生酮饮食特定干预对神经退行性疾病机制的影响

生酮饮食与神经退行性疾病

执行摘要

生酮饮食 (KD) 和生酮干预措施（例如补充 MCT 的饮食、改良的 KD 方案以及旨在增加 β-hydroxybutyrate [HB] 的策略）在文献中被描述为对多种神经退行性疾病具有潜在获益，包括 Alzheimer’s disease (AD)、Parkinson’s disease (PD) 和 amyotrophic lateral sclerosis (ALS)。然而，临床数据仍然有限 [1–3]。

在 AD 中，最一致的临床信号涉及在一项交叉随机研究中，改良 KD 干预 12 周后日常功能和生活质量的改善 (ADCS-ADL, QOL-AD)，尽管 ACE-III 评分缺乏统计学上的显著改善 [4]。

在 PD 中，临床数据表明，与运动结果的改善相比，生酮干预可能在非运动领域和生活质量方面带来更大的获益。在一项针对 47 名患者、将 KD 与低脂饮食进行比较的 RCT 中，两组的 MDS-UPDRS 评分均有所改善，但 KD 与非运动症状的更大改善相关。对涉及 152 名患者的六项研究的综述表明，其对生活质量有轻微至中度的影响，特别是在疲劳和睡眠等非运动领域，但结果不一致且运动获益微弱/不一致 [1, 5]。

从机制上讲，KD 和 ketone bodies (KBs) 与代谢向脂肪酸氧化和酮体产生的转变、线粒体功能的改善、氧化应激的减少（例如通过降低复合体 I 产生的 ROS）、抗氧化途径 (Nrf2) 的激活、神经炎症途径 (NF-κB, NLRP3, IL-1β) 的抑制、信号传导、表观遗传现象（如 HDAC 抑制）以及通过对微生物组的影响调节肠脑轴有关 [1, 6]。

当前证据最大的局限性是样本量小、干预持续时间短、经常缺乏随机化和对照组，以及方案异质性和酮症标准不一致。迫切需要大型、长期、前瞻性、盲法随机对照试验 (RCTs) [3, 7, 8]。

引言

生酮饮食被描述为“饥饿的生化模型”，促进使用 ketone bodies 作为 CNS 的主要燃料来源，以替代葡萄糖 [6]。

神经退行性疾病的临床实践和研究利用了几种旨在实现酮症（定义为血酮水平在 [9] 左右）的方法。研究方案中实施的变体包括改良 KD（例如在 AD 中进行的为期 12 周的交叉随机 KD 研究）以及基于 MCT 的生酮策略（正如两项证明认知改善并纳入 MCT 的 AD 研究中所强调的那样） [9, 10]。

此外，改良阿特金斯饮食 (MAD) 作为一种生酮干预措施，在一项针对早期 AD 导致轻度认知障碍 (MCI) 患者的为期 12 周的 RCT 中进行了测试 [11]。外源性酮体，包括外源性 β-OHB (exogenous HB)，在临床前研究中也被提及作为与 KD 和 MCT 并行的潜在干预措施。然而，这些数据并未确立在人类中的临床疗效 [6]。

神经保护机制

生物能量学

KD 诱导代谢转向酮体产生和脂肪酸氧化，这与线粒体功能的改善、抗炎能力、内源性抗氧化剂、抗凋亡活性以及大脑能量供应的增强有关 [1]。

HB 和乙酰乙酸可减少呼吸链复合体 I 产生的 ROS，并通过减少 ROS 提高海马神经元的存活率，为神经保护提供了机制基础之一 [1]。

氧化应激与神经炎症

KD 与 Nrf2 途径的激活和氧化应激的减轻有关 [1]。KD 诱导的 HB 升高可能通过阻断 IL-1β 表达并影响控制 caspase-1 激活和释放的炎性体 NLRP3 来抑制炎症。KD 和 HB 直接调节神经炎症，其通过影响小胶质细胞向 M2-like 表型（支持再生和神经保护）极化发挥作用 [1]。

此外，KD 抑制 NF-κB 炎症因子的激活，进一步减少神经炎症 [6]。酮体还抑制 NLRP3 炎性体，控制 caspase-1 的激活以及促炎细胞因子（如 IL-1β 和 IL-18）的释放 [6]。

信号传导与表观遗传学

研究表明 KD 可抑制 histone deacetylases (HDACs)，该酶参与染色质结构和基因可及性的修饰 [6]。研究还表明，KD 可能激活由脂肪酸介导的 PPAR-α，导致糖酵解受阻并调节脂肪酸代谢 [6]。

肠脑轴

综合研究表明，KDs 会影响肠道微生物组的丰富度和多样性，以及参与 CNS 稳态和神经保护的微生物衍生分子 [1]。

神经系统疾病与生酮饮食

阿尔茨海默病与轻度认知障碍

在 AD/MCI 中，生酮干预的合理性基于葡萄糖代谢受损、β-amyloid (Aβ) 积累和 tau 蛋白病理。由于大脑中的酮代谢在 AD 中仍保持功能，它可能补偿大脑胰岛素抵抗和葡萄糖代谢缺陷 [4, 13]。

临床证据

临床证据包括一项在确诊 AD 患者中进行的交叉 RCT，其中 KD 改善了日常功能 (ADCS-ADL) 和生活质量 (QOL-AD)。ACE-III 评分的增加不具有显著性 [4]。

另一项针对轻度 AD 患者的为期三个月的单臂试验显示，该干预措施耐受性良好，未出现严重不良事件。在达到持续或间歇性酮症状态的患者中，三个月后观察到 ADAS-Cog 评分的认知改善 [14]。

一项在早期 AD 导致的 MCI 中测试 MAD 的研究显示，Memory Composite Scores 有所改善且效应量适中，尽管饮食依从性具有挑战性 [11]。综述强调了小型试验中的认知改善，但指出结果不一致，且部分轻中度 AD 受试者的认知未见改善 [1, 9, 10]。

AD 特异性机制

KD 促进使用 KBs 作为 CNS 的主要燃料来源，构成了 AD “替代燃料”假设的基础。KBs 减少糖酵解产生的 ATP 并增强线粒体氧化，这与酮症、血清脂质增加、低血糖以及通过细胞凋亡和坏死防止神经元丢失等代谢益处有关 [6]。

KD 可抑制 NF-κB 激活和炎性体 NLRP3 以减少炎症反应，限制促炎细胞因子（如 IL-1β 和 IL-18）的释放 [6]。此外，KD 对 HDAC 的抑制可能引发基因表达和神经塑性的长期变化 [6]。

动物模型数据显示，KD、外源性 β-OHB 和 MCT 可降低大脑 Aβ 水平，减轻 Aβ 毒性并改善线粒体功能。在转基因模型中，接受 KD 治疗 40 天后，可溶性 Aβ 沉积减少了 25% [6]。

AD 和 MCI 的实践与安全性

实现酮症和对 KD 的依从性是实施这些干预措施的关键局限。在一项单臂研究中，五名参与者未能维持酮症并退出研究，这些参与者通常患有更严重的痴呆症 [14]。

在一项涉及针对 MCI 实施 MAD 的 RCT 中，只有两名 MAD 组的参与者遵循了干预方案，这表明实现代谢目标需要高强度的支持和监测 [11]。

在一项为期三个月的研究中，干预措施耐受性良好，未发生重大不良事件 [14]。对 KD 期间饮食质量的分析显示，某些微量营养素（如钙、镁、钾、维生素 D 和 E）缺乏且纤维摄入量较低，突显了仔细规划饮食和补充营养的必要性 [15]。

证据局限性

系统综述强调，KD 在神经退行性疾病中的临床证据仍然有限且具有异质性，通常依赖于没有随机化或对照组的前后设计。需要进行长期随访的大型 RCT，以明确探讨 KD 的治疗潜力 [7, 8]。

帕金森病

在 PD 中，生酮干预被描述为一种解决病理多个方面的潜在辅助策略，尽管综述提醒临床证据有限且需要谨慎解读 [16]。

临床证据

一项涉及 47 名患者的 RCT 比较了低脂饮食与 KD，两组的 MDS-UPDRS 评分均显著下降。值得注意的是，KD 组在非运动症状方面表现出更大的改善 [1]。

PD 特异性机制

HB 被认为可以保护多巴胺能神经元并减轻小鼠模型中的 PD 症状。从机制上讲，KD 可通过 HB 介导的对 NF-κB 和炎性体 NLRP3 活性的抑制来减少氧化应激和炎症 [5, 12]。HB 与小胶质细胞和巨噬细胞上的 HCAR2 受体的相互作用被认为可以抑制神经炎症 [12, 21]。

在 MPTP 诱导的小鼠模型中，KD 降低了促炎细胞因子（如 IL-1β 和 TNF-α）的水平，减少了小胶质细胞的激活，并改善了多巴胺能神经传递和运动功能 [12]。

肠脑轴

一项为期 12 周的 KD 研究指出肠道微生物群组成发生了变化，包括 Enterococcus 和 Synergistota 增加，Alloprevotella 减少。这些微生物群的转变与临床改善相关，可能通过肠脑调节机制和抗炎途径发挥作用 [19]。

PD 的实践与局限性

综述强调了样本量小、干预持续时间短和终点多变是常见的局限性，表明需要稳健的试验设计来更好地了解 KD 在 PD 中的长期疗效 [5, 16]。

肌萎缩侧索硬化症

在 ALS 中，生酮饮食文献有限，关于神经退行性疾病这一群体的临床数据很少。建议进行大型、随机、双盲对照试验，以确定 KD 对 ALS 及相关疾病进展和症状的影响 [1, 3]。

多发性硬化症

关于 MS 中 KD 的临床证据稀缺。目前的报告将其在神经退行性变中的应用描述为主要是理论性的，因为缺乏人体研究 [22]。尽管免疫疗法在 MS 中很普遍，但对于进展型目前还没有确切的治疗方法，这突显了对针对神经退行性变的替代策略的需求 [22]。

MS 特异性机制

线粒体功能障碍可能导致 ATP 供应减少，这与表征神经退行性变的轴突损伤有关。在体外和动物模型中，KD 已被证明可以增加 ATP 产生、支持线粒体生物合成、避开功能障碍的生物能量途径、提高抗氧化水平并减少氧化损伤 [22]。

KD 的抗炎作用可能涉及 HB 介导的对炎性体 NLRP3 的抑制，这独立于饥饿诱导的机制（如 AMPK 激活或糖酵解抑制）[22]。由于 ATP 升高和线粒体改善与轴突存活相关，在等待临床证据的同时，KD 可能为 MS 的神经退行性部分提供治疗潜力 [22]。

安全性

短期生酮干预通常耐受性良好。例如，在为期三个月的 AD 研究中，未报告严重不良事件 [14]。此外，在 AD 的交叉 RCT 中显示出对 KD 的高依从性，只有一名参与者因饮食原因退出 [4]。在 PD 中，补充 MCT 的短期 KD 显示出较高的参与者依从性 (>90%) 且可接受性良好 [18]。

营养分析显示，KD 期间可能存在微量营养素缺乏和纤维摄入量减少的风险，强调了饮食规划和补充营养的必要性 [15]。

证据局限性

系统综述强调，神经退行性疾病的临床证据有限且具有异质性。潜在的治疗价值似乎对早期疾病或具有有利代谢和遗传特征的患者最为相关 [2]。大型、长期的 RCT 对于阐明 KD 在治疗 MS 和 ALS 等疾病中的作用至关重要 [7, 8]。

临床证据与局限性

同时注意到，临床证据稀缺，大多数现有研究规模较小，通常不受控制，且仅限于生酮饮食 (KD) 的短期效应 [3]。

阿尔茨海默病 (AD) 与轻度认知障碍 (MCI)

在 AD/MCI 领域，强调少数人体研究通常采用没有对照组或随机化的前后设计，这限制了因果推断 [7]。

帕金森病 (PD)

对于 PD，局限性包括样本量小和干预时间短，这阻碍了对长期效果的评估，并导致研究结果不一致，特别是在运动结果方面 [5, 16]。

多发性硬化症 (MS)

对于 MS，证据被明确描述为理论性的，因为缺乏人体研究数据，因此无法制定关于疗效的临床建议 [22]。

研究方向

关于神经退行性疾病的综合分析明确建议进行大型、长期、前瞻性、随机、双盲对照试验，以确定 KD 是否可以缓解或治疗神经退行性疾病的发展、进展和症状 [3]。

AD/MCI

在 AD/MCI 领域，由于现有设计的局限性和认知结果的不一致，强调需要进行长期观察的大型随机对照试验 (RCTs) [8, 9]。

PD

PD 的研究方向包括确定生酮干预是否主要影响非运动领域（如疲劳、睡眠、自主神经症状和认知），以及与其他饮食模式相比对生活质量的影响。这与综述发现一致，即生活质量 (QoL) 得到轻微至中度改善，而运动效果微弱 [5]。

机制研究

在机制研究中，一个合理的策略是整合线粒体生物能量学 (ATP/ROS)、神经炎症 (NF-κB, NLRP3, IL-1β)、信号传导 (HCAR2) 和潜在的微生物介质等轴心，因为这些元素被反复确定为 KD/酮体的靶点 [1, 21]。

临床医生的实践意义

生酮干预应仅被视为潜在的辅助治疗，因为综述强调临床证据库有限且具有异质性，在得出关于其对神经退行性疾病进展影响的结论之前，需要进行大型 RCT [2, 3]。

AD

在 AD 中，根据现有数据，临床上最合理的假设是在维持酮症的情况下，日常功能和生活质量可能得到短期改善。然而，全球认知测试的改善可能并不显著或不一致 [4, 9]。

MCI 与 AD

对于 MCI 和 AD，实际实施应考虑饮食依从性和实现酮症是常见的障碍（例如，在单臂研究中，许多参与者未能实现酮症或退出，改良阿特金斯饮食组中只有两人达到了依从性标准）。这意味着需要进行监测（如血酮测量）和饮食支持 [9, 11, 14]。

PD

在 PD 中，必须如实告知患者，尽管一些研究表明非运动领域和生活质量有所改善，但综述中的运动结果往往微弱或不一致。在一项随机可行性研究中，未观察到对 TUG/UPDRS-3 的显著影响，该研究因“无用”而终止 [5, 18]。

KD 的营养质量

对于所有讨论的疾病，规划 KD 干预应包括评估营养质量和缺乏风险（如钙、镁、钾、维生素 D 和 E 以及纤维），因为在 KD 分析中已证实微量营养素摄入失衡 [15]。

MS

在 MS 中，由于缺乏人体临床数据，不能推荐 KD 作为经证实的有效干预措施。任何决定都应考虑到证据仍处于理论阶段 [22]。

临床信号与局限性总结

总结

收集的数据表明，神经退行性变中的生酮干预具有很强的机制合理性，涵盖线粒体生物能量学、氧化应激、神经炎症 (NF-κB, NLRP3, IL-1β)、HCAR2 信号传导、表观遗传学 (HDAC) 和潜在的肠道介质 [1, 6, 21]。

临床上，所提供资料中最强且最可衡量的信号涉及 AD 中功能和生活质量的短期改善（在 RCT 交叉研究中）以及一些 PD 研究中非运动领域/生活质量的改善。然而，运动结果的不一致和方法学局限性依然存在 [1, 4, 5]。

该领域的进一步进展需要进行具有明确酮症标准和标准化方案的大型、长期随机试验，因为目前的数据仍然稀缺、具有异质性，且通常是短期和不受控制的 [3]。