生酮饮食与神经退行性疾病
执行摘要
生酮饮食 (KD) 和生酮干预措施（例如，补充 MCTs 的饮食、改良的 KD 方案以及旨在增加 β-羟基丁酸 [HB] 的策略）在文献中被描述为可能对多种神经退行性疾病有益，包括阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD) 和肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。然而，临床数据仍然有限 [1–3]。
在 AD 中，最一致的临床信号是在一项交叉随机研究中，改良 KD 实施 12 周后，日常生活功能和生活质量得到改善 (ADCS-ADL, QOL-AD)，尽管 ACE-III 评分没有统计学上的显著改善 [4]。
在 PD 中，临床数据表明，与运动结果的改善相比，生酮干预可能在非运动领域和生活质量方面带来更大的益处。在一项有 47 名患者的 RCT 中，比较了 KD 与低脂饮食，两组的 MDS-UPDRS 评分均有所改善，但 KD 与非运动症状的更大改善相关。一项针对 152 名患者的六项研究的综述表明，对生活质量有小到中等的影响，特别是在疲劳和睡眠等非运动领域，但结果不一致，且运动益处微弱/不一致 [1, 5]。
从机制上讲，KD 和酮体 (KBs) 与代谢转向脂肪酸氧化和酮体生成、改善线粒体功能、减少氧化应激（例如，通过降低复合物 I 产生的 ROS）、激活抗氧化通路 (Nrf2)、抑制神经炎症通路 (NF-κB, NLRP3, IL-1β)、信号传导、表观遗传现象（例如，HDAC 抑制）以及通过对微生物组的影响调节肠-脑轴相关 [1, 6]。
当前证据的最大局限性在于样本量小、干预持续时间短、经常缺乏随机化和对照组，以及方案异质性和酮症标准不一致。迫切需要进行大规模、长期、前瞻性、盲法随机对照试验 (RCTs) [3, 7, 8]。
引言
生酮饮食被描述为一种“饥饿的生化模型”，促进酮体作为中枢神经系统的主要燃料来源，而非葡萄糖 [6]。
神经退行性疾病的临床实践和研究采用了多种旨在实现酮症的方法，酮症被定义为血液酮体水平约为 [9]。研究方案中实施的变体包括改良 KD，例如 AD 中的一项为期 12 周的交叉随机 KD 研究，以及基于 MCT 的生酮策略，正如两项 AD 研究所强调的，这些研究表明认知能力有所改善并纳入了 MCT [9, 10]。
此外，一项为期 12 周的 RCT 对早期 AD 引起的轻度认知障碍 (MCI) 患者测试了改良阿特金斯饮食 (MAD) 作为生酮干预 [11]。外源性酮体，包括外源性 β-OHB (exogenous HB)，在临床前研究中也被提及为与 KD 和 MCT 并行的潜在干预措施。然而，这些数据并未确定其在人类中的临床疗效 [6]。
神经保护机制
生物能量学
KD 诱导代谢转向酮体生成和脂肪酸氧化，这与改善线粒体功能、抗炎能力、内源性抗氧化剂、抗细胞凋亡活性以及增强大脑能量供应有关 [1]。
HB 和乙酰乙酸通过减少呼吸链复合物 I 产生的 ROS 来降低 ROS 产生，并通过减少 ROS 增强海马存活，为神经保护提供了机制基础之一 [1]。
氧化应激与神经炎症
KD 已与 Nrf2 通路的激活和氧化应激的减弱相关联 [1]。KD 诱导的 HB 升高可能通过阻断 IL-1β 表达和影响炎性体 NLRP3（其控制 caspase-1 的激活和释放）来抑制炎症。KD 和 HB 通过影响小胶质细胞向 M2 样表型的极化直接调节神经炎症，M2 样表型支持再生和神经保护 [1]。
此外，KD 抑制 NF-κB 炎症因子的激活，进一步减少神经炎症 [6]。酮体还抑制 NLRP3 炎性体，控制 caspase-1 的激活以及 IL-1β 和 IL-18 等促炎细胞因子的释放 [6]。
信号传导与表观遗传学
KD 已被证明可抑制组蛋白脱乙酰酶 (HDACs)，HDACs 参与染色质结构和基因可及性修饰 [6]。研究还表明 KD 可能激活脂肪酸介导的 PPAR-α，导致糖酵解抑制和脂肪酸代谢调节 [6]。
肠-脑轴
综合研究表明，KD 影响肠道微生物组的丰度和多样性，以及参与中枢神经系统稳态和神经保护的微生物源分子 [1]。
神经系统疾病与生酮饮食
阿尔茨海默病与轻度认知障碍
在 AD/MCI 中，生酮干预的合理性基于葡萄糖代谢受损、β-淀粉样蛋白 (Aβ) 积累和 tau 病理。由于 AD 中大脑的酮体代谢仍保持功能，因此它可能弥补大脑胰岛素抵抗和葡萄糖代谢缺陷 [4, 13]。
临床证据
临床证据包括一项在确诊 AD 患者中进行的交叉随机对照试验 (RCT)，其中 KD 改善了日常生活功能 (ADCS-ADL ; ) 和生活质量 (QOL-AD ; )。ACE-III 评分非显著性增加 [4]。
另一项对轻度 AD 患者进行的三个月单臂试验表明，该干预措施耐受性良好，未发生严重不良事件。对于达到持续或间歇性酮症状态的患者，三个月后观察到 ADAS-Cog 评分的认知改善 [14]。
一项测试 MAD 对早期 AD 引起的 MCI 患者影响的研究显示，记忆综合评分有所改善，且效应量中等，尽管饮食依从性具有挑战性 [11]。评论强调小型试验中的认知改善，但指出结果不一致，并且部分轻中度 AD 患者的认知未见改善 [1, 9, 10]。
AD 特异性机制
KD 促进 KBs 作为 CNS 的主要燃料来源，构成了 AD 中“替代燃料”假说的基础。KBs 减少糖酵解 ATP 产生并增强线粒体氧化，这与酮症、血清脂质增加、血糖降低以及通过细胞凋亡和坏死保护神经元损失等代谢益处相关 [6]。
KD 可能抑制 NF-κB 激活和炎性体 NLRP3 以减少炎症反应，限制 IL-1β 和 IL-18 等促炎细胞因子的释放 [6]。此外，KD 对 HDAC 的抑制可能引发基因表达和神经可塑性的长期变化 [6]。
动物模型数据显示，KD、外源性 β-OHB 和 MCT 降低大脑 Aβ 水平，减轻 Aβ 毒性，并改善线粒体功能。在转基因模型中，经过 40 天的 KD 治疗后，可溶性 Aβ 沉积减少了 25% [6]。
AD 和 MCI 中的实践与安全性
实现酮症和 KD 依从性是实施这些干预措施的关键限制。在一项单臂研究中，五名参与者未能保持酮症并退出，他们通常患有更晚期的痴呆症 [14]。
在一项涉及 MAD 治疗 MCI 的随机对照试验中，MAD 组中只有两名参与者遵守了干预方案，这表明需要强有力的支持和监测才能实现代谢目标 [11]。
在一项为期三个月的研究中，干预措施耐受性良好，无重大不良事件 [14]。对 KD 期间饮食质量的分析显示，某些微量营养素（例如钙、镁、钾、维生素 D 和 E）存在不足，膳食纤维摄入量较低，这强调了仔细饮食计划和补充的必要性 [15]。
证据局限性
系统性综述强调，KD 在神经退行性疾病中的临床证据仍然有限且异质，通常依赖于缺乏随机化或对照组的前后设计。需要进行大规模、长期患者随访的 RCT，以明确探索 KD 的治疗潜力 [7, 8]。
帕金森病
在 PD 中，生酮干预被描述为一种潜在的辅助策略，可以解决病理学的多个方面，尽管综述提醒临床证据的可用性有限，需要仔细解释 [16]。
临床证据
一项涉及 47 名患者的 RCT 比较了低脂饮食与 KD，两组的 MDS-UPDRS 评分均显著降低。值得注意的是，KD 组在非运动症状方面表现出更大的改善 [1]。
在一项非对照的 28 天研究中，PD 患者在接受 KD 后 UPDRS 评分平均降低了 43%，尽管缺乏对照组，但这对于症状疗效来说是一个有前景的信号 [17]。
一项随机试验对补充 MCT 的短期 KD 进行了可行性测试。尽管大多数参与者依从性良好 (>90%)，但由于 TUG/UPDRS-3 结果未显示显著的活动能力改善，该研究提前终止 [18]。
一项涵盖六项研究（涉及 152 名患者）的综述表明，KD 对生活质量有小到中等的影响，特别是在疲劳和睡眠等非运动领域，而运动益处则被报告为微弱或不一致 [5]。
在一项为期 12 周的单臂研究中，KD 显著改善了 MDS-UPDRS III 运动评分以及各种非运动症状，包括便秘、白天嗜睡、焦虑和抑郁 [19]。它还改善了认知功能，这与非运动领域可能对代谢干预特别敏感的假设相符 [19]。
病例研究包括早期 PD 患者在遵循 KD 后生物标志物谱改善和症状缓解的报告 [20]。
PD 特异性机制
HB 被认为在小鼠模型中保护多巴胺能神经元并减轻 PD 症状。从机制上讲，KD 可能通过 HB 介导的 NF-κB 和炎性体 NLRP3 活性抑制来减少氧化应激和炎症 [5, 12]。HB 与小胶质细胞和巨噬细胞上的 HCAR2 受体的相互作用被提议抑制神经炎症 [12, 21]。
在 MPTP 诱导的小鼠模型中，KD 降低了 IL-1β 和 TNF-α 等促炎细胞因子的水平，减少了小胶质细胞激活，并改善了多巴胺能神经传递和运动功能 [12]。
肠-脑轴
一项为期 12 周的 KD 研究指出肠道微生物群组成发生变化，包括肠球菌属 (Enterococcus) 和 Synergistota 增加，以及 Alloprevotella 减少。这些微生物群变化与临床改善相关，可能通过肠-脑调节机制和抗炎通路实现 [19]。
PD 中的实践与局限性
综述强调，研究规模小、干预持续时间短和终点可变是常见的局限性，这表明需要稳健的试验设计以更好地理解 KD 在 PD 中的长期疗效 [5, 16]。
肌萎缩侧索硬化症
在 ALS 中，生酮饮食的文献有限，作为一组神经退行性疾病，可用的临床数据很少。建议进行大规模、随机、双盲对照试验，以确定 KD 对 ALS 及相关疾病进展和症状的影响 [1, 3]。
多发性硬化症
关于 KD 在 MS 中的临床证据稀缺。目前的报告将其在神经退行性疾病中的应用描述为主要停留在理论层面，因为缺乏人体研究 [22]。尽管免疫疗法在 MS 中普遍存在，但对于进行性形式尚无明确治疗，这突显了解决神经退行性疾病的替代策略的需求 [22]。
MS 特异性机制
线粒体功能障碍可能导致 ATP 可用性降低，这与神经退行性疾病特征性的轴突损伤有关。KD 已在体外和动物模型中显示可增加 ATP 产生，支持线粒体生物发生，避免功能失调的生物能量通路，提高抗氧化水平，并减少氧化损伤 [22]。
KD 的抗炎作用可能涉及 HB 介导的炎性体 NLRP3 抑制，独立于饥饿诱导的机制，如 AMPK 激活或糖酵解抑制 [22]。由于 ATP 升高和线粒体改善与轴突存活相关，KD 可能为 MS 的神经退行性成分提供治疗潜力，但尚待临床证据 [22]。
安全性
短期生酮干预通常耐受性良好。例如，在一项为期三个月的 AD 研究中，未报告严重不良事件 [14]。此外，一项 AD 的随机对照交叉试验显示 KD 依从性高，仅一名受试者因饮食原因退出 [4]。在 PD 中，补充 MCT 的短期 KD 显示参与者依从性高 (>90%)，接受度良好 [18]。
营养分析揭示了 KD 期间微量营养素缺乏和纤维摄入量减少的潜在风险，强调了饮食计划和补充的必要性 [15]。
证据局限性
系统性综述强调，神经退行性疾病可用的临床证据有限且异质。潜在的治疗价值似乎与早期疾病或具有良好代谢和遗传特征的患者最为相关 [2]。大规模、长期 RCT 对于阐明 KD 在治疗 MS 和 ALS 等疾病中的作用至关重要 [7, 8]。
临床证据与局限性
同时，需要指出的是，临床证据稀少，现有的大多数研究样本量小，通常缺乏对照，且仅限于生酮饮食 (KD) 的短期效应 [3]。
阿尔茨海默病 (AD) 和轻度认知障碍 (MCI)
在 AD/MCI 领域，强调少数人体研究通常采用缺乏对照组或随机化的前后设计，这限制了因果推断 [7]。
帕金森病 (PD)
对于 PD，局限性包括样本量小和干预时间短，这阻碍了对长期效应的评估，并导致研究结果的不一致性，尤其是在运动结果方面 [5, 16]。
多发性硬化症 (MS)
对于 MS，证据被明确描述为理论性的，因为缺乏人体研究数据，因此无法就疗效制定临床建议 [22]。
研究方向
关于神经退行性疾病的综合研究明确推荐进行大规模、长期、前瞻性、随机、双盲对照试验，以确定 KD 是否能够减轻或治疗神经退行性疾病的发生、进展和症状 [3]。
AD/MCI
在 AD/MCI 领域，鉴于现有设计的局限性和认知结果的不一致性，强调需要进行大规模、长期观察的随机对照试验 (RCTs) [8, 9]。
PD
PD 的研究方向包括确定生酮干预是否主要影响非运动领域（如疲劳、睡眠、自主神经症状和认知）以及与其他饮食模式相比对生活质量的影响。这与综述结果一致，这些结果表明生活质量 (QoL) 有小到中等的改善，而运动效果微弱 [5]。
机制研究
在机制研究中，一个合理的方向是整合线粒体生物能量学 (ATP/ROS)、神经炎症 (NF-κB, NLRP3, IL-1β)、信号传导 (HCAR2) 和潜在微生物介质等轴，因为这些元素被反复确定为 KD/酮体的靶点 [1, 21]。
对临床医生的实际意义
生酮干预应仅被视为潜在的辅助治疗，因为综述强调其临床证据基础有限且异质，并且在就其对神经退行性疾病进展的影响得出结论之前，需要进行大规模 RCTs [2, 3]。
AD
在 AD 中，根据现有数据，临床上最有根据的假设是持续酮症可能在短期内改善日常生活功能和生活质量。然而，全球认知测试的改善可能微不足道或不一致 [4, 9]。
MCI 和 AD
对于 MCI 和 AD，实际实施应考虑到饮食依从性和实现酮症是常见障碍（例如，许多参与者未能实现酮症或在单臂研究中退出，并且在改良阿特金斯饮食组中只有两名达到依从性标准）。这意味着需要进行监测（例如，血液酮体测量）和饮食支持 [9, 11, 14]。
PD
在 PD 中，向患者现实地传达以下信息至关重要：尽管一些研究表明非运动领域和生活质量有所改善，但综述中的运动结果通常微不足道或不一致。在一项随机可行性研究中，未观察到对 TUG/UPDRS-3 的显著影响，该研究因“无意义”而被终止 [5, 18]。
KD 中的营养质量
对于所有讨论的疾病，规划 KD 干预应包括评估营养质量和营养素缺乏的风险（例如钙、镁、钾、维生素 D 和 E，以及膳食纤维），因为 KD 分析已表明微量营养素摄入存在不平衡 [15]。
MS
在 MS 中，由于缺乏人体临床数据，KD 不能被推荐为具有确凿疗效的干预措施。任何决策都应考虑到证据仍停留在理论层面 [22]。
临床信号与局限性总结
| 疾病状况 | 最强临床信号 | 主要局限性 |
|---|---|---|
| AD | 日常生活功能和生活质量短期改善 | 缺乏长期对照研究 |
| PD | 非运动领域和生活质量改善（部分研究） | 运动结果不一致，干预时间短 |
| MS | 仅理论基础 | 缺乏人体临床数据 |
总结
所收集的数据表明，生酮干预在神经退行性疾病中具有强大的机制依据，涵盖线粒体生物能量学、氧化应激、神经炎症 (NF-κB, NLRP3, IL-1β)、HCAR2 信号传导、表观遗传学 (HDAC) 和潜在的肠道介质 [1, 6, 21]。
临床上，本材料中可衡量且最强的信号涉及 AD 患者的功能和生活质量的短期改善（在 RCT 交叉研究中）以及一些 PD 研究中非运动领域/生活质量的改善。然而，运动结果的不一致性和方法学局限性仍然存在 [1, 4, 5]。
该领域的进一步进展需要进行大规模、长期、具有明确酮症标准和标准化方案的随机试验，因为当前数据仍然稀缺、异质，且通常为短期和非对照研究 [3]。
