Intervence na bázi ketogenní diety v mechanismech neurodegenerativních onemocnění

Ketonová dieta a neurodegenerativní onemocnění

Přehled

Ketonová dieta (KD) a ketogenní intervence (např. diety doplněné MCTs, modifikované KD protokoly a strategie zaměřené na zvýšení β-hydroxybutyrátu [HB]) jsou v literatuře popsány jako potenciálně přínosné pro několik neurodegenerativních onemocnění, včetně Alzheimerovy choroby (AD), Parkinsonovy choroby (PD) a amyotrofické laterální sklerózy (ALS). Klinická data jsou však stále omezená [1–3].

Nejkonzistentnější klinický signál u AD se týká zlepšení každodenního fungování a kvality života po 12 týdnech modifikované KD v randomizované zkřížené studii (ADCS-ADL, QOL-AD), navzdory absenci statisticky významného zlepšení v skóre ACE-III [4].

U PD klinická data naznačují, že ketogenní intervence mohou vést k větším přínosům v nemotorických oblastech a kvalitě života ve srovnání se zlepšením motorických výsledků. V RCT se 47 pacienty, která porovnávala KD s nízkotučnou dietou, obě skupiny zlepšily skóre MDS-UPDRS, ale KD byla spojena s větším zlepšením nemotorických symptomů. Přehled šesti studií zahrnujících 152 pacientů naznačil malé až střední účinky na kvalitu života, zejména v nemotorických oblastech, jako je únava a spánek, s nekonzistentními výsledky a marginálními/nekonzistentními motorickými přínosy [1, 5].

Mechanisticky jsou KD a ketonová tělíska (KBs) spojeny s přepnutím metabolismu směrem k oxidaci mastných kyselin a produkci ketonů, zlepšením mitochondriální funkce, snížením oxidačního stresu (např. snížením ROS generovaných komplexem I), aktivací antioxidačních drah (Nrf2), inhibicí neurozánětlivých drah (NF-κB, NLRP3, IL-1β), signalizací, epigenetickými jevy (např. inhibicí HDAC) a modulací osy střevo–mozek prostřednictvím účinků na mikrobiom [1, 6].

Největším omezením současných důkazů jsou malé velikosti vzorků, krátká doba trvání intervencí, častá absence randomizace a kontrolních skupin, stejně jako heterogenita protokolů a nekonzistentní kritéria ketózy. Existuje silná potřeba rozsáhlých, dlouhodobých, prospektivních, zaslepených randomizovaných kontrolovaných studií (RCTs) [3, 7, 8].

Úvod

Ketonová dieta je popsána jako „biochemický model hladovění“, podporující využití ketonových tělísek jako dominantního zdroje paliva namísto glukózy pro centrální nervový systém [6].

Klinická praxe a výzkum neurodegenerativních stavů využívají několik přístupů, které si kladou za cíl dosáhnout ketózy, definované jako hladiny ketonů v krvi kolem [9]. Varianty implementované ve studovaných protokolech zahrnují modifikovanou KD, jako je 12týdenní zkřížená randomizovaná KD studie u AD, a ketogenní strategie založené na MCT, jak zdůrazňují dvě studie AD, které prokázaly kognitivní zlepšení a zahrnovaly MCT [9, 10].

Kromě toho byla modifikovaná Atkinsonova dieta (MAD) jako ketogenní intervence testována v 12týdenní RCT u jedinců s mírnou kognitivní poruchou (MCI) v důsledku časné AD [11]. Extrémní ketony, včetně exogenního β-OHB (exogenní HB), jsou také zmíněny v preklinických studiích jako potenciální intervence vedle KD a MCT. Tato data však nestanovují klinickou účinnost u lidí [6].

Neuroprotektivní mechanismy

Bioenergetika

KD indukuje metabolický posun směrem k produkci ketonů a oxidaci mastných kyselin, což je spojeno se zlepšenou mitochondriální funkcí, protizánětlivými schopnostmi, endogenními antioxidanty, antiapoptotickou aktivitou a zvýšenou dodávkou energie pro mozek [1].

HB a acetoacetát snižují produkci ROS komplexem I dýchacího řetězce a zvyšují přežití hippocampu snížením ROS, čímž poskytují jeden z mechanistických základů pro neuroprotekci [1].

Oxidační stres a neurozánět

KD byla spojena s aktivací dráhy Nrf2 a snížením oxidačního stresu [1]. Zvýšení HB indukované KD může inhibovat zánět blokováním exprese IL-1β a ovlivňováním inflammasomu NLRP3, který řídí aktivaci a uvolňování kaspázy-1. KD a HB přímo modulují neurozánět prostřednictvím účinků na mikroglieální polarizaci směrem k fenotypům podobným M2, které podporují regeneraci a neuroprotekci [1].

Kromě toho KD inhibuje aktivaci zánětlivých faktorů NF-κB, čímž dále snižuje neurozánět [6]. Ketony také inhibují inflammasom NLRP3, řídí aktivaci kaspázy-1 a uvolňování prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1β a IL-18 [6].

Signalizace a epigenetika

Bylo prokázáno, že KD inhibuje histonové deacetylázy (HDACs), které se podílejí na struktuře chromatinu a modifikacích dostupnosti genů [6]. Výzkum také naznačuje, že KD může aktivovat PPAR-α zprostředkované mastnými kyselinami, což vede k inhibici glykolýzy a modulaci metabolismu mastných kyselin [6].

Osa střevo-mozek

Syntetické studie prokázaly, že KD ovlivňují hojnost a diverzitu střevního mikrobiomu, stejně jako mikrobiální molekuly podílející se na homeostáze centrálního nervového systému a neuroprotekci [1].

Neurologické poruchy a ketonová dieta

Alzheimerova choroba a mírná kognitivní porucha

U AD/MCI jsou ketogenní intervence racionalizovány na základě narušeného metabolismu glukózy, akumulace β-amyloidu (Aβ) a tau patologie. Jelikož metabolismus ketonů v mozku zůstává u AD funkční, může kompenzovat mozkovou inzulínovou rezistenci a deficity glukózového metabolismu [4, 13].

Klinické důkazy

Klinické důkazy zahrnují zkříženou RCT u potvrzené AD, kde KD zlepšila každodenní fungování (ADCS-ADL ; ) a kvalitu života (QOL-AD ; ). Skóre ACE-III se nezvýšilo statisticky významně [4].

Další tříměsíční jednostranná studie u pacientů s mírnou AD ukázala, že intervence byla dobře snášena bez závažných nežádoucích účinků. Kognitivní zlepšení v skóre ADAS-Cog byla pozorována po třech měsících u pacientů dosahujících konzistentního nebo intermitentního stavu ketózy [14].

Studie testující MAD u MCI v důsledku časné AD ukázala zlepšení v kompozitních skóre paměti a střední velikosti účinků, ačkoli dodržování diety bylo náročné [11]. Přehledy zdůrazňují kognitivní zlepšení v malých studiích, ale upozorňují na nekonzistentní výsledky a absenci zlepšení kognice u některých účastníků s mírně až středně těžkou AD [1, 9, 10].

Mechanismy specifické pro AD

KD podporuje využití KBs jako hlavního zdroje paliva pro CNS, což tvoří základ hypotézy „alternativního paliva“ u AD. KBs snižují glykolytickou produkci ATP a zvyšují mitochondriální oxidaci, což je spojeno s metabolickými přínosy, jako je ketóza, zvýšené sérové lipidy, nižší glykémie a ochrana proti ztrátě neuronů prostřednictvím apoptózy a nekrózy [6].

KD může potlačovat aktivaci NF-κB a inflammasomu NLRP3 za účelem snížení zánětlivých reakcí, omezující uvolňování prozánětlivých cytokinů jako IL-1β a IL-18 [6]. Kromě toho inhibice HDAC prostřednictvím KD může vyvolat dlouhodobé změny v genové expresi a neuroplasticitě [6].

Data z animálních modelů naznačují, že KD, exogenní β-OHB a MCT snižují hladiny Aβ v mozku, zmírňují toxicitu Aβ a zlepšují mitochondriální funkci. V transgenních modelech se rozpustné Aβ depozity snížily o 25 % po 40 dnech léčby KD [6].

Praxe a bezpečnost u AD a MCI

Dosažení ketózy a dodržování KD jsou kritickými omezeními při zavádění těchto intervencí. V jednostranné studii pět účastníků nedokázalo udržet ketózu a odstoupilo, typicky s pokročilejší demencí [14].

V RCT zahrnující MAD pro MCI se pouze dva účastníci ve větvi MAD drželi intervenčního protokolu, což naznačuje, že k dosažení metabolických cílů je zapotřebí intenzivní podpora a monitorování [11].

Ve tříměsíční studii byla intervence dobře snášena bez závažných nežádoucích účinků [14]. Analýza kvality stravy během KD odhalila nedostatky v určitých mikroživinách (např. vápník, hořčík, draslík, vitamíny D a E) a nižší příjem vlákniny, což zdůrazňuje potřebu pečlivého dietního plánování a suplementace [15].

Omezení důkazů

Systematické přehledy zdůrazňují, že klinické důkazy pro KD u neurodegenerativních onemocnění zůstávají omezené a heterogenní, často se opírají o pre-post designy bez randomizace nebo kontrolních skupin. Jsou zapotřebí rozsáhlé RCT s prodlouženým sledováním pacientů k definitivnímu prozkoumání terapeutického potenciálu KD [7, 8].

Parkinsonova choroba

U PD jsou ketogenní intervence popsány jako potenciální doplňková strategie řešící více aspektů patologie, ačkoli přehledy upozorňují na omezenou dostupnost klinických důkazů a potřebu pečlivé interpretace [16].

Klinické důkazy

RCT zahrnující 47 pacientů porovnávala nízkotučnou dietu s KD, přičemž obě skupiny vykazovaly významné snížení skóre MDS-UPDRS. Skupina s KD vykazovala výraznější zlepšení nemotorických symptomů [1].

V nekontrolované 28denní studii pacienti s PD zaznamenali průměrné snížení skóre UPDRS o 43 % po expozici KD, což je slibný signál pro symptomatickou účinnost navzdory absenci kontrolní skupiny [17].

Krátkodobá KD doplněná MCT prošla testováním proveditelnosti v randomizované studii. Navzdory dobré adherence většiny účastníků (>90 %) byla studie předčasně ukončena kvůli nedostatku významného zlepšení mobility ve výsledcích TUG/UPDRS-3 [18].

Přehled zahrnující šest studií se 152 pacienty naznačil, že KD poskytla malé až střední účinky na kvalitu života, zejména v nemotorických oblastech, jako je únava a spánek, zatímco byly hlášeny marginální nebo nekonzistentní motorické přínosy [5].

V 12týdenní jednostranné studii KD významně zlepšila motorické skóre MDS-UPDRS III a různé nemotorické symptomy, včetně zácpy, denní ospalosti, úzkosti a deprese [19]. Zlepšila také kognitivní funkce, což je v souladu s hypotézou, že nemotorické domény mohou být zvláště citlivé na metabolické intervence [19].

Kazuistiky zahrnují zprávy o jedincích s časným stádiem PD, kteří po dodržování KD zaznamenali zlepšené profily biomarkerů a úlevu od symptomů [20].

Mechanismy specifické pro PD

HB se předpokládá, že chrání dopaminergní neurony a zmírňuje symptomy PD u myších modelů. Mechanisticky může KD snižovat oxidační stres a zánět prostřednictvím HB-zprostředkované inhibice NF-κB a aktivity inflammasomu NLRP3 [5, 12]. Předpokládá se, že interakce HB s receptorem HCAR2 na mikroglíích a makrofázích potlačuje neurozánět [12, 21].

V MPTP-indukovaných myších modelech KD snížila hladiny prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1β a TNF-α, snížila aktivaci mikroglíi a zlepšila dopaminergní neurotransmisi a motorické funkce [12].

Osa střevo-mozek

12týdenní studie KD zaznamenala změny v složení střevní mikroflóry, včetně zvýšení Enterococcus a Synergistota a snížení Alloprevotella. Tyto posuny v mikroflóře byly spojeny s klinickými zlepšeními, potenciálně prostřednictvím střevně-mozkových regulačních mechanismů a protizánětlivých drah [19].

Praxe a omezení u PD

Přehledy zdůrazňují malé velikosti studií, krátkou dobu trvání intervencí a variabilní koncové body jako běžná omezení, což naznačuje potřebu robustních designů studií k lepšímu pochopení dlouhodobé účinnosti KD u PD [5, 16].

Amyotrofická laterální skleróza

U ALS je literatura o ketogenní dietě omezená, s málo dostupnými klinickými daty pro neurodegenerativní onemocnění jako skupinu. Doporučují se rozsáhlé, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studie k určení účinků KD na progresi a symptomy u ALS a souvisejících onemocnění [1, 3].

Roztroušená skleróza

Klinické důkazy týkající se KD u RS jsou vzácné. Současné zprávy popisují její aplikaci v neurodegeneraci jako primárně teoretickou, vzhledem k nedostatku studií na lidech [22]. Navzdory rozšíření imunologických terapií u RS neexistuje definitivní léčba pro progresivní formy, což podtrhuje potřebu alternativních strategií řešících neurodegeneraci [22].

Mechanismy specifické pro RS

Mitochondriální dysfunkce může vést ke snížené dostupnosti ATP, což souvisí s axonálním poškozením, které charakterizuje neurodegeneraci. Bylo prokázáno in vitro a na zvířecích modelech, že KD zvyšuje produkci ATP, podporuje mitochondriální biogenezi, zabraňuje dysfunkčním bioenergetickým drahám, zvyšuje hladiny antioxidantů a snižuje oxidační poškození [22].

Protizánětlivé účinky KD mohou zahrnovat HB-zprostředkované potlačení inflammasomu NLRP3, nezávisle na hladověním indukovaných mechanismech, jako je aktivace AMPK nebo inhibice glykolýzy [22]. Jelikož zvýšení ATP a zlepšení mitochondriální funkce korelují s přežitím axonů, může KD nabídnout terapeutický potenciál pro neurodegenerativní složky RS, dokud nebudou k dispozici klinické důkazy [22].

Bezpečnost

Krátkodobé ketogenní intervence byly obecně dobře snášeny. Například ve tříměsíční studii AD nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky [14]. Dále, zkřížená RCT u AD odhalila vysokou adherenci k KD, s pouze jedním odchodem připisovaným dietě [4]. U PD krátkodobá KD doplněná MCT ukázala vysokou adherenci účastníků (>90 %) s dobrou přijatelností [18].

Nutriční analýzy odhalily potenciální rizika nedostatku mikroživin a sníženého příjmu vlákniny během KD, což zdůrazňuje potřebu dietního plánování a suplementace [15].

Omezení důkazů

Systematické přehledy zdůrazňují omezené a heterogenní klinické důkazy dostupné pro neurodegenerativní onemocnění. Potenciální terapeutická hodnota se jeví jako nejrelevantnější pro časná stádia onemocnění nebo pacienty s příznivými metabolickými a genetickými profily [2]. Rozsáhlé, dlouhodobé RCT jsou nezbytné pro objasnění role KD při léčbě onemocnění, jako jsou RS a ALS [7, 8].

Klinické důkazy a omezení

Současně je třeba poznamenat, že klinické důkazy jsou vzácné a většina stávajících studií je malého rozsahu, často nekontrolovaná a omezená na krátkodobé účinky ketogenní diety (KD) [3].

Alzheimerova choroba (AD) a mírná kognitivní porucha (MCI)

V oblasti AD/MCI je zdůrazněno, že málo studií na lidech často využívá pre-post designy bez kontrolních skupin nebo randomizace, což omezuje kauzální závěry [7].

Parkinsonova choroba (PD)

U PD mezi omezení patří malé populace a krátké doby intervence, což brání posouzení dlouhodobých účinků a přispívá k nekonzistentnosti výsledků studií, zejména pokud jde o motorické výsledky [5, 16].

Roztroušená skleróza (RS)

U RS jsou důkazy explicitně popsány jako teoretické, jelikož chybí data ze studií na lidech, což znemožňuje formulovat klinická doporučení ohledně účinnosti [22].

Směry výzkumu

Syntézy neurodegenerativních onemocnění jednoznačně doporučují rozsáhlé, dlouhodobé, prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studie k určení, zda KD může zmírnit nebo léčit rozvoj, progresi a symptomy neurodegenerativních onemocnění [3].

AD/MCI

V oblasti AD/MCI je kladen důraz na potřebu rozsáhlých randomizovaných kontrolovaných studií (RCTs) s dlouhodobým sledováním z důvodu omezení stávajících designů a nekonzistentnosti kognitivních výsledků [8, 9].

PD

Směry výzkumu u PD zahrnují určení, zda ketogenní intervence primárně ovlivňují nemotorické domény (jako je únava, spánek, autonomní symptomy a kognice) a jejich dopad na kvalitu života ve srovnání s jinými dietními vzorci. To je v souladu s výsledky přehledů, které prokazují malá až střední zlepšení kvality života (QoL) a marginální motorické účinky [5].

Mechanistické studie

V mechanistických studiích je racionálním směrem integrace os, jako je mitochondriální bioenergetika (ATP/ROS), neurozánět (NF-κB, NLRP3, IL-1β), signalizace (HCAR2) a potenciální mikrobiotické mediátory, jelikož tyto prvky jsou opakovaně identifikovány jako cíle KD/ketonů [1, 21].

Praktické důsledky pro klinické lékaře

Ketogenní intervence by měly být zvažovány pouze jako potenciální doplňkové léčby, protože přehledy zdůrazňují omezenou a heterogenní klinickou důkazní základnu a potřebu rozsáhlých RCT před vyvozováním závěrů o jejich dopadu na progresi neurodegenerativních onemocnění [2, 3].

AD

U AD je nejklinicky odůvodněnější hypotézou, založenou na dostupných datech, možnost krátkodobých zlepšení v každodenním fungování a kvalitě života při udržované ketóze. Zlepšení v globálních kognitivních testech však mohou být skromná nebo nekonzistentní [4, 9].

MCI a AD

U MCI a AD by praktická implementace měla zohlednit, že dodržování diety a dosažení ketózy jsou častými překážkami (např. mnoho účastníků nedokáže dosáhnout ketózy nebo odstoupí v jednostranných studiích a pouze dva splnili kritéria adherence ve větvi modifikované Atkinsonovy diety). To znamená potřebu monitorování (např. měření ketonů v krvi) a dietní podpory [9, 11, 14].

PD

U PD je zásadní realisticky sdělit pacientům, že ačkoli některé studie naznačují zlepšení v nemotorických oblastech a kvalitě života, motorické výsledky v přehledech jsou často marginální nebo nekonzistentní. V jedné randomizované studii proveditelnosti nebyl pozorován žádný významný účinek na TUG/UPDRS-3 a studie byla ukončena z důvodu „marnosti“ [5, 18].

Nutriční kvalita u KD

Pro všechny diskutované stavy by plánování intervence KD mělo zahrnovat posouzení nutriční kvality a rizika nedostatků (např. vápník, hořčík, draslík, vitamíny D a E a vláknina), jelikož v analýzách KD byly prokázány nerovnováhy v příjmu mikroživin [15].

RS

U RS, vzhledem k nedostatku klinických dat u lidí, nemůže být KD doporučena jako intervence s prokázanou účinností. Jakékoli rozhodnutí by mělo zohlednit, že důkazy zůstávají teoretické [22].

Souhrn klinických signálů a omezení

Shrnutí

Shromážděná data naznačují, že ketogenní intervence u neurodegenerace mají silné mechanistické opodstatnění zahrnující mitochondriální bioenergetiku, oxidační stres, neurozánět (NF-κB, NLRP3, IL-1β), signalizaci HCAR2, epigenetiku (HDAC) a potenciální střevní mediátory [1, 6, 21].

Klinicky se nejsilnější a nejměřitelnější signály v předloženém materiálu týkají krátkodobých zlepšení ve fungování a kvalitě života u AD (v zkřížených RCT studiích) a zlepšení v nemotorických oblastech/kvalitě života v některých studiích PD. Přetrvávají však nekonzistence v motorických výsledcích a metodologická omezení [1, 4, 5].

Další pokrok v této oblasti vyžaduje rozsáhlé, dlouhodobé randomizované studie s jasnými kritérii ketózy a standardizovanými protokoly, jelikož současná data zůstávají vzácná, heterogenní a často krátkodobá a nekontrolovaná [3].