Absztrakt
Számos pszichiátriai kórkép esetében konvergáló bizonyítékok kapcsolják össze a bélmikrobiom diszbiózisát a mentális betegségekkel az immunaktiváció, a barrier-diszfunkció, a neuroendokrin stressz-szignalizáció, a vagális afferensek és a mikrobiális eredetű metabolitok (különösen a rövid láncú zsírsavak, valamint a triptofán–kinurenin metabolitok) révén.[1–4] Major depresszív zavar (MDD) esetén visszatérő jelzés a vajsavtermelő baktériumok csökkent abundanciája és az SCFA-hiány, az endotoxinokhoz köthető immunaktiváció és a HPA-tengely érintettsége mellett.[5–8] Szorongásos zavarokban a bizonyítékok erősebben konvergálnak a stressz okozta permeabilitásra és a gyulladásos-metabolit útvonalakra, mint egyetlen taxonómiai szignatúrára; a probiotikus vizsgálatok eredményei heterogének, az FMT klinikai bizonyítékai pedig korlátozottak.[9, 10] Szkizofrénia és első epizódos pszichózis (FEP) esetén gyakran leírják a mikrobiális diverzitás csökkenését és a tünetek súlyosságával való korrelációkat, de a taxon-szintű eredmények változóak; a transzlációs FMT-kutatások alátámasztják a glutamát–glutamin–GABA metabolizmusra és a viselkedésre gyakorolt hatásokat.[11, 12] Autizmus spektrum zavar (ASD) esetén az összefoglalók ismételten hangsúlyozzák a diszbiózist a barrier-diszfunkcióval („szivárgó bél”), a citokin-mediált BBB-hatásokat, valamint a megváltozott SCFA- és kinurenin-útvonal metabolitokat; kisebb vizsgálatok/nyílt elrendezésű tanulmányok arra utalnak, hogy az FMT/MTT és bizonyos probiotikumok javíthatják a GI-tüneteket és egyes viselkedési kimeneteleket.[13–17] A bipoláris zavarral kapcsolatos tanulmányok többször beszámolnak a Faecalibacterium csökkenéséről, és összefüggést sugallnak a mikrobiom állapota és a hangulati tünetek súlyossága között, korai bizonyítékokkal a probiotikumokhoz köthető tüneti javulásra és az FMT-alapú transzlációs modellekre vonatkozóan, amelyek befolyásolják a szorongásszerű viselkedést és a szociabilitást.[18–21]
E szintézisek alapján hét cáfolható hipotézist javasolunk, amelyek felölelik az SCFA/vajsav funkciót, az immunvezérelt kinurenin-eltolódást, a vagális függőséget, a rendellenesség-specifikus mikrobiális funkcionális modulokat (pl. aszpartát-degradáció szociális szorongásban) és a cirkadián–mikrobiom interakciókat.[5, 6, 22–25]
Bevezetés
A mikrobióta–bél–agy tengely (MGBA) a bélrendszer ökoszisztémája és a központi idegrendszer közötti kétirányú kommunikációt jelöli integrált neurális (ENS/ANS), endokrin (HPA-tengely), immun- és metabolikus útvonalakon keresztül.[1, 2, 26] Mechanisztikusan a bélből származó jelek a vagális afferenseken keresztül érhetik el az agyat, amelyek modulálják a limbikus ingerlékenységet és az érzelmi feldolgozást, közvetlen neurális utat biztosítva a mikrobiális viselkedési hatások számára.[1, 25] Ezzel párhuzamosan az immunszignalizáció összekapcsolja a perifériás citokin- és gyulladásos mediátor-aktivitást a BBB permeabilitásával és a mikroglia-aktivációval, ezáltal kiterjesztve a bélszignalizációt a CNS gyulladásos környezetére, amely több pszichiátriai fenotípus szempontjából is releváns.[3, 4]
A mikrobiális metabolitok és prekurzor-útvonalak további, transzdiagnosztikai utat biztosítanak a bélökológiától a neurokémiáig. Az SCFA-k befolyásolhatják a szerotoninerg szignalizációt a bélben, és modulálhatják a vagális aktivitást, valamint a szerotonin transzporter (SERT) expresszióját, alátámasztva a fermentációs termékek és az affektív állapot szabályozása közötti funkcionális kapcsolatot.[7, 27] A triptofán-metabolizmus összekapcsolja a mikrobiótát a gazdaszervezet szerotonin- és kinurenin-útvonalaival, különösen gyulladásos körülmények között, hihető hidat kínálva az immunaktiváció és a hangulattal/pszichózissal kapcsolatos neuroaktív metabolitok között.[8, 9] Ezzel a többútvonalas modellel összhangban a csökkent diverzitással és a rövid láncú zsírsavakat termelő baktériumok alacsonyabb számával jellemzett diszbiózis-mintázatokról leírták, hogy előrejelzik a depresszió és a szorongás súlyosbodását a vizsgált kohorszokban és az összefoglaló tanulmányokban.[28]
Módszertan
Ez az összefoglaló egy PRISMA-irányelveken alapuló munkafolyamatot követett, strukturált, több lekérdezéses keresési stratégiát alkalmazva a főbb pszichiátriai kórképek és az alapvető mechanisztikus domének (pl. SCFA-k, triptofán–kinurenin, HPA-tengely, vagális szignalizáció, neuroinflammáció, FMT és pszichobiotikumok) mentén.[1, 8, 12] A keresési stratégiát tíz akadémiai lekérdezésként valósítottuk meg, lekérdezésenként legfeljebb 50 eredménnyel (körülbelül 500 kinyert rekordot célozva), amelyet egy kétlépcsős szűrési folyamat követett, prioritást adva a bél–agy tengely fókuszú, pszichiátriai relevanciájú, humán/transzlációs bizonyítékoknak és a jelentősebb tanulmánytípusoknak; ez az Eredmények áttekintésében összefoglalt munkafolyamat-számokat eredményezte (500 kinyert; 448 az első szűrés után; 281 kiváló minőségű forrás; 105 teljes szöveg kinyerve).[3, 28]
A szűrési döntéseket úgy alakítottuk ki, hogy kezeljék a területen ismert heterogenitási forrásokat, beleértve a módszertani és populációs különbségeket, amelyek ellentmondásos mikrobiom-eredményeket okozhatnak, valamint a szekvenálási megközelítések és a biomarker-definíciók standardizálásának szükségességét.[3, 7] A bizonyítékok szintézise során prioritást élveztek (i) a konzisztens funkcionális témák (pl. SCFA-kapacitás, permeabilitás/gyulladás, kinurenin-eltolódás) és (ii) a magasabb minőségű humán bizonyítékok (szisztematikus összefoglalók/meta-analízisek, RCT-k és nagy obszervációs kohorszok), miközben megtartottuk a kulcsfontosságú transzlációs állatkísérleti eredményeket, amelyek közvetlenül tájékoztatják az oksági hipotéziseket.[28–30]
A bél–agy kommunikáció alapvető mechanizmusai
Számos útvonal közvetítheti a mikrobiom agyra gyakorolt hatását mentális betegségekben, és a vizsgált források hangsúlyozzák, hogy az immunmoduláció, a neurális kommunikáció (különösen a vagus-idegen keresztül), a mikrobiális metabolit-termelés és a neurotranszmitter-szintézis/metabolizmus egymással kombinálva, nem pedig elkülönülten hatnak.[1] Fontos megjegyezni, hogy sok tanulmány nem teszteli közvetlenül az útvonalak működését, így a mechanisztikus következtetések gyakran az immunológiai, endokrin, metabolomikai és viselkedési végpontok közötti konvergáló mintázatokra támaszkodnak.[29]
A mechanizmusok áttekintése
Az alábbi táblázat összefoglalja az alapvető MGBA útvonalakat, és illusztrálja, hogyan támasztják alá ezeket a kinyert teljes szövegekben szereplő rendellenességek.
Vagális szignalizáció
A bolygóideget (vagus-ideg) ismételten kritikus bél–agy kommunikációs útvonalként írják le, ahol a vagális afferens útvonalak mikrobiális jeleket továbbítanak a bélből a limbikus régiókba, és modulálják az érzelmi feldolgozást.[1, 36] Transzlációs bizonyítékok utalnak arra, hogy a rekeszizom alatti vagotómia megszüntetheti a mikrobióta által kiváltott viselkedési és neurogenezis-hatásokat, ami azt sugallja, hogy a vagális integritás szükséges lehet egyes mikrobiom-vezérelt pszichiátriai fenotípusokhoz.[23] Az SCFA-k szintén modulálják a vagális aktivitást és a SERT expresszióját, összekapcsolva a fermentációs kimenetet olyan neurokémiai szignalizációs útvonalakkal, amelyek hihetően skálázhatók a szorongásos és depressziós kimenetelekig.[27]
Immunaktiváció és neuroinflammáció
A különböző rendellenességekben visszatérő mintázat a diszbiózis és az immunaktiváció összekapcsolódása a fokozott permeabilitás és a mikrobiális termékek felismerése (pl. LPS a Toll-szerű receptorokon keresztül) révén, ami proinflammatorikus faktorok szekrécióját és szisztémás gyulladást válthat ki.[5, 25] A proinflammatorikus citokinek átjuthatnak a BBB-n, és mikroglia-vezérelt neuroinflammatorikus reakciókat serkenthetnek, mechanisztikus szubsztrátot biztosítva a hangulati, szorongásos és neurodevelopmentális tünetekhez.[4] Az ASD-fókuszú szintézisekben az IL-6-ot és a TNF-α-t kifejezetten olyan mediátorokként írják le, amelyek károsíthatják a BBB integritását, és megzavarhatják a viselkedési tünetekkel összefüggő neurális szignalizációt.[14]
Endokrin stressz-szignalizáció
A bélmikrobiom szerepet játszik a HPA-tengely válaszkészségének szabályozásában; a csíramentes egerek fokozott ACTH- és kortikoszteron-választ mutatnak a kényszerstresszre a mikrobiótával rendelkező állatokhoz képest.[32] A depresszióról szóló összefoglalók hangsúlyozzák a HPA-tengely aktivációját és a kortizol hatását a bél integritására és a mikrobiótára, az endotoxin-vezérelt immunszignalizáció mellett, alátámasztva a kétirányú stressz–bél–immun hurkot MDD-ben.[7, 8] Tágabb értelemben a stresszhormonok feloldhatják a tight junction-öket és növelhetik a barrier permeabilitását, potenciálisan felerősítve az endotoxin-transzlokációt és a szorongással, valamint stresszel kapcsolatos zavarok szempontjából releváns gyulladásos szignalizációt.[10]
Mikrobiális metabolitok és neurotranszmitter-prekurzorok
Számos forrás hangsúlyozza a metabolit-szignalizációt, mint központi MGBA útvonalat, beleértve az SCFA-kat, a triptofánt és más köztes termékeket, valamint a mikrobiális képességet olyan neurotranszmitterek előállítására, mint a dopamin, noradrenalin, GABA, szerotonin és hisztamin.[10, 37] Az SCFA-k serkenthetik a szerotonin felszabadulását a bélben, és befolyásolhatják a BBB integritását, mechanisztikus hidat biztosítva a fermentációs kapacitás és a központi neurokémiai szabályozás között.[7, 34] A triptofán-metabolizmust ismételten kiemelik, mint amely összekapcsolja a mikrobiótát a szerotonin- és kinurenin-útvonalakkal, különösen gyulladás esetén, összhangban azzal a modellel, ahol az immunaktiváció a depresszió és a pszichózis szempontjából releváns neuroaktív metabolit-eltolódásokat idéz elő.[8, 9]
Intesztinális és BBB permeabilitás
A bél diszbiózisa és a gyulladás „szivárgó bél” fenotípust eredményezhet, amelyben a béltartalom (beleértve a Gram-negatív LPS-t) visszatartása csökken, szisztémás és központi gyulladásos válaszokat váltva ki, miközben olyan taxonokat szelektál, amelyek tolerálják az immunnyomást.[38] Az ASD-fókuszú szintézisekben kifejezetten említik a fokozott bélpermeabilitást, ahol a „szivárgó bél” lehetővé teszi a bakteriális metabolitok átjutását a bélbarrieren a szisztémás keringésbe, potenciálisan neuroaktív jelekként.[13] Ezzel párhuzamosan az immun–BBB kapcsolatot citokinek és gyulladásos mediátorok által dinamikusan szabályozottként írják le, megerősítve annak hihetőségét, hogy a perifériás gyulladás megváltoztathatja a CNS immunállapotát és a viselkedést.[3]
Bizonyítékok zavarok szerint
A különböző állapotok esetében a leginkább reprodukálható bizonyítékok általában funkcionálisak (pl. csökkent butiráttermelő kapacitás, fokozott permeabilitás/gyulladás, kinurenin-eltolódás), nem pedig egyetlen taxonómiai „ujjlenyomat”, és számos forrás kifejezetten ellentmondásos humán eredményekről számol be a zavaró tényezők és a módszertani variabilitás miatt.[7, 12, 32]
Major depresszív zavar
Az MDD-szintézisek következetesen számolnak be olyan diszbiózis-mintázatokról, amelyek gyakran magukban foglalják az Actinobacteria és néha a Fusobacteria emelkedett szintjét, a vajsavtermelő baktériumok és olyan taxonok, mint a Faecalibacterium csökkent abundanciája mellett (egyes tanulmányok az Eggerthella növekedését is megjegyzik).[5, 7] A diverzitási mutatók azonban nem mutatnak egyetemes összhangot; az összefoglalók megjegyzik, hogy nincs konszenzus az alfa- és béta-diverzitás tekintetében a tanulmányok között, ami a kohorszok közötti nagyfokú heterogenitásnak felel meg.[7]
Mechanisztikusan az MDD bizonyítékai ismételten hangsúlyozzák az endotoxin/LPS transzlokációját a károsodott bélbarrieren keresztül és az ebből eredő immunaktivációt, az ehhez kapcsolódó HPA-tengely érintettséggel és a kortizol bél-integritásra és mikrobiótára gyakorolt hatásával együtt.[7, 8] Az SCFA-kat a szerotoninerg szignalizáció szempontjából relevánsként emelik ki (pl. serkentik a szerotonin felszabadulását a bélben), és gyakran hiányoznak depresszióban, a szupplementációról pedig leírják, hogy képes javítani a depressziós tüneteket.[6, 7] A triptofán-metabolizmus szintén központi jelentőségű: a gyulladáshoz köthető eltolódás a kinurenin-ág felé proinflammatorikus és neurotoxikus metabolitok felhalmozódásához vezet, amelyek súlyosbítják az agyi neuroinflammációt.[8, 24]
Az intervenciós bizonyítékok a probiotikumok kiegészítő terápiaként való alkalmazása mellett a legerősebbek; a meta-analitikus szintézisek a depressziós tünetek mérsékelt javulását sugallják, különösen standard antidepresszáns terápia mellett, egyes vizsgálatok pedig biokémiai változásokról, például a kinurenin/triptofán arány csökkenéséről számolnak be a probiotikus csoportban.[8, 39] A transzlációs oksági alátámasztás magában foglalja a csíramentes egereken végzett kísérleteket, amelyek MDD-betegektől kaptak FMT-t, ami depressziószerű fenotípusokat váltott ki, valamint kiegészítő bizonyítékokat arra, hogy az egészséges mikrobióta transzplantációja csökkenti a depressziós és szorongásszerű viselkedést állatmodellekben.[30, 40] E jelzések ellenére a gyógyszeres kezelés zavaró hatása jelentős: az antidepresszáns-expozícióról leírják, hogy olyan változatos módosulásokat okoz, amelyek megnehezítik a bakteriális közösségek mintázatainak előrejelzését a kezelt depressziós betegeknél.[7]
Szorongásos zavarok
A szorongással kapcsolatos bizonyítékok között a diszbiózis-mintázatok magukban foglalják a vajsavtermelő baktériumok alacsony szintjét súlyos szorongásos tünetekkel küzdő egyéneknél, valamint olyan fajok csökkenését, mint a Roseburia intestinalis és a Bifidobacterium longum a szorongással összefüggő kontextusokban, de konzisztens taxonómiai szignatúrákat még nem sikerült azonosítani a kohorszok között.[32, 41, 42] Az egereken végzett kísérleti antibiotikumos perturbáció mechanisztikus alátámasztást nyújt: a bélrendszer megzavarása szorongásszerű viselkedést idézhet elő a Proteobacteria (különösen a Klebsiella oxytoca) növekedése, a széklet- és vér-LPS emelkedése, valamint a laktobacillusok, köztük a Lactobacillus reuteri csökkenése mellett.[31]
A szorongásos zavarok mechanisztikus magyarázatai hangsúlyozzák a stressz okozta intesztinális permeabilitás növekedését és az endotoxin-mozgást, ami enyhe gyulladáshoz vezet, valamint az IDO/TDO citokin-vezérelt aktivációját és a triptofán-metabolizmus elterelését a kinurenin-útvonal felé, csökkentve a szerotoninná, majd NAS-sá/melatoninná történő átalakulást.[9] További oksági következtetési megközelítések közé tartoznak a kétirányú mendeli randomizációs elemzések, amelyek azonosították a szorongásos zavarokkal feltételezhetően oksági kapcsolatban álló baktériumgénuszokat, és metabolit-függő mechanizmusokat sugallnak a triptofán, az aminosavak és a kortizol bevonásával.[43]
A humán intervenciós bizonyítékok vegyesek: a kontrollált probiotikus vizsgálatok gyakran nem mutatnak különbséget a placebóhoz képest, bár egyes elemzések a szorongás enyhüléséről számolnak be, a szisztematikus források pedig arra következtetnek, hogy még túl korai a mikrobiom-modulációt bevezetni a rutinszerű szorongásos zavarok kezelési ajánlásaiba.[10] Az itt bemutatott szorongásfókuszú összefoglaló bizonyítékok között nem szerepeltek klinikai tanulmányok a széklet-mikrobióta transzplantációról szorongásos zavarokban, ami egyértelmű hiátust jelent az intervenciós oksági tesztelésben a probiotikumokon/prebiotikumokon és az étrenden túl.[10]
Generalizált szorongásos zavar
Ebben az adatkészletben a GAD-specifikus bizonyítékok egyetlen keresztmetszeti kényelmi mintavételes tanulmányra korlátozódnak, amely önkitöltős GAD-7 pontozást alkalmazott a pszichiáter által megerősített diagnózis helyett, ami korlátozza a következtetéseket és az általánosíthatóságot.[44] Ebben a tanulmányban a szorongó csoport a Faecalibacterium és a Bifidobacterium (valamint az Actinobacteria) alacsonyabb relatív abundanciáját, valamint a Clostridioides és a Bacteroides magasabb abundanciáját mutatta a nem/enyhén szorongó csoporthoz képest.[44] A javasolt mechanizmusok közé tartoznak az SCFA-hoz kapcsolódó útvonalak és a barrier-integritás változásai miatti immunaktiváció, de a tanulmány nem mérte az SCFA-szinteket a vérben, és nem minden elemzésnél korrigált a többszörös összehasonlításra, ami rávilágít arra, miért tekintendő a bizonyíték ereje nem meggyőzőnek.[44]
Szociális szorongásos zavar
A SAD-bizonyítékok most kezdenek megjelenni és jelenleg korlátozottak. Egy humán shotgun metagenomikai eset-kontroll tanulmány béta-diverzitásbeli különbségekről számolt be, és az Anaeromassilibacillus és a Gordonibacter génuszok feldúsulását azonosította SAD-ban, míg a Parasutterella (beleértve a Parasutterella excrementihominis-t) a kontrollcsoportban volt jelen nagyobb arányban.[22] Ugyanez a tanulmány egy mikrobiális funkcionális modul („Aspartate Degradation I”) magasabb abundanciájáról számolt be, amely az aszpartát-aminotranszferáz (AspAT) révén megvalósuló aszpartát-degradációs kapacitást írja le, felvetve annak lehetőségét, hogy a funkcionális metagenomikai jelek robusztusabbak lehetnek SAD-ban, mint a pusztán taxon-alapú markerek.[22]
Mechanisztikusan a SAD funkcionális eredménye kifejezetten a triptofán–kinurenin útvonalhoz kapcsolódik; a kinurénsavat (KYNA) olyan neuroaktív anyagként írják le, amelynek szintje megemelkedik krónikus stressz esetén és pszichiátriai állapotokban, beleértve a SAD-ot is.[22] A transzlációs okságot egy humán-egér FMT tanulmány támasztja alá, amely kimutatta, hogy a SAD-mikrobiótát kapó egerek fokozott érzékenységet mutattak a szociális félelemre más tesztelt viselkedések befolyásolása nélkül, és ez a fenotípus immun- és oxitocin-kapcsolt változásokkal párosult (pl. csökkent IL-17A válaszok és kevesebb Oxt neuron a BNST-ben).[45] A legfontosabb korlátok közé tartozik a kis mintaszám, az egyetlen időpontban végzett vizsgálat, a pszichotrop gyógyszeres kezelés a SAD-betegek kétharmadánál, valamint a tünet–mikrobiom asszociációk hiánya az FDR-korrekció után a humán tanulmányban.[22]
Szkizofrénia
A szkizofrénia-tanulmányok gyakran számolnak be csökkent mintán belüli diverzitásról és gazdagságról az egészséges kontrollokhoz képest, és a tanulmányok során a bélmikrobiom jellemzői és a klinikai mérések közötti korrelációkat legkövetkezetesebben az általános tüneti súlyosság és a negatív tünetek súlyossága tekintetében mutatják ki.[11, 12] Mindazonáltal a taxon-szintű irányultság rendkívül változó a kohorszok között; az összefoglalók ezt a variabilitást a regionális és módszertani különbségeknek tulajdonítják, miközben kiemelik, hogy a Lactobacilli emelkedése az egyik legkövetkezetesebb megállapítás lehet a szkizofrénia és a fokozott kockázatú csoportok körében.[12, 35] Az egyes kohorszok eredményei közé tartozik a Faecalibacterium prausnitzii kimerülése más taxonok feldúsulása mellett, ami illusztrálja az egyes taxonok biomarkerként való általánosításának nehézségét standardizált folyamatok és gondos kontroll nélkül.[46]
A javasolt mechanizmusok közé tartoznak a baktérium-anyagcsere BBB-n átjutó melléktermékei, a fokozott bélpermeabilitás és az immunstimuláció, a triptofán-metabolizmussal, a HPA-tengely hatásaival és a vagális útvonalakkal együtt, ami egy többcsatornás modellt tükröz egyetlen oksági lánc helyett.[12] Transzlációs bizonyítékok támasztják alá a neurokémiai relevanciát: a szkizofrén mikrobiom FMT-t kapó csíramentes egerek alacsonyabb glutamát-, valamint magasabb glutamin- és GABA-szintet mutattak a hippocampusban, és szkizofrénia-releváns viselkedést tanúsítottak, ami összhangban van a glutamáterg hipofunkciós modellekkel.[11] Kiemelik a metabolikus és epigenetikai útvonalakat is, beleértve a kognícióval összefüggő tirozinszintézis-modulokat (dopamin-prekurzor útvonalak) és a butirátot mint HDAC-inhibitort, amely modulálhatja a gazdaszervezet epigenetikáját.[46, 47]
Az intervenciós bizonyítékok vegyesek. Egy randomizált, placebo-kontrollált probiotikus vizsgálat (Lactobacillus rhamnosus plusz Bifidobacterium lactis Bb12) nem változtatott a PANSS-pontszámokon 14 hét alatt, bár a székletürítési nehézségek javultak, míg egy másik tanulmány arról számolt be, hogy a Bifidobacterium breve A-1 javította a PANSS- és szorongás/depresszió pontszámokat a citokinek változása (beleértve a csökkent TNF-α-t) mellett.[35] A főbb korlátok közé tartoznak a keresztmetszeti humán elrendezések és az erős gyógyszeres zavaró hatás, beleértve azokat a kifejezett aggályokat, hogy az FMT-modellekben megfigyelt mikrobiom-hatások inkább a „gyógyszerezett mikrobiomot”, semmint a betegségkori mikrobiomot tükrözhetik, valamint a humán oksági következtetéshez szükséges prospektív tanulmányok hiányát.[11, 35]
Első epizódos pszichózis
A pszichózissal és FEP-pel kapcsolatos bizonyítékok összefoglalói jelentős különbségeket hangsúlyoznak a pszichózisban szenvedő betegek és a kontrollcsoportok bélmikrobiomja között, beleértve a béta-diverzitás bejelentett változásait, ugyanakkor elismerik, hogy hiányoznak a specifikus taxonokra vonatkozó konzisztens eredmények a tanulmányok között.[48] Egy szintézis korrelációkról számol be a Lachnospiraceae, a Bacteroides spp. és a Lactobacillus, valamint a tünetek súlyossági doménjei között, és megjegyzi, hogy a FEP-kohorszok a Proteobacteria (génusz szinten) és a Lactobacillaceae (család szinten) növekedését mutathatják.[33, 48]
Mechanisztikusan a pszichózis-összefoglalók a bolygóideget érintő neuroimmun és neuroendokrin útvonalakat hangsúlyozzák, ahol a kommunikációt mikrobiális eredetű molekulák, köztük SCFA-k és triptofán-metabolitok közvetítik, amelyek átjuthatnak az intesztinális és a vér-agy gáton.[48] A triptofán-metabolizmus ismét központi jelentőségű: az FMT-alapú „szkizofrén” egerek fokozott Kyn–Kyna aktivitást és csökkent szerotonin-ág aktivitást mutattak, alátámasztva a bélökológia és a neuroaktív metabolit-eltolódás közötti kapcsolatot.[48]
Az intervenciós bizonyítékok továbbra is előzetesek. Egy randomizált, kontrollált vizsgálat arról számolt be, hogy egy laktobacillusokat és Bifidobacterium bifidum-ot (D-vitaminnal) tartalmazó probiotikus kiegészítő csökkentette a CRP-szintet, és javította az általános és a teljes PANSS-pontszámokat, bár nem volt világos, melyik aktív komponens vezérelte az előnyt.[48] Az összefoglalók ugyanakkor figyelmeztetnek arra, hogy az MGBA-kutatások nagy része továbbra is állatmodelleken alapul, és a rágcsálókon végzett FMT-tanulmányokból való extrapoláció túlbecsülheti a mikrobiom szerepét az emberi betegségekben, megerősítve a nagyobb, jobban kontrollált korai pszichózis-kohorszok szükségességét.[48]
Autizmus spektrum zavar
Az ASD-összefoglalók gyakran számolnak be csökkent bakteriális diverzitásról és megváltozott törzs-arányokról (pl. csökkent Bacteroidetes-Firmicutes arány egyes kohorszokban), mint visszatérő diszbiózis-témákról, valamint bizonyos Clostridium csoportok emelkedéséről egyes tanulmányokban.[15, 16] Mindazonáltal a szintézisek hangsúlyozzák, hogy az ASD-vel összefüggő pontos mikrobiális összetétel továbbra is meghatározatlan, ellentmondásos eredményekkel a törzs, génusz, faj és diverzitás szintjén.[49]
Mechanisztikusan az ASD-fókuszú szakirodalom a fokozott bélpermeabilitást („szivárgó bél”) hangsúlyozza, ami lehetővé teszi a bakteriális metabolitok és endotoxinok, például az LPS bejutását a szisztémás keringésbe, az ebből eredő proinflammatorikus mediátorokkal (köztük az IL-6-tal és a TNF-α-val), amelyek képesek károsítani a BBB integritását és a viselkedési tünetekhez köthető neuroinflammatorikus kaszkádokat elindítani.[13, 14] A metabolit-szintű bizonyítékok között szerepelnek a megváltozott SCFA-koncentrációk (beleértve az alacsonyabb össz-SCFA-szintet egyes szintézisekben) és a kinurenin-útvonal eltolódásai olyan metabolitok felé, mint a xanturénsav és a kinolinsav, csökkent szerotonin/melatonin útvonal-termékek mellett.[15, 16]
Az intervenciós bizonyítékok között szerepelnek kisebb/nyílt elrendezésű tanulmányok és korlátozott számú kontrollált vizsgálat, amelyek arra utalnak, hogy a mikrobióta-transzplantáció és egyes probiotikus beavatkozások javíthatják a GI-tüneteket és esetenként az ASD-vel kapcsolatos viselkedési pontszámokat. Például egy 8 hetes FMT-kezelésről beszámoltak, amely 18-ból 16 gyermeknél javította a GI- és ASD-vel kapcsolatos tüneteket; további szintézisek tartós GI-javulást és a szülői benyomásokon alapuló viselkedési javulást jegyeztek meg, miközben kiemelték a megfigyelt mellékhatásokat és a nagyobb tanulmányok szükségességét a hosszú távú biztonságosság és tolerálhatóság tisztázására.[13, 15, 17] Az L. plantarum WCSF1-gyel végzett randomizált, placebo-kontrollált vizsgálat a bélrendszeri tünetek enyhüléséről és a viselkedési pontszámok javulásáról számolt be, ugyanakkor más tanulmányok nem mutatnak jelentős különbséget az autizmus súlyosságában vagy a gyulladásos markerekben, ami illusztrálja a heterogenitást és a nagy mintaszámú, multicentrikus RCT-k szükségességét.[50, 51]
Bipoláris zavar
A bipoláris zavarral kapcsolatos bizonyítékok ismételten kiemelik a Faecalibacterium alacsonyabb arányát a BD-kohorszokban, és a Faecalibacterium-ot a BD-egyének és a kontrollok közötti megkülönböztető jellemzőként azonosítják, alátámasztva a csökkent butiráttermelő taxonok hihető szerepét a BD patofiziológiájában.[18, 37] Hangulati tünetek súlyosságával való összefüggésekről is beszámoltak, beleértve a MADRS-pontszámok és a Faecalibacterium abundanciája közötti negatív korrelációt legalább egy adatkészletben.[19]
A mechanisztikus szintézisek a bélgyulladást és a szivárgó bél szignalizációt hangsúlyozzák, beleértve az LPS keringésbe jutását és a központi/szisztémás gyulladásos immunválaszokat; leírják, hogy a bélmikrobióta által termelt gyulladásos faktorok és neuroaktív anyagok átjuthatnak a BBB-n, aktiválhatják a HPA-tengelyt és megzavarhatják az agyműködést.[20, 38] Transzlációs modellek jelzik, hogy a BD-donor mikrobióta szorongásszerű viselkedést és csökkent szociabilitást válthat ki a recipiens egerekben, ami összhangban van a mikrobiom-mediált viselkedési moduláció oksági hihetőségével, jóllehet ez nem bizonyítja az irányultságot emberekben.[21]
A klinikai intervenciós bizonyítékok továbbra is előzetesek. Egy összefoglaló szintű hivatkozás arról számolt be, hogy egy 8 hetes probiotikus kiegészítés csökkentette a depresszió és a mánia súlyosságát I-es típusú BD-ben, és egy 3 hónapos probiotikus kezelés javította a figyelmet és az exekutív funkciókat eutim BD-résztvevőknél; más munkák szerint a kvetiapin-kezelés alatti depressziós tüneti javulás egybeesett az Eubacterium rectale és a Bifidobacteria növekedésével, nyitva hagyva a kérdést, hogy a mikrobiom változásai okságiak vagy gyógyszer-vezéreltek.[20, 52] A hiányosságok közé tartoznak a keresztmetszeti elrendezések, valamint a gyógyszerhasználat vagy a standardizált étrend kontrollálásának hiánya, ami alátámasztja a longitudinális, epizód-stratifikált vizsgálatok és a metabolit-kimenetek mechanisztikus mérésének szükségességét.[18, 37]
OCD
A kinyert szövegbázisban az OCD-specifikus bizonyítékok korlátozottak, de összhangban vannak a tágabb „butiráttermelő-kimerülés” témákkal: egy tanulmány leírása szerint alacsonyabb alfa-diverzitást találtak OCD-ben, valamint három, ismert gyulladáscsökkentő hatású vajsavtermelő génusz (Oscillospira, Odoribacter, Anaerostipes) alacsonyabb relatív abundanciáját; további viták azt javasolják, hogy az alacsony Odoribacter (egy vajsavtermelő) szint növelheti a gyulladást és potenciálisan összefügghet az OCD kialakulásával.[9, 53]
PTSD
A megadott PTSD-fókuszú forrásban a bélmikrobiótát a stressz- és trauma-kapcsolt immun- és HPA-tengely diszreguláció hihető mediátoraként tárgyalják: a fokozott perifériás proinflammatorikus citokineket és az alacsony kortizolszintet úgy írják le, mint amelyek hajlamosítják az egyéneket a trauma utáni PTSD kialakulására, a stresszt pedig a bélmikrobiótát és a barrier-funkciót megváltoztató fő tényezőként említik.[54] Ez a forrás azonban kifejezetten kijelenti, hogy publikációja idején a bélmikrobióta szerepét a PTSD kialakulásában még soha nem vizsgálták, és figyelmeztet, hogy az ok-okozati összefüggéseket továbbra is nehéz megállapítani, a csíramentes tanulmányok eredményeit pedig óvatosan kell átültetni az emberi egészségre és betegségre.[54]
ADHD
Az itt használt kinyert bizonyíték-készletben nem határoztak meg ADHD-specifikus mikrobiom-szignatúrákat, de a rendellenességek során hangsúlyozott alapvető MGBA útvonalak – a neurotranszmitterek és neuroaktív intermedierek mikrobiális termelése, az immun–BBB–mikroglia kapcsolat és a HPA-tengely modulációja – hihető mechanisztikus szubsztrátot biztosítanak a figyelem és az exekutív funkciók doménjeinek vizsgálatához a jövőbeni ADHD-fókuszú munkákban.[3, 10, 25] Összhangban azzal a feltevéssel, hogy a kognitív domén érzékeny a mikrobiom-beavatkozásokra, egy kisebb, eutim bipoláris zavarban végzett vizsgálatban a probiotikus kezelés javította a figyelmet és az exekutív funkciókat, alátámasztva a kognitív végpontok alkalmazhatóságát mikrobiom-reszponzív mérésekként még eltérő diagnosztikai kategóriák esetén is.[20]
Egyéb állapotok
A stresszel összefüggő hangulatzavarok szintézisei hangsúlyozzák, hogy a krónikus cirkadián ritmuszavarok, az alváshiány és a depresszió megváltoztathatják az őshonos bélbaktériumok összetételét (pl. csökkentve a Lactobacillaceae-t és növelve az olyan taxonokat, mint az Enterococci és a Lachnospiraceae), bár a humán eredmények gyakran ellentmondásosak a zavaró tényezők miatt.[25, 32] A kinyert szövegekben a küszöb alatti és visszatérő depressziós tünetekre vonatkozó bizonyítékok metabolit-szintű jelzéseket emelnek ki: a mentális egészséggel kapcsolatos SF-36 domének javulását a visszatérő C. difficile fertőzés miatti sikeres FMT után, amit emelkedett keringő butirát és kapcsolódó rövid láncú/karbonsavak kísértek, valamint a vizelet 3-indoxilszulfát és a visszatérő depressziós tünetek közötti összefüggést, alátámasztva azt a hipotézist, hogy a mikrobiális SCFA- és indol/triptofán-metabolizmus útvonalak klinikailag relevánsak lehetnek a formális MDD-kohorszokon kívül is.[55, 56]
Átfogó témák
A különböző rendellenességekben visszatérő transzdiagnosztikai téma, hogy a funkcionális szignatúrák (csökkent butiráttermelő kapacitás, megváltozott SCFA-kimenet, permeabilitás/gyulladás, kinurenin-eltolódás) reprodukálhatóbbnak tűnnek, mint a specifikus taxonlisták, összhangban azzal a tágabb megfigyeléssel, hogy gyakran „nincs konszenzus” az alfa/béta diverzitásról, és az eredmények a módszertani és populációs különbségekkel együtt változnak.[7] Ez a funkcionális konvergencia összhangban van a bizonyítékok azon soraival, amelyek a diszbiózist a fokozott permeabilitáshoz és az endotoxin-transzlokációhoz, majd az azt követő immunaktivációhoz kötik, ahol a citokin-mediált hatások a BBB permeabilitására és a mikroglia-aktivációra a bél–agy kommunikáció folytatásaként jelennek meg.[3, 7]
Egy második átfogó téma az immun–metabolit kapcsolat központi szerepe, ahol a stresszel kapcsolatos permeabilitás és citokinek vezérelhetik az IDO/TDO aktivációt és elterelhetik a triptofán-metabolizmust a kinurenin felé, miközben a rendellenesség-specifikus következmények eltérhetnek (pl. neurotoxikus metabolitok depresszióban; KYNA/NMDAR-kapcsolt moduláció szkizofréniában; megváltozott kinurenin-metabolitok ASD-ben).[9, 16, 24, 35] Harmadik téma az oksági aszimmetria: bár az FMT és a csíramentes modellek alátámasztó oksági jeleket szolgáltatnak a depresszió- és pszichózis-releváns fenotípusokhoz, a források figyelmeztetnek, hogy az állatmodellekből az emberi betegségekre való átültetés túlbecsülheti a hatásokat, és sok humán tanulmány keresztmetszeti marad.[30, 35, 48]
Végezetül, az intervenciós heterogenitás átható téma. A kontrollált probiotikus vizsgálatok gyakran vegyes hatékonyságot mutatnak a szorongásban és a pszichobiotikus tanulmányokban általában, az összefoglalók pedig kiemelik, hogy sok tanulmány alulreprezentált, heterogén és rövid időtartamú, ami biomarker-vezérelt és mechanisztikusan megalapozott vizsgálati elrendezéseket tesz szükségessé.[1, 10, 28]
Megalapozott hipotézisek
Az alábbi hipotéziseket úgy alakítottuk ki, hogy tesztelhetőek és cáfolhatóak legyenek, és mindegyik a kinyert teljes szövegekből származó konvergáló mechanisztikus és/vagy intervenciós jelzéseken alapul.
H1
A H1 azt feltételezi, hogy a csökkent bél eredetű butirát/SCFA szignalizáció oksági módon növeli a depressziós és szorongásos tünetek súlyosságát, és az SCFA-kimenet helyreállítása csökkenti a tüneteket MDD-ben és a komorbid szorongásos fenotípusokban.[5, 6] Ezt mechanisztikusan támasztják alá a diszbiózist az LPS-transzlokációval és gyulladással összekötő bizonyítékok, valamint a stresszel kapcsolatos permeabilitási útvonalak, amelyek növelik a proinflammatorikus citokineket és a triptofán-metabolizmust a kinurenin felé terelik, kiegészülve azon vizsgálati bizonyítékokkal, miszerint a probiotikus szupplementáció csökkentheti a depressziós és szorongásos pontszámokat, amit kedvező stressz/gyulladásos biomarker-változások kísérnek.[5, 9, 57] Fontos fenntartás, hogy szorongásban sok kontrollált probiotikus vizsgálat nem mutat különbséget a placebóhoz képest, és a diverzitási/taxonómiai eredmények ellentmondásosak maradnak a depressziós kohorszokban, ami azt jelenti, hogy az SCFA-alapú beavatkozásokat a bázisvonalbeli gyulladás, az SCFA-kimenet és az olyan zavaró tényezők szerint kell stratifikálni, mint a gyógyszer-expozíció.[7, 10]
H2
A H2 azt feltételezi, hogy a szociális szorongásos zavarban (SAD) a fokozott mikrobiális aszpartát-degradációs kapacitás (AspAT; „Aspartate Degradation I”) vezérli a triptofán–kinurenin egyensúlyhiányt (beleértve a KYNA-emelkedést), ami hozzájárul a szociális félelemhez, és ezen mikrobiális funkció modulálása csökkenti a SAD súlyosságát és normalizálja a kinurenin-útvonal biomarkereit.[22] Ezt alátámasztják a SAD-ban megfigyelt funkcionális és taxonómiai különbségek, valamint az egereken végzett oksági FMT-bizonyítékok, amelyek fokozott szociális félelemérzékenységet mutattak a SAD-mikrobióta átvitele után, immun- és oxitocin-kapcsolt változásokkal párosulva, bár a humán tanulmány kis mintaszáma és a tüneti asszociációk hiánya az FDR-korrekció után mérsékli az oksági magabiztosságot.[22, 45]
H3
A H3 azt feltételezi, hogy a mikrobiom pszichiátriai tünetekre gyakorolt hatása az ép vagális szignalizációtól függ, előrevetítve az SCFA-fokozó beavatkozások nagyobb antidepresszáns/anxiolitikus hatását az ép vagális funkcióval és tónussal rendelkező egyéneknél.[1, 23] Ezt támogatják a mikrobióta által kiváltott viselkedési/neurogenezis-hatásokat megszüntető vagotómiás kísérletek, valamint azok a bizonyítékok, amelyek szerint az SCFA-k modulálják a vagális aktivitást és a SERT expresszióját, bár a vagális moderáció közvetlen humán tesztelése nem áll rendelkezésre, és sok tanulmány nem teszteli közvetlenül az útvonal funkcióját.[23, 27, 29]
H4
A H4 azt feltételezi, hogy az immunvezérelt kinurenin-útvonal eltolódás egy egyesítő mechanizmus a depresszió, a szociális szorongás és a szkizofrénia/FEP esetében, oly módon, hogy a bélhez kötött immunaktiváció a triptofán-metabolizmust a kinurenin/KYNA felé tolja el tüneti következményekkel, és a bélvezérelt immunaktivációt csökkentő beavatkozások normalizálják a kinurenin-markereket és javítják a kimeneteleket.[9, 24, 48] Az alátámasztó bizonyítékok közé tartoznak a kinurenin-ág neurotoxikus metabolit-felhalmozódásának depresszió-specifikus leírásai, a probiotikumokhoz köthető kinurenin/triptofán arány csökkenése, a KYNA relevanciája SAD-ban és szkizofréniában, valamint a kinurenát és az NMDAR-hipofunkció mechanisztikus kapcsolata szkizofrénia-modellekben; a fenntartások közé tartozik a taxonómiai eredmények heterogenitása és a szkizofrénia-tanulmányok keresztmetszeti korlátai.[7, 22, 24, 35, 39]
H5
A H5 azt feltételezi, hogy a csökkent butirát-asszociált taxonok (különösen a Faecalibacterium-hoz köthető funkció) növelik a BBB permeabilitását és a neuroinflammációt, súlyosbítva a negatív tüneteket és a kogníciót a szkizofrénia spektrum zavarokban, és a vajsavtermelő kapacitás helyreállítása javítja a negatív és kognitív végpontokat.[12] A mechanisztikus hihetőséget támogatja a butirát HDAC-inhibitor szerepe, valamint a szkizofrén FMT bizonyítékai, amelyek megváltozott hippokampális glutamát–glutamin–GABA profilokat mutattak szkizofrénia-releváns viselkedéssel együtt; fontos fenntartás azonban, hogy a BBB permeabilitási mérések nem szerepelnek közvetlenül a szkizofrénia-kivonatokban, és a gyógyszeres zavaró hatás továbbra is jelentős.[11, 47]
H6
A H6 azt feltételezi, hogy a mikrobióta-célzott terápiákból eredő ASD viselkedési javulást a BBB-t károsító LPS/TLR-vezérelt gyulladás csökkenése, valamint az SCFA-függő barrier-integritás normalizálódása és a triptofán-metabolizmus egyensúlyának a kinurenin-metabolitoktól a szerotonin/melatonin útvonalak felé történő eltolódása közvetíti.[14–16] Ezt támogatják az ASD-ben leírt „szivárgó bél” jelenségek, a citokin-mediált BBB-károsodási mechanizmusok, valamint az FMT/MTT-hez köthető GI-tüneti és viselkedési javulásról szóló számos beszámoló; az ellenérvek közé tartoznak az inkonzisztens ASD mikrobiális szignatúrák, a probiotikumok autizmus súlyosságára vagy gyulladásos markereire gyakorolt hatástalan eredményei, valamint az FMT biztonságossági/tolerálhatósági aggályai, amelyek nagyobb vizsgálatokat tesznek szükségessé.[13–15, 17, 49, 50]
H7
A H7 azt feltételezi, hogy a cirkadián diszrupció és az alváshiány olyan diszbiózist vált ki, amely növeli a HPA-tengely hiperreaktivitását és a gyulladásos aktivációt, és a kronobiotikus összehangolás és a mikrobiom-moduláció kombinációja hatékonyabb lesz a stresszel összefüggő hangulatzavarokban, mint a mikrobiom-moduláció önmagában.[25, 32] Az alátámasztást azok a bizonyítékok adják, melyek szerint a cirkadián/alvás zavara megváltoztatja a mikrobióta összetételét, a csíramentes stresszválaszok fokozott ACTH/kortikoszteron dinamikát mutatnak, és a probiotikumok csökkenthetik a HPA-hiperreaktivitást stresszmodellekben; a legfontosabb korlátok közé tartozik a pontos alvásminőségi tesztek hiánya, amit az összefoglalók is kiemelnek, valamint a beavatkozási módszerek és kimenetelek heterogenitása.[10, 25, 32, 58]
A jelenlegi bizonyítékbázis korlátai
A különböző rendellenességekben az inkonzisztens alfa/béta diverzitási eredmények és a változó taxonómiai megállapítások továbbra is jelentős akadályt jelentenek a transzláció előtt; kifejezetten szerepelnek kijelentések, miszerint a depresszióban nem mutatkozik konszenzus a diverzitás tekintetében, és a humán eredmények gyakran ellentmondásosak a zavaró tényezők és a módszertani különbségek miatt.[7, 32] A gyógyszerhatások központi zavaró tényezők, beleértve az antidepresszánsokhoz és antipszichotikumokhoz köthető mikrobiom-elváltozásokat, amelyek megnehezítik a betegségállapot-szignatúrákra és az oksági irányultságra vonatkozó következtetéseket.[7, 11] Sok szkizofrénia-tanulmány keresztmetszeti és nem prospektív, ami lehetetlenné teszi az oksági összefüggések feltárását, és hasonló keresztmetszeti korlátok jellemzik a SAD- és GAD-bizonyítékbázisokat is.[22, 35, 44]
Az intervenciós vizsgálatok gyakran alulreprezentáltak és heterogének, vegyes módszertani minőséggel és rövid időtartammal, ami miatt a hosszú távú hatások elmaradhatnak; az összefoglalók kifejezetten standardizált szekvenálási módszereket és biomarker-meghatározást sürgetnek a reprodukálhatóság javítása érdekében.[1, 3, 28] Kifejezetten az FMT esetében a bizonyítékokat egyes doménekben (köztük a szorongásban) emberben korlátozottnak írják le, az ASD-szintézisek pedig hangsúlyozzák a biztonságossági/tolerálhatósági bizonytalanságokat és a donor/protokoll variabilitást, megerősítve, hogy standardizált, jól jellemzett mikrobióta-termékekre és szigorú monitorozásra van szükség.[10, 17, 32]
Jövőbeni irányok
Minden kórkép esetében visszatérő javaslat a standardizált, longitudinális és mechanisztikusan mélyreható tanulmányok elvégzése, amelyek a mikrobiom-összetételt méréssel igazolt funkcionális kimenetekkel (SCFA-k, triptofán/kinurenin metabolitok), permeabilitási markerekkel, immun-fenotipizálással és tüneti domén-kimenetekkel kombinálják, ahelyett, hogy kizárólag keresztmetszeti taxon-asszociációkra támaszkodnának.[3, 8, 59] A rendellenesség-specifikus igények közé tartoznak: nagyobb SAD-kohorszok longitudinális tünetkövetéssel és funkcionális metagenomikával az AspAT-hoz kapcsolódó jelek validálására; korai kezdetű pszichózis/FEP tanulmányok a betegség kialakulásához közelebbi célzott beavatkozások lehetővé tételére; valamint ASD-vizsgálatok multicentrikus, nagy mintaszámú randomizált elrendezéssel a mikrobióta-vezérelt terápiák hatékonyságának és hosszú távú biztonságosságának tisztázására.[22, 33, 51]
Az intervenciók fejlesztése profitálna a biomarker-vezérelt stratifikációból (pl. bázisvonalbeli gyulladás, kinurenin/triptofán arány vagy funkcionális SCFA-hiány), mivel a probiotikus hatások inkonzisztensek a vizsgálatok között, és függhetnek a bázisvonalbeli mikrobiom-állapottól és az útvonal-aktivációtól.[8, 10, 39] Végezetül a mechanisztikus tesztelésnek kifejezetten kvantifikálnia kellene az útvonal-funkciókat (vagális, immun, endokrin, metabolit), mivel a legtöbb tanulmány nem teszteli közvetlenül az egyes útvonalakat, ami jelenleg korlátozza a versengő oksági modellek cáfolhatóságát.[29]
Következtetés
Az MDD, a szorongásos zavarok, a szkizofrénia/FEP, az ASD és a bipoláris zavar tekintetében a kinyert bizonyítékok egy többútvonalas MGBA-modellt támogatnak, amelyben a diszbiózis, a csökkent SCFA/butirát-asszociált kapacitás, a barrier-diszfunkció, az immunaktiváció, a stressz-tengely modulációja és a triptofán–kinurenin eltolódások kölcsönhatásba lépnek a pszichiátriai tünetek befolyásolása érdekében, jóllehet a taxonok szintjén jelentős heterogenitás, a vizsgálati elrendezésekben és a gyógyszeres kezelésben pedig erős zavaró hatások mutatkoznak.[5, 7, 9, 11, 49] A transzlációs FMT- és csíramentes modellek fontos oksági alátámasztást nyújtanak a mikrobiom-vezérelt viselkedési és neurokémiai változásokhoz, míg a humán intervenciós bizonyítékok leginkább (de nem véglegesen) a törzs- és kontextusfüggő probiotikumok/pszichobiotikumok, valamint a kiválasztott ASD vagy GI-asszociált kontextusokban alkalmazott FMT/MTT esetében sugallnak hatást.[8, 11, 17, 30, 32] Az itt javasolt hipotézisek a funkció-központú, útvonal-horgonyzott célpontokat – SCFA-k/butirát, kinurenin-eltolódás, vagális függőség, barrier-immun szignalizáció és cirkadián–mikrobiom kapcsolat – részesítik előnyben, mint a biomarker-vezérelt klinikai vizsgálatok következő generációjának megvalósítható és cáfolható irányait.[6, 23, 25, 39]
