Tiivistelmä
Useissa psykiatrisissa sairauksissa kertyvä näyttö yhdistää suoliston mikrobiomin dysbioosin mielisairauksiin immuunijärjestelmän aktivaation, suoliston esteen toimintahäiriön, neuroendokriinisen stressiviestinnän, vagus-afferenttien sekä mikrobiperäisten metaboliittien (erityisesti lyhytketjuisten rasvahappojen sekä tryptofaani–kynureniini-metaboliittien) välityksellä.[1–4] Vakavassa masennuksessa (MDD) toistuva signaali on butyraattia tuottavien bakteerien vähäisempi määrä ja SCFA-puutos, johon liittyy endotoksiineihin kytkeytyvä immuunijärjestelmän aktivaatio ja HPA-akselin osallisuus.[5–8] Ahdistuneisuushäiriöissä näyttö painottuu voimakkaammin stressin indusoimaan läpäisevyyteen ja tulehdusmetaboliittireitteihin kuin yhteen tiettyyn taksonomiseen profiiliin; probioottitutkimusten tulokset ovat heterogeenisia ja FMT-kliininen näyttö on rajallista.[9, 10] Skitsofreniassa ja ensipsykoosissa (FEP) raportoidaan usein mikrobiomin diversiteetin vähenemistä ja korrelaatioita oireiden vaikeusasteeseen, mutta taksonitason löydökset vaihtelevat; translationaalinen FMT-tutkimus tukee vaikutuksia glutamaatti–glutamiini–GABA-metaboliaan ja käyttäytymiseen.[11, 12] Autismikirjon häiriötä (ASD) käsittelevissä katsauksissa korostuvat toistuvasti dysbioosi ja esteen toimintahäiriö (”vuotava suoli”), sytokiinivälitteiset BBB-vaikutukset sekä muuttuneet SCFA- ja kynureniinireitin metaboliitit. Pienet tutkimukset ja avoimet kokeet viittaavat siihen, että FMT/MTT ja jotkin probiootit saattavat parantaa GI-oireita ja joitakin käyttäytymiseen liittyviä tuloksia.[13–17] Kaksisuuntaista mielialahäiriötä koskevat tutkimukset raportoivat toistuvasti vähentyneestä Faecalibacterium-suvusta ja viittaavat mikrobiomin tilan ja mielialaoireiden vaikeusasteen välisiin yhteyksiin. Alustavaa näyttöä on saatu probiootteihin liittyvistä oireparannuksista sekä FMT-pohjaisista translationaalisista malleista, jotka vaikuttavat ahdistuneisuuden kaltaiseen käyttäytymiseen ja sosiaalisuuteen.[18–21]
Näiden synteesien perusteella esitämme seitsemän kumottavissa olevaa hypoteesia, jotka kattavat SCFA/butyraatti-toiminnan, immuunivälitteisen kynureniinivääristymän, vagusriippuvuuden, häiriökohtaiset mikrobiomin toiminnalliset moduulit (esim. aspartaatin degradaatio sosiaalisessa ahdistuneisuudessa) sekä sirkadiaanisen rytmin ja mikrobiomin väliset vuorovaikutukset.[5, 6, 22–25]
Johdanto
Mikrobiota–suolisto–aivot-akseli (MGBA) tarkoittaa kaksisuuntaista viestintää suoliston ekosysteemin ja keskushermoston välillä integroitujen hermostollisten (ENS/ANS), endokriinisten (HPA-akseli), immuunijärjestelmän ja metabolisten reittien kautta.[1, 2, 26] Mekanistisesti suolistoperäiset signaalit voivat saavuttaa aivot vagus-afferenttien kautta, jotka moduloivat limbistä herkkyyttä ja emotionaalista prosessointia, tarjoten suoran hermostollisen reitin mikrobien vaikutuksille käyttäytymiseen.[1, 25] Samanaikaisesti immuuniviestintä kytkee perifeerisen sytokiini- ja tulehdusvälittäjäaineaktiivisuuden BBB-läpäisevyyteen ja mikrogリア-aktivaatioon, ulottaen suoliston viestinnän CNS-tulehdusympäristöön, joka on relevantti useille psykiatrisille fenotyypeille.[3, 4]
Mikrobien metaboliitit ja esiastereitit tarjoavat ylimääräisen, transdiagnostisen reitin suoliston ekologiasta neurokemiaan. SCFA-yhdisteet voivat vaikuttaa serotonergiseen viestintään suolistossa ja moduloida vagushermon aktiivisuutta sekä serotoniinin kuljettajaproteiinin (SERT) ekspressiota, mikä tukee toiminnallista yhteyttä fermentaatiotuotoksen ja affektiivisen tilan säätelyn välillä.[7, 27] Tryptofaanimetabolia yhdistää mikrobiotan isännän serotoniini- ja kynureniinireitteihin erityisesti tulehdusolosuhteissa, tarjoten uskottavan sillan immuunijärjestelmän aktivaation ja mielialaan/psykoosiin liittyvien neuroaktiivisten metaboliittien välille.[8, 9] Tämän monireittimallin mukaisesti dysbioosikuvioita, joille on ominaista vähentynyt diversiteetti ja vähentyneet lyhytketjuisia rasvahappoja tuottavat bakteerit, on kuvattu ennustamaan masennus- ja ahdistusoireiden vaikeusastetta tutkituissa kohorteissa ja katsaustason yhteenvedoissa.[28]
Menetelmät
Tässä katsauksessa noudatettiin PRISMA-ohjeistuksen mukaista työnkulkua käyttäen strukturoitua monikyselystrategiaa tärkeimpien psykiatristen sairauksien ja keskeisten mekanististen osa-alueiden osalta (esim. SCFA-yhdisteet, tryptofaani–kynureniini, HPA-akseli, vagusviestintä, neuroinflammaatio, FMT ja psykobiootit).[1, 8, 12] Hakustrategia toteutettiin kymmenenä akateemisena kyselynä, joissa oli enintään 50 tulosta kyselyä kohden (tavoitteena noin 500 noudettua tietuetta), mitä seurasi kaksivaiheinen seulontaprosessi, jossa priorisoitiin suolisto–aivot-akselin fokusta, psykiatrista relevanssia, ihmisillä saatua/translationaalista näyttöä ja merkittäviä tutkimustyyppejä. Tämä tuotti tulosten yhteenvedossa esitetyt työnkulkumäärät (500 noudettua; 448 ensimmäisen seulonnan jälkeen; 281 korkealaatuista lähdettä; 105 kokotekstiä poimittu).[3, 28]
Seulontapäätökset suunniteltiin huomioimaan alan tunnettu heterogeenisuus, mukaan lukien metodologiset ja populaatioerot, jotka voivat johtaa ristiriitaisiin mikrobiomilöydöksiin, sekä tarve sekvensointimenetelmien ja biomarkkerimääritelmien standardoinnille.[3, 7] Näytön synteesissä priorisoitiin (i) johdonmukaisia toiminnallisia teemoja (esim. SCFA-kapasiteetti, läpäisevyys/tulehdus, kynureniinivääristymä) ja (ii) korkealaatuisempaa näyttöä ihmisiltä (systemaattiset katsaukset / meta-analyysit, RCT-tutkimukset ja suuret havainnointikohortit), säilyttäen samalla keskeiset translationaaliset eläinlöydökset, jotka antavat suoraa tietoa kausaalisista hypoteeseista.[28–30]
Suolisto–aivot-viestinnän keskeiset mekanismit
Useat reitit välittävät uskottavasti mikrobiomin vaikutuksia aivoihin mielisairauksissa, ja tarkastellut lähteet korostavat, että immuunimodulaatio, hermostollinen viestintä (erityisesti vagushermon kautta), mikrobien metaboliittien tuotanto ja välittäjäaineiden synteesi/metabolia toimivat yhdessä eivätkä eristyksissä.[1] On tärkeää huomata, että monet tutkimukset eivät testaa reittien toimintaa suoraan, joten mekanistinen päättely perustuu usein konvergentteihin malleihin immunologisten, endokriinisten, metabolomisten ja käyttäytymiseen liittyvien päätepisteiden välillä.[29]
Mekanismien yleiskatsaus
Alla oleva taulukko vetää yhteen keskeiset MGBA-reitit ja havainnollistaa, miten ne saavat tukea poimituissa kokoteksteissä edustettuina olevissa häiriöissä.
Vagusviestintä
Vagushermoa kuvataan toistuvasti kriittiseksi suolisto–aivot-viestintäreitiksi, jossa vagus-afferentit reitit välittävät mikrobisignaaleja suolistosta limbisille alueille ja moduloivat emotionaalista prosessointia.[1, 36] Translationaalinen näyttö osoittaa, että subdiafragmaattinen vagotomia voi kumota mikrobiotan indusoimat vaikutukset käyttäytymiseen ja neurogeneesiin, mikä viittaa siihen, että vagushermon eheys voi olla välttämätön joillekin mikrobiomivälitteisille psykiatrisille fenotyypeille.[23] SCFA-yhdisteet moduloivat myös vagus-aktiivisuutta ja SERT-ekspressiota, yhdistäen fermentaatiotuotoksen neurokemiallisiin viestintäreitteihin, jotka uskottavasti vaikuttavat ahdistuneisuus- ja masennustuloksiin.[27]
Immuunijärjestelmän aktivaatio ja neuroinflammaatio
Eri häiriöissä toistuva malli on dysbioosin kytkeytyminen immuunijärjestelmän aktivaatioon lisääntyneen läpäisevyyden ja mikrobien tuotteiden tunnistamisen kautta (esim. LPS toll-like-reseptorien kautta), mikä voi johtaa proinflammatoristen tekijöiden erittymiseen ja systeemiseen tulehdukseen.[5, 25] Proinflammatoriset sytokiinit voivat vaeltaa BBB:n yli ja stimuloida mikrogリア-vetoisia neuroinflammatorisia reaktioita, tarjoten mekanistisen pohjan mielialaan, ahdistuneisuuteen ja hermostolliseen kehitykseen liittyville oireille.[4] ASD-keskeisissä synteeseissä IL-6 ja TNF-α kuvataan erityisesti välittäjäaineiksi, jotka voivat vaarantaa BBB-eheyden ja häiritä käyttäytymisoireisiin liittyvää hermostollista viestintää.[14]
Endokriininen stressiviestintä
Suoliston mikrobiomi on osallinen HPA-akselin vasteen säätelyssä; akseenisilla (germ-free) hiirillä on havaittu voimakkaampia ACTH- ja kortikosteronivasteita rajoitusstressille verrattuna hiiriin, joilla on normaali mikrobiota.[32] Masennuskatsaukset korostavat HPA-akselin aktivaatiota ja kortisolin vaikutuksia suoliston eheyteen ja mikrobiotaan endotoksiinivälitteisen immuuniviestinnän ohella, tukien kaksisuuntaista stressi–suolisto–immuunikehää MDD:ssä.[7, 8] Laajemmin stressihormonit voivat hajottaa tiiviitä liitoksia (tight junctions) ja lisätä esteen läpäisevyyttä, mikä mahdollisesti vahvistaa endotoksiinien translokaatiota ja ahdistuneisuuteen sekä stressiin liittyviin häiriöihin liittyvää tulehdusviestintää.[10]
Mikrobien metaboliitit ja välittäjäaineiden esiasteet
Useat lähteet korostavat metaboliittiviestintää keskeisenä MGBA-reittinä, mukaan lukien SCFA-yhdisteet, tryptofaani ja muut välituotteet, mikrobien kyvyn ohella tuottaa välittäjäaineita, kuten dopamiinia, noradrenaliinia, GABA:a, serotoniinia ja histamiinia.[10, 37] SCFA-yhdisteet voivat stimuloida serotoniinin vapautumista suolistossa ja vaikuttaa BBB-eheyteen, tarjoten mekanistisen sillan fermentaatiokapasiteetin ja keskeisen neurokemiallisen säätelyn välillä.[7, 34] Tryptofaanimetabolia korostuu toistuvasti tekijänä, joka yhdistää mikrobiotan serotoniini- ja kynureniinireitteihin erityisesti tulehduksen yhteydessä, mikä on linjassa mallin kanssa, jossa immuunijärjestelmän aktivaatio ajaa muutoksia neuroaktiivisissa metaboliiteissa masennuksen ja psykoosin yhteydessä.[8, 9]
Suoliston ja BBB:n läpäisevyys
Suoliston dysbioosi ja tulehdus voivat tuottaa ”vuotavan suolen” fenotyypin, jossa suoliston sisällön (mukaan lukien gram-negatiivinen LPS) hallinta heikkenee, mikä aiheuttaa systeemisiä ja sentraalisia tulehdusvasteita samalla kun se valikoi taksoneita, jotka sietävät immuunipainetta.[38] ASD-keskeisissä synteeseissä lisääntynyt suoliston läpäisevyys on suoraan osallisena; ”vuotava suoli” sallii bakteerimetaboliittien pääsyn suolistoesteen yli systeemiseen verenkiertoon mahdollisesti neuroaktiivisina signaaleina.[13] Rinnakkain tässä kuvataan immuunijärjestelmän ja BBB:n välistä kytkentää, jota sytokiinit ja tulehdusvälittäjäaineet säätelevät dynaamisesti, vahvistaen uskottavuutta sille, että perifeerinen tulehdus voi muuttaa CNS-immuunitilaa ja käyttäytymistä.[3]
Näyttö sairauksittain
Eri sairauksissa toistettavissa oleva näyttö on yleensä toiminnallista (esim. vähentynyt butyraatin tuotantokapasiteetti, lisääntynyt läpäisevyys/tulehdus, kynureniinivääristymä) eikä niinkään tietty taksonominen ”sormenjälki”. Monet lähteet raportoivat nimenomaan ristiriitaisia löydöksiä ihmisillä sekoittavien tekijöiden ja metodologisen vaihtelun vuoksi.[7, 12, 32]
Vakava masennus (MDD)
MDD-synteesit raportoivat johdonmukaisesti dysbioosikuvioista, joihin kuuluu usein lisääntynyt Actinobacteria ja joskus Fusobacteria, sekä butyraattia tuottavien bakteerien ja sellaisten taksonien kuten Faecalibacterium vähentynyt runsaus (joidenkin tutkimusten huomioidessa myös lisääntyneen Eggerthella-suvun).[5, 7] Diversiteettimittarit eivät kuitenkaan osoita täyttä yksimielisyyttä; katsauksissa todetaan, ettei alfa- ja beetadiversiteetistä ole konsensusta tutkimusten välillä, mikä on linjassa suuren kohorttien välisen heterogeenisuuden kanssa.[7]
Mekanistisesti MDD-näyttö korostaa toistuvasti endotoksiinien/LPS:n translokaatiota heikentyneen suolistoesteen eheyden kautta ja siitä seuraavaa immuunijärjestelmän aktivaatiota, johon liittyy HPA-akselin osallisuus ja kortisoliin kytkeytyvät vaikutukset suoliston eheyteen ja mikrobiotaan.[7, 8] SCFA-yhdisteet korostuvat merkityksellisinä serotonergiselle viestinnälle (esim. serotoniinin vapautumisen stimulointi suolistossa), ja ne ovat usein vähissä masennuksessa; lisäravinteiden on kuvattu pystyvän parantamaan masennusoireita.[6, 7] Tryptofaanimetabolia on myös keskeistä: tulehdukseen kytkeytyvä siirtymä kohti kynureniinihaaraa johtaa proinflammatoristen ja neurotoksisten metaboliittien kertymiseen, mikä pahentaa aivojen neuroinflammaatiota.[8, 24]
Interventionäyttö on vahvinta probioottien osalta täydentävänä hoitona. Meta-analyyttiset synteesit viittaavat masennusoireiden maltilliseen paranemiseen erityisesti silloin, kun niitä käytetään tavanomaisen masennuslääkehoidon ohella. Joissakin tutkimuksissa on raportoitu biokemiallisia muutoksia, kuten kynureniini/tryptofaani-suhteen pienenemistä probioottiryhmässä.[8, 39] Translationaalinen kausaalinen tuki sisältää kokeita, joissa akseeniset hiiret saivat FMT-siirron MDD-potilailta, mikä indusoi masennuksen kaltaisia fenotyyppejä, sekä täydentävää näyttöä siitä, että terveen mikrobiotan siirto vähentää masennuksen ja ahdistuksen kaltaista käyttäytymistä eläinmalleissa.[30, 40] Näistä signaaleista huolimatta lääkityksen aiheuttama sekoittuneisuus on huomattavaa: masennuslääkealtistuksen on kuvattu aiheuttavan monenlaisia muutoksia, jotka tekevät bakteeriyhteisöjen kuvioiden ennustamisesta vaikeaa lääkityillä masennuspotilailla.[7]
Ahdistuneisuushäiriöt
Ahdistuneisuusnäytön osalta dysbioosikuviot sisältävät raportteja vähäisistä butyraattia tuottavista bakteereista yksilöillä, joilla on vaikeita ahdistusoireita, sekä sellaisten lajien kuten Roseburia intestinalis ja Bifidobacterium longum vähenemisestä ahdistuneisuuteen liittyvissä yhteyksissä. Yhtenäisiä taksonomisia allekirjoituksia ei ole kuitenkaan vielä vahvistettu eri kohorttien välillä.[32, 41, 42] Kokeellinen antibioottihäiriö hiirillä tarjoaa mekanistista tukea sille, että suoliston häiriö voi indusoida ahdistuksen kaltaista käyttäytymistä, johon liittyy lisääntynyt Proteobacteria (erityisesti Klebsiella oxytoca), lisääntynyt ulosteen ja veren LPS sekä vähentyneet laktobasillit, mukaan lukien Lactobacillus reuteri.[31]
Ahdistuneisuushäiriöiden mekanistiset selitykset korostavat stressin indusoimaa suoliston läpäisevyyden lisääntymistä ja endotoksiinien liikkumista, mikä johtaa matala-asteiseen tulehdukseen, sekä sytokiinivetoista IDO/TDO-aktivaatiota ja tryptofaanimetabolian siirtymistä kynureniinireitille. Tämä johtaa vähentyneeseen muuntumiseen serotoniiniksi ja edelleen NAS/melatoniiniksi.[9] Lisäksi kausaalipäättelyssä on käytetty kaksisuuntaisia Mendelin randomisointianalyyseja, joissa on tunnistettu bakteerisukuja, joilla on oletettuja kausaalisia suhteita ahdistuneisuushäiriöihin, viitaten metaboliittiriippuvaisiin mekanismeihin, joissa ovat mukana tryptofaani, aminohapot ja kortisoli.[43]
Ihmisillä saatu interventionäyttö on ristiriitaista: kontrolloidut probioottitutkimukset raportoivat usein, ettei eroa lumeryhmään ole, vaikka jotkin analyysit raportoivat ahdistuksen lievittymistä. Systemaattiset lähteet toteavat, että on liian aikaista siirtää mikrobiomin modulaatiota rutiininomaisiksi ahdistuneisuushäiriöiden hoitosuosituksiksi.[10] Tässä esitetyssä ahdistuskeskeisessä katsausnäytössä mikään kliininen tutkimus ei tutkinut ulosteen mikrobiomin siirtoa ahdistuneisuushäiriöissä, mikä jättää selvän aukon interventionaaliselle kausaalisuuden testaamiselle probioottien/prebioottien ja ruokavalion ulkopuolella.[10]
Yleistynyt ahdistuneisuushäiriö (GAD)
Tässä aineistossa esitetty GAD-spesifinen näyttö rajoittuu yhteen poikkileikkaustutkimukseen, jossa käytettiin itse täytettävää GAD-7-pisteytystä psykiatrin vahvistaman diagnoosin sijaan, mikä rajoittaa päättelyä ja yleistettävyyttä.[44] Kyseisessä tutkimuksessa ahdistuneella ryhmällä oli pienempi Faecalibacterium- ja Bifidobacterium-sukujen suhteellinen runsaus (sekä vähemmän Actinobacteria-pääjakson edustajia) ja suurempi Clostridioides- ja Bacteroides-sukujen runsaus verrattuna ei-ahdistuneisiin tai vähäoireisiin.[44] Ehdotetut mekanismit sisältävät SCFA-reittejä ja immuunijärjestelmän aktivaatiota esteen eheyden muutosten kautta, mutta tutkimuksessa ei mitattu SCFA-yhdisteitä verestä eikä kaikissa analyyseissa tehty korjausta useille vertailuille, mikä korostaa, miksi näytön vahvuutta on parasta pitää epävarmana.[44]
Sosiaalisten tilanteiden pelko (SAD)
SAD-näyttö on vasta muodostumassa ja tällä hetkellä vähäistä. Ihmisillä tehdyssä haulikkometagenomiikka-tapaus-verrokkitutkimuksessa raportoitiin eroja beetadiversiteetissä ja tunnistettiin Anaeromassilibacillus- ja Gordonibacter-sukujen rikastuminen SAD:ssä, kun taas Parasutterella (mukaan lukien Parasutterella excrementihominis) oli rikastunut verrokeilla.[22] Samassa tutkimuksessa raportoitiin mikrobiomin toiminnallisen moduulin (”Aspartate Degradation I”) suurempi runsaus, mikä kuvaa aspartaatin hajotuskapasiteettia aspartaattiaminotransferaasin (AspAT) kautta. Tämä nostaa esiin mahdollisuuden, että toiminnalliset metagenomiset signaalit voivat olla vankempia kuin pelkät taksonimerkit SAD:ssä.[22]
Mekanistisesti SAD-toiminnallinen löydös on kytketty suoraan tryptofaani–kynureniini-reittiin, jossa kynureenihappoa (KYNA) kuvataan neuroaktiiviseksi aineeksi, joka on kohonnut kroonisen stressin ja psykiatristen tilojen, kuten SAD:n, yhteydessä.[22] Translationaalista kausaalisuutta tukee ihmisestä hiireen tehty FMT-tutkimus, joka osoitti, että SAD-mikrobiotan saaneilla hiirillä oli kohonnut herkkyys sosiaaliselle pelolle ilman vaikutuksia muihin testattuihin käyttäytymismalleihin. Tähän fenotyyppiin liittyi immuunijärjestelmän ja oksitosiiniin liittyviä muutoksia (esim. vähentyneet IL-17A-vasteet ja vähentyneet Oxt-neuronit BNST-alueella).[45] Keskeisiä rajoituksia ovat pieni otoskoko, yhden aikapisteen asetelma, psyykenlääkealtistus kahdella kolmasosalla SAD-potilaista sekä oireiden ja mikrobiomin välisten yhteyksien puute FDR-korjauksen jälkeen ihmistutkimuksessa.[22]
Skitsofrenia
Skitsofreniatutkimukset raportoivat usein vähentynyttä näytteensisäistä diversiteettiä ja rikkautta verrattuna terveisiin verrokkeihin. Tutkimusten välillä korrelaatiot suoliston mikrobiomin piirteiden ja kliinisten mittareiden välillä on osoitettu johdonmukaisimmin yleisoireiden ja negatiivisten oireiden vaikeusasteen osalta.[11, 12] Taksonitason suunta on kuitenkin erittäin vaihteleva eri kohorttien välillä; katsaukset selittävät vaihtelua alueellisilla ja metodologisilla eroilla, mutta korostavat samalla, että Lactobacilli-suvun kohonnut määrä voi olla yksi johdonmukaisimmista löydöksistä skitsofreniassa ja suurentuneen riskin ryhmissä.[12, 35] Yksittäisten kohorttien löydöksiin kuuluu Faecalibacterium prausnitzii -lajin väheneminen samalla kun muut taksonit rikastuvat, mikä havainnollistaa yksittäisten taksonien biomarkkereiksi yleistämisen vaikeutta ilman standardoituja analyysiputkia ja huolellista sekoittavien tekijöiden hallintaa.[46]
Ehdotettuja mekanismeja ovat bakteerimetabolian sivutuotteiden pääsy BBB:n yli, lisääntynyt suoliston läpäisevyys ja immuunijärjestelmän stimulointi yhdessä tryptofaanimetabolian, HPA-akselin vaikutusten ja vagusreittien kanssa, heijastaen monireittimallia yhden kausaaliketjun sijaan.[12] Translationaalinen näyttö tukee neurokemiallista relevanssia: skitsofrenian mikrobiomin FMT-siirron saaneilla akseenisilla hiirillä oli alhaisempi glutamaatti ja korkeampi glutamiini sekä GABA hippokampuksessa, ja ne osoittivat skitsofrenialle relevanttia käyttäytymistä, joka oli linjassa glutamatergisten hypofunktiomallien kanssa.[11] Myös metaboliset ja epigeneettiset reitit korostuvat, mukaan lukien tyrosiinisynteesimoduulit (dopamiinin esiastereitit), jotka liittyvät kognitioon, sekä butyraatti HDAC-estäjänä, joka voi moduloida isännän epigenetiikkaa.[46, 47]
Interventionäyttö on ristiriitaista. Satunnaistettu lumekontrolloitu probioottitutkimus (Lactobacillus rhamnosus plus Bifidobacterium lactis Bb12) ei muuttanut PANSS-pisteitä 14 viikon aikana, vaikka ulostamisvaikeudet paranivat. Toisessa tutkimuksessa raportoitiin, että Bifidobacterium breve A-1 paransi PANSS- sekä ahdistus/masennuspisteitä sytokiinimuutosten (mukaan lukien vähentynyt TNF-α) ohella.[35] Suurimpia rajoituksia ovat ihmisillä tehdyt poikkileikkausasetelmat ja voimakas lääkityksen aiheuttama sekoittuneisuus, mukaan lukien nimenomaiset huolet siitä, että FMT-malleissa havaitut mikrobiomivaikutukset saattavat heijastaa ”lääkittyä mikrobiomia” taudintilan mikrobiomin sijaan, sekä prospektiivisten tutkimusten puute, joita tarvittaisiin kausaalipäättelyyn ihmisillä.[11, 35]
Ensipsykoosi (FEP)
Psykoosiin ja FEP:hen liittyvän näytön osalta katsaukset korostavat merkittäviä eroja suoliston mikrobiomissa psykoosipotilaiden ja verrokkien välillä, mukaan lukien raportoidut muutokset beetadiversiteetissä, mutta myöntävät samalla johdonmukaisten löydösten puutteen tiettyjen taksonien osalta eri tutkimuksissa.[48] Eräs synteesi raportoi korrelaatioita Lachnospiraceae-heimon, Bacteroides spp. -suvun ja Lactobacillus-suvun sekä oireiden vaikeusasteen välillä, ja toteaa, että FEP-kohortit saattavat osoittaa Proteobacteria-pääjakson (sukutaso) ja Lactobacillaceae-heimon (heimotaso) lisääntymistä.[33, 48]
Mekanistisesti psykoosikatsaukset korostavat neuroimmuunisia ja neuroendokriinisiä reittejä, joissa on mukana vagushermo ja joissa viestintää välittävät mikrobiperäiset molekyylit, mukaan lukien SCFA-yhdisteet ja tryptofaanimetaboliitit, jotka saattavat läpäistä suolisto- ja veri-aivoesteet.[48] Tryptofaanimetabolia on jälleen keskeistä: FMT-pohjaiset ”skitsofreeniset” hiiret osoittivat lisääntynyttä Kyn–Kyna-aktiivisuutta ja vähentynyttä serotoniinihaaran aktiivisuutta, mikä tukee yhteyttä suoliston ekologian ja neuroaktiivisten metaboliittien vääristymän välillä.[48]
Interventionäyttö on edelleen alustavaa. Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus raportoi, että probioottilisä, joka sisälsi Lactobacilli- ja Bifidobacterium bifidum -kantoja (yhdessä D-vitamiinin kanssa), alensi CRP-arvoa ja paransi yleisiä sekä PANSS-kokonaispisteitä, vaikka hyötyä ajanut aktiivinen komponentti jäi epäselväksi.[48] Katsaukset varoittavat samalla, että suuri osa MGBA-tutkimuksesta perustuu edelleen eläinmalleihin ja että ekstrapolointi jyrsijöiden FMT-tutkimuksista voi liioitella mikrobiomin roolia ihmisten sairauksissa, mikä vahvistaa tarvetta laajemmille, paremmin kontrolloiduille ensipsykoosikohorteille.[48]
Autismikirjon häiriö (ASD)
ASD-katsaukset raportoivat yleisesti vähentynyttä bakteeridiversiteettiä ja muuttuneita pääjaksojen suhteita (esim. vähentynyt Bacteroidetes–Firmicutes-suhde joissakin kohorteissa) toistuvina dysbioositeemoina, sekä tiettyjen Clostridium-ryhmien kohonneita määriä joissakin tutkimuksissa.[15, 16] Synteesit kuitenkin korostavat, että ASD:hen liittyvä tarkka mikrobikoostumus on edelleen määrittämättä ja että löydökset ovat ristiriitaisia pääjakso-, suku-, laji- ja diversiteettitasoilla.[49]
Mekanistisesti ASD-keskeinen kirjallisuus korostaa lisääntynyttä suoliston läpäisevyyttä (”vuotava suoli”), mikä päästää bakteerimetaboliitteja ja endotoksiineja, kuten LPS:ää, systeemiseen verenkiertoon. Tästä seuraavat proinflammatoriset välittäjäaineet (mukaan lukien IL-6 ja TNF-α) voivat vaarantaa BBB-eheyden ja käynnistää käyttäytymisoireisiin kytkeytyviä neuroinflammatorisia kaskadeja.[13, 14] Metaboliittitason näyttö sisältää raportteja muuttuneista SCFA-pitoisuuksista (mukaan lukien alhaisemmat SCFA-kokonaismäärät joissakin synteeseissä) ja kynureniinireitin siirtymisestä kohti metaboliitteja, kuten ksantureeni- ja kinoliinihappoja, samalla kun serotoniini/melatoniinireitin tuotteet vähenevät.[15, 16]
Interventionäyttö sisältää pieniä/avoimia tutkimuksia ja rajoitettuja kontrolloituja kokeita, jotka viittaavat siihen, että mikrobiotan siirto ja jotkin probiootti-interventiot voivat parantaa GI-oireita ja joskus ASD:hen liittyviä käyttäytymispisteitä. Esimerkiksi 8 viikon FMT-hoidon raportoitiin parantavan GI- ja ASD-oireita 16:lla 18 lapsesta. Lisäsynteesit huomauttivat kestävästä GI-parannuksesta ja käyttäytymisen paranemisesta vanhempien arvioimilla mittareilla, mutta toivat esiin myös havaitut haittavaikutukset ja tarpeen laajemmille tutkimuksille pitkän aikavälin turvallisuuden ja siedettävyyden selvittämiseksi.[13, 15, 17] L. plantarum WCSF1 -kannalla tehdyssä satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa raportoitiin suolisto-oireiden lievittymistä ja parannuksia käyttäytymispisteissä, mutta toiset tutkimukset eivät raportoi merkittäviä eroja autismin vaikeusasteessa tai tulehdusmarkkereissa, mikä kuvastaa heterogeenisuutta ja tarvetta laajoille, monikeskuksisille RCT-tutkimuksille.[50, 51]
Kaksisuuntainen mielialahäiriö
Kaksisuuntaista mielialahäiriötä koskeva näyttö korostaa toistuvasti Faecalibacterium-suvun vähäisempää edustusta BD-kohorteissa ja tunnistaa Faecalibacteriumin erottavana piirteenä BD-yksilöiden ja verrokkien välillä, tukien vähentyneiden butyraattiin liittyvien taksonien mahdollista roolia BD-patofysiologiassa.[18, 37] Myös yhteyksiä mielialaoireiden vaikeusasteeseen on raportoitu, mukaan lukien negatiiviset korrelaatiot MADRS-pisteiden ja Faecalibacterium-runsauden välillä ainakin yhdessä aineistossa.[19]
Mekanistiset synteesit korostavat suolistotulehdusta ja vuotavan suolen viestintää, johon liittyy LPS-vuoto verenkiertoon sekä sentraalisia/systeemisiä tulehduksellisia immuunivasteita. Niissä kuvataan, että suoliston mikrobiotan tuottamat tulehdustekijät ja neuroaktiiviset aineet voivat läpäistä BBB:n, aktivoida HPA-akselin ja häiritä aivojen toimintaa.[20, 38] Translationaaliset mallit osoittavat, että BD-luovuttajien mikrobiota voi indusoida ahdistuksen kaltaista käyttäytymistä ja vähentynyttä sosiaalisuutta vastaanottajahiirissä, mikä on linjassa mikrobiomivälitteisen käyttäytymisen modulaation kausaalisen uskottavuuden kanssa, vaikkakaan se ei todista suuntaa ihmisillä.[21]
Kliininen interventionäyttö on edelleen alustavaa. Katsaustason viittaus raportoi, että 8 viikon probioottilisä vähensi masennuksen ja manian vaikeusastetta tyypin I BD:ssä ja että 3 kuukauden probioottihoito paransi tarkkaavaisuutta ja toiminnanohjausta eutyymisillä BD-osallistujilla. Toisessa työssä raportoidaan, että masennusoireiden paraneminen ketiapiinihoidon aikana tapahtui samanaikaisesti Eubacterium rectale - ja Bifidobacteria-määrien lisääntymisen kanssa, jättäen avoimeksi sen, ovatko mikrobiomimuutokset kausaalisia vai lääkityksestä johtuvia.[20, 52] Aukkoja ovat poikkileikkausasetelmat ja kyvyttömyys hallita lääkityksen käyttöä tai vakioitua ruokavaliota, mikä tukee tarvetta pitkittäisille, episodikohtaisesti ositetuille tutkimuksille ja metaboliittituotosten mekanistiselle mittaamiselle.[18, 37]
OCD
Poimitussa tekstissä OCD-spesifinen näyttö on rajallista, mutta linjassa laajempien ”butyraatintuottajien väheneminen” -teemojen kanssa: erään tutkimuksen kuvataan havainneen alhaisemman alfavarianssin OCD:ssä sekä kolmen butyraattia tuottavan suvun (Oscillospira, Odoribacter, Anaerostipes) pienemmän suhteellisen runsauden, joiden tiedetään olevan anti-inflammatorisia. Lisäksi ehdotetaan, että vähäinen Odoribacter (butyraatintuottaja) saattaa lisätä tulehdusta ja mahdollisesti liittyä OCD:n puhkeamiseen.[9, 53]
PTSD
Toimitetussa PTSD-keskeisessä lähteessä suoliston mikrobiotaa käsitellään uskottavana välittäjänä stressiin ja traumoihin liittyvässä immuunijärjestelmän ja HPA-akselin dysregulaatiossa. Kohonneet perifeeriset proinflammatoriset sytokiinit ja matala kortisoli kuvataan altistavina tekijöille PTSD:n kehittymiselle trauman jälkeen, ja stressi kuvataan merkittäväksi tekijäksi, joka muuttaa suoliston mikrobiotaa ja estetoimintaa.[54] Lähde kuitenkin nimenomaisesti toteaa, että sen julkaisuhetkellä suoliston mikrobiotan roolia PTSD:n kehittymisessä ei ollut koskaan tutkittu, ja se varoittaa, että syy-seuraussuhteiden osoittaminen on vaikeaa ja että akseenisten tutkimusten tulokset on siirrettävä varovaisuudella ihmisten terveyteen ja sairauksiin.[54]
ADHD
ADHD-spesifisiä mikrobiomiallekirjoituksia ei ole vahvistettu tässä käytetyssä näyttöaineistossa, mutta eri häiriöissä korostetut keskeiset MGBA-reitit — välittäjäaineiden ja neuroaktiivisten välituotteiden mikrobieritys, immuuni–BBB–mikrogリア-kytkentä ja HPA-akselin modulaatio — tarjoavat uskottavan mekanistisen pohjan tarkkaavaisuuden ja toiminnanohjauksen osa-alueiden tutkimiselle tulevassa ADHD-työssä.[3, 10, 25] Linjassa kognitiivisten osa-alueiden mahdollisen mikrobiomi-intervointiherkkyyden kanssa on raportoitu, että probioottihoito paransi tarkkaavaisuutta ja toiminnanohjausta pienessä eutyymisessä kaksisuuntaisen mielialahäiriön tutkimuksessa, tukien kognitiivisten päätepisteiden käyttökelpoisuutta mikrobiomivasteisina mittareina silloinkin, kun diagnoosikategoriat eroavat.[20]
Muut tilat
Stressiin liittyvistä mielialahäiriöistä tehdyt synteesit korostavat, että krooniset sirkadiaanisen rytmin häiriöt, univaje ja masennus voivat muuttaa suoliston alkuperäistä bakteerikoostumusta (esim. vähentäen Lactobacillaceae-heimoa ja lisäten taksoneita kuten Enterococci ja Lachnospiraceae), ihmislöydösten ollessa usein ristiriitaisia sekoittavien tekijöiden vuoksi.[25, 32] Kynnysarvon alapuolelle jäävää ja uusiutuvaa masennusoireilua koskeva näyttö korostaa metaboliittitason signaaleja, mukaan lukien mielenterveyteen liittyvien SF-36-osa-alueiden paraneminen onnistuneen FMT-hoidon jälkeen uusiutuvan C. difficile -infektion yhteydessä. Tähän liittyi verenkierron butyraatin ja siihen liittyvien lyhytketjuisten/karboksyylihappojen lisääntyminen sekä virtsan 3-indoksyylisulfaatin yhteys uusiutuviin masennusoireisiin. Tämä tukee hypoteesia, jonka mukaan mikrobien SCFA- ja indoli/tryptofaanimetaboliareitit voivat olla kliinisesti merkittäviä myös varsinaisten MDD-kohorttien ulkopuolella.[55, 56]
Poikkileikkaavat teemat
Eri häiriöissä toistuva transdiagnostinen teema on se, että toiminnalliset allekirjoitukset (vähentynyt butyraatin tuotantokapasiteetti, muuttunut SCFA-tuotos, läpäisevyys/tulehdus, kynureniinivääristymä) vaikuttavat toistettavammilta kuin tietyt taksonilistat. Tämä on linjassa laajemman havainnon kanssa, jonka mukaan alfa/beetadiversiteetistä ei useinkaan ole konsensusta ja löydökset vaihtelevat metodologian ja populaatioerojen mukaan.[7] Tämä toiminnallinen konvergenssi on yhdenmukainen useiden näyttölinjojen kanssa, jotka yhdistävät dysbioosin lisääntyneeseen läpäisevyyteen ja endotoksiinien translokaatioon sekä sitä seuraavaan immuunijärjestelmän aktivaatioon. Sytokiinivälitteiset vaikutukset BBB-läpäisevyyteen ja mikrogリア-aktivaatioon kuvataan suolisto–aivot-viestinnän jatkumona.[3, 7]
Toinen poikkileikkaava teema on immuuni–metaboliitti-kytkennän keskeisyys, jossa stressiin liittyvä läpäisevyys ja sytokiinit voivat ajaa IDO/TDO-aktivaatiota ja siirtää tryptofaanimetaboliaa kohti kynureniinia, vaikka häiriökohtaiset seuraukset voivat vaihdella (esim. neurotoksiset metaboliitit masennuksessa; KYNA/NMDAR-välitteinen modulaatio skitsofreniassa; muuttuneet kynureniinimetaboliitit ASD:ssä).[9, 16, 24, 35] Kolmas teema on kausaalisuuden epäsymmetria: vaikka FMT- ja akseeniset mallit tarjoavat tukevia kausaalisignaaleja masennukseen ja psykoosiin liittyville fenotyypeille, lähteet varoittavat, että translation eläinmalleista ihmisten sairauksiin voi liioitella vaikutuksia ja että monet ihmistutkimukset pysyvät poikkileikkaustyyppisinä.[30, 35, 48]
Lopuksi interventioiden heterogeenisuus on läpileikkaava teema. Kontrolloidut probioottitutkimukset osoittavat usein ristiriitaista tehoa ahdistuneisuudessa ja psykobioottitutkimuksissa laajasti. Katsaukset korostavat, että monet tutkimukset ovat alitehoisia, heterogeenisia ja lyhytkestoisia, mikä motivoi biomarkkeriohjattujen ja mekanistisesti ankkuroitujen tutkimusasetelmien käyttöä.[1, 10, 28]
Perustellut hypoteesit
Alla olevat hypoteesit on suunniteltu testattaviksi ja kumottavissa oleviksi, ja kukin niistä perustuu poimituista kokoteksteistä saatuihin konvergentteihin mekanistisiin ja/tai interventionaalisiin signaaleihin.
H1
H1 ehdottaa, että vähentynyt suolistoperäinen butyraatti/SCFA-viestintä lisää kausaalisesti masennus- ja ahdistusoireiden vaikeusastetta ja että SCFA-tuotoksen palauttaminen vähentää oireita MDD:ssä ja komorbidissa ahdistuneisuudessa.[5, 6] Tämä on mekanistisesti perusteltua näytöllä, joka yhdistää dysbioosin LPS-translokaatioon ja tulehdukseen, sekä stressiin liittyvillä läpäisevyysreiteillä, jotka lisäävät proinflammatorisia sytokiineja ja siirtävät tryptofaanimetaboliaa kohti kynureniinia. Lisäksi on olemassa tutkimusnäyttöä siitä, että probioottilisäys voi laskea masennus- ja ahdistuspisteitä ja siihen liittyy suotuisia stressi/tulehdus-biomarkkerimuutoksia.[5, 9, 57] Keskeinen huomautus on, että monet kontrolloidut probioottitutkimukset ahdistuneisuudessa eivät osoita eroa lumeryhmään ja että diversiteetti/taksonilöydökset pysyvät epäjohdonmukaisina masennuskohorteissa, mikä tarkoittaa, että SCFA-pohjaiset interventiot tulisi osittaa lähtötason tulehduksen, SCFA-tuotoksen ja sekoittavien tekijöiden, kuten lääkealtistuksen, mukaan.[7, 10]
H2
H2 ehdottaa, että lisääntynyt mikrobien aspartaatin degradaatiokapasiteetti (AspAT; ”Aspartate Degradation I”) SAD:ssä ajaa tryptofaani–kynureniini-epätasapainoa (mukaan lukien KYNA-pitoisuuden nousu), mikä myötävaikuttaa sosiaaliseen pelkoon, ja että tämän mikrobitoiminnan modulaatio vähentää SAD-vaikeusastetta ja normalisoi kynureniinireitin biomarkkereita.[22] Tukea saadaan SAD:ssä havaituista toiminnallisista ja taksonomisista eroista sekä kausaalisesta FMT-siirrosta hiiriin, mikä osoitti kohonnutta herkkyyttä sosiaaliselle pelolle SAD-mikrobiotan siirron jälkeen, yhdistettynä immuunijärjestelmän ja oksitosiiniin liittyviin muutoksiin. Kuitenkin ihmistutkimuksen pieni otos ja oireyhteyksien puute FDR-korjauksen jälkeen hillitsevät kausaalista luottamusta.[22, 45]
H3
H3 ehdottaa, että mikrobiomin vaikutukset psykiatrisiin oireisiin riippuvat ehjästä vagusviestinnästä, ennustaen suurempia masennusta/ahdistusta lievittäviä vaikutuksia SCFA-yhdisteitä lisäävistä interventioista yksilöillä, joilla vagus-toiminta ja -tonus on säilynyt.[1, 23] Tätä tukevat vagotomia-kokeet, jotka kumoavat mikrobiotan indusoimat käyttäytymis/neurogeneesivaikutukset, sekä näyttö siitä, että SCFA-yhdisteet moduloivat vagus-aktiivisuutta ja SERT-ekspressiota, vaikka suoria ihmiskokeita vagus-moderaatiosta ei ole esitetty ja monet tutkimukset eivät suoraan testaa reitin toimintaa.[23, 27, 29]
H4
H4 ehdottaa, että immuunivetoista kynureniinireitin vääristymää on yhdistävä mekanismi masennuksessa, sosiaalisessa ahdistuneisuudessa ja skitsofreniassa/FEP:ssä siten, että suolistoon kytkeytyvä immuunijärjestelmän aktivaatio siirtää tryptofaanimetaboliaa kohti kynureniinia/KYNA:a oireseurauksineen, ja että suolistolähtöistä immuuniaktivaatiota vähentävät interventiot normalisoivat kynureniinimarkkereita ja parantavat tuloksia.[9, 24, 48] Tukevaa näyttöä ovat masennusspesifiset kuvaukset kynureniinihaaran neurotoksisten metaboliittien kertymisestä, probiootteihin liittyvä kynureniini/tryptofaani-suhteen pieneneminen, KYNA:n relevanssi SAD:ssä ja skitsofreniassa sekä kynurenaatin mekanistinen yhteys NMDAR-hypofunktioon skitsofreniamalleissa. Huomioitavia seikkoja ovat taksonilöydösten heterogeenisuus ja poikkileikkaustutkimusten rajoitukset skitsofreniatutkimuksissa.[7, 22, 24, 35, 39]
H5
H5 ehdottaa, että vähentyneet butyraattiin liittyvät taksonit (erityisesti Faecalibacteriumiin liittyvä toiminta) lisäävät BBB-läpäisevyyttä ja neuroinflammaatiota, pahentaen negatiivisia oireita ja kognitiota skitsofreniakirjon häiriöissä, ja että butyraatin tuotantokapasiteetin palauttaminen parantaa negatiivisia ja kognitiivisia päätepisteitä.[12] Mekanistista uskottavuutta tukee butyraatin rooli HDAC-estäjänä sekä skitsofrenian FMT-näyttö, joka osoittaa muuttuneita hippokampuksen glutamaatti–glutamiini–GABA-profiileja ja skitsofrenialle relevanttia käyttäytymistä. Tärkeä huomautus on, että BBB-läpäisevyysmittareita ei suoraan esitetä skitsofrenianäytteissä ja lääkityksen aiheuttama sekoittuneisuus on edelleen huomattavaa.[11, 47]
H6
H6 ehdottaa, että mikrobiotaan kohdistuvien hoitojen tuottamat ASD-käyttäytymisparannukset välittyvät vähentyneen LPS/TLR-vetoisen tulehduksen kautta, joka vaarantaa BBB:n, sekä SCFA-riippuvaisen esteen eheyden normalisoitumisen ja tryptofaanimetabolian tasapainottumisen kautta pois kynureniinimetaboliiteista kohti serotoniini/melatoniinireittejä.[14–16] Tätä tukevat kuvaukset ”vuotavasta suolesta” ASD:ssä, sytokiinivälitteiset BBB-vaurioitumismekanismit sekä useat raportit FMT/MTT-hoitoon liittyvistä GI-oireiden ja käyttäytymisen parannuksista. Vastanäyttöön kuuluvat epäjohdonmukaiset ASD-mikrobiprofiilit, raportit probioottien vaikutuksettomuudesta autismin vaikeusasteeseen tai tulehdusmarkkereihin sekä FMT:n turvallisuus/siedettävyyshuolet, jotka vaativat laajempia tutkimuksia.[13–15, 17, 49, 50]
H7
H7 ehdottaa, että sirkadiaaninen häiriö ja univaje ajavat dysbioosia, joka lisää HPA-akselin hyperreaktiivisuutta ja tulehdusaktivaatiota, ja että kronobioottisen kohdistamisen yhdistäminen mikrobiomin modulaatioon on tehokkaampaa kuin pelkkä mikrobiomin modulaatio stressiin liittyvissä mielialahäiriöissä.[25, 32] Tukea saadaan näytöstä, jonka mukaan sirkadiaaninen/unihäiriö muuttaa mikrobiotan koostumusta, akseenisilla stressivasteilla on voimakas ACTH/kortikosteronidynamiikka ja probiootit voivat vähentää HPA-hyperreaktiivisuutta stressimalleissa. Keskeisiä rajoituksia ovat katsauksissa korostettu tarkkojen unilaatutestien puute sekä interventio-menetelmien ja -tulosten heterogeenisuus.[10, 25, 32, 58]
Nykyisen näyttöpohjan rajoitukset
Eri häiriöissä epäjohdonmukaiset alfa/beetadiversiteettitulokset ja vaihtelevat taksonilöydökset pysyvät merkittävinä esteinä translationaaliselle kehitykselle. Masennuksessa on todettu nimenomaisesti, ettei diversiteetistä ole konsensusta ja että löydökset ihmisillä ovat usein ristiriitaisia sekoittavien tekijöiden ja metodologisten erojen vuoksi.[7, 32] Lääkevaikutukset ovat keskeinen sekoittava tekijä, mukaan lukien masennus- ja psykoosilääkkeisiin liittyvät mikrobiomimuutokset, jotka vaikeuttavat päätelmiä taudintilan ominaispiirteistä ja kausaalisuuden suunnasta.[7, 11] Monet skitsofreniatutkimukset ovat poikkileikkaustutkimuksia eivätkä prospektiivisia, mikä tekee kausaalisuhteiden osoittamisesta mahdotonta, ja vastaavat poikkileikkausrajoitukset koskevat SAD- ja GAD-näyttöpohjaa.[22, 35, 44]
Interventiotutkimukset ovat usein alitehoisia ja heterogeenisia, niiden metodologinen laatu on vaihteleva ja kesto lyhyt, mikä saattaa jättää huomioimatta pitkän aikavälin vaikutukset. Arvioijat vaativatkin sekvensointimenetelmien ja biomarkkerien määrityksen standardointia toistettavuuden parantamiseksi.[1, 3, 28] Erityisesti FMT:n osalta näytön kuvataan olevan ihmisillä rajoitettua joillakin osa-alueilla (mukaan lukien ahdistuneisuus), ja ASD-synteesit korostavat turvallisuuteen/siedettävyyteen liittyvää epävarmuutta sekä luovuttajien/protokollien vaihtelua, mikä vahvistaa tarvetta standardoiduille, hyvin karakterisoiduille mikrobiotatuotteille ja tarkalle seurannalle.[10, 17, 32]
Tulevaisuuden suunnat
Toistuva suositus eri sairauksissa on standardoidut, pitkittäiset ja mekanistisesti syvät tutkimukset, joissa yhdistetään mikrobiomin koostumus mitattuihin toiminnallisiin tuotoksiin (SCFA-yhdisteet, tryptofaani/kynureniini-metaboliitit), läpäisevyysmarkkereihin, immuunifenotyypitykseen ja oirekokonaisuuksiin sen sijaan, että tukeuduttaisiin pelkästään poikkileikkaustyyppisiin taksoniyhteyksiin.[3, 8, 59] Häiriökohtaisia tarpeita ovat: suuremmat SAD-kohortit, joissa on pitkittäinen oireseuranta ja toiminnallinen metagenomiikka AspAT-signaalien validoimiseksi; varhaisen psykoosin/FEP-tutkimukset, jotka mahdollistavat kohdennetut interventiot lähempänä taudin puhkeamista; sekä ASD-tutkimukset monikeskuksisilla, laajan otoskoon satunnaistetuilla asetelmilla mikrobiotaan kohdistuvien hoitojen tehon ja pitkän aikavälin turvallisuuden selvittämiseksi.[22, 33, 51]
Interventioiden kehittäminen hyötyisi biomarkkeriohjatusta osittamisesta (esim. lähtötason tulehdus, kynureniini/tryptofaani-suhde tai toiminnallinen SCFA-puutos), ottaen huomioon, että probioottien vaikutukset ovat epäjohdonmukaisia eri tutkimuksissa ja ne saattavat riippua mikrobiomin lähtötilasta ja reittien aktivaatiosta.[8, 10, 39] Lopuksi mekanistisen testauksen tulisi eksplisiittisesti kvantifioida reittien toiminta (vagus, immuuni, endokriininen, metaboliitti), koska useimmat tutkimukset eivät testaa kutakin reittiä suoraan, mikä rajoittaa tällä hetkellä kykyä kumota kilpailevia kausaalimalleja.[29]
Johtopäätökset
MDD:n, ahdistuneisuushäiriöiden, skitsofrenian/FEP:n, ASD:n ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön osalta poimittu näyttö tukee monireittistä MGBA-mallia, jossa dysbioosi, vähentynyt SCFA/butyraatti-kapasiteetti, esteen toimintahäiriö, immuuniaktivaatio, stressiakselin modulaatio ja tryptofaani–kynureniini-muutokset vuorovaikuttavat ja vaikuttavat psykiatrisiin oireisiin. Tästä huolimatta taksonitasolla esiintyy huomattavaa heterogeenisuutta ja lääkityksen sekä tutkimusasetelmien erojen aiheuttamaa sekoittuneisuutta.[5, 7, 9, 11, 49] Translationaaliset FMT- ja akseeniset mallit tarjoavat tärkeää kausaalista tukea mikrobiomivälitteisille käyttäytymis- ja neurokemiallisille muutoksille, kun taas ihmisillä saatu interventionäyttö on viitteellisintä (muttei lopullista) kanta- ja kontekstiriippuvaisten probioottien/psykobioottien sekä FMT/MTT-hoidon osalta valituissa ASD- tai GI-painotteisissa yhteyksissä.[8, 11, 17, 30, 32] Tässä esitetyt hypoteesit priorisoivat ensisijaisesti toiminnallisia, reitteihin ankkuroituja kohteita — SCFA-yhdisteet/butyraatti, kynureniinivääristymä, vagusriippuvuus, este-immuuniviestintä ja sirkadiaaninen–mikrobiomi-kytkentä — toteuttamiskelpoisina ja kumottavissa olevina suuntaviivoina seuraavan sukupolven biomarkkeriohjatuille kliinisille tutkimuksille.[6, 23, 25, 39]
