Аннотация
В различных психиатрических состояниях совокупность доказательств связывает дисбиоз микробиома кишечника с психическими заболеваниями через иммунную активацию, барьерную дисфункцию, нейроэндокринную стрессовую сигнализацию, вагальные афференты и метаболиты микробного происхождения (особенно короткоцепочечные жирные кислоты и метаболиты триптофан-кинуренинового пути).[1–4] При большом депрессивном расстройстве (MDD) повторяющимся сигналом является снижение численности бутират-продуцирующих бактерий и дефицит SCFA, наряду с иммунной активацией, связанной с эндотоксинами, и вовлечением оси HPA.[5–8] При тревожных расстройствах данные в большей степени указывают на вызванную стрессом проницаемость и пути воспалительных метаболитов, чем на единую таксономическую сигнатуру, при этом результаты испытаний пробиотиков неоднородны, а клинические данные по FMT ограничены.[9, 10] При шизофрении и первом эпизоде психоза (FEP) часто описываются снижение микробного разнообразия и корреляция с тяжестью симптомов, однако результаты на уровне таксонов вариативны; трансляционные исследования FMT подтверждают влияние на метаболизм глутамата–глутамина–GABA и поведение.[11, 12] В обзорах по расстройствам аутистического спектра (ASD) неоднократно подчеркивается дисбиоз с барьерной дисфункцией («дырявый кишечник»), эффекты BBB, опосредованные цитокинами, а также измененные SCFA и метаболиты кинуренинового пути, при этом небольшие испытания/открытые исследования предполагают, что FMT/MTT и некоторые пробиотики могут облегчать GI-симптомы и некоторые поведенческие исходы.[13–17] Исследования биполярного расстройства неоднократно сообщают о снижении Faecalibacterium и указывают на связь между состоянием микробиома и тяжестью настроения, с ранними доказательствами улучшения симптомов, связанного с пробиотиками, и трансляционными моделями на основе FMT, влияющими на тревожное поведение и социабельность.[18–21]
На основе этих синтезов мы предлагаем семь фальсифицируемых гипотез, охватывающих функцию SCFA/бутирата, иммуноопосредованный кинурениновый сдвиг, вагальную зависимость, специфические для расстройств микробные функциональные модули (например, деградация аспартата при социальном тревожном расстройстве) и взаимодействия циркадных ритмов и микробиома.[5, 6, 22–25]
Введение
Ось микробиота–кишечник–мозг (MGBA) обозначает двустороннюю связь между экосистемой кишечника и центральной нервной системой через интегрированные нейронные (ENS/ANS), эндокринные (ось HPA), иммунные и метаболические пути.[1, 2, 26] Механистически сигналы из кишечника могут достигать мозга через вагальные афференты, которые модулируют возбудимость лимбической системы и эмоциональную обработку, обеспечивая прямой нейронный путь для микробного воздействия на поведение.[1, 25] Параллельно с этим иммунная сигнализация связывает активность периферических цитокинов и медиаторов воспаления с проницаемостью BBB и активацией микроглии, тем самым распространяя сигнализацию кишечника в воспалительную среду CNS, релевантную для множества психиатрических фенотипов.[3, 4]
Микробные метаболиты и пути-предшественники обеспечивают дополнительный трансдиагностический путь от экологии кишечника к нейрохимии. SCFA могут влиять на серотонинергическую сигнализацию в кишечнике и модулировать вагальную активность и экспрессию транспортера серотонина (SERT), подтверждая функциональную связь между продуктами ферментации и регуляцией аффективного состояния.[7, 27] Метаболизм триптофана связывает микробиоту с путями серотонина и кинуренина хозяина, особенно в условиях воспаления, предлагая вероятный мост между иммунной активацией и нейроактивными метаболитами, значимыми для настроения/психоза.[8, 9] В соответствии с этой многопутевой моделью паттерны дисбиоза, характеризующиеся снижением разнообразия и сокращением количества бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, описываются как прогностические факторы повышения тяжести симптомов депрессии и тревоги в изученных когортах и обзорных резюме.[28]
Методы
Данный обзор следовал рабочему процессу на основе принципов PRISMA с использованием структурированной стратегии поиска по нескольким запросам по основным психиатрическим состояниям и ключевым механистическим доменам (например, SCFA, триптофан–кинуренин, ось HPA, вагальная сигнализация, нейровоспаление, FMT и психобиотики).[1, 8, 12] Стратегия поиска была реализована в виде десяти академических запросов с получением до 50 результатов по каждому запросу (целевой объем — около 500 извлеченных записей), после чего следовал двухэтапный процесс скрининга с приоритетом на фокусе на оси кишечник–мозг, психиатрической релевантности, человеческих/трансляционных доказательствах и существенных типах исследований; это привело к количественным показателям рабочего процесса, обобщенным в обзоре результатов (500 извлечено; 448 после первого скрининга; 281 высококачественный источник; 105 извлеченных полных текстов).[3, 28]
Решения по скринингу были направлены на устранение известных источников гетерогенности в этой области, включая методологические и популяционные различия, которые могут приводить к противоречивым результатам исследований микробиома, а также на необходимость стандартизации подходов к секвенированию и определений биомаркеров.[3, 7] Синтез доказательств отдавал приоритет (i) последовательным функциональным темам (например, способность к синтезу SCFA, проницаемость/воспаление, кинурениновый сдвиг) и (ii) доказательствам на людях более высокого качества (систематические обзоры/мета-анализы, RCT и крупные наблюдательные когорты), сохраняя при этом ключевые трансляционные результаты на животных, которые непосредственно обосновывают причинно-следственные гипотезы.[28–30]
Основные механизмы коммуникации кишечник–мозг
Множественные пути, вероятно, опосредуют влияние микробиома на мозг при психических заболеваниях, и рассмотренные источники подчеркивают, что иммунная модуляция, нейронная коммуникация (особенно через блуждающий нерв), выработка микробных метаболитов и синтез/метаболизм нейромедиаторов действуют в сочетании, а не изолированно.[1] Важно отметить, что во многих исследованиях функция путей не проверяется напрямую, поэтому механистические выводы часто основываются на конвергентных паттернах в иммунологических, эндокринных, метаболомных и поведенческих конечных точках.[29]
Обзор механизмов
В таблице ниже обобщены основные пути MGBA и показано, как они подтверждаются при различных расстройствах, представленных в извлеченных полных текстах.
Вагальная сигнализация
Блуждающий нерв неоднократно описывается как критический путь коммуникации кишечник–мозг, при этом вагальные афферентные пути передают микробные сигналы из кишечника в лимбические области и модулируют эмоциональную обработку.[1, 36] Трансляционные данные указывают на то, что поддиафрагмальная ваготомия может отменять вызванные микробиотой эффекты на поведение и нейрогенез, предполагая, что целостность блуждающего нерва может быть необходима для некоторых психиатрических фенотипов, управляемых микробиомом.[23] SCFA также модулируют вагальную активность и экспрессию SERT, связывая продукты ферментации с нейрохимическими сигнальными путями, которые, вероятно, масштабируются до исходов тревоги и депрессии.[27]
Иммунная активация и нейровоспаление
При различных расстройствах повторяющимся паттерном является сочетание дисбиоза с иммунной активацией через повышенную проницаемость и распознавание микробных продуктов (например, LPS через толл-подобные рецепторы), что может стимулировать секрецию провоспалительных факторов и системное воспаление.[5, 25] Провоспалительные цитокины могут мигрировать через BBB и стимулировать нейровоспалительные реакции, управляемые микроглией, обеспечивая механистический субстрат для симптомов настроения, тревоги и нарушений нейроразвития.[4] В синтезах, ориентированных на ASD, IL-6 и TNF-α специфически описываются как медиаторы, которые могут нарушать целостность BBB и мешать нейронной сигнализации, связанной с поведенческими симптомами.[14]
Эндокринная стрессовая сигнализация
Микробиом кишечника участвует в регуляции реактивности оси HPA: у безмикробных мышей наблюдаются повышенные ответы ACTH и кортикостерона на стресс ограничения по сравнению с животными с нормальной микробиотой.[32] Обзоры депрессии подчеркивают активацию оси HPA и влияние кортизола на целостность кишечника и микробиоту наряду с иммунной сигнализацией, вызванной эндотоксинами, поддерживая двустороннюю петлю стресс–кишечник–иммунитет при MDD.[7, 8] В более широком смысле гормоны стресса могут разрушать плотные контакты и повышать проницаемость барьера, потенциально усиливая транслокацию эндотоксинов и воспалительную сигнализацию, релевантную для тревожных и связанных со стрессом расстройств.[10]
Микробные метаболиты и предшественники нейромедиаторов
Множество источников подчеркивают сигнализацию метаболитов как центральный путь MGBA, включая SCFA, триптофан и другие промежуточные продукты, наряду со способностью микробов вырабатывать такие нейромедиаторы, как дофамин, норэпинефрин, GABA, серотонин и гистамин.[10, 37] SCFA могут стимулировать высвобождение серотонина в кишечнике и влиять на целостность BBB, обеспечивая механистический мост между ферментативной способностью и центральной нейрохимической регуляцией.[7, 34] Метаболизм триптофана неоднократно выделяется как связующее звено между микробиотой и путями серотонина и кинуренина, особенно при воспалении, что согласуется с моделью, где иммунная активация вызывает сдвиги нейроактивных метаболитов, релевантных для депрессии и психоза.[8, 9]
Кишечная проницаемость и проницаемость BBB
Дисбиоз кишечника и воспаление могут привести к фенотипу «дырявого кишечника», при котором снижается удержание содержимого кишечника (включая грамотрицательный LPS), что вызывает системные и центральные воспалительные ответы при одновременном отборе таксонов, устойчивых к иммунному давлению.[38] В синтезах, посвященных ASD, прямо указывается на повышенную кишечную проницаемость, при которой «дырявый кишечник» позволяет бактериальным метаболитам пересекать кишечный барьер и попадать в системный кровоток в качестве потенциально нейроактивных сигналов.[13] Параллельно описывается, что связь иммунитет–BBB динамически регулируется цитокинами и медиаторами воспаления, подкрепляя вероятность того, что периферическое воспаление может изменять иммунный тонус CNS и поведение.[3]
Доказательства по видам расстройств
При различных состояниях наиболее воспроизводимые доказательства, как правило, являются функциональными (например, снижение способности к продукции бутирата, повышенная проницаемость/воспаление, кинурениновый сдвиг), а не единым таксономическим «отпечатком», и многие источники прямо сообщают о противоречивых результатах на людях из-за вмешивающихся факторов и методологической вариативности.[7, 12, 32]
Большое депрессивное расстройство
Синтезы по MDD последовательно сообщают о паттернах дисбиоза, которые часто включают увеличение Actinobacteria и иногда Fusobacteria, наряду со снижением численности бутират-продуцирующих бактерий и таких таксонов, как Faecalibacterium (в некоторых исследованиях также отмечается увеличение Eggerthella).[5, 7] Однако показатели разнообразия не демонстрируют универсального согласия: обзоры отмечают отсутствие консенсуса по альфа- и бета-разнообразию в различных исследованиях, что согласуется с высокой межкогортной гетерогенностью.[7]
Механистически доказательства по MDD неоднократно подчеркивают транслокацию эндотоксина/LPS через нарушенную целостность кишечного барьера и последующую иммунную активацию с сопутствующим вовлечением оси HPA и эффектами кортизола на целостность кишечника и микробиоту.[7, 8] SCFA выделяются как релевантные для серотонинергической сигнализации (например, стимуляция высвобождения серотонина в кишечнике) и как часто дефицитные при депрессии, при этом описывается, что их восполнение способно облегчить депрессивные симптомы.[6, 7] Метаболизм триптофана также занимает центральное место: связанные с воспалением сдвиги в сторону кинурениновой ветви описываются как приводящие к накоплению провоспалительных и нейротоксичных метаболитов, которые обостряют нейровоспаление в мозге.[8, 24]
Доказательства эффективности вмешательств наиболее сильны для пробиотиков в качестве адъювантной терапии: мета-аналитические синтезы указывают на умеренное улучшение депрессивных симптомов, особенно при использовании вместе со стандартной антидепрессивной терапией, при этом в некоторых испытаниях сообщается о биохимических изменениях, таких как снижение соотношения кинуренин/триптофан в группе пробиотиков.[8, 39] Трансляционная причинно-следственная поддержка включает эксперименты на безмикробных мышах, получавших FMT от пациентов с MDD, что индуцировало депрессивно-подобные фенотипы, а также дополнительные доказательства того, что трансплантация здоровой микробиоты снижает депрессивно- и тревожно-подобное поведение в моделях на животных.[30, 40] Несмотря на эти сигналы, влияние лекарственных препаратов существенно: описывается, что прием антидепрессантов вносит разнообразные изменения, которые затрудняют прогнозирование паттернов бактериальных сообществ у пациентов с депрессией, принимающих лекарства.[7]
Тревожные расстройства
Среди включенных доказательств по тревоге паттерны дисбиоза включают сообщения о низком уровне бутират-продуцирующих бактерий у лиц с тяжелыми симптомами тревоги и снижение таких видов, как Roseburia intestinalis и Bifidobacterium longum в контекстах, связанных с тревогой, однако устойчивые таксономические сигнатуры в когортах пока не установлены.[32, 41, 42] Экспериментальное нарушение микробиоты антибиотиками у мышей обеспечивает механистическую поддержку того, что нарушение работы кишечника может индуцировать тревожное поведение наряду с увеличением Proteobacteria (в частности, Klebsiella oxytoca), повышением уровня LPS в фекалиях и крови и снижением лактобацилл, включая Lactobacillus reuteri.[31]
Механистические объяснения при тревожных расстройствах подчеркивают вызванное стрессом повышение кишечной проницаемости и перемещение эндотоксинов, ведущее к вялотекущему воспалению, наряду с опосредованной цитокинами активацией IDO/TDO и отклонением метаболизма триптофана в сторону кинуренинового пути с уменьшением превращения в серотонин и последующие NAS/мелатонин.[9] Дополнительные подходы к выводу причинно-следственных связей включают двусторонний анализ менделевской рандомизации, выявляющий роды бактерий с предполагаемыми причинно-следственными связями с тревожными расстройствами и предполагающий метаболит-зависимые механизмы, включающие триптофан, аминокислоты и кортизол.[43]
Доказательства вмешательств на людях неоднозначны: контролируемые испытания пробиотиков часто не показывают отличий от плацебо, хотя в некоторых анализах сообщается об облегчении тревоги, и систематические источники делают вывод, что еще слишком рано транслировать модуляцию микробиома в рутинные рекомендации по лечению тревожных расстройств.[10] В представленных здесь данных обзоров по тревоге не было обнаружено клинических исследований, изучавших фекальную трансплантацию микробиоты при тревожных расстройствах, что оставляет явный пробел для проверки интервенционной причинности помимо пробиотиков/пребиотиков и диеты.[10]
Генерализованное тревожное расстройство
Специфические для GAD доказательства в данном наборе данных ограничены одним поперечным исследованием на удобной выборке с использованием самостоятельной оценки по шкале GAD-7, а не подтвержденного психиатром диагноза, что ограничивает выводы и возможность обобщения.[44] В этом исследовании у группы с тревогой была выявлена более низкая относительная численность Faecalibacterium и Bifidobacterium (и меньше Actinobacteria) и более высокая численность Clostridioides и Bacteroides по сравнению с группой без тревоги или с низким ее уровнем.[44] Предложенные механизмы включают пути, связанные с SCFA, и иммунную активацию через изменения целостности барьера, однако в исследовании не измерялись SCFA в крови и не проводилась коррекция на множественные сравнения во всех анализах, что подчеркивает, почему силу доказательств лучше всего считать неубедительной.[44]
Социальное тревожное расстройство
Доказательства по SAD только начинают появляться и в настоящее время ограничены. Исследование случай-контроль с использованием дробового метагеномного секвенирования у людей выявило различия в бета-разнообразии и определило обогащение на уровне рода Anaeromassilibacillus и Gordonibacter при SAD, тогда как Parasutterella (включая Parasutterella excrementihominis) преобладала в контрольной группе.[22] В том же исследовании сообщалось о более высокой распространенности микробного функционального модуля («Деградация аспартата I»), описывающего способность к деградации аспартата через аспартатаминотрансферазу (AspAT), что повышает вероятность того, что функциональные метагеномные сигналы могут быть более надежными, чем только таксономические маркеры при SAD.[22]
Механистически функциональный результат при SAD прямо связан с триптофан-кинурениновым путем, причем кинуреновая кислота (KYNA) описывается как нейроактивное вещество, уровень которого повышается при хроническом стрессе и психических состояниях, включая SAD.[22] Трансляционная причинность подтверждается исследованием FMT от человека к мыши, показавшим, что у мышей, получавших микробиоту SAD, наблюдалась повышенная чувствительность к социальному страху без влияния на другие протестированные формы поведения, и этот фенотип сочетался с иммунными и связанными с окситоцином изменениями (например, снижением ответов IL-17A и сокращением числа Oxt-нейронов в BNST).[45] К ключевым ограничениям относятся малый размер выборки, дизайн с одной временной точкой, прием психотропных препаратов двумя третями пациентов с SAD и отсутствие ассоциаций симптомов с микробиомом после коррекции FDR в исследовании на людях.[22]
Шизофрения
Исследования шизофрении часто сообщают о снижении внутригруппового разнообразия и богатства по сравнению со здоровым контролем, и в разных исследованиях корреляция между характеристиками микробиома кишечника и клиническими показателями наиболее последовательно демонстрируется для общей тяжести симптомов и тяжести негативных симптомов.[11, 12] Тем не менее, направленность изменений на уровне таксонов сильно варьирует в разных когортах, что в обзорах объясняется региональными и методологическими различиями; в то же время подчеркивается, что повышение уровня Lactobacilli может быть одним из наиболее устойчивых результатов при шизофрении и в группах повышенного риска.[12, 35] Результаты отдельных когорт включают истощение Faecalibacterium prausnitzii наряду с обогащением другими таксонами, что иллюстрирует трудность обобщения отдельных таксонов в качестве биомаркеров без стандартизированных протоколов и тщательного контроля вмешивающихся факторов.[46]
Предлагаемые механизмы включают побочные продукты бактериального метаболизма, пересекающие BBB, повышенную проницаемость кишечника и иммунную стимуляцию, наряду с метаболизмом триптофана, эффектами оси HPA и вагальными путями, что отражает многофакторную модель, а не единую причинно-следственную цепь.[12] Трансляционные данные подтверждают нейрохимическую значимость: безмикробные мыши, получившие FMT микробиома больных шизофренией, показали более низкий уровень глутамата и более высокий уровень глутамина и GABA в гиппокампе и демонстрировали поведение, релевантное для шизофрении, согласующееся с моделями глутаматергической гипофункции.[11] Также выделяются метаболические и эпигенетические пути, включая модули синтеза тирозина (пути-предшественники дофамина), связанные с когнитивными функциями, и бутират как ингибитор HDAC, который может модулировать эпигенетику хозяина.[46, 47]
Доказательства вмешательств неоднозначны. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование пробиотика (Lactobacillus rhamnosus плюс Bifidobacterium lactis Bb12) не изменило баллы PANSS в течение 14 недель, хотя трудности с дефекацией уменьшились, в то время как в другом исследовании сообщалось, что Bifidobacterium breve A-1 улучшил показатели PANSS и баллы тревоги/депрессии наряду с изменениями уровня цитокинов (включая снижение TNF-α).[35] К основным ограничениям относятся поперечный дизайн исследований на людях и сильное влияние лекарственных препаратов, включая прямые опасения, что эффекты микробиома, наблюдаемые в моделях FMT, могут отражать «микробиом на фоне лечения», а не микробиом болезненного состояния, а также отсутствие проспективных исследований, необходимых для вывода причинно-следственных связей у людей.[11, 35]
Первый эпизод психоза
В доказательствах, связанных с психозом и FEP, обзоры подчеркивают значительные различия в микробиоме кишечника между пациентами с психозом и контрольной группой, включая сообщения об изменениях бета-разнообразия, признавая при этом отсутствие последовательных результатов в отношении конкретных таксонов в различных исследованиях.[48] В одном синтезе сообщается о корреляции между Lachnospiraceae, Bacteroides spp. и Lactobacillus с доменами тяжести симптомов, и отмечается, что когорты FEP могут демонстрировать увеличение Proteobacteria (на уровне рода) и Lactobacillaceae (на уровне семейства).[33, 48]
Механистически в обзорах по психозу подчеркиваются нейроиммунные и нейроэндокринные пути с участием блуждающего нерва, где коммуникация опосредуется молекулами микробного происхождения, включая SCFA и метаболиты триптофана, которые могут пересекать кишечный и гематоэнцефалический барьеры.[48] Метаболизм триптофана снова занимает центральное место: «шизофренические» мыши на основе FMT демонстрируют повышенную активность Kyn–Kyna и сниженную активность серотониновой ветви, что подтверждает связь между экологией кишечника и сдвигом в сторону нейроактивных метаболитов.[48]
Доказательства вмешательств остаются предварительными. В рандомизированном контролируемом исследовании сообщалось, что пробиотическая добавка, содержащая Lactobacilli и Bifidobacterium bifidum (с витамином D), снижала CRP и улучшала общие и суммарные баллы PANSS, хотя активный компонент, обеспечивающий пользу, остался неясным.[48] Обзоры одновременно предостерегают, что большая часть исследований MGBA по-прежнему основана на моделях на животных и что экстраполяция результатов исследований FMT на грызунах может преувеличивать роль микробиома в заболеваниях человека, подкрепляя необходимость проведения более крупных исследований на хорошо контролируемых когортах с ранним психозом.[48]
Расстройства аутистического спектра
В обзорах ASD обычно сообщается о снижении бактериального разнообразия и изменении соотношения типов (например, снижение соотношения Bacteroidetes к Firmicutes в некоторых когортах) в качестве повторяющихся тем дисбиоза, наряду с повышением уровня специфических групп Clostridium в некоторых исследованиях.[15, 16] Тем не менее, в синтезах подчеркивается, что точный микробный состав, связанный с ASD, остается неопределенным, с противоречивыми результатами на уровнях типа, рода, вида и разнообразия.[49]
Механистически литература, посвященная ASD, подчеркивает повышенную кишечную проницаемость («дырявый кишечник»), позволяющую бактериальным метаболитам и эндотоксинам, таким как LPS, попадать в системный кровоток, причем последующие провоспалительные медиаторы (включая IL-6 и TNF-α) способны нарушать целостность BBB и инициировать нейровоспалительные каскады, связанные с поведенческими симптомами.[13, 14] Доказательства на уровне метаболитов включают сообщения об изменении концентраций SCFA (включая более низкий общий уровень SCFA в некоторых синтезах) и сдвигах кинуренинового пути в сторону таких метаболитов, как ксантуреновая и хинолиновая кислоты, при снижении уровня продуктов пути серотонина/мелатонина.[15, 16]
Доказательства вмешательств включают небольшие/открытые исследования и ограниченные контролируемые испытания, предполагающие, что трансплантация микробиоты и некоторые пробиотические вмешательства могут облегчать GI-симптомы и иногда улучшать поведенческие показатели, связанные с ASD. Например, сообщалось, что 8-недельное лечение FMT улучшило GI- и ASD-связанные симптомы у 16 из 18 детей, при этом дополнительные синтезы отмечали устойчивое улучшение GI-функции и поведенческие улучшения по оценкам родителей, одновременно указывая на наблюдаемые побочные эффекты и необходимость более крупных исследований для выяснения долгосрочной безопасности и переносимости.[13, 15, 17] Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование L. plantarum WCSF1 сообщило об облегчении кишечных симптомов и улучшении поведенческих показателей, однако другие исследования не сообщают о значимых различиях в тяжести аутизма или маркерах воспаления, что иллюстрирует гетерогенность и необходимость проведения многоцентровых RCT на больших выборках.[50, 51]
Биполярное расстройство
Доказательства по биполярному расстройству неоднократно подчеркивают недостаточное присутствие Faecalibacterium в когортах BD и идентифицируют Faecalibacterium как отличительную черту между лицами с BD и контролем, подтверждая вероятную роль снижения численности таксонов, связанных с бутиратом, в патофизиологии BD.[18, 37] Также сообщается об ассоциациях с тяжестью симптомов настроения, включая отрицательную корреляцию между баллами MADRS и численностью Faecalibacterium как минимум в одном наборе данных.[19]
Механистические синтезы подчеркивают воспаление кишечника и сигнализацию «дырявого кишечника», включающую попадание LPS в кровоток и центральные/системные воспалительные иммунные ответы, и описывают, что воспалительные факторы и нейроактивные вещества, вырабатываемые микробиотой кишечника, могут пересекать BBB, активировать ось HPA и нарушать функции мозга.[20, 38] Трансляционные модели указывают на то, что микробиота доноров с BD может индуцировать тревожное поведение и снижение социабельности у мышей-реципиентов, что согласуется с причинно-следственной вероятностью поведенческой модуляции, опосредованной микробиомом, хотя и не доказывает направленность процесса у людей.[21]
Клинические доказательства вмешательств остаются предварительными. В обзоре сообщается, что 8-недельный прием пробиотической добавки снизил тяжесть депрессии и мании при BD I типа, а 3-месячное лечение пробиотиками улучшило внимание и исполнительные функции у участников с BD в состоянии эутимии, в то время как другая работа сообщает, что улучшение депрессивных симптомов во время лечения кветиапином совпало с увеличением Eubacterium rectale и Bifidobacteria, оставляя открытым вопрос о том, являются ли изменения микробиома причинными или вызванными лекарствами.[20, 52] Пробелы включают поперечный дизайн и невозможность контроля приема лекарств или стандартизированной диеты, что обуславливает необходимость в проведении лонгитюдных исследований с разделением по эпизодам и механистического измерения выхода метаболитов.[18, 37]
OCD
Специфические для OCD доказательства в извлеченном тексте ограничены, но согласуются с более широкими темами «истощения продуцентов бутирата»: в одном исследовании описывается более низкое альфа-разнообразие при OCD и более низкая относительная численность трех родов-продуцентов бутирата (Oscillospira, Odoribacter, Anaerostipes), известных своими противовоспалительными свойствами, при этом в ходе дополнительного обсуждения высказывается предположение, что низкий уровень Odoribacter (продуцента бутирата) может усиливать воспаление и потенциально быть связан с началом OCD.[9, 53]
PTSD
В представленном источнике, посвященном PTSD, микробиота кишечника обсуждается как вероятный медиатор вызванной стрессом и травмой дизрегуляции иммунитета и оси HPA, при этом повышенный уровень периферических провоспалительных цитокинов и низкий уровень кортизола описываются как факторы, предрасполагающие лиц к развитию PTSD после травмы, а стресс — как основной фактор, изменяющий микробиоту кишечника и барьерную функцию.[54] Однако этот источник прямо заявляет, что на момент его публикации роль микробиоты кишечника в развитии PTSD никогда не исследовалась, и предостерегает, что причинно-следственные связи по-прежнему трудно установить, а результаты исследований на безмикробных животных должны с осторожностью переноситься на здоровье и болезни человека.[54]
ADHD
Специфические для ADHD сигнатуры микробиома в использованном здесь наборе доказательств не установлены, однако основные пути MGBA, подчеркиваемые при различных расстройствах — микробная выработка нейромедиаторов и нейроактивных промежуточных продуктов, связь иммунитет–BBB–микроглия и модуляция оси HPA — обеспечивают вероятный механистический субстрат для исследования доменов внимания и исполнительных функций в будущих работах по ADHD.[3, 10, 25] В соответствии с вероятностью чувствительности когнитивного домена к вмешательствам в микробиом, сообщалось, что лечение пробиотиками улучшает внимание и исполнительные функции в небольшом исследовании биполярного расстройства в состоянии эутимии, подтверждая осуществимость использования когнитивных конечных точек в качестве показателей, реагирующих на микробиом, даже при различиях в диагностических категориях.[20]
Другие состояния
Синтезы по связанным со стрессом аффективным расстройствам подчеркивают, что хронические нарушения циркадных ритмов, потеря сна и депрессия могут изменять состав индигенных бактерий кишечника (например, снижая Lactobacillaceae и увеличивая такие таксоны, как Enterococci и Lachnospiraceae), при этом результаты исследований на людях часто противоречат друг другу из-за вмешивающихся факторов.[25, 32] Доказательства по субпороговым и рецидивирующим депрессивным симптомам в извлеченных текстах подчеркивают сигналы на уровне метаболитов, включая улучшение показателей SF-36, связанных с психическим здоровьем, после успешной FMT при рецидивирующей инфекции C. difficile, сопровождающееся увеличением уровня циркулирующего бутирата и родственных короткоцепочечных/карбоновых кислот, а также ассоциации 3-индоксилсульфата в моче с рецидивирующими депрессивными симптомами, что подтверждает гипотезу о том, что микробные пути SCFA и метаболизма индола/триптофана могут быть клинически релевантны даже за пределами формальных когорт MDD.[55, 56]
Сквозные темы
При различных расстройствах повторяющейся трансдиагностической темой является то, что функциональные сигнатуры (снижение способности к продукции бутирата, измененный выход SCFA, проницаемость/воспаление, кинурениновый сдвиг) кажутся более воспроизводимыми, чем списки конкретных таксонов, что согласуется с более широким наблюдением об отсутствии «консенсуса» по альфа/бета-разнообразию и зависимости результатов от методологии и популяционных различий.[7] Эта функциональная конвергенция согласуется с многочисленными доказательствами, связывающими дисбиоз с повышенной проницаемостью и транслокацией эндотоксина и последующей иммунной активацией, при этом эффекты на проницаемость BBB и активацию микроглии, опосредованные цитокинами, описываются как продолжение коммуникации кишечник–мозг.[3, 7]
Второй сквозной темой является центральная роль связи иммунитет–метаболит, где связанная со стрессом проницаемость и цитокины могут стимулировать активацию IDO/TDO и отклонять метаболизм триптофана в сторону кинуренина, в то время как специфические для расстройств последствия могут различаться (например, нейротоксичные метаболиты при депрессии; модуляция, связанная с KYNA/NMDAR, при шизофрении; измененные метаболиты кинуренина при ASD).[9, 16, 24, 35] Третья тема — асимметрия причинно-следственной связи: хотя модели FMT и безмикробные модели дают подтверждающие причинно-следственные сигналы для фенотипов, релевантных для депрессии и психоза, источники предостерегают, что перенос данных с животных моделей на болезни человека может преувеличивать эффекты и что многие исследования на людях остаются поперечными.[30, 35, 48]
Наконец, гетерогенность вмешательств является всепроникающей темой. Контролируемые испытания пробиотиков часто показывают неоднозначную эффективность при тревоге и в исследованиях психобиотиков в целом, а в обзорах подчеркивается, что многие исследования обладают недостаточной статистической мощностью, гетерогенны и ограничены по продолжительности, что мотивирует к разработке дизайнов испытаний под руководством биомаркеров и с механистической привязкой.[1, 10, 28]
Обоснованные гипотезы
Приведенные ниже гипотезы разработаны как проверяемые и фальсифицируемые, и каждая из них основана на конвергентных механистических и/или интервенционных сигналах из извлеченных полных текстов.
H1
H1 предполагает, что снижение передачи сигналов бутирата/SCFA кишечного происхождения причинно-следственно повышает тяжесть депрессивных и тревожных симптомов, и что восстановление выхода SCFA уменьшит симптомы при MDD и коморбидных фенотипах тревоги.[5, 6] Это механистически обосновано данными, связывающими дисбиоз с транслокацией LPS и воспалением, а также путями проницаемости, связанными со стрессом, которые повышают уровень провоспалительных цитокинов и отклоняют метаболизм триптофана в сторону кинуренина, наряду с доказательствами испытаний, что добавки пробиотиков могут снижать баллы депрессии и тревоги и сопровождаются благоприятными изменениями биомаркеров стресса/воспаления.[5, 9, 57] Ключевой оговоркой является то, что многие контролируемые испытания пробиотиков при тревоге не показывают отличий от плацебо, а результаты по разнообразию/таксонам остаются противоречивыми в когортах депрессии, что подразумевает необходимость стратификации вмешательств на основе SCFA по исходному уровню воспаления, выходу SCFA и вмешивающимся факторам, таким как прием лекарств.[7, 10]
H2
H2 предполагает, что повышенная микробная способность к деградации аспартата (AspAT; «Деградация аспартата I») при SAD вызывает последующий дисбаланс триптофана–кинуренина (включая повышение KYNA), способствуя социальному страху, и что модуляция этой микробной функции снизит тяжесть SAD и нормализует биомаркеры кинуренинового пути.[22] Подтверждением служат функциональные и таксономические различия, наблюдаемые при SAD, а также причинно-следственные доказательства FMT на мышах, показавшие повышенную чувствительность к социальному страху после переноса микробиоты SAD в сочетании с иммунными и окситоцин-зависимыми изменениями, хотя малая выборка в исследовании на людях и отсутствие ассоциаций симптомов после коррекции FDR сдерживают уверенность в причинно-следственной связи.[22, 45]
H3
H3 предполагает, что влияние микробиома на психиатрические симптомы зависит от сохранности вагальной сигнализации, предсказывая более выраженные антидепрессивные/анксиолитические эффекты вмешательств, усиливающих SCFA, у лиц с сохраненной функцией и тонусом блуждающего нерва.[1, 23] Это подтверждается экспериментами с ваготомией, отменяющими вызванные микробиотой эффекты на поведение/нейрогенез, и данными о том, что SCFA модулируют вагальную активность и экспрессию SERT, хотя прямые тесты вагальной модерации у людей не представлены, и во многих исследованиях функция пути не проверяется напрямую.[23, 27, 29]
H4
H4 предполагает, что иммуноопосредованный сдвиг кинуренинового пути является объединяющим механизмом при депрессии, социальной тревожности и шизофрении/FEP, при котором связанная с кишечником иммунная активация смещает метаболизм триптофана в сторону кинуренина/KYNA с последствиями для симптомов, и что вмешательства, снижающие иммунную активацию, вызванную кишечником, нормализуют маркеры кинуренина и улучшат исходы.[9, 24, 48] Подтверждающие доказательства включают специфические для депрессии описания накопления нейротоксичных метаболитов кинурениновой ветви, связанное с пробиотиками снижение соотношения кинуренин/триптофан, релевантность KYNA при SAD и шизофрении, а также механистическую связь кинурената с гипофункцией NMDAR в моделях шизофрении; при этом к оговоркам относятся гетерогенность таксономических результатов и ограничения поперечных исследований шизофрении.[7, 22, 24, 35, 39]
H5
H5 предполагает, что снижение численности таксонов, связанных с бутиратом (особенно функции, связанной с Faecalibacterium), повышает проницаемость BBB и нейровоспаление, ухудшая негативные симптомы и когнитивные функции при расстройствах шизофренического спектра, и что восстановление способности к продукции бутирата улучшит негативные и когнитивные показатели.[12] Механистическая вероятность подтверждается ролью бутирата как ингибитора HDAC и данными FMT при шизофрении, показавшими измененные профили глутамата–глутамина–GABA в гиппокампе наряду с поведением, релевантным для шизофрении, при этом важной оговоркой является то, что показатели проницаемости BBB не представлены в выдержках по шизофрении напрямую, а влияние лекарственных препаратов остается значительным.[11, 47]
H6
H6 предполагает, что поведенческие улучшения при ASD в результате терапии, направленной на микробиоту, опосредованы снижением воспаления, вызванного LPS/TLR, которое нарушает BBB, а также нормализацией SCFA-зависимой целостности барьера и баланса метаболизма триптофана в сторону от метаболитов кинуренина к путям серотонина/мелатонина.[14–16] Это подтверждается описаниями «дырявого кишечника» при ASD, механизмами нарушения BBB, опосредованными цитокинами, и многочисленными сообщениями об улучшениях GI-симптомов наряду с поведенческими улучшениями, связанными с FMT/MTT, в то время как контрдоказательства включают противоречивые микробные сигнатуры ASD, сообщения об отсутствии эффекта пробиотиков на тяжесть аутизма или маркеры воспаления, а также опасения по поводу безопасности/переносимости FMT, требующие проведения более крупных испытаний.[13–15, 17, 49, 50]
H7
H7 предполагает, что нарушение циркадных ритмов и потеря сна вызывают дисбиоз, который повышает гиперреактивность оси HPA и воспалительную активацию, и что сочетание хронобиотического выравнивания с модуляцией микробиома превзойдет по эффективности только модуляцию микробиома при аффективных расстройствах, связанных со стрессом.[25, 32] Поддержка исходит из доказательств того, что нарушение циркадных ритмов/сна изменяет состав микробиоты, безмикробные стрессовые ответы демонстрируют усиленную динамику ACTH/кортикостерона, а пробиотики могут снижать гиперреактивность HPA в моделях стресса; к ключевым ограничениям относятся отсутствие точных тестов качества сна, подчеркиваемое в обзорах, и гетерогенность методов вмешательства и исходов.[10, 25, 32, 58]
Ограничения текущей доказательной базы
При различных расстройствах противоречивые результаты по альфа/бета-разнообразию и вариативные данные по таксонам остаются основными барьерами для трансляции, при этом прямо заявляется об отсутствии консенсуса по разнообразию при депрессии и о том, что результаты исследований на людях часто противоречивы из-за вмешивающихся факторов и методологических различий.[7, 32] Эффекты лекарственных препаратов являются центральным фактором, вносящим путаницу, включая изменения микробиома, связанные с антидепрессантами и антипсихотиками, которые усложняют выводы о сигнатурах болезненных состояний и причинно-следственной направленности.[7, 11] Многие исследования шизофрении являются поперечными, а не проспективными, что делает выявление причинно-следственных связей невозможным, и аналогичные ограничения поперечных исследований сдерживают доказательную базу по SAD и GAD.[22, 35, 44]
Испытания вмешательств часто имеют недостаточную статистическую мощность и гетерогенны, характеризуются неоднозначным методологическим качеством и короткой продолжительностью, что может привести к упущению долгосрочных эффектов; рецензенты прямо призывают к стандартизации методов секвенирования и определению биомаркеров для улучшения воспроизводимости.[1, 3, 28] Конкретно для FMT доказательства на людях описываются как ограниченные в некоторых областях (включая тревогу), а в синтезах по ASD подчеркивается неопределенность в отношении безопасности/переносимости и вариативность доноров/протоколов, что подкрепляет необходимость в стандартизированных, хорошо охарактеризованных продуктах микробиоты и строгом мониторинге.[10, 17, 32]
Будущие направления
Повторяющейся рекомендацией для всех состояний является проведение стандартизированных лонгитюдных исследований с глубоким изучением механизмов, которые сочетали бы состав микробиома с измеренными функциональными результатами (SCFA, метаболиты триптофана/кинуренина), маркерами проницаемости, иммунным фенотипированием и исходами в доменах симптомов, а не полагались исключительно на поперечные ассоциации таксонов.[3, 8, 59] Специфические для расстройств потребности включают: более крупные когорты SAD с лонгитюдным отслеживанием симптомов и функциональной метагеномикой для подтверждения сигналов, связанных с AspAT; исследования психоза с ранним началом/FEP для обеспечения возможности таргетных вмешательств ближе к моменту начала заболевания; и испытания ASD с многоцентровым дизайном RCT на больших выборках для уточнения эффективности и долгосрочной безопасности терапии, направленной на микробиоту.[22, 33, 51]
Разработка вмешательств выиграет от стратификации на основе биомаркеров (например, исходный уровень воспаления, соотношение кинуренин/триптофан или функциональный дефицит SCFA), учитывая, что эффекты пробиотиков непостоянны в разных испытаниях и могут зависеть от исходного состояния микробиома и активации путей.[8, 10, 39] Наконец, механистическое тестирование должно четко количественно оценивать функцию путей (вагальных, иммунных, эндокринных, метаболитных), поскольку в большинстве исследований не проверяется каждый путь напрямую, что в настоящее время ограничивает возможность фальсификации конкурирующих причинно-следственных моделей.[29]
Заключение
При MDD, тревожных расстройствах, шизофрении/FEP, ASD и биполярном расстройстве извлеченные доказательства подтверждают многопутевую модель MGBA, в которой дисбиоз, снижение SCFA/бутират-связанной способности, барьерная дисфункция, иммунная активация, модуляция оси стресса и сдвиги триптофана–кинуренина взаимодействуют, влияя на психиатрические симптомы, хотя и со значительной гетерогенностью на уровне таксонов и сильным влиянием лекарств и различий в дизайне исследований.[5, 7, 9, 11, 49] Трансляционные модели FMT и безмикробные модели обеспечивают важную причинно-следственную поддержку поведенческих и нейрохимических изменений, управляемых микробиомом, в то время как доказательства вмешательств на людях являются наиболее многообещающими (но не окончательными) для штаммо- и контекстно-зависимых пробиотиков/психобиотиков и для FMT/MTT при ASD или состояниях, связанных с GI-трактом.[8, 11, 17, 30, 32] Предложенные здесь гипотезы отдают приоритет функционально-ориентированным целям, привязанным к конкретным путям — SCFA/бутират, кинурениновый сдвиг, вагальная зависимость, барьерно-иммунная сигнализация и связь циркадных ритмов и микробиома — как перспективным и фальсифицируемым направлениям для следующего поколения клинических испытаний под руководством биомаркеров.[6, 23, 25, 39]
