Abstrakt
W wielu stanach psychiatrycznych spójne dowody łączą dysbiozę mikrobiomu jelitowego z chorobami psychicznymi poprzez aktywację immunologiczną, dysfunkcję bariery, neuroendokrynną sygnalizację stresu, aferentne włókna nerwu błędnego oraz metabolity pochodzenia mikrobiologicznego (zwłaszcza krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe i metabolity szlaku tryptofanu–kynureniny).[1–4] W zaburzeniach depresyjnych o dużym nasileniu (MDD) powtarzającym się sygnałem jest zmniejszona liczebność bakterii produkujących maślan i niedobór SCFA, obok aktywacji immunologicznej powiązanej z endotoksynami oraz zaangażowania osi HPA.[5–8] W zaburzeniach lękowych dowody częściej wskazują na indukowaną stresem przepuszczalność i szlaki zapalno-metaboliczne niż na pojedynczą sygnaturę taksonomiczną, przy czym wyniki badań klinicznych nad probiotykami są heterogenne, a dowody kliniczne dotyczące FMT pozostają ograniczone.[9, 10] W schizofrenii i pierwszym epizodzie psychozy (FEP) często opisuje się zmniejszenie różnorodności mikrobiologicznej i korelacje z nasileniem objawów, lecz wyniki na poziomie taksonów są zmienne; prace translacyjne nad FMT wspierają wpływ na metabolizm glutaminianu–glutaminy–GABA oraz zachowanie.[11, 12] W zaburzeniach ze spektrum autyzmu (ASD) przeglądy wielokrotnie podkreślają dysbiozę z dysfunkcją bariery („nieszczelne jelito”), efekty BBB mediowane przez cytokiny oraz zmienione poziomy SCFA i metabolitów szlaku kynureniny, przy czym małe badania i badania otwarte sugerują, że FMT/MTT oraz niektóre probiotyki mogą poprawiać objawy żołądkowo-jelitowe i niektóre wyniki behawioralne.[13–17] Badania nad chorobą afektywną dwubiegunową wielokrotnie donoszą o zmniejszeniu liczebności Faecalibacterium i sugerują powiązania między stanem mikrobiomu a nasileniem nastroju, przy wczesnych dowodach na poprawę objawów związaną z probiotykami oraz modelach translacyjnych opartych na FMT wpływających na zachowania lękowe i socjalizację.[18–21]
Na podstawie tych syntez proponujemy siedem falsyfikowalnych hipotez obejmujących funkcję SCFA/maślanu, odchylenie szlaku kynureniny napędzane przez układ odpornościowy, zależność od nerwu błędnego, specyficzne dla zaburzeń mikrobiologiczne moduły funkcjonalne (np. degradacja asparaginianu w lęku społecznym) oraz interakcje między rytmem okołodobowym a mikrobiomem.[5, 6, 22–25]
Wstęp
Oś mikrobiota–jelita–mózg (MGBA) oznacza dwukierunkową komunikację między ekosystemem jelitowym a ośrodkowym układem nerwowym poprzez zintegrowane szlaki neuronalne (ENS/ANS), endokrynne (oś HPA), immunologiczne i metaboliczne.[1, 2, 26] Mechanistycznie, sygnały pochodzące z jelit mogą docierać do mózgu poprzez aferentne włókna nerwu błędnego, które modulują pobudliwość limbiczną i przetwarzanie emocjonalne, zapewniając bezpośrednią drogę neuronalną dla wpływu drobnoustrojów na zachowanie.[1, 25] Równolegle sygnalizacja immunologiczna sprzęga aktywność obwodowych cytokin i mediatorów zapalnych z przepuszczalnością BBB i aktywacją mikrogleju, rozszerzając tym samym sygnalizację jelitową na środowisko zapalne CNS istotne dla wielu fenotypów psychiatrycznych.[3, 4]
Metabolity mikrobiologiczne i szlaki prekursorowe stanowią dodatkową, transdiagnostyczną drogę od ekologii jelit do neurochemii. SCFA mogą wpływać na sygnalizację serotoninergiczną w jelitach oraz modulować aktywność nerwu błędnego i ekspresję transportera serotoniny (SERT), wspierając funkcjonalne powiązanie między produktami fermentacji a regulacją stanu afektywnego.[7, 27] Metabolizm tryptofanu łączy mikrobiotę z gospodarzowymi szlakami serotoniny i kynureniny, zwłaszcza w warunkach zapalnych, oferując prawdopodobny most między aktywacją immunologiczną a neuroaktywnymi metabolitami istotnymi dla nastroju i psychozy.[8, 9] Zgodnie z tym wielotorowym modelem, wzorce dysbiozy charakteryzujące się zmniejszoną różnorodnością i zredukowaną liczbą bakterii wytwarzających krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe zostały opisane jako prognozujące zwiększone nasilenie objawów depresji i lęku w badanych kohortach i podsumowaniach na poziomie przeglądów.[28]
Metody
Niniejszy przegląd przebiegał zgodnie z procesem roboczym opartym na wytycznych PRISMA, wykorzystując ustrukturyzowaną strategię odkrywania wielozapytaniowego w głównych schorzeniach psychiatrycznych i kluczowych domenach mechanistycznych (np. SCFA, tryptofan–kynurenina, oś HPA, sygnalizacja nerwu błędnego, neurostan zapalny, FMT i psychobiotyki).[1, 8, 12] Strategia wyszukiwania została zaimplementowana jako dziesięć zapytań akademickich z limitem do 50 wyników na zapytanie (celując w około 500 pobranych rekordów), po czym nastąpił dwuetapowy proces przesiewowy priorytetyzujący koncentrację na osi jelito–mózg, istotność psychiatryczną, dowody ludzkie/translacyjne oraz merytoryczne typy badań; zaowocowało to liczbami w procesie roboczym podsumowanymi w przeglądzie wyników (500 pobranych; 448 po pierwszym screeningu; 281 źródeł wysokiej jakości; 105 wyekstrahowanych pełnych tekstów).[3, 28]
Decyzje dotyczące screeningu zostały zaprojektowane tak, aby odnieść się do znanych źródeł heterogenności w tej dziedzinie, w tym różnic metodologicznych i populacyjnych, które mogą prowadzić do sprzecznych wyników dotyczących mikrobiomu, oraz potrzeby standaryzacji podejść do sekwencjonowania i definicji biomarkerów.[3, 7] Synteza dowodów priorytetyzowała (i) spójne motywy funkcjonalne (np. wydolność SCFA, przepuszczalność/stan zapalny, odchylenie szlaku kynureniny) oraz (ii) wyższej jakości dowody u ludzi (przeglądy systematyczne/metaanalizy, RCT oraz duże kohorty obserwacyjne), przy jednoczesnym zachowaniu kluczowych translacyjnych wyników na zwierzętach, które bezpośrednio informują o hipotezach przyczynowych.[28–30]
Kluczowe mechanizmy komunikacji jelito–mózg
Wiele szlaków prawdopodobnie pośredniczy w efektach mikrobiomu na mózg w chorobach psychicznych, a recenzowane źródła podkreślają, że modulacja immunologiczna, komunikacja neuronalna (szczególnie przez nerw błędny), produkcja metabolitów mikrobiologicznych oraz synteza/metabolizm neuroprzekaźników działają w połączeniu, a nie w izolacji.[1] Co istotne, wiele badań nie testuje bezpośrednio funkcji szlaków, więc wnioskowanie mechanistyczne często opiera się na zbieżnych wzorcach w punktach końcowych immunologicznych, endokrynnych, metabolomicznych i behawioralnych.[29]
Przegląd mechanizmów
Poniższa tabela podsumowuje kluczowe szlaki MGBA i ilustruje, w jaki sposób są one wspierane w różnych zaburzeniach reprezentowanych w wyekstrahowanych pełnych tekstach.
Sygnalizacja nerwu błędnego
Nerw błędny jest wielokrotnie opisywany jako krytyczna droga komunikacji jelito–mózg, przy czym aferentne szlaki błędne transmitują sygnały mikrobiologiczne z jelit do obszarów limbicznych i modulują przetwarzanie emocjonalne.[1, 36] Dowody translacyjne wskazują, że wagotomia podprzeponowa może znosić indukowane przez mikrobiotę efekty behawioralne i neurogenezę, co sugeruje, że integralność nerwu błędnego może być konieczna dla niektórych fenotypów psychiatrycznych napędzanych przez mikrobiom.[23] SCFA modulują również aktywność nerwu błędnego i ekspresję SERT, łącząc wydajność fermentacji ze szlakami sygnalizacji neurochemicznej, które prawdopodobnie rzutują na wyniki w zakresie lęku i depresji.[27]
Aktywacja immunologiczna i neurostan zapalny
W różnych zaburzeniach powtarzającym się wzorcem jest sprzężenie dysbiozy z aktywacją immunologiczną poprzez zwiększoną przepuszczalność i rozpoznawanie produktów mikrobiologicznych (np. LPS przez receptory Toll-podobne), co może napędzać wydzielanie czynników prozapalnych i stan zapalny o charakterze systemowym.[5, 25] Cytokiny prozapalne mogą przenikać przez BBB i stymulować reakcje neurozapalne napędzane przez mikroglej, zapewniając podłoże mechanistyczne dla objawów nastroju, lęku i zaburzeń neurorozwojowych.[4] W syntezach skoncentrowanych na ASD, IL-6 i TNF-α są specyficznie opisywane jako mediatory, które mogą upośledzać integralność BBB i zakłócać sygnalizację neuronalną związaną z objawami behawioralnymi.[14]
Endokrynna sygnalizacja stresu
Mikrobiom jelitowy jest zaangażowany w regulację reaktywności osi HPA, przy czym myszy wolne od drobnoustrojów (germ-free) wykazują nasilone odpowiedzi ACTH i kortykosteronu na stres unieruchomienia w porównaniu ze zwierzętami z prawidłową mikrobiotą.[32] Przeglądy dotyczące depresji podkreślają aktywację osi HPA oraz wpływ kortyzolu na integralność jelit i mikrobiotę obok sygnalizacji immunologicznej napędzanej przez endotoksyny, co wspiera dwukierunkową pętlę stres–jelita–układ odpornościowy w MDD.[7, 8] W szerszym ujęciu hormony stresu mogą rozpuszczać połączenia ścisłe i zwiększać przepuszczalność bariery, potencjalnie wzmacniając translokację endotoksyn i sygnalizację zapalną istotną dla zaburzeń lękowych i związanych ze stresem.[10]
Metabolity mikrobiologiczne i prekursory neuroprzekaźników
Wiele źródeł podkreśla sygnalizację metaboliczną jako centralny szlak MGBA, w tym SCFA, tryptofan i inne produkty pośrednie, obok zdolności drobnoustrojów do produkcji neuroprzekaźników, takich jak dopamina, noradrenalina, GABA, serotonina i histamina.[10, 37] SCFA mogą stymulować uwalnianie serotoniny w jelitach i wpływać na integralność BBB, stanowiąc mechanistyczny most między wydajnością fermentacji a centralną regulacją neurochemiczną.[7, 34] Metabolizm tryptofanu jest wielokrotnie wskazywany jako łącznik mikrobioty ze szlakami serotoniny i kynureniny, szczególnie w stanie zapalnym, co jest zgodne z modelem, w którym aktywacja immunologiczna napędza przesunięcia metabolitów neuroaktywnych istotnych dla depresji i psychozy.[8, 9]
Przepuszczalność jelitowa i BBB
Dysbioza jelitowa i stan zapalny mogą prowadzić do fenotypu „nieszczelnego jelita”, w którym szczelność zawartości jelitowej (w tym gram-ujemnego LPS) ulega zmniejszeniu, wywołując ogólnoustrojowe i ośrodkowe odpowiedzi zapalne przy jednoczesnej selekcji taksonów tolerujących presję immunologiczną.[38] W syntezach skoncentrowanych na ASD bezpośrednio wskazuje się na zwiększoną przepuszczalność jelit, gdzie „nieszczelne jelito” pozwala metabolitom bakteryjnym przechodzić przez barierę jelitową i przedostawać się do krążenia systemowego jako potencjalnie neuroaktywne sygnały.[13] Równolegle opisuje się sprzężenie immunologiczne z BBB jako dynamicznie regulowane przez cytokiny i mediatory zapalne, co wzmacnia wiarygodność tezy, że zapalenie obwodowe może zmieniać tonus immunologiczny CNS i zachowanie.[3]
Dowody według zaburzeń
W różnych schorzeniach najbardziej powtarzalne dowody mają zwykle charakter funkcjonalny (np. zmniejszona zdolność do produkcji maślanu, zwiększona przepuszczalność/stan zapalny, odchylenie szlaku kynureniny), a nie stanowią pojedynczego „odcisku palca” taksonomicznego, a wiele źródeł wprost donosi o sprzecznych wynikach u ludzi wynikających z czynników zakłócających i zmienności metodologicznej.[7, 12, 32]
Zaburzenia depresyjne o dużym nasileniu
Syntezy dotyczące MDD spójnie donoszą o wzorcach dysbiozy, które często obejmują zwiększenie liczebności Actinobacteria i niekiedy Fusobacteria, obok zmniejszonej liczebności bakterii produkujących maślan oraz taksonów takich jak Faecalibacterium (niektóre badania odnotowują również wzrost Eggerthella).[5, 7] Jednak metryki różnorodności nie wykazują powszechnej zgodności, a przeglądy wskazują na brak konsensusu w zakresie różnorodności alfa i beta w badaniach, co jest zgodne z wysoką heterogennością między kohortami.[7]
Mechanistycznie dowody w MDD wielokrotnie podkreślają translokację endotoksyn/LPS przez upośledzoną barierę jelitową i wtórną aktywację immunologiczną, z towarzyszącym zaangażowaniem osi HPA i efektami związanymi z kortyzolem wpływającymi na integralność jelit i mikrobiotę.[7, 8] SCFA są wskazywane jako istotne dla sygnalizacji serotoninergicznej (np. stymulowanie uwalniania serotoniny w jelitach) i jako często niedoborowe w depresji, przy czym suplementacja jest opisywana jako zdolna do poprawy objawów depresyjnych.[6, 7] Metabolizm tryptofanu jest również kluczowy, a przesunięcia związane ze stanem zapalnym w kierunku odnogi kynureninowej są opisywane jako prowadzące do gromadzenia się prozapalnych i neurotoksycznych metabolitów, które zaostrzają neurostan zapalny w mózgu.[8, 24]
Dowody interwencyjne są najsilniejsze dla probiotyków jako terapii wspomagającej, przy czym syntezy metaanalityczne sugerują umiarkowaną poprawę objawów depresyjnych, szczególnie gdy są stosowane obok standardowej terapii przeciwdepresyjnej, a niektóre badania donoszą o zmianach biochemicznych, takich jak zmniejszony stosunek kynureniny do tryptofanu w grupie probiotycznej.[8, 39] Translacyjne wsparcie przyczynowe obejmuje eksperymenty na myszach germ-free otrzymujących FMT od pacjentów z MDD, co indukowało fenotypy depresyjne, oraz uzupełniające dowody, że transplantacja zdrowej mikrobioty redukuje zachowania depresyjne i lękowe w modelach zwierzęcych.[30, 40] Mimo tych sygnałów, wpływ leków jest znaczny, a ekspozycja na antydepresanty jest opisywana jako wprowadzająca różnorodne zmiany, które utrudniają przewidywanie wzorców społeczności bakteryjnych u leczonych pacjentów z depresją.[7]
Zaburzenia lękowe
W uwzględnionych dowodach dotyczących lęku wzorce dysbiozy obejmują doniesienia o małej liczbie bakterii produkujących maślan u osób z ciężkimi objawami lękowymi oraz spadki gatunków takich jak Roseburia intestinalis i Bifidobacterium longum w kontekstach związanych z lękiem, lecz spójne sygnatury taksonomiczne nie zostały jeszcze ustalone w kohortach.[32, 41, 42] Eksperymentalna perturbacja antybiotykowa u myszy zapewnia wsparcie mechanistyczne dla tezy, że zaburzenie jelit może indukować zachowania lękowe obok wzrostu Proteobacteria (zwłaszcza Klebsiella oxytoca), zwiększonego poziomu LPS w kale i krwi oraz spadku pałeczek kwasu mlekowego, w tym Lactobacillus reuteri.[31]
Opisy mechanistyczne w zaburzeniach lękowych podkreślają indukowany stresem wzrost przepuszczalności jelit i przemieszczanie się endotoksyn prowadzące do stanu zapalnego o niskim nasileniu, obok aktywacji IDO/TDO napędzanej przez cytokiny i dywersji metabolizmu tryptofanu w stronę szlaku kynureniny ze zmniejszoną konwersją do serotoniny oraz wtórnie do NAS/melatoniny.[9] Dodatkowe podejścia do wnioskowania przyczynowego obejmują analizy dwukierunkowej randomizacji mendlowskiej identyfikujące rodzaje bakterii o domniemanych relacjach przyczynowych z zaburzeniami lękowymi i sugerujące mechanizmy zależne od metabolitów obejmujące tryptofan, aminokwasy i kortyzol.[43]
Ludzkie dowody interwencyjne są mieszane: kontrolowane badania nad probiotykami często nie wykazują różnic w porównaniu z placebo, choć niektóre analizy donoszą o złagodzeniu lęku, a źródła systematyczne konkludują, że jest zbyt wcześnie, aby przekładać modulację mikrobiomu na rutynowe zalecenia terapeutyczne w zaburzeniach lękowych.[10] W przedstawionych dowodach z przeglądów dotyczących lęku żadne badania kliniczne nie dotyczyły transplantacji mikrobioty kałowej w zaburzeniach lękowych, co pozostawia wyraźną lukę w testowaniu przyczynowości interwencyjnej poza probiotykami/prebiotykami i dietą.[10]
Zaburzenie lękowe uogólnione
Dowody specyficzne dla GAD dostarczone w tym zbiorze danych ograniczają się do pojedynczego przekrojowego badania na próbie celowej z użyciem samodzielnie wypełnianej skali GAD-7 zamiast diagnozy potwierdzonej przez psychiatrę, co ogranicza wnioskowanie i możliwość uogólniania wyników.[44] W tym badaniu grupa lękowa wykazała niższą względną liczebność Faecalibacterium i Bifidobacterium (oraz niższą Actinobacteria) i wyższą liczebność Clostridioides i Bacteroides w porównaniu z grupą bez lęku/z niskim lękiem.[44] Proponowane mechanizmy obejmują szlaki związane z SCFA i aktywację immunologiczną poprzez zmiany integralności bariery, lecz w badaniu nie mierzono SCFA we krwi i nie skorygowano wyników o porównania wielokrotne we wszystkich analizach, co podkreśla, dlaczego siłę dowodów najlepiej uznać za niejednoznaczną.[44]
Fobia społeczna
Dowody dotyczące SAD dopiero się pojawiają i są obecnie ograniczone. Badanie kliniczno-kontrolne z użyciem metagenomiki shotgun u ludzi wykazało różnice w różnorodności beta i zidentyfikowało wzbogacenie rodzaju Anaeromassilibacillus i Gordonibacter w SAD, podczas gdy Parasutterella (w tym Parasutterella excrementihominis) była wzbogacona u osób zdrowych.[22] To samo badanie wykazało wyższą liczebność mikrobiologicznego modułu funkcjonalnego („Degradacja asparaginianu I”) opisującego zdolność do degradacji asparaginianu poprzez aminotransferazę asparaginianową (AspAT), co sugeruje, że funkcjonalne sygnały metagenomiczne mogą być bardziej solidne niż markery wyłącznie taksonomiczne w SAD.[22]
Mechanistycznie, funkcjonalne odkrycie w SAD jest bezpośrednio powiązane ze szlakiem tryptofanu–kynureniny, gdzie kwas kynureninowy (KYNA) opisywany jest jako substancja neuroaktywna podwyższona w wyniku przewlekłego stresu i w stanach psychiatrycznych, w tym w SAD.[22] Przyczynowość translacyjna jest wspierana przez badanie FMT z człowieka na mysz, pokazujące, że myszy otrzymujące mikrobiotę od osób z SAD miały zwiększoną wrażliwość na lęk społeczny bez wpływu na inne testowane zachowania, a fenotyp ten był sprzężony ze zmianami immunologicznymi i związanymi z oksytocyną (np. zredukowane odpowiedzi IL-17A i zmniejszona liczba neuronów Oxt w BNST).[45] Kluczowe ograniczenia obejmują małą wielkość próby, projekt oparty na pojedynczym punkcie czasowym, ekspozycję na leki psychotropowe u dwóch trzecich pacjentów z SAD oraz brak powiązań między objawami a mikrobiomem po korekcie FDR w badaniu na ludziach.[22]
Schizofrenia
Badania nad schizofrenią często donoszą o zmniejszonej różnorodności i bogactwie wewnątrz próby w porównaniu ze zdrowymi grupami kontrolnymi, a w różnych badaniach korelacje między cechami mikrobiomu jelitowego a miarami klinicznymi są najspójniej demonstrowane dla ogólnego nasilenia objawów i nasilenia objawów negatywnych.[11, 12] Niemniej jednak kierunkowość zmian na poziomie taksonów jest bardzo zmienna w kohortach, co przeglądy przypisują różnicom regionalnym i metodologicznym, jednocześnie podkreślając, że podwyższenie poziomu Lactobacilli może być jednym z bardziej spójnych ustaleń w schizofrenii i grupach zwiększonego ryzyka.[12, 35] Wyniki poszczególnych kohort obejmują ubytek Faecalibacterium prausnitzii wraz ze wzbogaceniem innych taksonów, co ilustruje trudność w uogólnianiu pojedynczych taksonów jako biomarkerów bez ustandaryzowanych procesów i starannej kontroli czynników zakłócających.[46]
Proponowane mechanizmy obejmują produkty uboczne metabolizmu bakteryjnego przekraczające BBB, zwiększoną przepuszczalność jelit i stymulację immunologiczną, wraz z metabolizmem tryptofanu, efektami osi HPA i szlakami nerwu błędnego, odzwierciedlając model wielodrożny, a nie pojedynczy łańcuch przyczynowy.[12] Dowody translacyjne wspierają istotność neurochemiczną: myszy germ-free otrzymujące mikrobiom schizofreniczny drogą FMT wykazywały niższy poziom glutaminianu oraz wyższy poziom glutaminy i GABA w hipokampie oraz przejawiały zachowania istotne dla schizofrenii, zgodne z modelami hipofunkcji glutamatergicznej.[11] Podkreśla się również szlaki metaboliczne i epigenetyczne, w tym moduły syntezy tyrozyny (szlaki prekursorów dopaminy) związane z funkcjami poznawczymi oraz maślan jako inhibitor HDAC, który może modulować epigenetykę gospodarza.[46, 47]
Dowody interwencyjne są mieszane. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie probiotyczne (Lactobacillus rhamnosus plus Bifidobacterium lactis Bb12) nie zmieniło wyników PANSS w ciągu 14 tygodni, choć poprawiły się problemy z wypróżnianiem, podczas gdy inne badanie doniosło, że Bifidobacterium breve A-1 poprawiło wyniki PANSS oraz wyniki lęku/depresji wraz ze zmianami w cytokinach (w tym redukcją TNF-α).[35] Główne ograniczenia obejmują przekrojowe projekty badań u ludzi i silne zakłócenie przez leki, w tym wyraźne obawy, że efekty mikrobiomu obserwowane w modelach FMT mogą odzwierciedlać „mikrobiom leczony”, a nie mikrobiom stanu chorobowego, oraz brak badań prospektywnych potrzebnych do wnioskowania przyczynowego u ludzi.[11, 35]
Pierwszy epizod psychozy
W dowodach dotyczących psychozy i FEP przeglądy podkreślają istotne różnice w mikrobiomie jelitowym między pacjentami z psychozą a grupami kontrolnymi, w tym zgłaszane zmiany w różnorodności beta, przy jednoczesnym uznaniu braku spójnych ustaleń dotyczących konkretnych taksonów w badaniach.[48] Jedna z syntez donosi o korelacjach między Lachnospiraceae, Bacteroides spp. i Lactobacillus a domenami nasilenia objawów i zauważa, że kohorty FEP mogą wykazywać wzrost Proteobacteria (poziom rodzaju) i Lactobacillaceae (poziom rodziny).[33, 48]
Mechanistycznie przeglądy psychoz kładą nacisk na szlaki neuroimmunologiczne i neuroendokrynne obejmujące nerw błędny, z komunikacją mediowaną przez cząsteczki pochodzenia mikrobiologicznego, w tym SCFA i metabolity tryptofanu, które mogą przekraczać bariery jelitową i krew-mózg.[48] Metabolizm tryptofanu jest ponownie centralny, a myszy „schizofreniczne” po FMT wykazują zwiększoną aktywność Kyn–Kyna i zmniejszoną aktywność odnogi serotoninowej, co wspiera powiązanie między ekologią jelit a odchyleniem metabolitów neuroaktywnych.[48]
Dowody interwencyjne pozostają wstępne. Randomizowane badanie kontrolowane wykazało, że suplement probiotyczny zawierający Lactobacilli i Bifidobacterium bifidum (z witaminą D) obniżył poziom CRP i poprawił ogólne oraz całkowite wyniki PANSS, choć nie było jasne, który składnik aktywny odpowiadał za korzyści.[48] Przeglądy jednocześnie przestrzegają, że znaczna część badań nad MGBA nadal opiera się na modelach zwierzęcych, a ekstrapolacja z badań FMT na gryzoniach może wyolbrzymiać rolę mikrobiomu w chorobach ludzkich, co wzmacnia potrzebę większych, lepiej kontrolowanych kohort wczesnej psychozy.[48]
Zaburzenia ze spektrum autyzmu
Przeglądy ASD powszechnie donoszą o zmniejszonej różnorodności bakteryjnej i zmienionych proporcjach typów (np. zmniejszony stosunek Bacteroidetes do Firmicutes w niektórych kohortach) jako o powtarzających się motywach dysbiozy, wraz z podwyższeniem poziomu specyficznych grup Clostridium w niektórych badaniach.[15, 16] Niemniej jednak syntezy podkreślają, że dokładny skład mikrobiologiczny związany z ASD pozostaje nieustalony, przy sprzecznych wynikach na poziomach typu, rodzaju, gatunku i różnorodności.[49]
Mechanistycznie literatura skoncentrowana na ASD kładzie nacisk na zwiększoną przepuszczalność jelit („nieszczelne jelito”) pozwalającą metabolitom bakteryjnym i endotoksynom, takim jak LPS, na przedostawanie się do krążenia ogólnoustrojowego, z wtórnymi mediatorami prozapalnymi (w tym IL-6 i TNF-α) zdolnymi do upośledzenia integralności BBB i inicjowania kaskad neurozapalnych powiązanych z objawami behawioralnymi.[13, 14] Dowody na poziomie metabolitów obejmują doniesienia o zmienionych stężeniach SCFA (w tym niższych całkowitych poziomach SCFA w niektórych syntezach) i przesunięciach szlaku kynureniny w stronę metabolitów takich jak kwasy ksanturenowy i chinolinowy przy zredukowanych produktach szlaku serotoniny/melatoniny.[15, 16]
Dowody interwencyjne obejmują małe badania i badania otwarte oraz ograniczone badania kontrolowane sugerujące, że transplantacja mikrobioty i niektóre interwencje probiotyczne mogą poprawiać objawy żołądkowo-jelitowe, a czasem wyniki behawioralne związane z ASD. Przykładowo, doniesiono, że 8-tygodniowe leczenie FMT poprawiło objawy żołądkowo-jelitowe i związane z ASD u 16 z 18 dzieci, przy czym dodatkowe syntezy odnotowały trwałą poprawę żołądkowo-jelitową i poprawę behawioralną w miarach opartych na wrażeniach rodziców, jednocześnie podkreślając zaobserwowane działania niepożądane i potrzebę większych badań w celu wyjaśnienia długoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji.[13, 15, 17] Randomizowane, kontrolowane placebo badanie L. plantarum WCSF1 wykazało złagodzenie objawów jelitowych i poprawę wyników behawioralnych, jednak inne badania nie wykazują istotnych różnic w nasileniu autyzmu ani markerach stanu zapalnego, co ilustruje heterogenność i potrzebę wieloośrodkowych RCT na dużych próbach.[50, 51]
Choroba afektywna dwubiegunowa
Dowody dotyczące choroby afektywnej dwubiegunowej wielokrotnie podkreślają mniejszą reprezentację Faecalibacterium w kohortach BD i identyfikują Faecalibacterium jako cechę różnicującą osoby z BD od grup kontrolnych, co wspiera prawdopodobną rolę zmniejszonej liczebności taksonów związanych z maślanem w patofizjologii BD.[18, 37] Odnotowano również powiązania z nasileniem objawów nastroju, w tym ujemne korelacje między wynikami MADRS a liczebnością Faecalibacterium w co najmniej jednym zbiorze danych.[19]
Syntezy mechanistyczne kładą nacisk na stan zapalny jelit i sygnalizację nieszczelnego jelita obejmującą przenikanie LPS do krążenia oraz ośrodkowe/systemowe zapalne odpowiedzi immunologiczne, opisując, że czynniki zapalne i substancje neuroaktywne wytwarzane przez mikrobiotę jelitową mogą przekraczać BBB, aktywować oś HPA i zakłócać funkcje mózgu.[20, 38] Modele translacyjne wskazują, że mikrobiota od dawców z BD może indukować zachowania lękowe i zmniejszoną socjalizację u myszy-biorców, co jest zgodne z przyczynowym prawdopodobieństwem behawioralnej modulacji mediowanej przez mikrobiom, aczkolwiek bez udowodnienia kierunkowości u ludzi.[21]
Kliniczne dowody interwencyjne pozostają wstępne. Cytat z poziomu przeglądu donosi, że 8-tygodniowa suplementacja probiotykami zmniejszyła nasilenie depresji i manii w BD typu I, a 3-miesięczne leczenie probiotykami poprawiło uwagę i funkcje wykonawcze u uczestników z BD w fazie eutymii, podczas gdy inna praca donosi, że poprawa objawów depresyjnych podczas leczenia kwetiapiną zbiegła się ze wzrostem Eubacterium rectale i Bifidobacteria, pozostawiając otwartym pytanie, czy zmiany mikrobiomu są przyczynowe, czy wynikają z leczenia.[20, 52] Luki obejmują przekrojowe projekty badań oraz brak możliwości kontroli stosowania leków lub ustandaryzowanej diety, co wspiera potrzebę podłużnych badań z podziałem na epizody oraz mechanistycznych pomiarów wydzielanych metabolitów.[18, 37]
OCD
Dowody specyficzne dla OCD w wyekstrahowanej bazie tekstowej są ograniczone, lecz spójne z szerszymi motywami „ubytku producentów maślanu”: opisano jedno badanie wykazujące niższą różnorodność alfa w OCD i niższą względną liczebność trzech rodzajów produkujących maślan (Oscillospira, Odoribacter, Anaerostipes) znanych z działania przeciwzapalnego, przy czym dodatkowa dyskusja sugeruje, że niski poziom Odoribacter (producenta maślanu) może zwiększać stan zapalny i potencjalnie wiązać się z początkiem OCD.[9, 53]
PTSD
W dostarczonym źródle skoncentrowanym na PTSD mikrobiota jelitowa jest omawiana jako prawdopodobny mediator dysregulacji immunologicznej i osi HPA związanej ze stresem i traumą, przy czym nasilone obwodowe cytokiny prozapalne i niski poziom kortyzolu są opisywane jako predysponujące jednostki do rozwoju PTSD po traumie, a stres opisywany jest jako główny czynnik zmieniający mikrobiotę jelitową i funkcję bariery.[54] Jednak źródło to wyraźnie stwierdza, że w momencie jego publikacji rola mikrobioty jelitowej w rozwoju PTSD nigdy nie była badana, i przestrzega, że relacje przyczynowo-skutkowe pozostają trudne do ustalenia, a wyniki badań na zwierzętach germ-free muszą być ostrożnie przekładane na zdrowie i choroby ludzi.[54]
ADHD
Sygnatury mikrobiomu specyficzne dla ADHD nie zostały ustalone w użytym tutaj zbiorze dowodów, lecz kluczowe szlaki MGBA podkreślane w różnych zaburzeniach — mikrobiologiczna produkcja neuroprzekaźników i neuroaktywnych produktów pośrednich, sprzężenie układ odpornościowy–BBB–mikroglej oraz modulacja osi HPA — stanowią prawdopodobne podłoże mechanistyczne dla badania domen uwagi i funkcji wykonawczych w przyszłych pracach nad ADHD.[3, 10, 25] Zgodnie z prawdopodobieństwem wrażliwości domen poznawczych na interwencje mikrobiomu, doniesiono, że leczenie probiotyczne poprawia uwagę i funkcje wykonawcze w małym badaniu nad chorobą afektywną dwubiegunową w fazie eutymii, co wspiera wykonalność stosowania punktów końcowych poznawczych jako miar reagujących na mikrobiom, nawet przy różnicach w kategoriach diagnostycznych.[20]
Inne stany
Syntezy zaburzeń nastroju związanych ze stresem podkreślają, że przewlekłe zaburzenia rytmu okołodobowego, utrata snu i depresja mogą zmieniać skład rodzimych bakterii jelitowych (np. redukując Lactobacillaceae i zwiększając taksony takie jak Enterococci i Lachnospiraceae), przy czym wyniki u ludzi są często sprzeczne ze względu na czynniki zakłócające.[25, 32] Dowody dotyczące objawów depresyjnych podprogowych i nawracających w wyekstrahowanych tekstach podkreślają sygnały na poziomie metabolitów, w tym poprawę w domenach SF-36 związanych ze zdrowiem psychicznym po udanym FMT w nawracającym zakażeniu C. difficile, któremu towarzyszył wzrost krążącego maślanu i powiązanych kwasów krótkołańcuchowych/karboksylowych, oraz powiązania 3-indoksylosiarczanu w moczu z nawracającymi objawami depresyjnymi, wspierając hipotezę, że mikrobiologiczne szlaki metabolizmu SCFA i indoli/tryptofanu mogą być istotne klinicznie nawet poza formalnymi kohortami MDD.[55, 56]
Tematy przekrojowe
W różnych zaburzeniach powtarzającym się tematem transdiagnostycznym jest to, że sygnatury funkcjonalne (zmniejszona zdolność do produkcji maślanu, zmieniona wydajność SCFA, przepuszczalność/stan zapalny, odchylenie szlaku kynureniny) wydają się bardziej powtarzalne niż listy specyficznych taksonów, co jest zgodne z szerszą obserwacją, że często „brak konsensusu” co do różnorodności alfa/beta, a wyniki różnią się w zależności od metodologii i różnic populacyjnych.[7] Ta funkcjonalna zbieżność jest spójna z wieloma liniami dowodów łączącymi dysbiozę ze zwiększoną przepuszczalnością i translokacją endotoksyn oraz późniejszą aktywacją immunologiczną, gdzie efekty cytokin na przepuszczalność BBB i aktywację mikrogleju opisywane są jako kontynuacja komunikacji jelito–mózg.[3, 7]
Drugim tematem przekrojowym jest centralne znaczenie sprzężenia układu immunologicznego z metabolitami, gdzie przepuszczalność związana ze stresem i cytokiny mogą napędzać aktywację IDO/TDO i kierować metabolizm tryptofanu w stronę kynureniny, podczas gdy konsekwencje specyficzne dla zaburzeń mogą się różnić (np. neurotoksyczne metabolity w depresji; modulacja związana z KYNA/NMDAR w schizofrenii; zmienione metabolity kynureniny w ASD).[9, 16, 24, 35] Trzecim motywem jest asymetria przyczynowości: podczas gdy modele FMT i germ-free dostarczają wspierających sygnałów przyczynowych dla fenotypów istotnych dla depresji i psychozy, źródła ostrzegają, że przekładanie wyników z modeli zwierzęcych na choroby ludzkie może wyolbrzymiać efekty, a wiele badań na ludziach pozostaje badaniami przekrojowymi.[30, 35, 48]
Wreszcie, heterogenność interwencji jest tematem wszechobecnym. Kontrolowane badania nad probiotykami często wykazują mieszaną skuteczność w lęku i ogólnie w badaniach nad psychobiotykami, a przeglądy podkreślają, że wiele badań ma zbyt małą moc statystyczną, jest heterogennych i ma ograniczony czas trwania, co motywuje do projektowania badań kierowanych przez biomarkery i zakotwiczonych mechanistycznie.[1, 10, 28]
Uzasadnione hipotezy
Poniższe hipotezy zostały zaprojektowane tak, aby były testowalne i falsyfikowalne, a każda z nich opiera się na zbieżnych sygnałach mechanistycznych i/lub interwencyjnych z wyekstrahowanych pełnych tekstów.
H1
H1 zakłada, że osłabiona sygnalizacja maślanu/SCFA pochodzenia jelitowego przyczynowo zwiększa nasilenie objawów depresyjnych i lękowych, a przywrócenie wydajności SCFA zredukuje objawy w MDD i współistniejących fenotypach lękowych.[5, 6] Jest to mechanistycznie uzasadnione dowodami łączącymi dysbiozę z translokacją LPS i stanem zapalnym, oraz szlakami przepuszczalności związanymi ze stresem, które zwiększają poziom cytokin prozapalnych i kierują metabolizm tryptofanu w stronę kynureniny, obok dowodów z badań, że suplementacja probiotykami może obniżać wyniki depresji i lęku, czemu towarzyszą korzystne zmiany biomarkerów stresu/zapalenia.[5, 9, 57] Kluczowym zastrzeżeniem jest to, że wiele kontrolowanych badań nad probiotykami w lęku nie wykazuje różnic względem placebo oraz że ustalenia dotyczące różnorodności/taksonów pozostają niespójne w kohortach z depresją, co sugeruje, że interwencje oparte na SCFA powinny być stratyfikowane według wyjściowego stanu zapalnego, wydajności SCFA i czynników zakłócających, takich jak ekspozycja na leki.[7, 10]
H2
H2 zakłada, że zwiększona zdolność mikrobiologiczna do degradacji asparaginianu (AspAT; „Degradacja asparaginianu I”) w SAD napędza wtórną nierównowagę tryptofanu–kynureniny (w tym podwyższenie KYNA) przyczyniającą się do lęku społecznego, a modulacja tej funkcji mikrobiologicznej zmniejszy nasilenie SAD i znormalizuje biomarkery szlaku kynureniny.[22] Wsparcie pochodzi z różnic funkcjonalnych i taksonomicznych zaobserwowanych w SAD oraz z dowodów przyczynowych FMT na myszach wykazujących zwiększoną wrażliwość na lęk społeczny po transferze mikrobioty SAD, w połączeniu ze zmianami immunologicznymi i związanymi z oksytocyną, chociaż mała próba w badaniu na ludziach i brak powiązań z objawami po korekcie FDR studzą pewność co do przyczynowości.[22, 45]
H3
H3 zakłada, że efekty mikrobiomu na objawy psychiatryczne zależą od nienaruszonej sygnalizacji nerwu błędnego, przewidując silniejsze działanie przeciwdepresyjne/przeciwlękowe interwencji wzmacniających SCFA u osób z zachowaną funkcją i tonusem nerwu błędnego.[1, 23] Hipotezę tę wspierają eksperymenty z wagotomią znoszące efekty behawioralne/neurogenezy indukowane przez mikrobiotę oraz dowody, że SCFA modulują aktywność nerwu błędnego i ekspresję SERT, choć bezpośrednie testy moderacji błędnej u ludzi nie zostały przedstawione, a wiele badań nie testuje bezpośrednio funkcji szlaku.[23, 27, 29]
H4
H4 zakłada, że odchylenie szlaku kynureniny napędzane immunologicznie jest mechanizmem jednoczącym depresję, lęk społeczny i schizofrenię/FEP, w taki sposób, że aktywacja immunologiczna powiązana z jelitami przesuwa metabolizm tryptofanu w stronę kynureniny/KYNA z konsekwencjami dla objawów, a interwencje redukujące aktywację immunologiczną pochodzącą z jelit znormalizują markery kynureniny i poprawią wyniki leczenia.[9, 24, 48] Dowody wspierające obejmują specyficzne dla depresji opisy gromadzenia się neurotoksycznych metabolitów odnogi kynureninowej, redukcję stosunku kynureniny do tryptofanu związaną z probiotykami, znaczenie KYNA w SAD i schizofrenii oraz mechanistyczne powiązanie kynurenianu z hipofunkcją NMDAR w modelach schizofrenii, podczas gdy zastrzeżenia obejmują heterogenność ustaleń taksonomicznych i ograniczenia badań przekrojowych w schizofrenii.[7, 22, 24, 35, 39]
H5
H5 zakłada, że ubytek taksonów związanych z maślanem (zwłaszcza funkcji powiązanej z Faecalibacterium) zwiększa przepuszczalność BBB i neurostan zapalny, pogarszając objawy negatywne i funkcje poznawcze w zaburzeniach ze spektrum schizofrenii, a przywrócenie zdolności do produkcji maślanu poprawi punkty końcowe negatywne i poznawcze.[12] Prawdopodobieństwo mechanistyczne wspiera rola maślanu jako inhibitora HDAC oraz dowody z FMT w schizofrenii wykazujące zmienione profile glutaminianu–glutaminy–GABA w hipokampie wraz z zachowaniami istotnymi dla schizofrenii, przy czym ważnym zastrzeżeniem jest to, że pomiary przepuszczalności BBB nie są bezpośrednio podane we fragmentach dotyczących schizofrenii, a zakłócenie lekami pozostaje znaczne.[11, 47]
H6
H6 zakłada, że poprawa behawioralna w ASD wynikająca z terapii ukierunkowanych na mikrobiotę jest mediowana przez redukcję stanu zapalnego napędzanego przez LPS/TLR, który upośledza BBB, oraz przez normalizację zależnej od SCFA integralności bariery i równowagi metabolizmu tryptofanu z dala od metabolitów kynureniny w stronę szlaków serotoniny/melatoniny.[14–16] Hipotezę tę wspierają opisy „nieszczelnego jelita” w ASD, mechanizmy uszkodzenia BBB mediowane przez cytokiny oraz liczne doniesienia o poprawie objawów żołądkowo-jelitowych wraz z poprawą behawioralną po FMT/MTT, podczas gdy przeciwdowody obejmują niespójne sygnatury mikrobiologiczne ASD, doniesienia o braku efektu probiotyków na nasilenie autyzmu lub markery stanu zapalnego oraz obawy dotyczące bezpieczeństwa/tolerancji FMT wymagające większych badań.[13–15, 17, 49, 50]
H7
H7 zakłada, że rozregulowanie rytmu okołodobowego i utrata snu napędzają dysbiozę, która zwiększa nadreaktywność osi HPA i aktywację zapalną, oraz że połączenie synchronizacji chronobiotycznej z modulacją mikrobiomu przyniesie lepsze rezultaty niż sama modulacja mikrobiomu w zaburzeniach nastroju związanych ze stresem.[25, 32] Wsparcie pochodzi z dowodów, że zaburzenia okołodobowe/snu zmieniają skład mikrobioty, odpowiedzi stresowe zwierząt germ-free wykazują nasiloną dynamikę ACTH/kortykosteronu, a probiotyki mogą redukować nadreaktywność HPA w modelach stresu, podczas gdy kluczowe ograniczenia obejmują brak dokładnych testów jakości snu podkreślany w przeglądach oraz heterogenność metod interwencji i wyników.[10, 25, 32, 58]
Ograniczenia obecnej bazy dowodowej
W różnych zaburzeniach niespójne wyniki różnorodności alfa/beta oraz zmienne ustalenia taksonomiczne pozostają głównymi barierami dla translacji, z wyraźnymi stwierdzeniami, że brak konsensusu w zakresie różnorodności jest ewidentny w depresji, a wyniki u ludzi są często sprzeczne z powodu czynników zakłócających i różnic metodologicznych.[7, 32] Efekty leków stanowią centralny czynnik zakłócający, w tym zmiany mikrobiomu związane z antydepresantami i antypsychotykami, które komplikują wnioskowanie o sygnaturach stanu chorobowego i kierunkowości przyczynowej.[7, 11] Wiele badań nad schizofrenią ma charakter przekrojowy, a nie prospektywny, co uniemożliwia ustalenie relacji przyczynowych, a podobne ograniczenia przekrojowe krępują bazy dowodowe dla SAD i GAD.[22, 35, 44]
Badania interwencyjne mają często zbyt małą moc statystyczną i są heterogenne, charakteryzują się mieszaną jakością metodologiczną i krótkim czasem trwania, co może uniemożliwiać dostrzeżenie efektów długoterminowych; recenzenci wyraźnie wzywają do standaryzacji metod sekwencjonowania i oznaczania biomarkerów w celu poprawy powtarzalności.[1, 3, 28] W przypadku FMT dowody u ludzi są opisywane jako ograniczone w niektórych domenach (w tym w lęku), a syntezy ASD podkreślają niepewność co do bezpieczeństwa/tolerancji oraz zmienność dawców/protokołów, co wzmacnia potrzebę stosowania ustandaryzowanych, dobrze scharakteryzowanych produktów mikrobiologicznych i rygorystycznego monitorowania.[10, 17, 32]
Kierunki przyszłych badań
Powtarzającą się rekomendacją w różnych schorzeniach są ustandaryzowane, podłużne i głębokie mechanistycznie badania, które łączą skład mikrobiomu z mierzonymi efektami funkcjonalnymi (SCFA, metabolity tryptofanu/kynureniny), markerami przepuszczalności, fenotypowaniem immunologicznym oraz wynikami w domenach objawowych, zamiast polegać wyłącznie na przekrojowych asocjacjach taksonów.[3, 8, 59] Potrzeby specyficzne dla zaburzeń obejmują: większe kohorty SAD z podłużnym śledzeniem objawów i metagenomiką funkcjonalną w celu walidacji sygnałów związanych z AspAT; badania nad psychozą o wczesnym początku/FEP w celu umożliwienia celowanych interwencji bliżej początku choroby; oraz badania ASD o wieloośrodkowym, randomizowanym projekcie na dużych próbach w celu wyjaśnienia skuteczności i długoterminowego bezpieczeństwa terapii ukierunkowanych na mikrobiotę.[22, 33, 51]
Rozwój interwencji skorzystałby na stratyfikacji kierowanej przez biomarkery (np. wyjściowy stan zapalny, stosunek kynureniny do tryptofanu lub funkcjonalny niedobór SCFA), biorąc pod uwagę, że efekty probiotyków są niespójne w różnych badaniach i mogą zależeć od wyjściowego stanu mikrobiomu i aktywacji szlaków.[8, 10, 39] Wreszcie, testy mechanistyczne powinny jawnie kwantyfikować funkcję szlaków (błędnego, immunologicznego, endokrynnego, metabolicznego), ponieważ większość badań nie testuje każdego szlaku bezpośrednio, co obecnie ogranicza możliwość falsyfikacji konkurencyjnych modeli przyczynowych.[29]
Podsumowanie
W MDD, zaburzeniach lękowych, schizofrenii/FEP, ASD i chorobie afektywnej dwubiegunowej wyekstrahowane dowody wspierają wielotorowy model MGBA, w którym dysbioza, zmniejszona wydolność związana ze SCFA/maślanem, dysfunkcja bariery, aktywacja immunologiczna, modulacja osi stresu oraz przesunięcia tryptofanu–kynureniny współoddziałują na objawy psychiatryczne, aczkolwiek przy znacznej heterogenności na poziomie taksonów i silnym wpływie leków oraz różnic w projektach badań.[5, 7, 9, 11, 49] Translacyjne modele FMT i germ-free dostarczają ważnego wsparcia przyczynowego dla zmian behawioralnych i neurochemicznych napędzanych przez mikrobiom, podczas gdy interwencyjne dowody u ludzi są najbardziej sugestywne (ale nie ostateczne) dla szczepozależnych i zależnych od kontekstu probiotyków/psychobiotyków oraz dla FMT/MTT w wybranych kontekstach ASD lub powiązanych z GI.[8, 11, 17, 30, 32] Zaproponowane tutaj hipotezy priorytetyzują cele zorientowane na funkcję i zakotwiczone w szlakach — SCFA/maślan, odchylenie szlaku kynureniny, zależność od nerwu błędnego, sygnalizacja bariera-układ odpornościowy oraz sprzężenie rytmu okołodobowego z mikrobiomem — jako wykonalne i falsyfikowalne kierunki dla następnej generacji badań klinicznych kierowanych przez biomarkery.[6, 23, 25, 39]
