Abstrakt
Napříč mnoha psychiatrickými stavy propojují konvergující důkazy dysbiózu střevního mikrobiomu s duševními onemocněními prostřednictvím imunitní aktivace, dysfunkce bariéry, neuroendokrinní stresové signalizace, vágových aferentů a metabolitů odvozených od mikrobů (zejména mastných kyselin s krátkým řetězcem a metabolitů tryptofanu a kynureninu).[1–4] U velké depresivní poruchy (MDD) je opakovaným signálem snížená abundance bakterií produkujících butyrát a deficit SCFA, spolu s imunitní aktivací spojenou s endotoxiny a zapojením osy HPA.[5–8] U úzkostných poruch se důkazy shodují spíše na stresu vyvolané permeabilitě a drahách zánětlivých metabolitů než na jediném taxonomickém podpisu, přičemž výsledky studií s probiotiky jsou heterogenní a klinické důkazy týkající se FMT jsou omezené.[9, 10] U schizofrenie a první epizody psychózy (FEP) je často popisováno snížení mikrobiální diverzity a korelace se závažností symptomů, avšak nálezy na úrovni taxonů jsou variabilní; translační práce s FMT podporují účinky na metabolismus glutamátu–glutaminu–GABA a chování.[11, 12] U poruch autistického spektra (ASD) recenze opakovaně zdůrazňují dysbiózu s dysfunkcí bariéry („leaky gut“), účinky na BBB zprostředkované cytokiny a změněné hladiny SCFA a metabolitů kynureninové dráhy, přičemž malé studie/otevřené studie naznačují, že FMT/MTT a některá probiotika mohou zlepšit gastrointestinální symptomy a některé behaviorální výsledky.[13–17] Studie bipolární poruchy opakovaně uvádějí snížení Faecalibacterium a naznačují souvislosti mezi stavem mikrobiomu a závažností nálady, s počátečními důkazy o zlepšení symptomů spojených s probiotiky a translačními modely založenými na FMT ovlivňujícími chování podobné úzkosti a socialitu.[18–21]
Na základě těchto syntéz navrhujeme sedm vyvratitelných hypotéz zahrnujících funkci SCFA/butyrátu, imunitně řízený posun ke kynureninu, závislost na vagu, funkční mikrobiální moduly specifické pro danou poruchu (např. degradace aspartátu u sociální úzkosti) a interakce mezi cirkadiánním rytmem a mikrobiomem.[5, 6, 22–25]
Úvod
Osa mikrobiota–střevo–mozek (MGBA) označuje obousměrnou komunikaci mezi střevním ekosystémem a centrálním nervovým systémem prostřednictvím integrovaných neurálních (ENS/ANS), endokrinních (osa HPA), imunitních a metabolických drah.[1, 2, 26] Mechanisticky se signály pocházející ze střev mohou dostat do mozku prostřednictvím vágových aferentů, které modulují limbickou dráždivost a emoční zpracování, což poskytuje přímou neurální cestu pro mikrobiální vlivy na chování.[1, 25] Souběžně s tím imunitní signalizace spojuje aktivitu periferních cytokinů a zánětlivých mediátorů s permeabilitou BBB a aktivací mikrogií, čímž rozšiřuje střevní signalizaci do zánětlivého prostředí CNS relevantního pro více psychiatrických fenotypů.[3, 4]
Mikrobiální metabolity a prekurzorové dráhy poskytují další, transdiagnostickou cestu od střevní ekologie k neurochemii. SCFA mohou ovlivňovat serotoninergní signalizaci ve střevě a modulovat vágovou aktivitu a expresi serotoninového transportéru (SERT), což podporuje funkční spojení mezi výstupy fermentace a regulací afektivního stavu.[7, 27] Metabolismus tryptofanu spojuje mikrobiotu s hostitelskými drahami serotoninu a kynureninu, zejména za zánětlivých podmínek, což nabízí pravděpodobný most mezi imunitní aktivací a neuroaktivními metabolity relevantními pro náladu/psychózu.[8, 9] V souladu s tímto vícedráhovým modelem byly popsány vzorce dysbiózy charakterizované sníženou diverzitou a úbytkem bakterií produkujících mastné kyseliny s krátkým řetězcem jako prediktory zvýšené závažnosti symptomů deprese a úzkosti napříč studovanými kohortami a přehledovými souhrny.[28]
Metody
Tento přehled se řídil pracovním postupem vycházejícím z metodiky PRISMA s využitím strukturované multikvériové vyhledávací strategie napříč hlavními psychiatrickými stavy a klíčovými mechanistickými doménami (např. SCFA, tryptofan–kynurenin, osa HPA, vágová signalizace, neurozánět, FMT a psychobiotika).[1, 8, 12] Strategie vyhledávání byla realizována jako deset akademických dotazů s až 50 výsledky na dotaz (cílení na přibližně 500 získaných záznamů), po nichž následoval dvoukolový screeningový proces upřednostňující zaměření na osu střevo–mozek, psychiatrickou relevanci, humánní/translační důkazy a významné typy studií; tím vznikly počty v pracovním postupu shrnuté v přehledu výsledků (500 nalezených; 448 po prvním screeningu; 281 vysoce kvalitních zdrojů; 105 extrahovaných plných textů).[3, 28]
Rozhodnutí o screeningu byla navržena tak, aby zohlednila známé zdroje heterogenity v tomto oboru, včetně metodologických a populačních rozdílů, které mohou vést ke konfliktním nálezům v oblasti mikrobiomu, a potřebu standardizace sekvenačních přístupů a definic biomarkerů.[3, 7] Syntéza důkazů upřednostňovala (i) konzistentní funkční témata (např. kapacita SCFA, permeabilita/zánět, kynureninový posun) a (ii) kvalitnější humánní důkazy (systematické přehledy/metaanalýzy, RCT a velké observační kohorty) při zachování klíčových translačních nálezů u zvířat, které přímo informují o kauzálních hypotézách.[28–30]
Základní mechanismy komunikace mezi střevem a mozkem
Účinky mikrobiomu na mozek u duševních onemocnění pravděpodobně zprostředkovává více drah a revidované zdroje zdůrazňují, že imunitní modulace, neurální komunikace (zejména prostřednictvím bloudivého nervu), produkce mikrobiálních metabolitů a syntéza/metabolismus neurotransmiterů působí spíše v kombinaci než izolovaně.[1] Je důležité poznamenat, že mnoho studií netestuje funkci drah přímo, takže mechanistické vyvozování často spoléhá na konvergující vzorce napříč imunologickými, endokrinními, metabolomickými a behaviorálními cílovými parametry.[29]
Přehled mechanismů
Níže uvedená tabulka shrnuje základní dráhy MGBA a ilustruje, jak jsou podporovány napříč poruchami zastoupenými v extrahovaných plných textech.
Vágová signalizace
Bloudivý nerv je opakovaně popisován jako kritická komunikační cesta mezi střevem a mozkem, přičemž vágové aferentní dráhy přenášejí mikrobiální signály ze střeva do limbických oblastí a modulují emoční zpracování.[1, 36] Translační důkazy naznačují, že subdiafragmatická vagotomie může zrušit účinky vyvolané mikrobiotou na chování a neurogenezi, což naznačuje, že integrita vágu může být nezbytná pro některé psychiatrické fenotypy řízené mikrobiomem.[23] SCFA také modulují vágovou aktivitu a expresi SERT, čímž propojují produkty fermentace s neurochemickými signalizačními drahami, které se pravděpodobně promítají do výsledků u úzkosti a deprese.[27]
Imunitní aktivace a neurozánět
Napříč poruchami je opakujícím se vzorcem spojení dysbiózy s imunitní aktivací prostřednictvím zvýšené permeability a rozpoznávání mikrobiálních produktů (např. LPS prostřednictvím toll-like receptorů), což může vést k sekreci prozánětlivých faktorů a systémovému zánětu.[5, 25] Prozánětlivé cytokiny mohou migrovat přes BBB a stimulovat mikrogiemi řízené neurozánětlivé reakce, čímž poskytují mechanistický substrát pro symptomy nálady, úzkosti a neurovývojové symptomy.[4] V syntézách zaměřených na ASD jsou IL-6 a TNF-α specificky popisovány jako mediátory, které mohou narušit integritu BBB a zasahovat do neurální signalizace spojené s behaviorálními symptomy.[14]
Endokrinní stresová signalizace
Střevní mikrobiom je zapojen do regulace reaktivity osy HPA, přičemž bezmikrobní (germ-free) myši vykazují zvýšené odpovědi ACTH a kortikosteronu na stres z imobilizace ve srovnání se zvířaty s funkční mikrobiotou.[32] Přehledy o depresi zdůrazňují aktivaci osy HPA a účinky kortizolu na integritu střev a mikrobiotu spolu s imunitní signalizací řízenou endotoxiny, což podporuje obousměrnou smyčku stres–střevo–imunita u MDD.[7, 8] V širším měřítku mohou stresové hormony rozkládat těsné spoje (tight junctions) a zvyšovat permeabilitu bariéry, což potenciálně zesiluje translokaci endotoxinů a zánětlivou signalizaci relevantní pro úzkostné poruchy a poruchy související se stresem.[10]
Mikrobiální metabolity a prekurzory neurotransmiterů
Více zdrojů zdůrazňuje signalizaci metabolity jako ústřední dráhu MGBA, včetně SCFA, tryptofanu a dalších meziproduktů, spolu s mikrobiální schopností produkovat neurotransmitery jako dopamin, norepinefrin, GABA, serotonin a histamin.[10, 37] SCFA mohou stimulovat uvolňování serotoninu ve střevě a ovlivňovat integritu BBB, což poskytuje mechanistický most mezi fermentační kapacitou a centrální neurochemickou regulací.[7, 34] Metabolismus tryptofanu je opakovaně vyzdvihován jako spojnice mikrobioty s drahami serotoninu a kynureninu, zejména při zánětu, což je v souladu s modelem, kde imunitní aktivace vyvolává posuny neuroaktivních metabolitů relevantních pro depresi a psychózu.[8, 9]
Střevní a BBB permeabilita
Střevní dysbióza a zánět mohou vyvolat fenotyp „propustného střeva“ (leaky gut), u něhož je snížena schopnost zadržovat střevní obsah (včetně gramnegativního LPS), což vyvolává systémové a centrální zánětlivé reakce a zároveň vybírá taxony, které tolerují imunitní tlak.[38] V syntézách zaměřených na ASD je explicitně zmiňována zvýšená střevní permeabilita, přičemž „propustné střevo“ umožňuje bakteriálním metabolitům procházet střevní bariérou a vstupovat do systémového oběhu jako potenciálně neuroaktivní signály.[13] Souběžně s tím je spojení mezi imunitou a BBB popisováno jako dynamicky regulované cytokiny a zánětlivými mediátory, což posiluje pravděpodobnost, že periferní zánět může měnit imunitní nastavení CNS a chování.[3]
Důkazy podle poruch
Napříč stavy bývají nejreprodukovatelnější důkazy funkčního charakteru (např. snížená kapacita produkce butyrátu, zvýšená permeabilita/zánět, kynureninový posun) spíše než jediný taxonomický „otisk prstu“ a mnoho zdrojů explicitně uvádí konfliktní humánní nálezy v důsledku matoucích faktorů a metodologické variability.[7, 12, 32]
Velká depresivní porucha
Syntézy MDD konzistentně uvádějí vzorce dysbiózy, které často zahrnují zvýšení Actinobacteria a někdy Fusobacteria, spolu se sníženou abundancí bakterií produkujících butyrát a taxonů jako Faecalibacterium (přičemž některé studie také zaznamenaly zvýšení Eggerthella).[5, 7] Metriky diverzity však nevykazují všeobecnou shodu, přičemž recenze uvádějí absenci konsensu v alfa- a beta-diverzitě napříč studiemi, což odpovídá vysoké heterogenitě mezi kohortami.[7]
Mechanisticky důkazy u MDD opakovaně zdůrazňují translokaci endotoxinů/LPS přes narušenou střevní bariéru a následnou imunitní aktivaci, s přidruženým zapojením osy HPA a účinky spojenými s kortizolem na integritu střev a mikrobiotu.[7, 8] SCFA jsou vyzdvihovány jako relevantní pro serotoninergní signalizaci (např. stimulace uvolňování serotoninu ve střevě) a jsou u deprese často deficitní, přičemž suplementace je popisována jako schopná zlepšit depresivní symptomy.[6, 7] Metabolismus tryptofanu je rovněž ústřední, přičemž posuny směrem ke kynureninové větvi spojené se zánětem jsou popisovány jako vedoucí k akumulaci prozánětlivých a neurotoxických metabolitů, které zhoršují neurozánět v mozku.[8, 24]
Důkazy o intervencích jsou nejsilnější u probiotik jako přídatné terapie, přičemž metaanalytické syntézy naznačují mírné zlepšení depresivních symptomů, zejména při současném užívání standardní antidepresivní terapie, a některé studie uvádějí biochemické změny, jako je snížený poměr kynurenin/tryptofan ve skupině s probiotiky.[8, 39] Translační kauzální podpora zahrnuje experimenty na bezmikrobních myších, kterým byla podána FMT od pacientů s MDD, což vyvolalo fenotypy podobné depresi, a doplňující důkazy, že transplantace zdravé mikrobioty snižuje chování podobné depresi a úzkosti u zvířecích modelů.[30, 40] Navzdory těmto signálům je vliv medikace značný, přičemž expozice antidepresivům je popisována jako faktor vyvolávající různorodé změny, kvůli nimž je obtížné předvídat vzorce bakteriálních společenstev u léčených depresivních pacientů.[7]
Úzkostné poruchy
Napříč zahrnutými důkazy o úzkosti zahrnují vzorce dysbiózy zprávy o nízkém počtu bakterií produkujících butyrát u jedinců se závažnými symptomy úzkosti a pokles druhů jako Roseburia intestinalis a Bifidobacterium longum v kontextech spojených s úzkostí, ale konzistentní taxonomické podpisy napříč kohortami dosud nebyly stanoveny.[32, 41, 42] Experimentální narušení antibiotiky u myší poskytuje mechanistickou podporu pro to, že narušení střev může vyvolat úzkostné chování spolu se zvýšením Proteobacteria (zejména Klebsiella oxytoca), zvýšením fekálního a krevního LPS a snížením laktobacilů včetně Lactobacillus reuteri.[31]
Mechanistické popisy u úzkostných poruch zdůrazňují stresem vyvolané zvýšení střevní permeability a pohybu endotoxinů vedoucí k mírnému zánětu, spolu s cytokiny řízenou aktivací IDO/TDO a odklonem metabolismu tryptofanu směrem ke kynureninové dráze se sníženou konverzí na serotonin a následně NAS/melatonin.[9] Další přístupy ke kauzálnímu vyvozování zahrnují obousměrné mendelovské randomizační analýzy identifikující bakteriální rody s předpokládanými kauzálními vztahy k úzkostným poruchám a naznačující mechanismy závislé na metabolitech zahrnujících tryptofan, aminokyseliny a kortizol.[43]
Humánní důkazy o intervencích jsou smíšené: kontrolované studie s probiotiky často neuvádějí žádný rozdíl oproti placebu, ačkoli některé analýzy uvádějí zmírnění úzkosti, a systematické zdroje docházejí k závěru, že je příliš brzy na to, aby se modulace mikrobiomu převedla do rutinních doporučení pro léčbu úzkostných poruch.[10] V zde poskytnutých důkazech z přehledů zaměřených na úzkost žádné klinické studie nezkoumaly transplantaci fekální mikrobioty u úzkostných poruch, což ponechává jasnou mezeru pro testování intervenční kauzality nad rámec probiotik/prebiotik a stravy.[10]
Generalizovaná úzkostná porucha
Důkazy specifické pro GAD v tomto souboru dat jsou omezeny na jedinou průřezovou studii na příležitostném vzorku využívající samostatně vyplňované skórování GAD-7 namísto diagnózy potvrzené psychiatrem, což omezuje vyvozování závěrů a zobecnitelnost.[44] V rámci této studie vykazovala úzkostná skupina nižší relativní abundanci Faecalibacterium a Bifidobacterium (a nižší Actinobacteria) a vyšší abundanci Clostridioides a Bacteroides ve srovnání se skupinou bez úzkosti nebo s mírnou úzkostí.[44] Navrhované mechanismy zahrnují dráhy související se SCFA a imunitní aktivaci prostřednictvím změn integrity bariéry, ale studie neměřila SCFA v krvi a neprovedla korekci na vícenásobná srovnání ve všech analýzách, což podtrhuje, proč je sílu důkazů nejlépe považovat za neprůkaznou.[44]
Sociální úzkostná porucha
Důkazy pro SAD se teprve objevují a jsou v současné době omezené. Humánní případová studie využívající shotgun metagenomiku uvádí rozdíly v beta-diverzitě a identifikovala obohacení rodů Anaeromassilibacillus a Gordonibacter u SAD, přičemž rod Parasutterella (včetně Parasutterella excrementihominis) byl obohacen u kontrol.[22] Stejná studie uvádí vyšší abundanci mikrobiálního funkčního modulu („Aspartate Degradation I“) popisujícího kapacitu degradace aspartátu prostřednictvím aspartátaminotransferázy (AspAT), což vyvolává možnost, že funkční metagenomické signály mohou být u SAD robustnější než markery založené pouze na taxonech.[22]
Mechanisticky je funkční nález u SAD explicitně spojen s tryptofan–kynureninovou dráhou, přičemž kyselina kynurenová (KYNA) je popisována jako neuroaktivní látka zvýšená chronickým stresem a u psychiatrických stavů včetně SAD.[22] Translační kauzalita je podpořena studií FMT z člověka na myš, která ukázala, že myši, kterým byla podána mikrobiota SAD, vykazovaly zvýšenou citlivost na sociální strach bez účinků na jiné testované chování, a tento fenotyp byl spojen s imunitními změnami a změnami souvisejícími s oxytocinem (např. snížené odpovědi IL-17A a snížený počet Oxt neuronů v BNST).[45] Mezi hlavní omezení patří malá velikost vzorku, design v jediném časovém bodě, expozice psychotropním lékům u dvou třetin pacientů se SAD a absence asociací mezi symptomy a mikrobiomem po korekci FDR v humánní studii.[22]
Schizofrenie
Studie schizofrenie často uvádějí sníženou diverzitu a bohatost v rámci vzorku ve srovnání se zdravými kontrolami a napříč studiemi jsou korelace mezi rysy střevního mikrobiomu a klinickými měřítky nejkonzistentněji prokazovány pro celkovou závažnost symptomů a závažnost negativních symptomů.[11, 12] Přesto je směrovost na úrovni taxonů napříč kohortami vysoce variabilní, přičemž přehledy připisují variabilitu regionálním a metodologickým rozdílům a zároveň zdůrazňují, že zvýšení Lactobacilli může být jedním z konzistentnějších nálezů napříč skupinami se schizofrenií a skupinami se zvýšeným rizikem.[12, 35] Nálezy v jednotlivých kohortách zahrnují depleci Faecalibacterium prausnitzii spolu s obohacením jiných taxonů, což ilustruje obtížnost zobecňování jednotlivých taxonů jako biomarkerů bez standardizovaných postupů a pečlivé kontroly matoucích faktorů.[46]
Navrhované mechanismy zahrnují vedlejší produkty bakteriálního metabolismu přecházející přes BBB, zvýšenou střevní permeabilitu a imunitní stimulaci, společně s metabolismem tryptofanu, účinky osy HPA a vágovými drahami, což odráží model s více cestami spíše než jediný kauzální řetězec.[12] Translační důkazy podporují neurochemickou relevanci: bezmikrobní myši, kterým byla podána FMT mikrobiomu schizofrenie, vykazovaly nižší hladinu glutamátu a vyšší hladinu glutaminu a GABA v hippokampu a vykazovaly chování relevantní pro schizofrenii v souladu s modely glutamátergní hypofunkce.[11] Zdůrazňovány jsou také metabolické a epigenetické dráhy, včetně modulů syntézy tyrosinu (prekurzorové dráhy dopaminu) spojených s kognicí a butyrátu jako inhibitoru HDAC, který může modulovat epigenetiku hostitele.[46, 47]
Důkazy o intervencích jsou smíšené. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s probiotiky (Lactobacillus rhamnosus plus Bifidobacterium lactis Bb12) nezměnila skóre PANSS během 14 týdnů, ačkoli se zlepšily potíže s vyprazdňováním, zatímco jiná studie uvedla, že Bifidobacterium breve A-1 zlepšilo PANSS a skóre úzkosti/deprese spolu se změnami v cytokinech (včetně snížení TNF-α).[35] Mezi hlavní omezení patří průřezové humánní designy a silný vliv medikace, včetně explicitních obav, že účinky mikrobiomu pozorované v modelech FMT mohou odrážet „medikovaný mikrobiom“ spíše než mikrobiom v chorobném stavu, a nedostatek prospektivních studií potřebných pro kauzální vyvozování u lidí.[11, 35]
První epizoda psychózy
Napříč důkazy souvisejícími s psychózou a FEP recenze zdůrazňují významné rozdíly ve střevním mikrobiomu mezi pacienty s psychózou a kontrolami, včetně hlášených změn v beta diverzitě, a zároveň uznávají nedostatek konzistentních nálezů týkajících se konkrétních taxonů napříč studiemi.[48] Jedna syntéza uvádí korelace mezi Lachnospiraceae, Bacteroides spp. a Lactobacillus se sférami závažnosti symptomů a poznamenává, že kohorty FEP mohou vykazovat zvýšení Proteobacteria (na úrovni rodu) a Lactobacillaceae (na úrovni čeledi).[33, 48]
Mechanisticky přehledy o psychóze zdůrazňují neuroimunitní a neuroendokrinní dráhy zahrnující bloudivý nerv, s komunikací zprostředkovanou mikrobiálně odvozenými molekulami včetně SCFA a metabolitů tryptofanu, které mohou procházet střevní a hematoencefalickou bariérou.[48] Metabolismus tryptofanu je opět ústřední, přičemž „schizofrenní“ myši založené na FMT vykazují zvýšenou aktivitu Kyn–Kyna a sníženou aktivitu v serotoninové větvi, což podporuje souvislost mezi střevní ekologií a posunem neuroaktivních metabolitů.[48]
Důkazy o intervencích zůstávají předběžné. Randomizovaná kontrolovaná studie uvedla, že probiotický doplněk obsahující laktobacily a Bifidobacterium bifidum (s vitaminem D) snížil CRP a zlepšil obecné a celkové skóre PANSS, ačkoli aktivní složka vedoucí k přínosu nebyla jasná.[48] Recenze zároveň varují, že velká část výzkumu MGBA zůstává založena na zvířecích modelech a že extrapolace ze studií FMT u hlodavců může přeceňovat roli mikrobiomu u lidských onemocnění, což posiluje potřebu větších, lépe kontrolovaných kohort v časné fázi psychózy.[48]
Porucha autistického spektra
Recenze ASD běžně uvádějí sníženou bakteriální diverzitu a změněné poměry kmenů (např. snížený poměr Bacteroidetes k Firmicutes v některých kohortách) jako opakující se témata dysbiózy, spolu se zvýšením specifických skupin Clostridium v některých studiích.[15, 16] Syntézy nicméně zdůrazňují, že přesné mikrobiální složení spojené s ASD zůstává neurčeno, s rozporuplnými nálezy na úrovni kmenů, rodů, druhů i diverzity.[49]
Mechanisticky literatura zaměřená na ASD zdůrazňuje zvýšenou střevní permeabilitu („leaky gut“), která umožňuje bakteriálním metabolitům a endotoxinům, jako je LPS, vstup do systémového oběhu, přičemž následné prozánětlivé mediátory (včetně IL-6 a TNF-α) jsou schopny narušit integritu BBB a vyvolat neurozánětlivé kaskády spojené s behaviorálními symptomy.[13, 14] Důkazy na úrovni metabolitů zahrnují zprávy o změněných koncentracích SCFA (včetně nižších celkových SCFA v některých syntézách) a posuny v kynureninové dráze směrem k metabolitům, jako jsou kyseliny xanthurenová a chinolinová, se snížením produktů serotoninové/melatoninové dráhy.[15, 16]
Důkazy o intervencích zahrnují malé/otevřené studie a omezené kontrolované studie naznačující, že transplantace mikrobioty a některé probiotické intervence mohou zlepšit gastrointestinální symptomy a někdy i behaviorální skóre související s ASD. Například u 8týdenní léčby FMT bylo hlášeno zlepšení GI symptomů a symptomů souvisejících s ASD u 16 z 18 dětí, přičemž další syntézy zaznamenaly trvalé zlepšení GI a zlepšení chování v hodnocení rodičů, a zároveň upozornily na pozorované nežádoucí účinky a potřebu větších studií k objasnění dlouhodobé bezpečnosti a snášenlivosti.[13, 15, 17] Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s L. plantarum WCSF1 uváděla zmírnění střevních symptomů a zlepšení behaviorálních skóre, avšak jiné studie neuvádějí žádné významné rozdíly v závažnosti autismu nebo zánětlivých markerech, což ilustruje heterogenitu a potřebu multicentrických RCT na velkých vzorcích.[50, 51]
Bipolární porucha
Důkazy o bipolární poruše opakovaně vyzdvihují snížené zastoupení Faecalibacterium v kohortách BD a identifikují Faecalibacterium jako rozlišovací znak mezi jedinci s BD a kontrolami, což podporuje pravděpodobnou roli sníženého počtu taxonů spojených s butyrátem v patofyziologii BD.[18, 37] Hlášeny jsou také asociace se závažností symptomů nálady, včetně negativních korelací mezi skóre MADRS a abundancí Faecalibacterium v nejméně jednom souboru dat.[19]
Mechanistické syntézy zdůrazňují zánět střev a signalizaci přes propustné střevo zahrnující průnik LPS do oběhu a centrální/systémové zánětlivé imunitní odpovědi, a popisují, že zánětlivé faktory a neuroaktivní látky produkované střevní mikrobiotou mohou procházet BBB, aktivovat osu HPA a narušovat mozkové funkce.[20, 38] Translační modely naznačují, že mikrobiota dárců s BD může u příjemců (myší) vyvolat úzkostné chování a sníženou socialitu, což je v souladu s kauzální pravděpodobností behaviorální modulace zprostředkované mikrobiomem, byť bez prokázání směrovosti u lidí.[21]
Klinické důkazy o intervencích zůstávají předběžné. Citace na úrovni přehledu uvádí, že 8týdenní suplementace probiotiky snížila závažnost deprese a mánie u BD typu I a že 3měsíční léčba probiotiky zlepšila pozornost a exekutivní funkce u euthymních účastníků s BD, zatímco jiná práce uvádí, že zlepšení depresivních symptomů během léčby kvetiapinem se shodovalo se zvýšením Eubacterium rectale a Bifidobacteria, což ponechává otevřenou otázku, zda jsou změny mikrobiomu kauzální nebo vyvolané medikací.[20, 52] Mezi mezery patří průřezové designy a nemožnost kontrolovat užívání léků nebo standardizovanou stravu, což podporuje potřebu longitudinálních studií stratifikovaných podle epizod a mechanistického měření výstupů metabolitů.[18, 37]
OCD
Důkazy specifické pro OCD v extrahované textové bázi jsou omezené, ale v souladu s širšími tématy „deplece producentů butyrátu“: jedna studie je popsána jako studie, která u OCD zjistila nižší alfa-diverzitu a nižší relativní abundanci tří rodů produkujících butyrát (Oscillospira, Odoribacter, Anaerostipes), o nichž je známo, že jsou protizánětlivé, s další diskusí navrhující, že nízká hladina Odoribacter (producent butyrátu) může zvyšovat zánět a potenciálně souviset s nástupem OCD.[9, 53]
PTSD
V rámci poskytnutého zdroje zaměřeného na PTSD je střevní mikrobiota diskutována jako pravděpodobný mediátor dysregulace imunitního systému a osy HPA související se stresem a traumatem, přičemž zvýšené periferní prozánětlivé cytokiny a nízká hladina kortizolu jsou popisovány jako faktory predisponující jedince k rozvoji PTSD po traumatu, a stres je popsán jako hlavní faktor měnící střevní mikrobiotu a bariérovou funkci.[54] Tento zdroj však explicitně uvádí, že k datu jeho publikace nebyla role střevní mikrobioty ve vývoji PTSD nikdy zkoumána, a varuje, že vztahy příčiny a následku zůstává obtížné stanovit a že výsledky studií na bezmikrobních modelech musí být opatrně přenášeny na lidské zdraví a nemoci.[54]
ADHD
Specifické mikrobiomové podpisy pro ADHD nejsou v zde použitém souboru důkazů stanoveny, ale základní dráhy MGBA zdůrazňované napříč poruchami — mikrobiální produkce neurotransmiterů a neuroaktivních meziproduktů, spojení imunita–BBB–mikroglie a modulace osy HPA — poskytují pravděpodobný mechanistický substrát pro zkoumání domén pozornosti a exekutivních funkcí v budoucích pracích zaměřených na ADHD.[3, 10, 25] V souladu s pravděpodobností citlivosti kognitivní domény na intervence v oblasti mikrobiomu bylo hlášeno, že léčba probiotiky zvyšuje pozornost a exekutivní funkce v malé studii u euthymní bipolární poruchy, což podporuje proveditelnost kognitivních cílových parametrů jako opatření reagujících na mikrobiom, i když se diagnostické kategorie liší.[20]
Jiné stavy
Syntézy poruch nálady souvisejících se stresem zdůrazňují, že chronické poruchy cirkadiánního rytmu, ztráta spánku a deprese mohou měnit složení původních střevních bakterií (např. snížení Lactobacillaceae a zvýšení taxonů jako Enterococci a Lachnospiraceae), přičemž nálezy u lidí jsou často konfliktní kvůli matoucím faktorům.[25, 32] Důkazy o subprahových a rekurentních depresivních symptomech v extrahovaných textech zdůrazňují signály na úrovni metabolitů, včetně zlepšení SF-36 domén souvisejících s duševním zdravím po úspěšné FMT pro recidivující infekci C. difficile doprovázenou zvýšeným cirkulujícím butyrátem a příbuznými mastnými/karboxylovými kyselinami s krátkým řetězcem, a asociace močového 3-indoxylsulfátu s rekurentními depresivními symptomy, což podporuje hypotézu, že mikrobiální SCFA a metabolické dráhy indolu/tryptofanu mohou být klinicky relevantní i mimo formální kohorty s MDD.[55, 56]
Průřezová témata
Napříč poruchami je opakujícím se transdiagnostickým tématem skutečnost, že funkční podpisy (snížená kapacita produkce butyrátu, změněný výstup SCFA, permeabilita/zánět, kynureninový posun) se zdají být reprodukovatelnější než seznamy konkrétních taxonů, což je v souladu s širším pozorováním, že často neexistuje „žádný konsensus“ ohledně alfa/beta diverzity a že nálezy se liší podle metodologie a populačních rozdílů.[7] Tato funkční konvergence je v souladu s několika liniemi důkazů propojujících dysbiózu se zvýšenou permeabilitou a translokací endotoxinů a následnou imunitní aktivací, přičemž účinky na permeabilitu BBB a aktivaci mikrogií zprostředkované cytokiny jsou popisovány jako pokračování komunikace mezi střevem a mozkem.[3, 7]
Druhým průřezovým tématem je ústřední postavení spojení imunity a metabolitů, kde stresem vyvolaná permeabilita a cytokiny mohou řídit aktivaci IDO/TDO a odklonit metabolismus tryptofanu směrem ke kynureninu, zatímco důsledky specifické pro danou poruchu se mohou lišit (např. neurotoxické metabolity u deprese; modulace související s KYNA/NMDAR u schizofrenie; změněné kynureninové metabolity u ASD).[9, 16, 24, 35] Třetím tématem je asymetrie kauzality: zatímco modely FMT a bezmikrobní modely poskytují podpůrné kauzální signály pro fenotypy relevantní pro depresi a psychózu, zdroje varují, že přenos ze zvířecích modelů na lidská onemocnění může přeceňovat účinky a že mnoho studií u lidí zůstává průřezových.[30, 35, 48]
Konečně, heterogenita intervencí je všudypřítomným tématem. Kontrolované studie s probiotiky často vykazují smíšenou účinnost u úzkosti a psychobiotické studie obecně, a přehledy zdůrazňují, že mnoho studií má nedostatečnou sílu, jsou heterogenní a mají omezené trvání, což motivuje k návrhům studií řízených biomarkery a mechanisticky ukotvených.[1, 10, 28]
Odůvodněné hypotézy
Níže uvedené hypotézy jsou navrženy tak, aby byly testovatelné a vyvratitelné, a každá z nich vychází z konvergujících mechanistických a/nebo intervenčních signálů z extrahovaných plných textů.
H1
H1 předpokládá, že snížená signalizace butyrátu/SCFA odvozená ze střev kauzálně zvyšuje závažnost symptomů deprese a úzkosti a že obnovení produkce SCFA sníží symptomy napříč MDD a komorbidními úzkostnými fenotypy.[5, 6] To je mechanisticky odůvodněno důkazy spojujícími dysbiózu s translokací LPS a zánětem a drahami permeability souvisejícími se stresem, které zvyšují prozánětlivé cytokiny a odklánějí metabolismus tryptofanu směrem ke kynureninu, spolu s důkazy ze studií, že suplementace probiotiky může snížit skóre deprese a úzkosti a je doprovázena příznivými změnami stresových/zánětlivých biomarkerů.[5, 9, 57] Klíčovým upozorněním je, že mnoho kontrolovaných studií s probiotiky u úzkosti nevykazuje žádný rozdíl oproti placebu a že nálezy diverzity/taxonů zůstávají napříč kohortami deprese nekonzistentní, což naznačuje, že intervence založené na SCFA by měly být stratifikovány podle výchozího zánětu, produkce SCFA a matoucích faktorů, jako je expozice lékům.[7, 10]
H2
H2 předpokládá, že zvýšená kapacita mikrobiální degradace aspartátu (AspAT; „Aspartate Degradation I“) u SAD vyvolává následnou nerovnováhu tryptofanu a kynureninu (včetně zvýšení KYNA) přispívající k sociálnímu strachu a že modulace této mikrobiální funkce sníží závažnost SAD a normalizuje biomarkery kynureninové dráhy.[22] Podpora pochází z funkčních a taxonomických rozdílů pozorovaných u SAD a z kauzálních důkazů FMT na myších vykazujících zvýšenou citlivost na sociální strach po přenosu mikrobioty SAD, spojených s imunitními změnami a změnami souvisejícími s oxytocinem, ačkoli malý vzorek humánní studie a absence asociací se symptomy po korekci FDR mírní kauzální důvěru.[22, 45]
H3
H3 předpokládá, že účinky mikrobiomu na psychiatrické symptomy závisí na neporušené vágové signalizaci, a předpovídá větší antidepresivní/anxiolytické účinky intervencí zvyšujících SCFA u jedinců se zachovanou vágovou funkcí a tonem.[1, 23] To je podpořeno vagotomickými experimenty rušícími behaviorální/neurogenetické účinky vyvolané mikrobiotou a důkazy, že SCFA modulují vágovou aktivitu a expresi SERT, ačkoli přímé humánní testy moderace vágem nejsou k dispozici a mnoho studií netestuje funkci drah přímo.[23, 27, 29]
H4
H4 předpokládá, že imunitně řízený posun kynureninové dráhy je sjednocujícím mechanismem u deprese, sociální úzkosti a schizofrenie/FEP tak, že imunitní aktivace spojená se střevem posouvá metabolismus tryptofanu směrem ke kynureninu/KYNA s následnými symptomy a že intervence snižující imunitní aktivaci vyvolanou střevem normalizují kynureninové markery a zlepší výsledky.[9, 24, 48] Podpůrné důkazy zahrnují popisy akumulace neurotoxických metabolitů kynureninové větve specifické pro depresi, snížení poměru kynurenin/tryptofan spojené s probiotiky, relevanci KYNA u SAD a schizofrenie a mechanistickou souvislost kynurenátu s hypofunkcí NMDAR v modelech schizofrenie, zatímco výhrady zahrnují heterogenitu nálezů u taxonů a průřezová omezení ve studiích schizofrenie.[7, 22, 24, 35, 39]
H5
H5 předpokládá, že snížený počet taxonů spojených s butyrátem (zejména funkce spojená s Faecalibacterium) zvyšuje permeabilitu BBB a neurozánět, což zhoršuje negativní symptomy a kognici u poruch schizofrenního spektra, a že obnovení kapacity produkce butyrátu zlepší negativní a kognitivní cílové parametry.[12] Mechanistická pravděpodobnost je podpořena rolí butyrátu jako inhibitoru HDAC a důkazy z FMT u schizofrenie vykazujícími změněné profily glutamátu–glutaminu–GABA v hippokampu s chováním relevantním pro schizofrenii, přičemž důležitým upozorněním je, že měření permeability BBB nejsou ve výtažcích o schizofrenii přímo uvedena a vliv medikace zůstává značný.[11, 47]
H6
H6 předpokládá, že zlepšení chování u ASD v důsledku terapií zaměřených na mikrobiotu je zprostředkováno snížením zánětu řízeného LPS/TLR, který narušuje BBB, a normalizací integrity bariéry závislé na SCFA a rovnováhy metabolismu tryptofanu směrem od kynureninových metabolitů k drahám serotoninu/melatoninu.[14–16] To je podpořeno popisy „propustného střeva“ u ASD, mechanismy narušení BBB zprostředkovanými cytokiny a četnými zprávami o zlepšení GI symptomů spojených s FMT/MTT spolu se zlepšením chování, zatímco protidůkazy zahrnují nekonzistentní mikrobiální podpisy u ASD, zprávy o nulových účincích probiotik na závažnost autismu nebo zánětlivé markery a obavy o bezpečnost/snášenlivost FMT vyžadující větší studie.[13–15, 17, 49, 50]
H7
H7 předpokládá, že cirkadiánní dysrupce a ztráta spánku vedou k dysbióze, která zvyšuje hyperreaktivitu osy HPA a zánětlivou aktivaci, a že kombinace chronobiotického sladění s modulací mikrobiomu překoná samotnou modulaci mikrobiomu u poruch nálady souvisejících se stresem.[25, 32] Podpora pochází z důkazů, že cirkadiánní/spánková dysrupce mění složení mikrobioty, stresové reakce u bezmikrobních modelů vykazují zvýšenou dynamiku ACTH/kortikosteronu a probiotika mohou snížit hyperreaktivitu osy HPA v modelech stresu, zatímco klíčová omezení zahrnují nedostatek přesných testů kvality spánku zdůrazňovaný v recenzích a heterogenitu intervenčních metod a výsledků.[10, 25, 32, 58]
Omezení současné základny důkazů
Napříč poruchami zůstávají nekonzistentní výsledky alfa/beta diverzity a variabilní nálezy taxonů hlavními překážkami pro translaci, s explicitními prohlášeními, že u deprese není patrný žádný konsensus v diverzitě a že nálezy u lidí jsou často konfliktní kvůli matoucím faktorům a metodologickým rozdílům.[7, 32] Účinky léků jsou ústředním matoucím faktorem, včetně změn mikrobiomu spojených s antidepresivy a antipsychotiky, které komplikují vyvozování závěrů o podpisech chorobného stavu a kauzální směrovosti.[7, 11] Mnoho studií schizofrenie je průřezových, nikoli prospektivních, což znemožňuje stanovení kauzálních vztahů, a podobná průřezová omezení omezují základny důkazů pro SAD a GAD.[22, 35, 44]
Intervenční studie mají často nedostatečnou sílu a jsou heterogenní, s kolísavou metodologickou kvalitou a krátkým trváním, které může pominout dlouhodobější účinky, a recenzenti explicitně volají po standardizovaných sekvenačních metodách a stanovení biomarkerů pro zlepšení reprodukovatelnosti.[1, 3, 28] Konkrétně pro FMT jsou důkazy u lidí v některých doménách (včetně úzkosti) popisovány jako omezené a syntézy ASD zdůrazňují nejistoty ohledně bezpečnosti/snášenlivosti a variabilitu dárců/protokolů, což potvrzuje, proč jsou zapotřebí standardizované, dobře charakterizované mikrobiální produkty a přísné monitorování.[10, 17, 32]
Budoucí směry
Opakujícím se doporučením napříč stavy jsou standardizované, longitudinální a mechanisticky hloubkové studie, které kombinují složení mikrobiomu s měřenými funkčními výstupy (SCFA, metabolity tryptofanu/kynureninu), markery permeability, imunitním fenotypováním a výsledky v doménách symptomů, namísto spoléhání se výhradně na průřezové asociace taxonů.[3, 8, 59] Potřeby specifické pro danou poruchu zahrnují: větší kohorty SAD s longitudinálním sledováním symptomů a funkční metagenomikou pro validaci signálů souvisejících s AspAT; studie psychózy s časným nástupem/FEP, které umožní cílené intervence blíže k nástupu onemocnění; a studie ASD s multicentrickými randomizovanými designy na velkých vzorcích pro objasnění účinnosti a dlouhodobé bezpečnosti terapií zaměřených na mikrobiotu.[22, 33, 51]
Vývoj intervencí by těžil ze stratifikace řízené biomarkery (např. výchozí zánět, poměr kynurenin/tryptofan nebo funkční deficit SCFA), vzhledem k tomu, že účinky probiotik jsou v rámci studií nekonzistentní a mohou záviset na výchozím stavu mikrobiomu a aktivaci drah.[8, 10, 39] Nakonec by mechanistické testování mělo explicitně kvantifikovat funkci drah (vágové, imunitní, endokrinní, metabolitové), protože většina studií netestuje každou dráhu přímo, což v současnosti omezuje schopnost vyvrátit konkurenční kauzální modely.[29]
Závěr
Napříč MDD, úzkostnými poruchami, schizofrenií/FEP, ASD a bipolární poruchou podporují získané důkazy vícedráhový model MGBA, ve kterém dysbióza, snížená kapacita spojená se SCFA/butyrátem, dysfunkce bariéry, imunitní aktivace, modulace stresové osy a posuny tryptofanu a kynureninu interagují a ovlivňují psychiatrické symptomy, i když se značnou heterogenitou na úrovni taxonů a silným vlivem medikace a rozdílů v designu studií.[5, 7, 9, 11, 49] Translační modely FMT a bezmikrobní modely poskytují důležitou kauzální podporu pro behaviorální a neurochemické změny řízené mikrobiomem, zatímco humánní intervenční důkazy jsou nejslibnější (ale nikoliv definitivní) pro probiotika/psychobiotika závislá na kmeni a kontextu a pro FMT/MTT ve vybraných kontextech spojených s ASD nebo GI potížemi.[8, 11, 17, 30, 32] Zde navržené hypotézy upřednostňují funkční cíle ukotvené v drahách — SCFA/butyrát, kynureninový posun, vágová závislost, bariérově-imunitní signalizace a spojení cirkadiánního rytmu a mikrobiomu — jako realizovatelné a vyvratitelné směry pro příští generaci klinických studií řízených biomarkery.[6, 23, 25, 39]
