Ketogén diéta és neurodegeneratív betegségek
Vezetői összefoglaló
A ketogén diétát (KD) és a ketogén beavatkozásokat (pl. MCT-kkel kiegészített étrendek, módosított KD protokollok és a β-hidroxibutirát [HB] növelésére irányuló stratégiák) a szakirodalomban potenciálisan előnyösnek minősítik számos neurodegeneratív betegség, köztük az Alzheimer-kór (AD), a Parkinson-kór (PD) és az amiotrófiás laterálszklerózis (ALS) esetében. A klinikai adatok azonban továbbra is korlátozottak [1–3].
AD-ben a legkonzisztensebb klinikai jel a mindennapi működés és az életminőség javulása 12 hetes módosított KD alkalmazását követően egy crossover randomizált vizsgálatban (ADCS-ADL, QOL-AD), annak ellenére, hogy az ACE-III pontszámok statisztikailag szignifikáns javulása elmaradt [4].
PD-ben a klinikai adatok arra utalnak, hogy a ketogén beavatkozások nagyobb előnyökkel járhatnak a nem motoros területeken és az életminőségben a motoros kimenetek javulásához képest. Egy 47 beteggel végzett RCT-ben, amely a KD-t egy alacsony zsírtartalmú étrenddel hasonlította össze, mindkét csoportban javultak az MDS-UPDRS pontszámok, de a KD a nem motoros tünetek nagyobb mértékű javulásával járt. Egy hat tanulmányt áttekintő, 152 beteget felölelő elemzés kismértékűtől közepesig terjedő hatást mutatott az életminőségre, különösen a nem motoros területeken, mint a fáradtság és az alvás, inkonzisztens eredményekkel és marginális/inkonzisztens motoros előnyökkel [1, 5].
Mechanisztikusan a KD és a ketontestek (KBs) összefüggésbe hozhatók az anyagcsere zsírsav-oxidáció és ketontermelés felé történő eltolódásával, a javult mitokondriális funkcióval, a csökkent oxidatív stresszel (pl. a komplex I által generált ROS csökkentésével), az antioxidáns útvonalak (Nrf2) aktiválásával, a neuroinflammatorikus útvonalak (NF-κB, NLRP3, IL-1β) gátlásával, a jelátvitellel, az epigenetikai jelenségekkel (pl. HDAC gátlás), valamint a bél-agy tengely modulálásával a mikrobiomra gyakorolt hatások révén [1, 6].
A jelenlegi bizonyítékok legnagyobb korlátja a kis mintaméret, a rövid beavatkozási időtartam, a gyakori randomizálás és kontrollcsoport hiánya, valamint a protokoll heterogenitása és az inkonzisztens ketózis kritériumok. Nagyobb, hosszú távú, prospektív, vakított, randomizált, kontrollált vizsgálatokra (RCT-k) van nagy szükség [3, 7, 8].
Bevezetés
A ketogén diétát a „éhezés biokémiai modelljének” írják le, amely elősegíti a ketontestek domináns üzemanyagforrásként való felhasználását glükóz helyett a központi idegrendszer számára [6].
A klinikai gyakorlat és a neurodegeneratív állapotokkal kapcsolatos kutatás számos megközelítést alkalmaz, amelyek célja a ketózis elérése, amelyet a vér ketonszintje [9] körül definiálnak. A vizsgált protokollokban alkalmazott változatok közé tartozik a módosított KD, mint például egy 12 hetes crossover randomizált KD vizsgálat AD-ben, és az MCT-alapú ketogén stratégiák, amint azt két AD vizsgálat is kiemelte, amelyek kognitív javulást mutattak és MCT-t tartalmaztak [9, 10].
Ezenkívül egy módosított Atkins-diétát (MAD) ketogén beavatkozásként teszteltek egy 12 hetes RCT-ben olyan személyeken, akiknél enyhe kognitív zavar (MCI) volt kimutatható korai AD miatt [11]. Az extraneous ketonok, beleértve az exogén β-OHB-t (exogén HB) is, preklinikai vizsgálatokban potenciális beavatkozásként szerepelnek a KD és az MCT mellett. Ezek az adatok azonban nem igazolják a klinikai hatékonyságot embereknél [6].
Neuroprotektív mechanizmusok
Bioenergetika
A KD metabolikus váltást idéz elő a ketontermelés és a zsírsav-oxidáció irányába, ami javult mitokondriális funkcióval, gyulladáscsökkentő képességekkel, endogén antioxidánsokkal, anti-apoptotikus aktivitással és az agy fokozott energiaellátásával jár együtt [1].
A HB és az acetoacetát csökkentik a légzési lánc I. komplexének ROS-termelését, és a ROS csökkentésével fokozzák a hippocampus túlélését, ami a neuroprotekció egyik mechanisztikus alapját képezi [1].
Oxidatív stressz és neuroinflammáció
A KD-t az Nrf2 útvonal aktiválásával és az oxidatív stressz csökkentésével hozták összefüggésbe [1]. A KD által kiváltott HB emelkedés gátolhatja a gyulladást az IL-1β expressziójának blokkolásával és az inflammasoma NLRP3 befolyásolásával, amely szabályozza a kaszpáz-1 aktiválódását és felszabadulását. A KD és a HB közvetlenül modulálják a neuroinflammációt a mikrogliális polarizáció M2-szerű fenotípusok felé történő eltolódásán keresztül, amelyek támogatják a regenerációt és a neuroprotekciót [1].
Továbbá, a KD gátolja az NF-κB gyulladásos faktorok aktiválódását, tovább csökkentve a neuroinflammációt [6]. A ketonok gátolják az NLRP3 inflammasómát is, szabályozva a kaszpáz-1 aktiválódását és a proinflammatorikus citokinek, mint az IL-1β és az IL-18 felszabadulását [6].
Jelátvitel és epigenetika
A KD-ről kimutatták, hogy gátolja a hiszton-deacetilázokat (HDAC-ok), amelyek részt vesznek a kromatin szerkezetének és a gén hozzáférhetőségének módosításában [6]. A kutatások szerint a KD aktiválhatja a zsírsavak által közvetített PPAR-α-t, ami a glikolízis gátlásához és a zsírsav-anyagcsere modulációjához vezet [6].
Bél-agy tengely
Szintézisvizsgálatokban kimutatták, hogy a KD-k befolyásolják a bélmikrobiom bőségét és sokféleségét, valamint a központi idegrendszer homeosztázisában és neuroprotekciójában részt vevő mikrobiális eredetű molekulákat [1].
Neurológiai rendellenességek és ketogén diéta
Alzheimer-kór és enyhe kognitív zavar
AD/MCI esetén a ketogén beavatkozások indoklása a károsodott glükózanyagcsere, a β-amiloid (Aβ) felhalmozódása és a tau patológia alapján történik. Mivel az agyi ketonanyagcsere funkcionális marad AD-ben, kompenzálhatja az agyi inzulinrezisztenciát és a glükóz anyagcsere hiányosságait [4, 13].
Klinikai bizonyítékok
A klinikai bizonyítékok közé tartozik egy crossover RCT megerősített AD-ben, ahol a KD javította a mindennapi működést (ADCS-ADL ; ) és az életminőséget (QOL-AD ; ). Az ACE-III pontszámok nem szignifikánsan emelkedtek [4].
Egy másik, enyhe AD-ben szenvedő betegeken végzett három hónapos egykaros vizsgálat kimutatta, hogy a beavatkozás jól tolerálható volt súlyos mellékhatások nélkül. Kognitív javulás volt megfigyelhető az ADAS-Cog pontszámokban három hónap után azoknál a betegeknél, akik tartós vagy időszakos ketózist értek el [14].
Egy, a MAD-ot korai AD miatti MCI-ben tesztelő tanulmány javulást mutatott a Memória Kompozit Pontszámokban és közepes hatásméreteket, bár az étrendhez való ragaszkodás kihívást jelentett [11]. Az áttekintések kognitív javulásokat emelnek ki kis vizsgálatokban, de megjegyzik az inkonzisztens eredményeket és a kogníció javulásának hiányát egyes enyhe-közepes AD-ben szenvedő résztvevőknél [1, 9, 10].
AD-specifikus mechanizmusok
A KD elősegíti a KBs használatát, mint a KIR fő üzemanyagforrását, megalapozva az „alternatív üzemanyag” hipotézist AD-ben. A KBs csökkenti a glikolitikus ATP-termelést és fokozza a mitokondriális oxidációt, ami metabolikus előnyökkel jár, mint a ketózis, megnövekedett szérum lipidek, alacsonyabb glikémia, és védelem a neuronvesztés ellen apoptózis és nekrózis révén [6].
A KD elnyomhatja az NF-κB aktiválódását és az inflammasoma NLRP3-at a gyulladásos válaszok csökkentése érdekében, korlátozva a proinflammatorikus citokinek, mint az IL-1β és az IL-18 felszabadulását [6]. Ezenkívül a KD által kiváltott HDAC gátlás hosszú távú változásokat idézhet elő a génexpresszióban és a neuroplaszticitásban [6].
Állatmodellekből származó adatok azt mutatják, hogy a KD, az exogén β-OHB és az MCT csökkentik az agyi Aβ szintjét, enyhítik az Aβ toxicitását és javítják a mitokondriális funkciót. Transzgenikus modellekben az oldható Aβ lerakódások 25%-kal csökkentek 40 napos KD kezelést követően [6].
Gyakorlat és biztonság AD és MCI esetén
A ketózis elérése és a KD-hez való ragaszkodás kritikus korlátai e beavatkozások végrehajtásának. Egy egykaros vizsgálatban öt résztvevő nem tudta fenntartani a ketózist és kiesett, jellemzően előrehaladottabb demenciával rendelkeztek [14].
Egy, az MCI-re vonatkozó MAD-ot vizsgáló RCT-ben csak két résztvevő tartotta be a beavatkozási protokollt a MAD ágban, ami arra utal, hogy intenzív támogatásra és monitorozásra van szükség az anyagcsere-célok eléréséhez [11].
Egy három hónapos vizsgálatban a beavatkozás jól tolerálható volt, súlyos mellékhatások nélkül [14]. A KD alatti étrendi minőség elemzése bizonyos mikrotápanyagok (pl. kalcium, magnézium, kálium, D és E vitaminok) hiányát és alacsonyabb rostbevitelt tárt fel, kiemelve a gondos étrendi tervezés és kiegészítés szükségességét [15].
Bizonyítékok korlátai
Szisztematikus áttekintések hangsúlyozzák, hogy a KD-re vonatkozó klinikai bizonyítékok neurodegeneratív betegségekben korlátozottak és heterogének, gyakran elő-utó vizsgálati terveken alapulnak randomizálás vagy kontrollcsoportok nélkül. Nagy, hosszabb betegkövetéses RCT-k szükségesek a KD terápiás potenciáljának végleges feltárásához [7, 8].
Parkinson-kór
PD-ben a ketogén beavatkozásokat potenciális kiegészítő stratégiaként írják le, amely a patológia számos aspektusát célozza, bár az áttekintések óvnak a klinikai bizonyítékok korlátozott elérhetőségétől és a gondos értelmezés szükségességétől [16].
Klinikai bizonyítékok
Egy 47 beteget felölelő RCT összehasonlította az alacsony zsírtartalmú étrendet a KD-vel, mindkét csoportban szignifikáns csökkenést mutatva az MDS-UPDRS pontszámokban. Figyelemre méltó, hogy a KD csoport nagyobb javulást mutatott a nem motoros tünetekben [1].
Egy kontrollálatlan, 28 napos vizsgálatban a PD-s betegek átlagosan 43%-os UPDRS pontszám-csökkenést tapasztaltak KD-expozíció után, ami ígéretes jel a tüneti hatékonyság szempontjából, annak ellenére, hogy kontrollcsoport hiányzott [17].
Az MCT-vel kiegészített rövid távú KD megvalósíthatósági teszten esett át egy randomizált vizsgálatban. Annak ellenére, hogy a legtöbb résztvevő (>90%) jól tartotta az étrendet, a vizsgálatot korán leállították a TUG/UPDRS-3 kimenetekben tapasztalt szignifikáns mobilitásjavulás hiánya miatt [18].
Egy hat tanulmányt áttekintő, 152 beteget felölelő elemzés azt mutatta, hogy a KD kismértékűtől közepesig terjedő hatást fejtett ki az életminőségre, különösen a nem motoros területeken, mint a fáradtság és az alvás, miközben marginális vagy inkonzisztens motoros előnyökről számoltak be [5].
Egy 12 hetes egykaros vizsgálatban a KD szignifikánsan javította az MDS-UPDRS III motoros pontszámait és számos nem motoros tünetet, beleértve a székrekedést, a nappali álmosságot, a szorongást és a depressziót [19]. Emellett javította a kognitív funkciókat is, összhangban azzal a hipotézissel, hogy a nem motoros területek különösen érzékenyek lehetnek a metabolikus beavatkozásokra [19].
Esettanulmányok beszámolnak korai stádiumú PD-ben szenvedő egyénekről, akik javult biomarker-profilokat és tüneti enyhülést tapasztaltak a KD betartása után [20].
PD-specifikus mechanizmusok
A HB feltételezhetően védi a dopaminerg neuronokat és enyhíti a PD tüneteit egérmodellekben. Mechanisztikusan a KD csökkentheti az oxidatív stresszt és a gyulladást az NF-κB és az inflammasoma NLRP3 aktivitásának HB-közvetített gátlásán keresztül [5, 12]. A HB HCAR2 receptorral való kölcsönhatása a mikroglia és makrofágok felületén feltételezhetően elnyomja a neuroinflammációt [12, 21].
MPTP-indukált egérmodellekben a KD csökkentette az olyan proinflammatorikus citokinek szintjét, mint az IL-1β és a TNF-α, csökkentette a mikrogliális aktiválódást, és javította a dopaminerg neurotranszmissziót és a motoros funkciókat [12].
Bél-agy tengely
Egy 12 hetes KD vizsgálat változásokat figyelt meg a bélmikrobióta összetételében, beleértve az Enterococcus és Synergistota növekedését, valamint az Alloprevotella csökkenését. Ezek a mikrobióta-változások klinikai javulásokkal jártak együtt, potenciálisan a bél-agy szabályozó mechanizmusain és gyulladáscsökkentő útvonalakon keresztül [19].
Gyakorlat és korlátok PD esetén
Az áttekintések kiemelik a kis vizsgálati mintaméretet, a rövid beavatkozási időtartamot és a változó végpontokat, mint gyakori korlátokat, jelezve a robusztus vizsgálati tervek szükségességét a KD hosszú távú hatékonyságának jobb megértéséhez PD-ben [5, 16].
Amiotrófiás laterálszklerózis
ALS-ben a ketogén diétával kapcsolatos szakirodalom korlátozott, kevés klinikai adat áll rendelkezésre a neurodegeneratív betegségekre mint csoportra vonatkozóan. Nagy, randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálatok javasoltak a KD progresszióra és tünetekre gyakorolt hatásainak meghatározására ALS-ben és rokon betegségekben [1, 3].
Sclerosis multiplex
A KD sclerosis multiplexben (MS) való alkalmazására vonatkozó klinikai bizonyítékok szűkösek. A jelenlegi jelentések elsősorban elméletinek írják le alkalmazását a neurodegenerációban, tekintettel az emberi vizsgálatok hiányára [22]. Az MS-ben az immunológiai terápiák elterjedtsége ellenére sincs végleges kezelés a progresszív formákra, ami aláhúzza a neurodegenerációt célzó alternatív stratégiák szükségességét [22].
MS-specifikus mechanizmusok
A mitokondriális diszfunkció csökkent ATP-elérhetőséghez vezethet, ami összefüggésben áll a neurodegenerációt jellemző axonális károsodással. A KD-ről in vitro és állatmodellekben kimutatták, hogy növeli az ATP termelést, támogatja a mitokondriális biogenezist, elkerüli a diszfunkcionális bioenergetikai útvonalakat, emeli az antioxidáns szinteket és csökkenti az oxidatív károsodást [22].
A KD gyulladáscsökkentő hatásai magukban foglalhatják az inflammasoma NLRP3 HB-közvetített elnyomását, függetlenül az éhezés-indukált mechanizmusoktól, mint az AMPK aktiválása vagy a glikolízis gátlása [22]. Mivel az ATP emelkedés és a mitokondriális javulás korrelál az axonális túléléssel, a KD terápiás potenciált kínálhat az MS neurodegeneratív komponensei számára, a klinikai bizonyítékok függvényében [22].
Biztonság
A rövid távú ketogén beavatkozások általánosan jól tolerálhatók voltak. Például egy három hónapos AD vizsgálatban nem számoltak be súlyos mellékhatásokról [14]. Továbbá, egy AD-ben végzett crossover RCT magas KD-hez való ragaszkodást tárt fel, mindössze egy kiesés volt az étrendnek tulajdonítható [4]. PD-ben az MCT-vel kiegészített rövid távú KD magas résztvevői ragaszkodást (>90%) mutatott, jó elfogadhatósággal [18].
A táplálkozási elemzések feltárták a mikrotápanyag-hiányok és a csökkent rostbevitel lehetséges kockázatait a KD során, hangsúlyozva az étrendi tervezés és a kiegészítés szükségességét [15].
Bizonyítékok korlátai
Szisztematikus áttekintések hangsúlyozzák a neurodegeneratív betegségekre vonatkozó korlátozott és heterogén klinikai bizonyítékokat. A potenciális terápiás érték a leginkább releváns a korai stádiumú állapotok vagy a kedvező metabolikus és genetikai profillal rendelkező betegek számára [2]. Nagy volumenű, hosszú távú RCT-k alapvetőek a KD szerepének tisztázásához olyan betegségek kezelésében, mint az MS és az ALS [7, 8].
Klinikai bizonyítékok és korlátok
Ugyanakkor megjegyzendő, hogy a klinikai bizonyítékok szűkösek, és a legtöbb meglévő vizsgálat kis mintaszámú, gyakran kontrollálatlan, és a ketogén diéta (KD) rövid távú hatásaira korlátozódik [3].
Alzheimer-kór (AD) és enyhe kognitív zavar (MCI)
Az AD/MCI területén hangsúlyozzák, hogy a kevés emberi vizsgálat gyakran elő-utó vizsgálati terveken alapul kontrollcsoportok és randomizálás nélkül, ami korlátozza az ok-okozati következtetéseket [7].
Parkinson-kór (PD)
PD esetén a korlátok közé tartozik a kis populáció és a rövid beavatkozási idő, ami akadályozza a hosszú távú hatások felmérését, és hozzájárul a vizsgálati eredmények inkonzisztenciájához, különösen a motoros eredmények tekintetében [5, 16].
Sclerosis multiplex (MS)
MS esetén a bizonyítékokat kifejezetten elméletinek írják le, mivel hiányoznak az emberi vizsgálatokból származó adatok, ami lehetetlenné teszi a hatékonyságra vonatkozó klinikai ajánlások megfogalmazását [22].
Kutatási irányok
A neurodegeneratív betegségekről szóló szintézisek egyértelműen nagyméretű, hosszú távú, prospektív, randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálatokat javasolnak annak meghatározására, hogy a KD enyhítheti vagy kezelheti-e a neurodegeneratív betegségek kialakulását, progresszióját és tüneteit [3].
AD/MCI
Az AD/MCI területén hangsúlyozzák a nagyméretű randomizált, kontrollált vizsgálatokra (RCT-k) való igényt hosszú távú megfigyeléssel, a meglévő tervek korlátai és a kognitív kimenetek inkonzisztenciái miatt [8, 9].
PD
A PD kutatási irányai közé tartozik annak meghatározása, hogy a ketogén beavatkozások elsősorban a nem motoros területeket (például fáradtság, alvás, autonóm tünetek és kogníció) befolyásolják-e, és milyen hatással vannak az életminőségre más étrendi mintázatokhoz képest. Ez összhangban van az áttekintések eredményeivel, amelyek kismértékűtől közepesig terjedő javulásokat mutatnak az életminőségben (QoL) és marginális motoros hatásokat [5].
Mechanisztikus vizsgálatok
A mechanisztikus vizsgálatokban racionális irány a tengelyek, mint például a mitokondriális bioenergetika (ATP/ROS), a neuroinflammáció (NF-κB, NLRP3, IL-1β), a jelátvitel (HCAR2) és a potenciális mikrobiális mediátorok integrálása, mivel ezeket az elemeket ismételten a KD/ketonok célpontjaiként azonosítják [1, 21].
Gyakorlati vonatkozások klinikusok számára
A ketogén beavatkozásokat csak potenciális kiegészítő kezelésekként szabad figyelembe venni, mivel az áttekintések kiemelik a korlátozott és heterogén klinikai bizonyítékbázist, valamint a nagyméretű RCT-k szükségességét, mielőtt következtetéseket vonnánk le a neurodegeneratív betegségek progressziójára gyakorolt hatásukról [2, 3].
AD
AD-ben a leginkább klinikailag indokolt hipotézis az elérhető adatok alapján a rövid távú javulás lehetősége a mindennapi működésben és az életminőségben tartós ketózis mellett. A globális kognitív tesztek javulása azonban szerény vagy inkonzisztens lehet [4, 9].
MCI és AD
MCI és AD esetén a gyakorlati megvalósításnak figyelembe kell vennie, hogy az étrendhez való ragaszkodás és a ketózis elérése gyakori akadályok (pl. sok résztvevő nem éri el a ketózist vagy kiesik az egykaros vizsgálatokból, és csak ketten feleltek meg az adherencia kritériumoknak egy módosított Atkins-diéta ágban). Ez monitorozás (pl. vér ketonszint mérések) és étrendi támogatás szükségességét vonja maga után [9, 11, 14].
PD
PD-ben alapvető fontosságú, hogy reálisan kommunikáljuk a betegek felé, hogy bár egyes tanulmányok javulásokat sugallnak a nem motoros területeken és az életminőségben, az áttekintésekben a motoros kimenetek gyakran marginálisak vagy inkonzisztensek. Egy randomizált megvalósíthatósági vizsgálatban nem figyeltek meg szignifikáns hatást a TUG/UPDRS-3-ra, és a vizsgálatot „futilitás” miatt leállították [5, 18].
Táplálkozási minőség a KD-ben
Minden megvitatott állapot esetében a KD beavatkozás tervezésekor figyelembe kell venni a táplálkozási minőséget és a hiányállapotok kockázatát (pl. kalcium, magnézium, kálium, D és E vitaminok, valamint rost), mivel a mikrotápanyag-bevitel egyensúlyhiányát kimutatták a KD elemzései során [15].
MS
MS-ben, az emberi klinikai adatok hiánya miatt, a KD nem ajánlható bizonyított hatékonyságú beavatkozásként. Bármilyen döntés meghozatalakor figyelembe kell venni, hogy a bizonyítékok elméletiek maradnak [22].
Klinikai jelek és korlátok összefoglalása
| Állapot | Legerősebb klinikai jelek | Fő korlátok |
|---|---|---|
| AD | Rövid távú javulás a mindennapi működésben és az életminőségben | Hosszú távú kontrollált vizsgálatok hiánya |
| PD | Javulás a nem motoros területeken és az életminőségben (egyes vizsgálatokban) | Inkonzisztens motoros eredmények, rövid beavatkozási időtartamok |
| MS | Csak elméleti alap | Nincsenek klinikai adatok embereknél |
Összefoglalás
Az összegyűjtött adatok azt mutatják, hogy a ketogén beavatkozások neurodegenerációban erős mechanisztikus indoklással rendelkeznek, amely magában foglalja a mitokondriális bioenergetikát, az oxidatív stresszt, a neuroinflammációt (NF-κB, NLRP3, IL-1β), a HCAR2 jelátvitelt, az epigenetikát (HDAC) és a potenciális bélmediátorokat [1, 6, 21].
Klinikailag az átadott anyagban a legerősebb és legmérhetőbb jelek a rövid távú javulások a működésben és az életminőségben AD-ben (RCT crossover vizsgálatokban), valamint a nem motoros területeken/életminőségben tapasztalt javulások egyes PD vizsgálatokban. A motoros kimenetek inkonzisztenciái és a módszertani korlátok azonban továbbra is fennállnak [1, 4, 5].
A terület további fejlődéséhez nagyméretű, hosszú távú randomizált vizsgálatokra van szükség, egyértelmű ketózis kritériumokkal és szabványosított protokollokkal, mivel a jelenlegi adatok továbbra is szűkösek, heterogének, és gyakran rövid távúak és kontrollálatlanok [3].
