Кетогенная диета и нейродегенеративные заболевания
Краткое резюме
Кетогенная диета (КД) и кетогенные вмешательства (например, диеты, дополненные MCT, модифицированные протоколы КД и стратегии, направленные на повышение уровня β-гидроксибутирата [HB]) описываются в литературе как потенциально полезные при нескольких нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП) и боковой амиотрофический склероз (БАС). Однако клинические данные остаются ограниченными [1–3].
Наиболее последовательный клинический сигнал при БА касается улучшения повседневного функционирования и качества жизни после 12 недель модифицированной КД в перекрестном рандомизированном исследовании (ADCS-ADL, QOL-AD), несмотря на отсутствие статистически значимого улучшения показателей ACE-III [4].
При БП клинические данные свидетельствуют о том, что кетогенные вмешательства могут приводить к большей пользе в немоторных областях и качестве жизни по сравнению с улучшением моторных показателей. В РКИ с участием 47 пациентов, сравнивающем КД с низкожировой диетой, обе группы показали улучшение показателей MDS-UPDRS, но КД была связана с большим улучшением немоторных симптомов. Обзор шести исследований с участием 152 пациентов показал малые или умеренные эффекты на качество жизни, особенно в немоторных областях, таких как усталость и сон, с непоследовательными результатами и незначительными/непостоянными моторными преимуществами [1, 5].
Механистически, КД и кетоновые тела (КТ) связаны с переключением метаболизма в сторону окисления жирных кислот и производства кетонов, улучшением митохондриальной функции, снижением окислительного стресса (например, за счет снижения ROS, генерируемых комплексом I), активацией антиоксидантных путей (Nrf2), ингибированием нейровоспалительных путей (NF-κB, NLRP3, IL-1β), сигнализацией, эпигенетическими явлениями (например, ингибированием HDAC) и модуляцией оси кишечник-мозг через влияние на микробиом [1, 6].
Наибольшим ограничением текущих данных являются малые размеры выборок, короткая продолжительность вмешательств, частое отсутствие рандомизации и контрольных групп, а также гетерогенность протоколов и непоследовательные критерии кетоза. Существует острая необходимость в проведении крупных, долгосрочных, проспективных, слепых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [3, 7, 8].
Введение
Кетогенная диета описывается как «биохимическая модель голодания», способствующая использованию кетоновых тел в качестве основного источника топлива вместо глюкозы для центральной нервной системы [6].
В клинической практике и исследованиях нейродегенеративных состояний используется несколько подходов, направленных на достижение кетоза, определяемого как уровень кетонов в крови около [9]. Варианты, реализованные в исследуемых протоколах, включают модифицированную КД, такую как 12-недельное перекрестное рандомизированное исследование КД при БА, и кетогенные стратегии на основе MCT, как показано в двух исследованиях БА, продемонстрировавших когнитивные улучшения и включавших MCT [9, 10].
Кроме того, модифицированная диета Аткинса (MAD) как кетогенное вмешательство была протестирована в 12-недельном РКИ на лицах с легкими когнитивными нарушениями (MCI) вследствие ранней БА [11]. Экзогенные кетоны, включая экзогенный β-OHB (экзогенный HB), также упоминаются в доклинических исследованиях как потенциальные вмешательства наряду с КД и MCT. Однако эти данные не устанавливают клиническую эффективность у людей [6].
Нейропротекторные механизмы
Биоэнергетика
КД индуцирует метаболический сдвиг в сторону производства кетонов и окисления жирных кислот, что связано с улучшением митохондриальной функции, противовоспалительными возможностями, эндогенными антиоксидантами, антиапоптотической активностью и улучшенным энергоснабжением мозга [1].
HB и ацетоацетат снижают производство ROS комплексом I дыхательной цепи и повышают выживаемость гиппокампа за счет снижения ROS, что является одной из механистических основ нейропротекции [1].
Окислительный стресс и нейровоспаление
КД связывают с активацией пути Nrf2 и ослаблением окислительного стресса [1]. Повышение уровня HB, индуцированное КД, может ингибировать воспаление, блокируя экспрессию IL-1β и влияя на инфламмасому NLRP3, которая контролирует активацию и высвобождение каспазы-1. КД и HB непосредственно модулируют нейровоспаление через влияние на поляризацию микроглии в сторону M2-подобных фенотипов, которые поддерживают регенерацию и нейропротекцию [1].
Кроме того, КД ингибирует активацию воспалительных факторов NF-κB, дополнительно уменьшая нейровоспаление [6]. Кетоны также ингибируют инфламмасому NLRP3, контролируя активацию каспазы-1 и высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и IL-18 [6].
Передача сигналов и эпигенетика
Показано, что КД ингибирует гистоновые деацетилазы (HDACs), которые участвуют в модификациях структуры хроматина и доступности генов [6]. Исследования также предполагают, что КД может активировать PPAR-α, опосредованный жирными кислотами, что приводит к ингибированию гликолиза и модуляции метаболизма жирных кислот [6].
Ось «кишечник-мозг»
КД, как было показано в синтетических исследованиях, влияют на численность и разнообразие микробиома кишечника, а также на микробные молекулы, участвующие в гомеостазе центральной нервной системы и нейропротекции [1].
Неврологические расстройства и кетогенная диета
Болезнь Альцгеймера и легкие когнитивные нарушения
При БА/MCI кетогенные вмешательства обосновываются нарушением метаболизма глюкозы, накоплением β-амилоида (Aβ) и тау-патологией. Поскольку метаболизм кетонов в мозге остается функциональным при БА, он может компенсировать резистентность мозга к инсулину и дефицит метаболизма глюкозы [4, 13].
Клинические данные
Клинические данные включают перекрестное РКИ при подтвержденной БА, где КД улучшила повседневное функционирование (ADCS-ADL ; ) и качество жизни (QOL-AD ; ). Показатели ACE-III незначительно увеличились [4].
Другое трехмесячное одногрупповое исследование у пациентов с легкой БА показало, что вмешательство хорошо переносилось без серьезных нежелательных явлений. Когнитивные улучшения по шкале ADAS-Cog наблюдались через три месяца у пациентов, достигших постоянного или прерывистого состояния кетоза [14].
Исследование, тестирующее MAD при MCI вследствие ранней БА, показало улучшения в составных показателях памяти и средние размеры эффекта, хотя приверженность диете была затруднительной [11]. Обзоры подчеркивают когнитивные улучшения в небольших исследованиях, но отмечают непоследовательные результаты и отсутствие улучшения когнитивных функций у некоторых участников с легкой или умеренной БА [1, 9, 10].
Механизмы, специфичные для БА
КД способствует использованию КТ в качестве основного источника топлива для ЦНС, формируя основу гипотезы «альтернативного топлива» при БА. КТ снижают гликолитическое производство АТФ и усиливают митохондриальное окисление, что связано с метаболическими преимуществами, такими как кетоз, повышение уровня липидов в сыворотке крови, снижение гликемии и защита от потери нейронов посредством апоптоза и некроза [6].
КД может подавлять активацию NF-κB и инфламмасомы NLRP3 для уменьшения воспалительных реакций, ограничивая высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и IL-18 [6]. Кроме того, ингибирование HDAC посредством КД может вызывать долгосрочные изменения в экспрессии генов и нейропластичности [6].
Данные животных моделей показывают, что КД, экзогенный β-OHB и MCT снижают уровни Aβ в мозге, смягчают токсичность Aβ и улучшают митохондриальную функцию. В трансгенных моделях растворимые отложения Aβ уменьшились на 25% после 40 дней лечения КД [6].
Практика и безопасность при БА и MCI
Достижение кетоза и приверженность КД являются критическими ограничениями при реализации этих вмешательств. В одногрупповом исследовании пять участников не смогли поддерживать кетоз и выбыли, как правило, имея более развитую деменцию [14].
В РКИ, включающем MAD для MCI, только два участника в группе MAD придерживались протокола вмешательства, что предполагает необходимость интенсивной поддержки и мониторинга для достижения метаболических целей [11].
В трехмесячном исследовании вмешательство хорошо переносилось без серьезных нежелательных явлений [14]. Анализ качества питания во время КД выявил дефицит некоторых микроэлементов (например, кальция, магния, калия, витаминов D и E) и более низкое потребление клетчатки, что подчеркивает необходимость тщательного планирования диеты и приема добавок [15].
Ограничения доказательной базы
Систематические обзоры подчеркивают, что клинические данные по КД при нейродегенеративных заболеваниях остаются ограниченными и гетерогенными, часто основываясь на дизайнах «до-после» без рандомизации или контрольных групп. Необходимы крупные РКИ с длительным наблюдением за пациентами для окончательного изучения терапевтического потенциала КД [7, 8].
Болезнь Паркинсона
При БП кетогенные вмешательства описываются как потенциальная адъювантная стратегия, направленная на множество аспектов патологии, хотя обзоры предостерегают об ограниченной доступности клинических данных и необходимости тщательной интерпретации [16].
Клинические данные
РКИ с участием 47 пациентов сравнило низкожировую диету с КД, причем обе группы показали значительное снижение показателей MDS-UPDRS. Примечательно, что группа КД продемонстрировала большее улучшение немоторных симптомов [1].
В неконтролируемом 28-дневном исследовании пациенты с БП испытали в среднем 43% снижение показателей UPDRS после применения КД, что является многообещающим сигналом симптоматической эффективности, несмотря на отсутствие контрольной группы [17].
Краткосрочная КД, дополненная MCT, прошла проверку на осуществимость в рандомизированном исследовании. Несмотря на хорошую приверженность большинства участников (>90%), исследование было прекращено досрочно из-за отсутствия значимого улучшения подвижности по результатам TUG/UPDRS-3 [18].
Обзор, включающий шесть исследований с участием 152 пациентов, показал, что КД оказала малые или умеренные эффекты на качество жизни, особенно в немоторных областях, таких как усталость и сон, в то время как сообщалось о незначительных или непоследовательных моторных преимуществах [5].
В 12-недельном одногрупповом исследовании КД значительно улучшила моторные показатели MDS-UPDRS III и различные немоторные симптомы, включая запор, дневную сонливость, тревогу и депрессию [19]. Она также улучшила когнитивные функции, что соответствует гипотезе о том, что немоторные области могут быть особенно чувствительны к метаболическим вмешательствам [19].
Клинические случаи включают сообщения о лицах с ранней стадией БП, у которых наблюдались улучшенные профили биомаркеров и облегчение симптомов после соблюдения КД [20].
Механизмы, специфичные для БП
Предполагается, что HB защищает дофаминергические нейроны и смягчает симптомы БП на мышиных моделях. Механистически, КД может снижать окислительный стресс и воспаление посредством HB-опосредованного ингибирования NF-κB и активности инфламмасомы NLRP3 [5, 12]. Взаимодействие HB с рецептором HCAR2 на микроглии и макрофагах предлагается для подавления нейровоспаления [12, 21].
На мышиных моделях, индуцированных MPTP, КД снижала уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и TNF-α, уменьшала активацию микроглии и улучшала дофаминергическую нейротрансмиссию и моторные функции [12].
Ось «кишечник-мозг»
12-недельное исследование КД отметило изменения в составе микробиоты кишечника, включая увеличение Enterococcus и Synergistota и снижение Alloprevotella. Эти сдвиги микробиоты были связаны с клиническими улучшениями, потенциально через регуляторные механизмы оси кишечник-мозг и противовоспалительные пути [19].
Практика и ограничения при БП
Обзоры подчеркивают малые размеры исследований, короткую продолжительность вмешательств и переменные конечные точки как общие ограничения, указывающие на необходимость надежных дизайнов исследований для лучшего понимания долгосрочной эффективности КД при БП [5, 16].
Боковой амиотрофический склероз
При БАС литература по кетогенной диете ограничена, с небольшим количеством клинических данных, доступных для нейродегенеративных заболеваний как группы. Рекомендуются крупные, рандомизированные, двойные слепые контролируемые исследования для определения влияния КД на прогрессирование и симптомы при БАС и связанных с ним заболеваниях [1, 3].
Рассеянный склероз
Клинические данные, касающиеся КД при РС, скудны. Текущие отчеты описывают ее применение при нейродегенерации как преимущественно теоретическое, учитывая отсутствие исследований на людях [22]. Несмотря на распространенность иммунологических терапий при РС, не существует окончательного лечения прогрессирующих форм, что подчеркивает необходимость альтернативных стратегий, направленных на нейродегенерацию [22].
Механизмы, специфичные для РС
Митохондриальная дисфункция может приводить к снижению доступности АТФ, что связано с аксональным повреждением, характеризующим нейродегенерацию. КД, как было показано in vitro и на животных моделях, увеличивает производство АТФ, поддерживает митохондриальный биогенез, позволяет избежать дисфункциональных биоэнергетических путей, повышает уровни антиоксидантов и уменьшает окислительное повреждение [22].
Противовоспалительные эффекты КД могут включать HB-опосредованное подавление инфламмасомы NLRP3, независимо от механизмов, индуцированных голоданием, таких как активация AMPK или ингибирование гликолиза [22]. Поскольку повышение АТФ и улучшение митохондриальной функции коррелируют с выживаемостью аксонов, КД может предложить терапевтический потенциал для нейродегенеративных компонентов РС, при условии подтверждения клиническими данными [22].
Безопасность
Краткосрочные кетогенные вмешательства в целом хорошо переносились. Например, в трехмесячном исследовании БА не сообщалось о серьезных нежелательных явлениях [14]. Более того, перекрестное РКИ при БА выявило высокую приверженность КД, с единственным случаем выбывания, приписанным диете [4]. При БП краткосрочная КД, дополненная MCT, показала высокую приверженность участников (>90%) с хорошей переносимостью [18].
Нутриционные анализы выявили потенциальные риски дефицита микронутриентов и снижения потребления клетчатки во время КД, подчеркивая необходимость планирования диеты и приема добавок [15].
Ограничения доказательной базы
Систематические обзоры подчеркивают ограниченность и гетерогенность клинических данных, доступных для нейродегенеративных заболеваний. Потенциальная терапевтическая ценность, по-видимому, наиболее актуальна для ранних стадий заболеваний или пациентов с благоприятными метаболическими и генетическими профилями [2]. Крупномасштабные, долгосрочные РКИ необходимы для прояснения роли КД в лечении таких заболеваний, как РС и БАС [7, 8].
Клинические данные и ограничения
В то же время отмечается, что клинические данные скудны, и большинство существующих исследований малочисленны, часто неконтролируемы и ограничены краткосрочными эффектами кетогенной диеты (КД) [3].
Болезнь Альцгеймера (БА) и легкие когнитивные нарушения (MCI)
В области БА/MCI подчеркивается, что немногочисленные исследования на людях часто используют дизайны «до-после» без контрольных групп или рандомизации, что ограничивает причинно-следственные выводы [7].
Болезнь Паркинсона (БП)
Для БП ограничения включают малые популяции и короткие сроки вмешательства, что затрудняет оценку долгосрочных эффектов и способствует непоследовательности результатов исследований, особенно в отношении моторных показателей [5, 16].
Рассеянный склероз (РС)
Для РС доказательства явно описываются как теоретические, поскольку данные человеческих исследований отсутствуют, что делает невозможным формулирование клинических рекомендаций относительно эффективности [22].
Направления исследований
Синтезы по нейродегенеративным заболеваниям однозначно рекомендуют крупные, долгосрочные, проспективные, рандомизированные, двойные слепые контролируемые исследования для определения, может ли КД облегчить или лечить развитие, прогрессирование и симптомы нейродегенеративных заболеваний [3].
БА/MCI
В области БА/MCI акцент делается на необходимости крупных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с долгосрочным наблюдением из-за ограничений существующих дизайнов и непоследовательности когнитивных результатов [8, 9].
БП
Направления исследований для БП включают определение того, влияют ли кетогенные вмешательства преимущественно на немоторные области (такие как усталость, сон, вегетативные симптомы и когнитивные функции) и их влияние на качество жизни по сравнению с другими диетическими паттернами. Это согласуется с выводами обзоров, демонстрирующих малые и умеренные улучшения качества жизни (QoL) и незначительные моторные эффекты [5].
Механистические исследования
В механистических исследованиях рациональным направлением является интеграция таких осей, как митохондриальная биоэнергетика (ATP/ROS), нейровоспаление (NF-κB, NLRP3, IL-1β), передача сигналов (HCAR2) и потенциальные микробные медиаторы, поскольку эти элементы многократно идентифицируются как мишени КД/кетонов [1, 21].
Практические последствия для клиницистов
Кетогенные вмешательства следует рассматривать только как потенциальные вспомогательные методы лечения, поскольку обзоры подчеркивают ограниченность и гетерогенность клинической доказательной базы и необходимость проведения крупных РКИ, прежде чем делать выводы об их влиянии на прогрессирование нейродегенеративных заболеваний [2, 3].
БА
При БА наиболее клинически обоснованной гипотезой, основанной на имеющихся данных, является возможность краткосрочных улучшений повседневного функционирования и качества жизни при устойчивом кетозе. Однако улучшения в глобальных когнитивных тестах могут быть скромными или непоследовательными [4, 9].
MCI и БА
Для MCI и БА практическая реализация должна учитывать, что приверженность диете и достижение кетоза являются частыми барьерами (например, многие участники не достигают кетоза или прекращают участие в одногрупповых исследованиях, и только два соответствовали критериям приверженности в группе модифицированной диеты Аткинса). Это подразумевает необходимость мониторинга (например, измерения кетонов в крови) и диетической поддержки [9, 11, 14].
БП
При БП крайне важно реалистично сообщать пациентам, что, хотя некоторые исследования предполагают улучшения в немоторных областях и качестве жизни, моторные результаты в обзорах часто являются незначительными или непоследовательными. В одном рандомизированном исследовании осуществимости не было отмечено значимого влияния на TUG/UPDRS-3, и исследование было прекращено из-за "бесперспективности" [5, 18].
Качество питания при КД
Для всех обсуждаемых состояний планирование вмешательства КД должно включать оценку качества питания и риска дефицита (например, кальция, магния, калия, витаминов D и E, а также клетчатки), поскольку дисбаланс в потреблении микроэлементов был продемонстрирован в анализах КД [15].
РС
При РС, из-за отсутствия клинических данных на людях, КД не может быть рекомендована как вмешательство с доказанной эффективностью. Любые решения должны учитывать, что доказательства остаются теоретическими [22].
Краткий обзор клинических сигналов и ограничений
| Состояние | Наиболее выраженные клинические сигналы | Основные ограничения |
|---|---|---|
| БА | Краткосрочные улучшения повседневного функционирования и QoL | Отсутствие долгосрочных контролируемых исследований |
| БП | Улучшения в немоторных областях и QoL (некоторые исследования) | Непоследовательные моторные результаты, короткие сроки вмешательства |
| РС | Только теоретическая основа | Отсутствие клинических данных на людях |
Заключение
Собранные данные указывают на то, что кетогенные вмешательства при нейродегенерации имеют сильное механистическое обоснование, включающее митохондриальную биоэнергетику, окислительный стресс, нейровоспаление (NF-κB, NLRP3, IL-1β), передачу сигналов HCAR2, эпигенетику (HDAC) и потенциальные кишечные медиаторы [1, 6, 21].
Клинически, наиболее сильные и измеримые сигналы в представленном материале касаются краткосрочных улучшений функционирования и качества жизни при БА (в перекрестных РКИ) и улучшений в немоторных областях/качестве жизни в некоторых исследованиях БП. Однако непоследовательность моторных результатов и методологические ограничения сохраняются [1, 4, 5].
Дальнейший прогресс в этой области требует проведения крупных, долгосрочных рандомизированных исследований с четкими критериями кетоза и стандартизированными протоколами, поскольку текущие данные остаются скудными, гетерогенными и часто краткосрочными и неконтролируемыми [3].
