生酮饮食与神经退行性疾病
执行摘要
文献中指出，生酮饮食（KD）及生酮干预措施（例如补充中链甘油三酯 [MCT] 的饮食、改良的 KD 方案以及旨在增加 β-羟基丁酸 [HB] 水平的策略）对多种神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病 [AD]、帕金森病 [PD] 和肌萎缩侧索硬化症 [ALS]）可能具有潜在益处。然而，临床数据仍然有限 [1–3]。
在一项交叉随机研究中，AD 患者在接受改良 KD 12 周后，日常生活功能和生活质量得到了改善（ADCS-ADL、QOL-AD），这是 AD 领域中最具一致性的临床信号，尽管 ACE-III 评分未见具有统计学意义的显著改善 [4]。
在 PD 领域，临床数据表明，与运动结局的改善相比，生酮干预可能会在非运动领域和生活质量方面带来更大的获益。在一项纳入 47 名患者、对比 KD 与低脂饮食的随机对照试验（RCT）中，两组的 MDS-UPDRS 评分均有改善，但 KD 与非运动症状的更大改善相关。一项涵盖 6 项研究、涉及 152 名患者的综述表明，KD 对生活质量具有轻度至中度的影响，尤其是在疲劳和睡眠等非运动领域，但运动方面的获益结果不一致且微弱/不一致 [1, 5]。
从机制上讲，KD 和酮体（KB）与以下方面相关：代谢转向脂肪酸氧化和酮体生成、线粒体功能改善、氧化应激降低（例如通过减少由复合物 I 生成的 ROS）、抗氧化通路激活（Nrf2）、神经炎症通路抑制（NF-κB、NLRP3、IL-1β）、信号传导、表观遗传现象（例如 HDAC 抑制），以及通过对微生物群的影响来调节肠脑轴 [1, 6]。
当前证据最大的局限性在于样本量小、干预时间短、常常缺乏随机化和对照组，以及方案异质性和不一致的酮症标准。亟需开展大规模、长期、前瞻性、盲法的随机对照试验（RCT） [3, 7, 8]。
引言
生酮饮食被描述为一种“饥饿的生化模型”，它促进中枢神经系统利用酮体作为主要的能量来源，而不是葡萄糖 [6]。
神经退行性疾病的临床实践和研究采用了多种旨在实现酮症（定义为血酮水平约为 [9]）的方法。研究方案中实施的变体包括改良 KD，例如在 AD 中开展的为期 12 周的交叉随机 KD 研究，以及基于 MCT 的生酮策略，正如两项证明了认知改善并纳入了 MCT 的 AD 研究场所强调的那样 [9, 10]。
此外，在一项针对由早期 AD 引起的轻度认知障碍（MCI）个体的 12 周 RCT 中，测试了作为生酮干预手段的改良阿特金斯饮食（MAD） [11]。临床前研究还提及了外源性酮（包括外源性 β-OHB [外源性 HB]）作为与 KD 和 MCT 并行的潜在干预措施。然而，这些数据并未确立其在人类中的临床疗效 [6]。
神经保护机制
生物能学
KD 诱导代谢转向酮体生成和脂肪酸氧化，这与线粒体功能改善、抗炎能力、内源性抗氧化剂、抗细胞凋亡活性以及增强大脑能量供应相关 [1]。
HB 和乙酰乙酸可减少呼吸链复合物 I 对 ROS 的产生，并通过减少 ROS 增强海马体存活率，为神经保护提供了机制基础之一 [1]。
氧化应激与神经炎症
KD 已被证实与 Nrf2 通路的激活和氧化应激的减轻有关 [1]。KD 诱导的 HB 升高可能通过阻断 IL-1β 表达并影响控制半胱天冬酶-1（caspase-1）激活和释放的炎症小体 NLRP3 来抑制炎症。KD 和 HB 通过对小胶质细胞向支持再生和神经保护的 M2 样表型极化的影响，直接调节神经炎症 [1]。
此外，KD 抑制 NF-κB 炎症因子的激活，进一步减少神经炎症 [6]。酮体还可抑制 NLRP3 炎症小体，控制 caspase-1 的激活以及诸如 IL-1β 和 IL-18 等促炎细胞因子的释放 [6]。
信号传导与表观遗传学
研究表明，KD 可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），后者参与染色质结构和基因可及性修饰 [6]。研究还表明，KD 可能激活由脂肪酸介导的 PPAR-α，从而导致糖酵解受抑和脂肪酸代谢调节 [6]。
肠脑轴
综合研究已证明，KD 会影响肠道微生物群的丰度和多样性，以及参与中枢神经系统稳态和神经保护的微生物源性分子 [1]。
神经系统疾病与生酮饮食
阿尔茨海默病与轻度认知障碍
在 AD/MCI 中，采用生酮干预的合理性基于受损的葡萄糖代谢、β-淀粉样蛋白（Aβ）蓄积以及 tau 蛋白病理学。由于大脑中的酮体代谢在 AD 中保持功能正常，它可能会补偿大脑胰岛素抵抗和葡萄糖代谢缺陷 [4, 13]。
临床证据
临床证据包括一项在确诊 AD 中进行的交叉 RCT，其中 KD 改善了日常生活功能（ADCS-ADL ; ）和生活质量（QOL-AD ; ）。ACE-III 评分有所增加，但无统计学显著性 [4]。
另一项针对轻度 AD 患者的为期三个月的单臂试验表明，该干预措施耐受性良好，未发生严重不良事件。对于达到持续或间歇性酮症状态的患者，在干预三个月后观察到 ADAS-Cog 评分出现认知改善 [14]。
一项测试 MAD 治疗由早期 AD 引起的 MCI 的研究显示，记忆复合评分（Memory Composite Scores）有所改善，且具有中等效应量，尽管坚持该饮食具有一定挑战性 [11]。综述强调了小型试验中的认知改善，但也指出对于部分轻度至中度 AD 参与者而言，结果不一致且在认知方面没有改善 [1, 9, 10]。
AD 特异性机制
KD 促进中枢神经系统利用 KB 作为主要燃料来源，这构成了 AD 中“替代燃料”假说的基础。KB 减少糖酵解 ATP 的产生并增强线粒体氧化，这与代谢获益相关，例如酮症、血脂升高、血糖降低以及通过细胞凋亡和坏死防止神经元丢失 [6]。
KD 可能抑制 NF-κB 激活和炎症小体 NLRP3 以减轻炎症反应，从而限制诸如 IL-1β 和 IL-18 等促炎细胞因子的释放 [6]。此外，KD 对 HDAC 的抑制可能会引发基因表达和神经可塑性的长期变化 [6]。
动物模型的数据表明，KD、外源性 β-OHB 和 MCT 可减少大脑 Aβ 水平、减轻 Aβ 毒性并改善线粒体功能。在转基因模型中，经过 40 天的 KD 治疗后，可溶性 Aβ 沉积减少了 25% [6]。
AD 和 MCI 中的实践与安全性
实现酮症以及对 KD 的依从性是实施这些干预措施的关键局限性。在一项单臂研究中，五名参与者未能维持酮症并退出，这些参与者通常痴呆病情更重 [14]。
在一项涉及 MAD 治疗 MCI 的 RCT 中，MAD 组中仅有两名参与者坚持了干预方案，这表明需要强有力的支持和监测才能实现代谢目标 [11]。
在为期三个月的研究中，该干预措施耐受性良好，无重大不良事件 [14]。对 KD 期间饮食质量的分析显示，某些微量营养素（例如钙、镁、钾、维生素 D 和 E）缺乏且纤维摄入量较低，这突显了仔细规划饮食和补充营养的必要性 [15]。
证据局限性
系统评价强调，KD 用于神经退行性疾病的临床证据仍然有限且具有异质性，通常依赖于缺乏随机化或对照组的前后设计。需要开展延长患者随访时间的大型 RCT，以明确探讨 KD 的治疗潜力 [7, 8]。
帕金森病
在 PD 领域，生酮干预被描述为一种解决病理学多个方面的潜在辅助策略，尽管综述警告称临床证据的可用性有限，需要仔细解读 [16]。
临床证据
一项纳入 47 名患者的 RCT 对比了低脂饮食与 KD，两组的 MDS-UPDRS 评分均显示出显着降低。值得注意的是，KD 组在非运动症状方面表现出更大的改善 [1]。
在一项为期 28 天的非对照研究中，PD 患者在接受 KD 暴露后，UPDRS 评分平均降低了 43%，尽管缺乏对照组，但这仍是一个具有前景的症状疗效信号 [17]。
补充 MCT 的短期 KD 进行了随机试验的可行性测试。尽管大多数参与者的依从性良好（>90%），但由于 TUG/UPDRS-3 结局中的运动改善不显著，该研究提前终止 [18]。
一项涵盖 6 项研究、涉及 152 名患者的综述表明，KD 对生活质量具有轻度至中度的影响，尤其是在疲劳和睡眠等非运动领域，而据报道其运动获益微弱或不一致 [5]。
在一项为期 12 周的单臂研究中，KD 显着改善了 MDS-UPDRS III 运动评分以及各种非运动症状，包括便秘、日间嗜睡、焦虑和抑郁 [19]。它还改善了认知功能，这与非运动领域可能对代谢干预特别敏感的假说相一致 [19]。
病例研究包括关于早期 PD 患者在坚持 KD 后生物标志物特征改善和症状缓解的报告 [20]。
PD 特异性机制
研究表明，在小鼠模型中，HB 可以保护多巴胺能神经元并减轻 PD 症状。从机制上讲，KD 可能通过 HB 介导的对 NF-κB 和炎症小体 NLRP3 活性的抑制来减少氧化应激和炎症 [5, 12]。有人提出，HB 与小胶质细胞和巨噬细胞上的 HCAR2 受体的相互作用可抑制神经炎症 [12, 21]。
在 MPTP 诱导的小鼠模型中，KD 降低了诸如 IL-1β 和 TNF-α 等促炎细胞因子的水平，减少了小胶质细胞活化，并改善了多巴胺能神经传递和运动功能 [12]。
肠脑轴
一项为期 12 周的 KD 研究指出，肠道菌群组成发生了变化，包括肠球菌属（Enterococcus）和协同菌门（Synergistota）增加，而别普雷沃菌属（Alloprevotella）减少。这些菌群变化与临床改善相关，可能通过肠脑调节机制和抗炎通路发挥作用 [19]。
PD 中的实践与局限性
综述强调了研究样本量小、干预时间短以及终点指标多变等常见局限性，表明需要稳健的试验设计来更好地了解 KD 在 PD 中的长期疗效 [5, 16]。
肌萎缩侧索硬化症
在 ALS 领域，关于生酮饮食的文献有限，针对作为一类疾病的神经退行性疾病可用的临床数据很少。建议开展大型随机双盲对照试验，以确定 KD 对 ALS 及相关疾病的病程进展和症状的影响 [1, 3]。
多发性硬化症
关于多发性硬化症（MS）中生酮饮食（KD）的临床证据较为匮乏。鉴于缺乏人体研究，目前的报告将其在神经退行性疾病中的应用主要描述为理论层面 [22]。尽管免疫疗法在 MS 中很普遍，但对于进行性发作尚无确切的治疗方法，这凸显了采用针对神经退行性变的替代策略的必要性 [22]。
MS 特异性机制
线粒体功能障碍可能导致 ATP 供应减少，这与表征神经退行性变的轴突损伤有关。体外和动物模型研究表明，KD 可增加 ATP 产量、支持线粒体生物合成、避免功能失调的生物能量学途径、提高抗氧化剂水平并减少氧化损伤 [22]。
KD 的抗炎作用可能涉及 HB 介导的对炎症小体 NLRP3 的抑制，这与饥饿诱导的机制（如 AMPK 激活或糖酵解抑制）无关 [22]。由于 ATP 的升高和线粒体功能的改善与轴突存活相关，在等待临床证据确凿的同时，KD 可能为 MS 的神经退行性病变组分提供治疗潜力 [22]。
安全性
短期生酮干预通常具有良好的耐受性。例如，在一项为期三个月的阿尔茨海默病（AD）研究中，未报告严重的不良事件 [14]。此外，一项针对 AD 的随机对照交叉试验显示出对 KD 的高度依从性，仅有一名参与者因该饮食而退出 [4]。在帕金森病（PD）中，补充中链甘油三酯（MCT）的短期 KD 显示出极高的参与者依从性（>90%）以及良好的可接受性 [18]。
营养分析表明，在 KD 期间存在微量营养素缺乏和纤维摄入减少的潜在风险，这强调了进行饮食规划和补充的必要性 [15]。
证据局限性
系统评价强调了针对神经退行性疾病可获得的临床证据有限且具有异质性。其潜在的治疗价值似乎与早期疾病或具有良好代谢及遗传特征的患者最为相关 [2]。大规模、长期的随机对照试验（RCT）对于阐明 KD 在治疗 MS 和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病中的作用至关重要 [7, 8]。
临床证据与局限性
同时，需要指出的是，临床证据匮乏，且现有的大多数研究样本量较小，通常为非对照研究，并局限于生酮饮食（KD）的短期效果 [3]。
阿尔茨海默病（AD）与轻度认知障碍（MCI）
在 AD/MCI 领域，需要强调的是，为数不多的几项人体研究通常采用前测-后测设计，缺乏对照组或随机化，这限制了因果推断 [7]。
帕金森病（PD）
对于 PD，局限性包括样本量小和干预时间短，这阻碍了对长期效果的评估，并导致研究结果出现不一致，特别是在运动结果方面 [5, 16]。
多发性硬化症（MS）
对于 MS，由于缺乏来自人体研究的数据，证据被明确描述为理论性的，这使得无法制定关于疗效的临床建议 [22]。
研究方向
关于神经退行性疾病的综合研究明确建议开展大规模、长期、前瞻性、随机、双盲对照试验，以确定 KD 是否能够减轻或治疗神经退行性疾病的发展、进展和症状 [3]。
AD/MCI
在 AD/MCI 领域，由于现有设计的局限性和认知结果的不一致性，强调需要开展具有长期观察的大规模随机对照试验（RCT） [8, 9]。
PD
PD 的研究方向包括确定生酮干预是否主要影响非运动域（如疲劳、睡眠、自主神经症状和认知），以及与其它饮食模式相比它们对生活质量的影响。这与表明生活质量（QoL）有小到中等程度改善以及运动效果微弱的综述发现相一致 [5]。
机制研究
在机制研究中，一个理性的方向是整合诸如线粒体生物能量学（ATP/ROS）、神经炎症（NF-κB、NLRP3、IL-1β）、信号传导（HCAR2）以及潜在的肠道菌群介导因素等轴线，因为这些元素被反复确定为 KD/酮体的靶点 [1, 21]。
对临床医生的实际启示
生酮干预仅应被视为潜在的辅助治疗，因为综述强调了有限且异质性的临床证据基础，并且在就其对神经退行性疾病进展的影响得出结论之前，需要进行大规模的 RCT [2, 3]。
AD
在 AD 中，根据现有数据，在临床上最合理的假设是在持续生酮的情况下短期改善日常功能和生活质量的可能性。然而，全球认知测试的改善可能是轻微的或不一致的 [4, 9]。
MCI 与 AD
对于 MCI 和 AD，实际实施应考虑到饮食依从性和实现生酮是常见的障碍（例如，许多参与者未能在单臂研究中实现生酮或中途退出，并且在改良阿特金斯饮食组中只有两名达到依从性标准）。这意味着需要进行监测（例如血酮测量）和饮食支持 [9, 11, 14]。
PD
在 PD 中，务必切合实际地向患者传达：尽管一些研究表明非运动域和生活质量有所改善，但综述中的运动结果通常是微不足道的或不一致的。在一项随机可行性研究中，未观察到对起立-行走计时测试（TUG）/统一帕金森病评定量表第三部分（UPDRS-3）产生显着影响，并且该研究因“效用不大”而中断 [5, 18]。
KD 中的营养质量
对于所有讨论的疾病，规划 KD 干预应包括评估营养质量和缺乏风险（例如钙、镁、钾、维生素 D 和 E 以及纤维），因为 KD 的分析已证明微量营养素摄入失衡 [15]。
MS
在 MS 中，由于缺乏人体临床数据，不能推荐 KD 作为具有经证实疗效的干预措施。任何决定都应考虑到证据仍然停留在理论层面 [22]。
临床信号与局限性总结
| 疾病 | 最强的临床信号 | 关键局限性 |
|---|---|---|
| AD | 日常功能和生活质量的短期改善 | 缺乏长期对照研究 |
| PD | 非运动域和生活质量的改善（部分研究） | 运动结果不一致，干预时间短 |
| MS | 仅有理论基础 | 无人类临床数据 |
总结
收集的数据表明，神经退行性疾病中的生酮干预具有强大的机制依据，涵盖线粒体生物能量学、氧化应激、神经炎症（NF-κB、NLRP3、IL-1β）、HCAR2 信号传导、表观遗传学（HDAC）以及潜在的肠道介质 [1, 6, 21]。
在临床上，所提供资料中最强且最具可测量性的信号涉及 AD 中功能和生活质量的短期改善（在 RCT 交叉研究中），以及某些 PD 研究中非运动域/生活质量的改善。然而，运动结果的不一致和方法学局限性依然存在 [1, 4, 5]。
该领域的进一步进展需要进行具有明确生酮标准和标准化方案的大规模、长期随机试验，因为当前的数据仍然匮乏、具有异质性，并且往往是短期和非对照的 [3]。
