Ketogena dijeta i neurodegenerativne bolesti
Sažetak
Ketogena dijeta (KD) i ketogene intervencije (npr. dijete dopunjene MCT-ima, modificirani KD protokoli i strategije usmjerene na povećanje β-hidroksibutirata [HB]) opisane su u literaturi kao potencijalno korisne za nekoliko neurodegenerativnih bolesti, uključujući Alzheimerovu bolest (AD), Parkinsonovu bolest (PD) i amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS). Međutim, klinički podaci ostaju ograničeni [1–3].
Najdosljedniji klinički signal kod AD-a odnosi se na poboljšanje u svakodnevnom funkcioniranju i kvaliteti života nakon 12 tjedana modificirane KD u unakrsnoj randomiziranoj studiji (ADCS-ADL, QOL-AD), unatoč nedostatku statistički značajnog poboljšanja u ACE-III rezultatima [4].
Kod PD-a, klinički podaci sugeriraju da ketogene intervencije mogu dovesti do većih koristi u nemotoričkim domenama i kvaliteti života u usporedbi s poboljšanjima u motoričkim ishodima. U RCT studiji s 47 pacijenata koja je uspoređivala KD s niskomasnom dijetom, obje su skupine poboljšale MDS-UPDRS rezultate, ali KD je bila povezana s većim poboljšanjem nemotoričkih simptoma. Pregled šest studija koje su uključivale 152 pacijenta ukazao je na male do umjerene učinke na kvalitetu života, posebno u nemotoričkim područjima poput umora i spavanja, s nedosljednim rezultatima i marginalnim/nedosljednim motoričkim koristima [1, 5].
Mehanistički, KD i ketonska tijela (KBs) povezani su s preusmjeravanjem metabolizma prema oksidaciji masnih kiselina i proizvodnji ketona, poboljšanom mitohondrijskom funkcijom, smanjenim oksidativnim stresom (npr. smanjenjem ROS-a generiranih kompleksom I), aktivacijom antioksidativnih putova (Nrf2), inhibicijom neuroinflamatornih putova (NF-κB, NLRP3, IL-1β), signalizacijom, epigenetskim pojavama (npr. inhibicijom HDAC-a) i modulacijom osi crijeva-mozak kroz učinke na mikrobiom [1, 6].
Najveće ograničenje trenutnih dokaza su male veličine uzorka, kratka trajanja intervencija, često odsustvo randomizacije i kontrolnih skupina, kao i heterogenost protokola i nedosljedni kriteriji za ketozu. Postoji velika potreba za velikim, dugoročnim, prospektivnim, zaslijepljenim randomiziranim kontroliranim studijama (RCT) [3, 7, 8].
Uvod
Ketogena dijeta opisuje se kao „biokemijski model gladovanja”, promičući korištenje ketonskih tijela kao dominantnog izvora goriva umjesto glukoze za središnji živčani sustav [6].
Klinička praksa i istraživanja neurodegenerativnih stanja koriste nekoliko pristupa koji imaju za cilj postizanje ketoze, definirane kao razine ketona u krvi oko [9]. Varijante implementirane u proučavanim protokolima uključuju modificiranu KD, kao što je 12-tjedna unakrsna randomizirana KD studija kod AD-a, i ketogene strategije temeljene na MCT-u, kao što je istaknuto u dvije AD studije koje su pokazale kognitivna poboljšanja i uključile MCT [9, 10].
Dodatno, modificirana Atkinsova dijeta (MAD) kao ketogena intervencija testirana je u 12-tjednom RCT-u na pojedincima s blagim kognitivnim oštećenjem (MCI) zbog ranog AD-a [11]. Egzogeni ketoni, uključujući egzogeni β-OHB (egzogeni HB), također se spominju u pretkliničkim studijama kao potencijalne intervencije uz KD i MCT. Međutim, ti podaci ne utvrđuju kliničku učinkovitost kod ljudi [6].
Neuroprotektivni mehanizmi
Bioenergetika
KD inducira metabolički preusmjeravanje prema proizvodnji ketona i oksidaciji masnih kiselina, što je povezano s poboljšanom mitohondrijskom funkcijom, protuupalnim sposobnostima, endogenim antioksidansima, anti-apoptotskom aktivnošću i povećanom opskrbom mozga energijom [1].
HB i acetoacetat smanjuju proizvodnju ROS-a kompleksom I respiratornog lanca i poboljšavaju preživljavanje hipokampusa smanjenjem ROS-a, pružajući jedan od mehanističkih temelja za neuroprotekciju [1].
Oksidativni stres i neuroinflamacija
KD je povezana s aktivacijom Nrf2 puta i smanjenjem oksidativnog stresa [1]. Povećanje HB-a inducirano KD-om može inhibirati upalu blokiranjem ekspresije IL-1β i utjecanjem na inflammasom NLRP3, koji kontrolira aktivaciju i otpuštanje kaspaze-1. KD i HB izravno moduliraju neuroinflamaciju putem učinaka na polarizaciju mikroglije prema fenotipovima sličnim M2, koji podržavaju regeneraciju i neuroprotekciju [1].
Dodatno, KD inhibira aktivaciju NF-κB upalnih faktora, dodatno smanjujući neuroinflamaciju [6]. Ketoni također inhibiraju NLRP3 inflammasom, kontrolirajući aktivaciju kaspaze-1 i otpuštanje proinflamatornih citokina kao što su IL-1β i IL-18 [6].
Signalizacija i epigenetika
Pokazalo se da KD inhibira histon deacetilaze (HDAC), koje su uključene u strukturu kromatina i modifikacije pristupačnosti genima [6]. Istraživanja također sugeriraju da KD može aktivirati PPAR-α posredovan masnim kiselinama, što dovodi do inhibicije glikolize i modulacije metabolizma masnih kiselina [6].
Os crijeva-mozak
U sinteznim studijama pokazalo se da KD utječe na obilje i raznolikost crijevnog mikrobioma, kao i na molekule dobivene iz mikroba koje su uključene u homeostazu središnjeg živčanog sustava i neuroprotekciju [1].
Neurološki poremećaji i ketogena dijeta
Alzheimerova bolest i blago kognitivno oštećenje
Kod AD/MCI, ketogene intervencije su racionalizirane na temelju poremećenog metabolizma glukoze, nakupljanja β-amiloida (Aβ) i tau patologije. Budući da metabolizam ketona u mozgu ostaje funkcionalan kod AD-a, on može kompenzirati inzulinsku rezistenciju mozga i deficite metabolizma glukoze [4, 13].
Klinički dokazi
Klinički dokazi uključuju unakrsnu RCT studiju u potvrđenoj AD, gdje je KD poboljšala svakodnevno funkcioniranje (ADCS-ADL ; ) i kvalitetu života (QOL-AD ; ). ACE-III rezultati su se neznačajno povećali [4].
Druga tromjesečna studija bez kontrolne skupine na pacijentima s blagom AD pokazala je da je intervencija dobro podnesena bez ozbiljnih nuspojava. Kognitivna poboljšanja u ADAS-Cog rezultatima zabilježena su nakon tri mjeseca kod pacijenata koji su postigli dosljedno ili povremeno stanje ketoze [14].
Studija koja je testirala MAD kod MCI-a zbog ranog AD-a pokazala je poboljšanja u kompozitnim rezultatima pamćenja i umjerene veličine učinka, iako je pridržavanje dijete bilo izazovno [11]. Pregledi ističu kognitivna poboljšanja u malim studijama, ali bilježe nedosljedne rezultate i odsustvo poboljšanja kognicije kod nekih sudionika s blagom do umjerenom AD [1, 9, 10].
Mehanizmi specifični za AD
KD potiče korištenje KBs kao glavnog izvora goriva za CNS, čineći osnovu hipoteze „alternativnog goriva” kod AD-a. KBs smanjuju glikolitičku proizvodnju ATP-a i pojačavaju mitohondrijsku oksidaciju, što je povezano s metaboličkim prednostima kao što su ketoza, povećani serumski lipidi, niža glikemija i zaštita od gubitka neurona putem apoptoze i nekroze [6].
KD može potisnuti aktivaciju NF-κB i inflammasom NLRP3 kako bi smanjila upalne odgovore, ograničavajući otpuštanje proinflamatornih citokina poput IL-1β i IL-18 [6]. Dodatno, inhibicija HDAC-a putem KD-a može potaknuti dugoročne promjene u ekspresiji gena i neuroplastičnosti [6].
Podaci iz životinjskih modela ukazuju da KD, egzogeni β-OHB i MCT smanjuju razine Aβ u mozgu, ublažavaju toksičnost Aβ i poboljšavaju mitohondrijsku funkciju. U transgeničnim modelima, topivi Aβ depoziti smanjili su se za 25% nakon 40 dana liječenja KD-om [6].
Praksa i sigurnost kod AD i MCI
Postizanje ketoze i pridržavanje KD-a kritična su ograničenja u primjeni ovih intervencija. U studiji bez kontrolne skupine, pet sudionika nije uspjelo održati ketozu i odustalo je, obično s naprednijom demencijom [14].
U RCT-u koji je uključivao MAD za MCI, samo dva sudionika u skupini s MAD-om pridržavala su se protokola intervencije, što sugerira da je intenzivna podrška i praćenje potrebno za postizanje metaboličkih ciljeva [11].
U tromjesečnoj studiji, intervencija je bila dobro podnesena bez većih nuspojava [14]. Analiza kvalitete prehrane tijekom KD otkrila je nedostatke u određenim mikronutrijentima (npr. kalcij, magnezij, kalij, vitamini D i E) i niži unos vlakana, naglašavajući potrebu za pažljivim planiranjem prehrane i suplementacijom [15].
Ograničenja dokaza
Sustavni pregledi naglašavaju da klinički dokazi za KD kod neurodegenerativnih bolesti ostaju ograničeni i heterogeni, često se oslanjajući na pre-post dizajne bez randomizacije ili kontrolnih skupina. Velike RCT studije s produženim praćenjem pacijenata potrebne su za definitivno istraživanje terapijskog potencijala KD-a [7, 8].
Parkinsonova bolest
Kod PD-a, ketogene intervencije opisane su kao potencijalna pomoćna strategija koja se bavi višestrukim aspektima patologije, iako pregledi upozoravaju na ograničenu dostupnost kliničkih dokaza i potrebu za pažljivom interpretacijom [16].
Klinički dokazi
RCT studija koja je uključivala 47 pacijenata usporedila je niskomasnu dijetu s KD-om, pri čemu su obje skupine pokazale značajno smanjenje MDS-UPDRS rezultata. Značajno je da je KD skupina pokazala veće poboljšanje u nemotoričkim simptomima [1].
U nekontroliranoj 28-dnevnoj studiji, pacijenti s PD-om iskusili su prosječno smanjenje UPDRS rezultata za 43% nakon izlaganja KD-u, što je obećavajući signal za simptomatsku učinkovitost unatoč nedostatku kontrolne skupine [17].
Kratkoročna KD dopunjena MCT-om podvrgnuta je testiranju izvedivosti u randomiziranom ispitivanju. Unatoč dobroj suradljivosti većine sudionika (>90%), studija je prekinuta ranije zbog nedostatka značajnog poboljšanja mobilnosti u TUG/UPDRS-3 ishodima [18].
Pregled koji je obuhvatio šest studija s 152 pacijenta ukazao je da je KD pružila male do umjerene učinke na kvalitetu života, posebno u nemotoričkim domenama poput umora i spavanja, dok su zabilježene marginalne ili nedosljedne motoričke koristi [5].
U 12-tjednoj studiji bez kontrolne skupine, KD je značajno poboljšala MDS-UPDRS III motoričke rezultate i različite nemotoričke simptome, uključujući zatvor, dnevnu pospanost, anksioznost i depresiju [19]. Također je poboljšala kognitivne funkcije, što se podudara s hipotezom da nemotoričke domene mogu biti posebno osjetljive na metaboličke intervencije [19].
Studije slučajeva uključuju izvješća o pojedincima s ranim stadijem PD-a koji su iskusili poboljšane profile biomarkera i olakšanje simptoma nakon pridržavanja KD-a [20].
Mehanizmi specifični za PD
Pretpostavlja se da HB štiti dopaminergičke neurone i ublažava simptome PD-a u mišjim modelima. Mehanistički, KD može smanjiti oksidativni stres i upalu putem inhibicije NF-κB i aktivnosti inflammasoma NLRP3 posredovane HB-om [5, 12]. Predlaže se da interakcija HB-a s HCAR2 receptorom na mikrogliji i makrofagima potiskuje neuroinflamaciju [12, 21].
U mišjim modelima induciranim MPTP-om, KD je smanjila razine proinflamatornih citokina kao što su IL-1β i TNF-α, smanjila aktivaciju mikroglije te poboljšala dopaminergičku neurotransmisiju i motoričke funkcije [12].
Os crijeva-mozak
12-tjedna KD studija zabilježila je promjene u sastavu crijevne mikrobiote, uključujući povećanje Enterococcus i Synergistota te smanjenje Alloprevotella. Ovi pomaci u mikrobioti bili su povezani s kliničkim poboljšanjima, potencijalno putem regulacijskih mehanizama osi crijeva-mozak i protuupalnih putova [19].
Praksa i ograničenja kod PD-a
Pregledi ističu male veličine studija, kratko trajanje intervencije i varijabilne krajnje točke kao uobičajena ograničenja, ukazujući na potrebu za robusnim dizajnom ispitivanja kako bi se bolje razumjela dugoročna učinkovitost KD-a kod PD-a [5, 16].
Amiotrofična lateralna skleroza
Kod ALS-a, literatura o ketogenoj dijeti je ograničena, s malo dostupnih kliničkih podataka za neurodegenerativne bolesti kao skupinu. Preporučuju se velika, randomizirana, dvostruko slijepa kontrolirana ispitivanja kako bi se utvrdili učinci KD-a na progresiju i simptome kod ALS-a i srodnih bolesti [1, 3].
Multipla skleroza
Klinički dokazi o KD-u kod MS-a su oskudni. Trenutni izvještaji opisuju njezinu primjenu u neurodegeneraciji kao prvenstveno teorijsku, s obzirom na nedostatak studija na ljudima [22]. Unatoč prevalenciji imunoloških terapija kod MS-a, ne postoji definitivno liječenje za progresivne oblike, što naglašava potrebu za alternativnim strategijama koje se bave neurodegeneracijom [22].
Mehanizmi specifični za MS
Mitohondrijska disfunkcija može dovesti do smanjene dostupnosti ATP-a, povezano s aksonskim oštećenjem koje karakterizira neurodegeneraciju. Pokazalo se da KD in vitro i u životinjskim modelima povećava proizvodnju ATP-a, podržava mitohondrijsku biogenezu, izbjegava disfunkcionalne bioenergetske putove, podiže razine antioksidansa i smanjuje oksidativno oštećenje [22].
Protuupalni učinci KD-a mogu uključivati supresiju inflammasoma NLRP3 posredovanu HB-om, neovisno o mehanizmima induciranim gladovanjem kao što su aktivacija AMPK-a ili inhibicija glikolize [22]. Budući da su porast ATP-a i poboljšanje mitohondrija u korelaciji s preživljavanjem aksona, KD može ponuditi terapeutski potencijal za neurodegenerativne komponente MS-a, čekajući kliničke dokaze [22].
Sigurnost
Kratkoročne ketogene intervencije općenito su dobro podnesene. Na primjer, u tromjesečnoj AD studiji, nisu zabilježeni ozbiljni neželjeni događaji [14]. Nadalje, unakrsna RCT studija kod AD-a otkrila je visoku pridržavanje KD-a, sa samo jednim odustajanjem koje je pripisano dijeti [4]. Kod PD-a, kratkoročna KD dopunjena MCT-om pokazala je visoku pridržavanje sudionika (>90%) s dobrom prihvatljivošću [18].
Nutritivne analize otkrile su potencijalne rizike nedostatka mikronutrijenata i smanjenog unosa vlakana tijekom KD-a, naglašavajući potrebu za planiranjem prehrane i suplementacijom [15].
Ograničenja dokaza
Sustavni pregledi ističu ograničene i heterogene kliničke dokaze dostupne za neurodegenerativne bolesti. Potencijalna terapijska vrijednost čini se najrelevantnijom za rane faze stanja ili pacijente s povoljnim metaboličkim i genetskim profilima [2]. Velika, dugoročna RCT ispitivanja ključna su za razjašnjavanje uloge KD-a u liječenju bolesti poput MS-a i ALS-a [7, 8].
Klinički dokazi i ograničenja
Istovremeno, bilježi se da su klinički dokazi oskudni, a većina postojećih studija je malog broja, često nekontrolirane i ograničene na kratkoročne učinke ketogene dijete (KD) [3].
Alzheimerova bolest (AD) i blago kognitivno oštećenje (MCI)
U području AD/MCI, naglašava se da malobrojne studije na ljudima često imaju pre-post dizajne bez kontrolnih skupina ili randomizacije, što ograničava uzročno zaključivanje [7].
Parkinsonova bolest (PD)
Za PD, ograničenja uključuju male populacije i kratka vremena intervencije, što otežava procjenu dugoročnih učinaka i doprinosi nedosljednostima u ishodima studija, posebno što se tiče motoričkih rezultata [5, 16].
Multipla skleroza (MS)
Za MS, dokazi su eksplicitno opisani kao teorijski, budući da nedostaju podaci iz studija na ljudima, što onemogućuje formuliranje kliničkih preporuka o učinkovitosti [22].
Smjernice za istraživanje
Sinteze o neurodegenerativnim bolestima nedvosmisleno preporučuju velika, dugoročna, prospektivna, randomizirana, dvostruko slijepa kontrolirana ispitivanja kako bi se utvrdilo može li KD ublažiti ili liječiti razvoj, progresiju i simptome neurodegenerativnih bolesti [3].
AD/MCI
U području AD/MCI, naglasak je na potrebi za velikim randomiziranim kontroliranim studijama (RCT) s dugoročnim promatranjem zbog ograničenja postojećih dizajna i nedosljednosti u kognitivnim ishodima [8, 9].
PD
Smjernice za istraživanje PD-a uključuju određivanje utječu li ketogene intervencije prvenstveno na nemotoričke domene (kao što su umor, spavanje, autonomni simptomi i kognicija) i njihov utjecaj na kvalitetu života u usporedbi s drugim obrascima prehrane. To se podudara s nalazima pregleda koji pokazuju mala do umjerena poboljšanja u kvaliteti života (QoL) i marginalne motoričke učinke [5].
Mehanističke studije
U mehanističkim studijama, racionalan smjer je integracija osi kao što su mitohondrijska bioenergetika (ATP/ROS), neuroinflamacija (NF-κB, NLRP3, IL-1β), signalizacija (HCAR2) i potencijalni mikrobiotički medijatori, budući da su ti elementi više puta identificirani kao mete KD/ketona [1, 21].
Praktične implikacije za kliničare
Ketogene intervencije trebale bi se razmatrati samo kao potencijalne pomoćne terapije jer pregledi ističu ograničenu i heterogenu kliničku bazu dokaza te potrebu za velikim RCT-ima prije donošenja zaključaka o njihovom utjecaju na progresiju neurodegenerativnih bolesti [2, 3].
AD
Kod AD-a, najklinički opravdanija hipoteza, temeljena na dostupnim podacima, je mogućnost kratkoročnih poboljšanja u svakodnevnom funkcioniranju i kvaliteti života uz održanu ketozu. Međutim, poboljšanja u globalnim kognitivnim testovima mogu biti skromna ili nedosljedna [4, 9].
MCI i AD
Za MCI i AD, praktična primjena trebala bi uzeti u obzir da su pridržavanje dijeti i postizanje ketoze česte prepreke (npr. mnogi sudionici ne uspijevaju postići ketozu ili prekidaju sudjelovanje u studijama bez kontrolne skupine, a samo dva su zadovoljila kriterije pridržavanja u skupini s modificiranom Atkinsovom dijetom). To podrazumijeva potrebu za praćenjem (npr. mjerenjem ketona u krvi) i dijetetskom podrškom [9, 11, 14].
PD
Kod PD-a, ključno je realistično komunicirati pacijentima da, iako neke studije sugeriraju poboljšanja u nemotoričkim domenama i kvaliteti života, motorički ishodi u pregledima često su marginalni ili nedosljedni. U jednoj randomiziranoj studiji izvedivosti, nije primijećen značajan učinak na TUG/UPDRS-3, a studija je prekinuta zbog "neuspješnosti" [5, 18].
Nutritivna kvaliteta kod KD-a
Za sva raspravljana stanja, planiranje KD intervencije trebalo bi uključivati procjenu nutritivne kvalitete i rizika od nedostataka (npr. kalcija, magnezija, kalija, vitamina D i E te vlakana), budući da su neravnoteže u unosu mikronutrijenata dokazane u analizama KD-a [15].
MS
Kod MS-a, zbog nedostatka kliničkih podataka na ljudima, KD se ne može preporučiti kao intervencija s dokazanom učinkovitošću. Sve odluke trebaju uzeti u obzir da dokazi ostaju teorijski [22].
Sažetak kliničkih signala i ograničenja
| Stanje | Najjači klinički signali | Ključna ograničenja |
|---|---|---|
| AD | Kratkoročna poboljšanja u svakodnevnom funkcioniranju i QoL | Nedostatak dugoročnih kontroliranih studija |
| PD | Poboljšanja u nemotoričkim domenama i QoL (neke studije) | Nedosljedni motorički ishodi, kratka vremena intervencije |
| MS | Samo teorijska osnova | Nema kliničkih podataka na ljudima |
Sažetak
Prikupljeni podaci ukazuju da ketogene intervencije u neurodegeneraciji imaju snažno mehanističko opravdanje koje obuhvaća mitohondrijsku bioenergetiku, oksidativni stres, neuroinflamaciju (NF-κB, NLRP3, IL-1β), HCAR2 signalizaciju, epigenetiku (HDAC) i potencijalne crijevne medijatore [1, 6, 21].
Klinički, najjači i najmjerljiviji signali u predstavljenom materijalu odnose se na kratkoročna poboljšanja funkcioniranja i kvalitete života kod AD-a (u unakrsnim RCT studijama) te poboljšanja u nemotoričkim domenama/kvaliteti života u nekim studijama PD-a. Međutim, nedosljednosti u motoričkim ishodima i metodološka ograničenja i dalje postoje [1, 4, 5].
Daljnji napredak u ovom području zahtijeva velika, dugoročna randomizirana ispitivanja s jasnim kriterijima za ketozu i standardiziranim protokolima, budući da su trenutni podaci još uvijek oskudni, heterogeni i često kratkoročni i nekontrolirani [3].
