพร้อมกับพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับโรคจิตเภท ในขณะที่ข้อควรระวังที่สำคัญคือ ยังไม่มีมาตรวัดการซึมผ่านของ BBB โดยตรงในข้อความที่สกัดมาสำหรับโรคจิตเภท และปัจจัยกวนจากการใช้ยายังคงมีนัยสำคัญ [11, 47]

H6

H6 เสนอว่าการปรับปรุงพฤติกรรมของ ASD จากการบำบัดที่มุ่งเป้าไมโครไบโอมสื่อสารผ่านการลดการอักเสบที่ขับเคลื่อนโดย LPS/TLR ซึ่งทำลายความสมบูรณ์ของ BBB และโดยการทำให้ความสมบูรณ์ของปราการกั้นที่ขึ้นกับ SCFA และสมดุลของเมแทบอลิซึมของ tryptophan กลับมาเป็นปกติ โดยเปลี่ยนจากเมแทบอไลต์ kynurenine ไปสู่วิถีซีโรโทนิน/เมลาโทนิน [14–16] สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนโดยคำอธิบาย "leaky gut" ใน ASD, กลไกการทำลาย BBB ที่สื่อโดยไซโตไกน์ และรายงานหลายฉบับเกี่ยวกับการปรับปรุงอาการ GI ควบคู่ไปกับการปรับปรุงพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับ FMT/MTT ในขณะที่หลักฐานค้านรวมถึงลักษณะเฉพาะของจุลินทรีย์ใน ASD ที่ไม่สอดคล้องกัน, รายงานเกี่ยวกับผลเป็นศูนย์ของโพรไบโอติกต่อความรุนแรงของออทิสติกหรือตัวบ่งชี้การอักเสบ และความกังวลเรื่องความปลอดภัย/ความทนทานสำหรับ FMT ที่ต้องการการทดลองขนาดใหญ่ขึ้น [13–15, 17, 49, 50]

H7

H7 เสนอว่าการรบกวนจังหวะเซอร์คาเดียนและการอดนอนขับเคลื่อนภาวะ dysbiosis ที่เพิ่มการตอบสนองไวเกินของ HPA-axis และการกระตุ้นการอักเสบ และการรวมการปรับจังหวะเวลา (chronobiotic alignment) เข้ากับการปรับเปลี่ยนไมโครไบโอมจะให้ผลลัพธ์ที่ดีกว่าการปรับเปลี่ยนไมโครไบโอมเพียงอย่างเดียวในความผิดปกติทางอารมณ์ที่เกี่ยวข้องกับความเครียด [25, 32] การสนับสนุนมาจากหลักฐานที่ว่าการรบกวนจังหวะเซอร์คาเดียน/การนอนหลับเปลี่ยนองค์ประกอบของจุลินทรีย์, การตอบสนองต่อความเครียดในหนูปลอดเชื้อแสดงพลวัตของ ACTH/corticosterone ที่เพิ่มขึ้น และโพรไบโอติกสามารถลดการตอบสนองไวเกินของ HPA ในโมเดลความเครียด ในขณะที่ข้อจำกัดหลักรวมถึงการขาดการทดสอบคุณภาพการนอนหลับที่แม่นยำซึ่งถูกเน้นย้ำในการทบทวนวรรณกรรม และความไม่เป็นเอกภาพของวิธีการแทรกแซงและผลลัพธ์ [10, 25, 32, 58]

ข้อจำกัดของฐานหลักฐานในปัจจุบัน

ในทุกโรค ผลลัพธ์ความหลากหลาย alpha/beta ที่ไม่สอดคล้องกันและผลการวิจัยอนุกรมวิธานที่ผันแปรยังคงเป็นอุปสรรคสำคัญในการแปลผล โดยมีคำแถลงที่ชัดเจนว่าไม่มีฉันทามติเรื่องความหลากหลายในโรคซึมเศร้า และผลการวิจัยในมนุษย์มักขัดแย้งกันเนื่องจากปัจจัยกวนและความแตกต่างทางระเบียบวิธี [7, 32] ผลกระทบจากยาเป็นปัจจัยกวนหลัก รวมถึงการเปลี่ยนแปลงของไมโครไบโอมที่เกี่ยวข้องกับยาต้านเศร้าและยาต้านโรคจิตซึ่งทำให้การอนุมานเกี่ยวกับลักษณะเฉพาะของสภาวะโรคและทิศทางเชิงสาเหตุมีความซับซ้อน [7, 11] การศึกษาโรคจิตเภทจำนวนมากเป็นการศึกษาแบบตัดขวางและไม่เป็นแบบติดตาม ทำให้ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุเป็นไปได้ยาก และข้อจำกัดแบบตัดขวางในลักษณะเดียวกันนี้ยังจำกัดฐานหลักฐานของ SAD และ GAD [22, 35, 44]

การทดลองรักษามักจะมีขนาดกลุ่มตัวอย่างไม่เพียงพอและไม่เป็นเอกภาพ โดยมีคุณภาพระเบียบวิธีปนเปกันและระยะเวลาสั้นซึ่งอาจพลาดผลกระทบในระยะยาว และผู้วิจารณ์เรียกร้องให้มีวิธีจัดลำดับมาตรฐานและการกำหนดไบโอมาร์กเกอร์เพื่อปรับปรุงความสามารถในการทำซ้ำ [1, 3, 28] สำหรับ FMT โดยเฉพาะ มีการอธิบายว่าหลักฐานในมนุษย์ยังจำกัดในบางโดเมน (รวมถึงความวิตกกังวล) และการสังเคราะห์ ASD เน้นย้ำถึงความไม่แน่นอนเรื่องความปลอดภัย/ความทนทาน และความผันแปรของผู้บริจาค/ระเบียบวิธี ซึ่งตอกย้ำว่าเหตุใดจึงจำเป็นต้องมีผลิตภัณฑ์จุลินทรีย์มาตรฐานที่มีคุณลักษณะชัดเจนและการติดตามตรวจสอบอย่างเข้มงวด [10, 17, 32]

ทิศทางในอนาคต

คำแนะนำที่เกิดขึ้นซ้ำข้ามสภาวะต่างๆ คือการศึกษาตามยาวที่เป็นมาตรฐานและมีความลึกซึ้งเชิงกลไก ซึ่งรวมองค์ประกอบของไมโครไบโอมเข้ากับผลผลิตเชิงหน้าที่ที่วัดได้ (SCFAs, เมแทบอไลต์ tryptophan/kynurenine), ตัวบ่งชี้การซึมผ่าน, ฟีโนไทป์ทางภูมิคุ้มกัน และผลลัพธ์ในโดเมนของอาการ แทนที่จะพึ่งพาเพียงความสัมพันธ์ทางอนุกรมวิธานแบบตัดขวาง [3, 8, 59] ความต้องการเฉพาะสำหรับแต่ละโรค ได้แก่: กลุ่มประชากร SAD ที่ใหญ่ขึ้นพร้อมการติดตามอาการตามยาวและ shotgun metagenomics เชิงหน้าที่เพื่อยืนยันสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับ AspAT; การศึกษาโรคจิตระยะเริ่มต้น/FEP เพื่อช่วยให้สามารถแทรกแซงเป้าหมายได้ใกล้เคียงกับการเริ่มเป็นโรคมากขึ้น; และการทดลอง ASD แบบสุ่มหลายศูนย์ขนาดใหญ่เพื่อชี้แจงประสิทธิภาพและความปลอดภัยระยะยาวของการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่จุลินทรีย์ [22, 33, 51]

การพัฒนาวิธีการรักษาจะได้รับประโยชน์จากการแบ่งกลุ่มที่นำโดยไบโอมาร์กเกอร์ (เช่น การอักเสบพื้นฐาน, อัตราส่วน kynurenine/tryptophan หรือการขาดแคลน SCFA เชิงหน้าที่) เนื่องจากผลกระทบของโพรไบโอติกไม่สอดคล้องกันข้ามการทดลองและอาจขึ้นอยู่กับสถานะของไมโครไบโอมพื้นฐานและการกระตุ้นวิถีทาง [8, 10, 39] สุดท้าย การทดสอบเชิงกลไกควรวัดปริมาณการทำงานของวิถี (เวกัส, ภูมิคุ้มกัน, ต่อมไร้ท่อ, เมแทบอไลต์) อย่างชัดเจน เนื่องจากกรณีศึกษาส่วนใหญ่ไม่ได้ทดสอบแต่ละวิถีโดยตรง ซึ่งในปัจจุบันจำกัดความสามารถในการพิสูจน์ว่าสมมติฐานเชิงสาเหตุที่แข่งขันกันนั้นเป็นเท็จหรือไม่ [29]

สรุป

ใน MDD, โรควิตกกังวล, โรคจิตเภท/FEP, ASD และโรคอารมณ์สองขั้ว หลักฐานที่สกัดมาสนับสนุนโมเดล MGBA แบบหลายวิถี ซึ่งภาวะ dysbiosis, ความสามารถที่เกี่ยวข้องกับ SCFA/butyrate ที่ลดลง, ความผิดปกติของปราการกั้น, การกระตุ้นภูมิคุ้มกัน, การปรับแกนความเครียด และการเปลี่ยนแปลงของ tryptophan–kynurenine มีปฏิสัมพันธ์กันเพื่อส่งอิทธิพลต่ออาการทางจิตเวช แม้จะมีความไม่เป็นเอกภาพอย่างมากในระดับอนุกรมวิธานและปัจจัยกวนที่รุนแรงจากการใช้ยาและความแตกต่างของการออกแบบการศึกษา [5, 7, 9, 11, 49] โมเดล FMT เชิงแปลผลและโมเดลหนูปลอดเชื้อให้การสนับสนุนเชิงสาเหตุที่สำคัญสำหรับการเปลี่ยนแปลงทางพฤติกรรมและเคมีประสาทที่ขับเคลื่อนโดยไมโครไบโอม ในขณะที่หลักฐานการรักษาในมนุษย์มีความเป็นไปได้สูงสุด (แต่ยังไม่เด็ดขาด) สำหรับโพรไบโอติก/ไซโคไบโอติกที่ขึ้นกับสายพันธุ์และบริบท และสำหรับ FMT/MTT ในบริบทของ ASD หรือความผิดปกติทาง GI บางประการ [8, 11, 17, 30, 32] สมมติฐานที่นำเสนอ ณ ที่นี้ให้ความสำคัญกับเป้าหมายเชิงหน้าที่และวิถีทางเป็นอันดับแรก ได้แก่ SCFAs/butyrate, ความเบี่ยงเบนของ kynurenine, การพึ่งพาเส้นประสาทเวกัส, การส่งสัญญาณภูมิคุ้มกัน-ปราการกั้น และการเชื่อมโยงระหว่างเซอร์คาเดียน-ไมโครไบโอม เพื่อเป็นทิศทางที่นำไปปฏิบัติได้และสามารถพิสูจน์ได้สำหรับการทดลองทางคลินิกที่นำโดยไบโอมาร์กเกอร์ในรุ่นต่อไป [6, 23, 25, 39]