Ketogén diéta és neurodegeneratív betegségek
Vezetői összefoglaló
A ketogén diétát (KD) és a ketogén intervenciókat (például MCT-vel kiegészített diéták, módosított KD-protokollok és a β-hydroxybutyrate [HB] szintjének növelésére irányuló stratégiák) a szakirodalom számos neurodegeneratív betegségben, többek között Alzheimer-kórban (AD), Parkinson-kórban (PD) és amyotrophiás lateralsclerosishoz (ALS) köthetően potenciálisan előnyösként írja le. Azonban a klinikai adatok továbbra is korlátozottak [1–3].
Az AD esetében a legkövetkezetesebb klinikai jelzés a mindennapi funkciók és az életminőség javulására vonatkozik egy 12 hetes, módosított KD-vel végzett crossover randomizált vizsgálat alapján (ADCS-ADL, QOL-AD), annak ellenére, hogy az ACE-III pontszámokban nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns javulás [4].
PD-ben a klinikai adatok arra utalnak, hogy a ketogén intervenciók nagyobb előnyökkel járhatnak a nem-motoros területeken és az életminőségben, mint a motoros kimenetelek javulásában. Egy 47 beteg bevonásával végzett RCT-ben, amely a KD-t hasonlította össze egy alacsony zsírtartalmú diétával, mindkét csoportban javultak az MDS-UPDRS pontszámok, de a KD a nem-motoros tünetek nagyobb mértékű javulásával járt együtt. Hat tanulmány (152 beteg) áttekintése kis-közepes hatást jelzett az életminőségre, különösen a nem-motoros területeken, mint például a fáradtság és az alvás, ellentmondásos eredményekkel és marginális/inkonzisztens motoros előnyökkel [1, 5].
Mechanisztikailag a KD és a ketontestek (KBs) az anyagcsere zsírsav-oxidáció és ketontermelés felé történő eltolódásához, a mitokondriális funkció javulásához, az oxidatív stressz csökkenéséhez (pl. az I-es komplex által generált ROS mérséklésével), az antioxidáns útvonalak (Nrf2) aktiválásához, a neuroinflammációs útvonalak (NF-κB, NLRP3, IL-1β) gátlásához, szignalizációhoz, epigenetikai jelenségekhez (pl. HDAC gátlás) és a mikrobiomra gyakorolt hatásokon keresztül a bél–agy tengely modulációjához kapcsolódnak [1, 6].
A jelenlegi bizonyítékok legnagyobb korlátja a kis mintaszám, a rövid intervenciós időtartam, a randomizáció és a kontrollcsoportok gyakori hiánya, valamint a protokollok heterogenitása és az inkonzisztens ketózis-kritériumok. Erős szükség van nagy esetszámú, hosszú távú, prospektív, vakolt, randomizált, kontrollált vizsgálatokra (RCT) [3, 7, 8].
Bevezetés
A ketogén diétát az „éhezés biokémiai modelljeként” írják le, amely elősegíti a ketontestek mint domináns üzemanyagforrás használatát a glucose helyett a központi idegrendszer számára [6].
A klinikai gyakorlat és a neurodegeneratív állapotokkal kapcsolatos kutatások számos olyan megközelítést alkalmaznak, amelyek célja a ketózis elérése, amelyet a vér ketonszintje alapján [9] határoznak meg. A vizsgált protokollokban alkalmazott változatok közé tartozik a módosított KD, például egy 12 hetes crossover randomizált KD vizsgálat AD-ben, és az MCT-alapú ketogén stratégiák, amint azt két AD-vizsgálat is kiemelte, amelyek kognitív javulást mutattak és MCT-t alkalmaztak [9, 10].
Emellett a módosított Atkins-diétát (MAD) mint ketogén intervenciót egy 12 hetes RCT keretében tesztelték enyhe kognitív zavarban (MCI) szenvedő, korai AD miatti állapotban lévő egyéneknél [11]. A külső ketonokat, beleértve az exogén β-OHB-t (exogén HB), szintén említik a preklinikai vizsgálatokban mint potenciális intervenciós lehetőséget a KD és az MCT mellett. Ezek az adatok azonban nem bizonyítják a klinikai hatásosságot embereknél [6].
Neuroprotektív mechanizmusok
Bioenergetika
A KD metabolikus váltást vált ki a ketontermelés és a zsírsav-oxidáció irányába, ami javult mitokondriális funkcióval, gyulladáscsökkentő képességgel, endogén antioxidánsokkal, anti-apoptotikus aktivitással és az agy fokozott energiaellátásával párosul [1].
A HB és az acetoacetate csökkentik a légzési lánc I-es komplexe által termelt ROS-t, és fokozzák a hippocampalis túlélést a ROS csökkentésével, ami a neuroprotekció egyik mechanisztikai alapját adja [1].
Oxidatív stressz és neuroinflammáció
A KD-t összefüggésbe hozták az Nrf2 útvonal aktiválásával és az oxidatív stressz mérséklésével [1]. A KD által kiváltott HB-szint emelkedés gátolhatja a gyulladást az IL-1β expresszió blokkolásával és az NLRP3 inflammaszóma befolyásolásával, amely a caspase-1 aktiválódását és felszabadulását szabályozza. A KD és a HB közvetlenül modulálja a neuroinflammációt a mikroglia M2-szerű fenotípusok felé történő polarizációján keresztül, ami támogatja a regenerációt és a neuroprotekciót [1].
Emellett a KD gátolja az NF-κB gyulladásos faktorok aktiválódását, tovább csökkentve a neuroinflammációt [6]. A ketonok az NLRP3 inflammaszómát is gátolják, szabályozva a caspase-1 aktiválódását és a pro-inflammációs cytokinek, például az IL-1β és az IL-18 felszabadulását [6].
Szignalizáció és epigenetika
Kimutatták, hogy a KD gátolja a hiszton-deacetilázokat (HDACs), amelyek a kromatinszerkezet és a gének hozzáférhetőségének módosításában vesznek részt [6]. A kutatások azt is sugallják, hogy a KD aktiválhatja a zsírsavak által mediált PPAR-α-t, ami a glycolysis gátlásához és a zsírsav-metabolizmus modulációjához vezet [6].
Bél–agy tengely
Összegző tanulmányok kimutatták, hogy a KD befolyásolja a bélmikrobiom bőségét és diverzitását, valamint a központi idegrendszer homeosztázisában és a neuroprotekcióban részt vevő mikrobiális eredetű molekulákat [1].
Neurológiai betegségek és a ketogén diéta
Alzheimer-kór és enyhe kognitív zavar
AD/MCI esetén a ketogén intervenciók alapját a károsodott glucose-metabolizmus, a β-amyloid (Aβ) felhalmozódása és a tau-pathologia adja. Mivel az agy keton-anyagcseréje AD-ben is működőképes marad, kompenzálhatja az agyi insulin-rezisztenciát és a glucose-metabolikus deficiteket [4, 13].
Klinikai bizonyítékok
A klinikai bizonyítékok között szerepel egy igazolt AD-ben végzett crossover RCT, ahol a KD javította a mindennapi funkciókat (ADCS-ADL ; ) és az életminőséget (QOL-AD ; ). Az ACE-III pontszámok nem szignifikáns mértékben emelkedtek [4].
Egy másik három hónapos, egykarú vizsgálat enyhe AD-ben szenvedő betegeknél azt mutatta, hogy az intervenció jól tolerálható volt súlyos mellékhatások nélkül. Az ADAS-Cog pontszámokban kognitív javulást figyeltek meg három hónap után azoknál a betegeknél, akiknél folyamatos vagy szakaszos ketózis állapotot sikerült elérni [14].
Egy korai AD miatti MCI-ben végzett MAD-vizsgálat javulást mutatott a Memory Composite Score-ban és közepes hatáserőket jelzett, bár a diéta betartása kihívást jelentett [11]. Az összefoglalók kognitív javulást emelnek ki kis esetszámú vizsgálatokban, de megjegyzik az ellentmondásos eredményeket és a kognitív javulás hiányát egyes enyhe-középsúlyos AD-ben szenvedő résztvevőknél [1, 9, 10].
AD-specifikus mechanizmusok
A KD elősegíti a KBs fő üzemanyagforrásként való felhasználását a CNS számára, ami az AD-ben az „alternatív üzemanyag” hipotézis alapját képezi. A KBs csökkentik a glycolyticus ATP-termelést és fokozzák a mitokondriális oxidációt, ami olyan metabolikus előnyökkel jár, mint a ketózis, az emelkedett szérum lipidszint, az alacsonyabb glykaemia, valamint az apoptosis és necrosis okozta neuronvesztés elleni védelem [6].
A KD elnyomhatja az NF-κB aktivációt és az NLRP3 inflammaszómát a gyulladásos válaszok csökkentése érdekében, korlátozva a pro-inflammációs cytokinek, mint az IL-1β és az IL-18 felszabadulását [6]. Emellett a KD általi HDAC-gátlás hosszú távú változásokat idézhet elő a génexpresszióban és a neuroplasticitásban [6].
Állatmodellekből származó adatok azt mutatják, hogy a KD, az exogén β-OHB és az MCT csökkenti az agyi Aβ-szintet, mérsékli az Aβ-toxicitást és javítja a mitokondriális funkciót. Transzgén modellekben az oldható Aβ-lerakódások 25%-kal csökkentek 40 napos KD-kezelést követően [6].
Gyakorlat és biztonság AD és MCI esetén
A ketózis elérése és a KD betartása kritikus korlátot jelent ezen intervenciók megvalósításában. Egy egykarú vizsgálatban öt résztvevőnek nem sikerült fenntartania a ketózist és lemorzsolódott, jellemzően az előrehaladottabb dementiában szenvedők közül [14].
Az MCI miatti MAD-t vizsgáló RCT-ben a MAD-ágban csak két résztvevő tartotta be az intervenciós protokollt, ami arra utal, hogy intenzív támogatásra és monitorozásra van szükség a metabolikus célok eléréséhez [11].
Egy három hónapos vizsgálatban az intervenció jól tolerálható volt, jelentősebb mellékhatások nélkül [14]. A KD alatti étrend minőségének elemzése bizonyos mikrotápanyagok (pl. kalcium, magnézium, kálium, D- és E-vitamin) hiányát és alacsonyabb rostbevitelt mutatott ki, ami rávilágít a gondos étrendi tervezés és kiegészítés szükségességére [15].
A bizonyítékok korlátai
Szisztematikus áttekintések hangsúlyozzák, hogy a KD-re vonatkozó klinikai bizonyítékok neurodegeneratív betegségekben továbbra is korlátozottak és heterogének, gyakran randomizáció vagy kontrollcsoport nélküli pre-poszt elrendezésekre támaszkodnak. Nagy esetszámú, hosszú távú utánkövetéssel rendelkező RCT-kre van szükség a KD terápiás potenciáljának végleges tisztázásához [7, 8].
Parkinson-kór
PD-ben a ketogén intervenciókat olyan potenciális kiegészítő stratégiaként írják le, amely a pathologia több aspektusát is érinti, bár az összefoglalók figyelmeztetnek a klinikai bizonyítékok korlátozott rendelkezésre állására és a körültekintő értelmezés szükségességére [16].
Klinikai bizonyítékok
Egy 47 beteg bevonásával végzett RCT egy alacsony zsírtartalmú diétát hasonlított össze a KD-vel; mindkét csoport az MDS-UPDRS pontszámok szignifikáns csökkenését mutatta. Nevezetesen, a KD csoport nagyobb javulást mutatott a nem-motoros tünetekben [1].
Egy nem kontrollált, 28 napos vizsgálatban a PD-betegek átlagosan 43%-os csökkenést tapasztaltak az UPDRS-pontszámokban KD-kezelés után, ami biztató jelzés a tüneti hatásosságra vonatkozóan a kontrollcsoport hiánya ellenére [17].
Az MCT-vel kiegészített rövid távú KD megvalósíthatóságát egy randomizált vizsgálatban tesztelték. A legtöbb résztvevő jó együttműködése (>90%) ellenére a vizsgálatot idő előtt leállították, mivel nem mutatkozott szignifikáns javulás a mobilitásban a TUG/UPDRS-3 kimenetelek tekintetében [18].
Egy hat tanulmányt (152 beteg) felölelő áttekintés azt jelezte, hogy a KD kis-közepes hatást gyakorolt az életminőségre, különösen a nem-motoros területeken, mint a fáradtság és az alvás, miközben marginális vagy inkonzisztens motoros előnyökről számoltak be [5].
Egy 12 hetes, egykarú vizsgálatban a KD szignifikánsan javította az MDS-UPDRS III motoros pontszámokat és különböző nem-motoros tüneteket, beleértve a székrekedést, a nappali álmosságot, a szorongást és a depressziót [19]. Emellett javította a kognitív funkciókat is, összhangban azzal a hipotézissel, hogy a nem-motoros területek különösen érzékenyek lehetnek a metabolikus intervenciókra [19].
Az esetleírások között szerepelnek olyan korai stádiumú PD-ben szenvedő egyének, akiknél a biomarkerek javulása és a tünetek enyhülése volt tapasztalható a KD betartása után [20].
PD-specifikus mechanizmusok
A feltételezések szerint a HB védi a dopaminerg neuronokat és mérsékli a PD tüneteit egérmodellekben. Mechanisztikailag a KD csökkentheti az oxidatív stresszt és a gyulladást az NF-κB és az NLRP3 inflammaszóma aktivitásának HB-mediált gátlásán keresztül [5, 12]. A HB és a mikroglia, valamint a macrophagok HCAR2 receptorának kölcsönhatása feltehetően elnyomja a neuroinflammációt [12, 21].
Az MPTP-indukált egérmodellekben a KD csökkentette a pro-inflammációs cytokinek, például az IL-1β és a TNF-α szintjét, mérsékelte a mikroglia aktivációját, valamint javította a dopaminerg neurotranszmissziót és a motoros funkciókat [12].
Bél–agy tengely
Egy 12 hetes KD vizsgálat változásokat észlelt a bélmikrobióta összetételében, beleértve az Enterococcus és a Synergistota növekedését, valamint az Alloprevotella csökkenését. Ezek a mikrobióta-eltolódások összefüggésbe hozhatók voltak a klinikai javulással, potenciálisan a bél–agy szabályozási mechanizmusokon és a gyulladáscsökkentő útvonalakon keresztül [19].
Gyakorlat és korlátok PD-ben
Az összefoglalók kiemelik a kis mintaszámokat, a rövid intervenciós időtartamot és a változó végpontokat mint gyakori korlátokat, jelezve, hogy robusztus vizsgálati elrendezésekre van szükség a KD hosszú távú hatékonyságának jobb megértéséhez PD-ben [5, 16].
Amyotrophiás lateralsclerosis
ALS esetén a ketogén diétáról szóló szakirodalom korlátozott, kevés klinikai adat áll rendelkezésre a neurodegeneratív betegségek csoportjára vonatkozóan. Nagy, randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálatok javasoltak a KD progresszióra és tünetekre gyakorolt hatásának meghatározására ALS-ben és a kapcsolódó betegségekben [1, 3].
Sclerosis multiplex
Klinikai bizonyíték a KD-re vonatkozóan MS-ben kevés. A jelenlegi jelentések a neurodegenerációban való alkalmazását elsősorban elméletinek írják le, tekintettel az emberi vizsgálatok hiányára [22]. Az MS-ben elterjedt immunológiai terápiák ellenére a progresszív formákra nincs végleges kezelés, ami hangsúlyozza a neurodegenerációt célzó alternatív stratégiák szükségességét [22].
MS-specifikus mechanizmusok
A mitokondriális diszfunkció az ATP-elérhetőség csökkenéséhez vezethet, ami kapcsolódik a neurodegenerációra jellemző axonális károsodáshoz. In vitro és állatmodellekben kimutatták, hogy a KD fokozza az ATP-termelést, támogatja a mitokondriális biogenezist, kikerüli a diszfunkcionális bioenergetikai útvonalakat, növeli az antioxidáns-szinteket és csökkenti az oxidatív károsodást [22].
A KD gyulladáscsökkentő hatása magában foglalhatja az NLRP3 inflammaszóma HB-mediált elnyomását, függetlenül az éhezés által kiváltott mechanizmusoktól, mint például az AMPK aktiválása vagy a glycolysis gátlása [22]. Mivel az ATP-szint emelkedése és a mitokondriális javulás korrelál az axonális túléléssel, a KD terápiás potenciált kínálhat az MS neurodegeneratív összetevői számára, a klinikai bizonyítékokig [22].
Biztonság
A rövid távú ketogén intervenciók általában jól tolerálhatóak voltak. Például egy három hónapos AD-vizsgálatban nem jelentettek súlyos mellékhatásokat [14]. Ezenkívül egy AD-ben végzett crossover RCT magas együttműködési hajlandóságot mutatott a KD esetében, mindössze egyetlen, a diétának tulajdonítható lemorzsolódással [4]. PD-ben az MCT-vel kiegészített rövid távú KD a résztvevők magas arányú együttműködését (>90%) és jó elfogadhatóságot mutatott [18].
A táplálkozási elemzések feltárták a mikrotápanyag-hiány és a csökkent rostbevitel potenciális kockázatát a KD alatt, hangsúlyozva az étrendi tervezés és kiegészítés szükségességét [15].
A bizonyítékok korlátai
Szisztematikus áttekintések kiemelik a neurodegeneratív betegségekben rendelkezésre álló korlátozott és heterogén klinikai bizonyítékokat. A potenciális terápiás érték leginkább a korai stádiumú állapotok vagy a kedvező metabolikus és genetikai profillal rendelkező betegek esetében tűnik relevánsnak [2]. Nagyszabású, hosszú távú RCT-k alapvetőek a KD szerepének tisztázásához az olyan betegségek kezelésében, mint az MS és az ALS [7, 8].
Klinikai bizonyítékok és korlátok
Ezzel egyidejűleg megjegyzik, hogy a klinikai bizonyítékok ritkák, és a legtöbb meglévő tanulmány alacsony esetszámú, gyakran kontrollálatlan, és a ketogén diéta (KD) rövid távú hatásaira korlátozódik [3].
Alzheimer-kór (AD) és enyhe kognitív zavar (MCI)
Az AD/MCI területén kiemelik, hogy a kevés emberi vizsgálat gyakran kontrollcsoport vagy randomizáció nélküli pre-poszt elrendezésű, ami korlátozza az ok-okozati következtetéseket [7].
Parkinson-kór (PD)
PD esetében a korlátok közé tartozik a kis populáció és a rövid intervenciós idő, ami gátolja a hosszú távú hatások értékelését, és hozzájárul a vizsgálati eredmények inkonzisztenciájához, különösen a motoros eredmények tekintetében [5, 16].
Sclerosis multiplex (MS)
MS esetén a bizonyítékokat kifejezetten elméletinek írják le, mivel hiányoznak az emberi vizsgálatokból származó adatok, ami lehetetlenné teszi a hatásosságra vonatkozó klinikai ajánlások megfogalmazását [22].
Kutatási irányok
A neurodegeneratív betegségekkel kapcsolatos szintézisek egyértelműen nagy esetszámú, hosszú távú, prospektív, randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálatokat javasolnak annak meghatározására, hogy a KD képes-e enyhíteni vagy kezelni a neurodegeneratív betegségek kialakulását, progresszióját és tüneteit [3].
AD/MCI
Az AD/MCI területén hangsúlyozzák a nagy esetszámú randomizált kontrollált vizsgálatok (RCT-k) szükségességét hosszú távú megfigyeléssel, a meglévő elrendezések korlátai és a kognitív kimenetelek inkonzisztenciája miatt [8, 9].
PD
A PD-re vonatkozó kutatási irányok közé tartozik annak meghatározása, hogy a ketogén intervenciók elsősorban a nem-motoros területekre hatnak-e (például fáradtság, alvás, autonóm tünetek és kogníció), valamint az életminőségre gyakorolt hatásuk más étrendi mintákhoz képest. Ez összhangban van az áttekintések megállapításaival, amelyek kis-közepes javulást mutattak az életminőségben (QoL) és marginális motoros hatásokat [5].
Mechanisztikus vizsgálatok
A mechanisztikus vizsgálatokban racionális irány az olyan tengelyek integrálása, mint a mitokondriális bioenergetika (ATP/ROS), a neuroinflammáció (NF-κB, NLRP3, IL-1β), a szignalizáció (HCAR2) és a potenciális mikrobiotikus mediátorok, mivel ezeket az elemeket ismételten a KD/ketonok célpontjaiként azonosítják [1, 21].
Gyakorlati implikációk klinikusok számára
A ketogén intervenciókat csak potenciális kiegészítő kezelésként szabad figyelembe venni, mivel az összefoglalók kiemelik a korlátozott és heterogén klinikai bizonyítékokat, valamint a nagy esetszámú RCT-k szükségességét, mielőtt levonnák a következtetéseket a neurodegeneratív betegségek progressziójára gyakorolt hatásukról [2, 3].
AD
AD-ben a rendelkezésre álló adatok alapján a leginkább klinikailag megalapozott hipotézis a mindennapi funkciók és az életminőség rövid távú javulásának lehetősége tartós ketózis mellett. Azonban a globális kognitív tesztek javulása szerény vagy inkonzisztens lehet [4, 9].
MCI és AD
MCI és AD esetén a gyakorlati megvalósítás során figyelembe kell venni, hogy a diéta betartása és a ketózis elérése gyakori akadály (pl. sok résztvevőnek nem sikerül elérnie a ketózist, vagy kilép az egykarú vizsgálatokból, és egy módosított Atkins-diéta ágban is csak ketten feleltek meg az adherencia kritériumainak). Ez a monitorozás (pl. vérketon-mérés) és az étrendi támogatás szükségességét jelenti [9, 11, 14].
PD
PD-ben alapvető fontosságú a betegekkel való reális kommunikáció: bár egyes tanulmányok javulást sugallnak a nem-motoros területeken és az életminőségben, az összefoglalókban a motoros kimenetelek gyakran marginálisak vagy inkonzisztensek. Egy randomizált megvalósíthatósági vizsgálatban nem figyeltek meg szignifikáns hatást a TUG/UPDRS-3-ra, és a vizsgálatot futilitás miatt leállították [5, 18].
A KD táplálkozási minősége
Minden tárgyalt állapot esetében a KD-intervenció tervezésének magában kell foglalnia a táplálkozási minőség és a hiányállapotok (pl. kalcium, magnézium, kálium, D- és E-vitamin, valamint rost) kockázatának értékelését, mivel a KD elemzései során kimutatták a mikrotápanyag-bevitel egyensúlyhiányát [15].
MS
MS-ben az emberi klinikai adatok hiánya miatt a KD nem javasolható bizonyított hatásosságú intervencióként. Minden döntésnél figyelembe kell venni, hogy a bizonyítékok elméletiek maradnak [22].
A klinikai jelzések és korlátok összefoglalása
| Állapot | Legerősebb klinikai jelzések | Legfontosabb korlátok |
|---|---|---|
| AD | Rövid távú javulás a mindennapi funkciókban és az életminőségben (QoL) | Hosszú távú kontrollált vizsgálatok hiánya |
| PD | Javulás a nem-motoros területeken és a QoL-ban (egyes vizsgálatokban) | Inkonzisztens motoros kimenetelek, rövid intervenciós idők |
| MS | Kizárólag elméleti alapok | Nincsenek humán klinikai adatok |
Összegzés
Az összegyűjtött adatok azt mutatják, hogy a neurodegenerációban alkalmazott ketogén intervenciók erős mechanisztikai megalapozottsággal rendelkeznek, amely magában foglalja a mitokondriális bioenergetikát, az oxidatív stresszt, a neuroinflammációt (NF-κB, NLRP3, IL-1β), a HCAR2 szignalizációt, az epigenetikát (HDAC) és a potenciális bélmediátorokat [1, 6, 21].
Klinikailag a megadott anyagban a legerősebb és legmérhetőbb jelzések az AD esetében a funkciók és az életminőség rövid távú javulására (crossover RCT vizsgálatokban), valamint egyes PD-vizsgálatokban a nem-motoros területek/életminőség javulására vonatkoznak. Azonban a motoros kimenetelek inkonzisztenciája és a módszertani korlátok továbbra is fennállnak [1, 4, 5].
A terület további fejlődéséhez nagy esetszámú, hosszú távú randomizált vizsgálatokra van szükség, amelyek egyértelmű ketózis-kritériumokkal és standardizált protokollokkal rendelkeznek, mivel a jelenlegi adatok továbbra is szűkösek, heterogének, és gyakran rövid távúak és kontrollálatlanok [3].
