Ketogena dijeta i neurodegenerativne bolesti
Sažetak
Ketogena dijeta (KD) i ketogene intervencije (npr. dijete nadopunjene MCT-ima, modificirani KD protokoli i strategije usmjerene na povećanje β-hydroxybutyrate [HB]) opisane su u literaturi kao potencijalno korisne za nekoliko neurodegenerativnih bolesti, uključujući Alzheimerovu bolest (AD), Parkinsonovu bolest (PD) i amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS). Međutim, klinički podaci i dalje su ograničeni [1–3].
Najdosljedniji klinički signal kod AD odnosi se na poboljšanje svakodnevnog funkcioniranja i kvalitete života nakon 12 tjedana modificirane KD u unakrsnoj randomiziranoj studiji (ADCS-ADL, QOL-AD), unatoč nedostatku statistički značajnog poboljšanja u ACE-III rezultatima [4].
Kod PD-a, klinički podaci sugeriraju da ketogene intervencije mogu dovesti do većih koristi u nemotoričkim domenama i kvaliteti života u usporedbi s poboljšanjima motoričkih ishoda. U RCT-u sa 47 pacijenata koji je uspoređivao KD s dijetom s niskim udjelom masti, obje skupine su poboljšale MDS-UPDRS rezultate, ali je KD bila povezana s većim poboljšanjem nemotoričkih simptoma. Pregled šest studija koje su uključivale 152 pacijenta ukazao je na male do umjerene učinke na kvalitetu života, osobito u nemotoričkim područjima kao što su umor i san, uz nekonzistentne rezultate i marginalne/nekonzistentne motoričke koristi [1, 5].
Mehanistički, KD i ketonska tijela (KBs) povezani su s prebacivanjem metabolizma prema oksidaciji masnih kiselina i proizvodnji ketona, poboljšanom mitohondrijskom funkcijom, smanjenim oksidativnim stresom (npr. snižavanjem ROS generiranog kompleksom I), aktivacijom antioksidativnih putova (Nrf2), inhibicijom neuroinflamatornih putova (NF-κB, NLRP3, IL-1β), signalizacijom, epigenetičkim fenomenima (npr. inhibicija HDAC) i modulacijom osi crijevo–mozak putem učinaka na mikrobiom [1, 6].
Najveće ograničenje trenutnih dokaza su male veličine uzoraka, kratko trajanje intervencija, čest nedostatak randomizacije i kontrolnih skupina, kao i heterogenost protokola i nekonzistentni kriteriji ketoze. Postoji snažna potreba za velikim, dugoročnim, prospektivnim, slijepim randomiziranim kontroliranim ispitivanjima (RCTs) [3, 7, 8].
Uvod
Ketogena dijeta opisuje se kao „biokemijski model gladovanja“, koji potiče korištenje ketonskih tijela kao dominantnog izvora goriva umjesto glukoze za središnji živčani sustav [6].
Klinička praksa i istraživanja neurodegenerativnih stanja koriste nekoliko pristupa koji imaju za cilj postizanje ketoze, definirane kao razine ketona u krvi oko [9]. Varijante implementirane u proučavanim protokolima uključuju modificiranu KD, kao što je 12-tjedna unakrsna randomizirana KD studija kod AD-a, i ketogene strategije temeljene na MCT-u, kao što je istaknuto u dvije AD studije koje su pokazale kognitivna poboljšanja i uključile MCT [9, 10].
Dodatno, modificirana Atkinsova dijeta (MAD) kao ketogena intervencija testirana je u 12-tjednom RCT-u na osobama s blagim kognitivnim oštećenjem (MCI) uzrokovanim ranom AD [11]. Strana ketonska tijela, uključujući egzogeni β-OHB (egzogeni HB), također se spominju u pretkliničkim studijama kao potencijalne intervencije uz KD i MCT. Međutim, ovi podaci ne utvrđuju kliničku učinkovitost kod ljudi [6].
Neuroprotektivni mehanizmi
Bioenergetika
KD inducira metabolički preklop prema proizvodnji ketona i oksidaciji masnih kiselina, što je povezano s poboljšanom mitohondrijskom funkcijom, protuupalnim sposobnostima, endogenim antioksidansima, antiapoptotičkim djelovanjem i poboljšanom opskrbom mozga energijom [1].
HB i acetoacetat smanjuju proizvodnju ROS od strane kompleksa I respiratornog lanca i poboljšavaju preživljavanje hipokampusa smanjenjem ROS, pružajući jedan od mehanističkih temelja za neuroprotekciju [1].
Oksidativni stres i neuroinflamacija
KD je povezana s aktivacijom Nrf2 puta i ublažavanjem oksidativnog stresa [1]. Povišenje HB uzrokovano KD-om može inhibirati upalu blokiranjem ekspresije IL-1β i utjecajem na inflamasom NLRP3, koji kontrolira aktivaciju i otpuštanje kaspaze-1. KD i HB izravno moduliraju neuroinflamaciju putem učinaka na polarizaciju mikroglije prema fenotipovima sličnim M2, koji podržavaju regeneraciju i neuroprotekciju [1].
Dodatno, KD inhibira aktivaciju upalnih faktora NF-κB, dodatno smanjujući neuroinflamaciju [6]. Ketoni također inhibiraju NLRP3 inflamasom, kontrolirajući aktivaciju kaspaze-1 i otpuštanje proupalnih citokina kao što su IL-1β i IL-18 [6].
Signalizacija i epigenetika
Pokazalo se da KD inhibira histonske deacetilaze (HDACs), koje su uključene u strukturu kromatina i modifikacije dostupnosti gena [6]. Istraživanja također sugeriraju da KD može aktivirati PPAR-α posredovan masnim kiselinama, što dovodi do inhibicije glikolize i modulacije metabolizma masnih kiselina [6].
Os crijevo-mozak
U sinteznim studijama pokazalo se da KD utječe na brojnost i raznolikost crijevnog mikrobioma, kao i na molekule mikrobnog podrijetla uključene u homeostazu središnjeg živčanog sustava i neuroprotekciju [1].
Neurološki poremećaji i ketogena dijeta
Alzheimerova bolest i blagi kognitivni poremećaj
Kod AD/MCI, ketogene intervencije se racionaliziraju na temelju oštećenog metabolizma glukoze, nakupljanja β-amyloid (Aβ) i tau patologije. Budući da metabolizam ketona u mozgu ostaje funkcionalan kod AD-a, on može kompenzirati inzulinsku rezistenciju mozga i deficite metabolizma glukoze [4, 13].
Klinički dokazi
Klinički dokazi uključuju unakrsni RCT kod potvrđene AD, gdje je KD poboljšala svakodnevno funkcioniranje (ADCS-ADL ; ) i kvalitetu života (QOL-AD ; ). ACE-III rezultati su se neznačajno povećali [4].
Još jedno tromjesečno ispitivanje s jednom skupinom u pacijenata s blagom AD pokazalo je da se intervencija dobro podnosila bez ozbiljnih nuspojava. Kognitivna poboljšanja u ADAS-Cog rezultatima primijećena su nakon tri mjeseca kod pacijenata koji su postigli dosljedno ili povremeno stanje ketoze [14].
Studija koja je testirala MAD kod MCI uzrokovanog ranom AD pokazala je poboljšanja u Memory Composite Scores i srednje veličine učinka, iako je pridržavanje dijeti bilo izazovno [11]. Pregledi ističu kognitivna poboljšanja u malim ispitivanjima, ali primjećuju nekonzistentne rezultate i izostanak poboljšanja kognicije kod nekih sudionika s blagom do umjerenom AD [1, 9, 10].
Mehanizmi specifični za AD
KD potiče korištenje KBs kao glavnog izvora goriva za CNS, čineći osnovu hipoteze o „alternativnom gorivu“ kod AD-a. KBs smanjuju glikolitičku proizvodnju ATP-a i pojačavaju mitohondrijsku oksidaciju, što je povezano s metaboličkim koristima kao što su ketoza, povećani lipidi u serumu, niža glikemija i zaštita od gubitka neurona putem apoptoze i nekroze [6].
KD može suzbiti aktivaciju NF-κB i inflamasom NLRP3 kako bi smanjila upalne odgovore, ograničavajući otpuštanje proupalnih citokina poput IL-1β i IL-18 [6]. Dodatno, inhibicija HDAC-a putem KD može potaknuti dugoročne promjene u ekspresiji gena i neuroplastičnosti [6].
Podaci iz životinjskih modela ukazuju na to da KD, egzogeni β-OHB i MCT smanjuju razine Aβ u mozgu, ublažavaju toksičnost Aβ i poboljšavaju mitohondrijsku funkciju. U transgeničnim modelima, topljivi depoziti Aβ smanjili su se za 25% nakon 40 dana tretmana KD-om [6].
Praksa i sigurnost kod AD i MCI
Postizanje ketoze i pridržavanje KD kritična su ograničenja u provedbi ovih intervencija. U studiji s jednom skupinom, pet sudionika nije uspjelo održati ketozu i odustalo je, obično s naprednijom demencijom [14].
U RCT-u koji je uključivao MAD za MCI, samo dva sudionika u skupini s MAD pridržavala su se protokola intervencije, što sugerira da su za postizanje metaboličkih ciljeva potrebni intenzivna podrška i praćenje [11].
U tromjesečnoj studiji, intervencija se dobro podnosila bez većih nuspojava [14]. Analiza kvalitete prehrane tijekom KD otkrila je nedostatke određenih mikronutrijenata (npr. kalcij, magnezij, kalij, vitamini D i E) i niži unos vlakana, što naglašava potrebu za pažljivim planiranjem prehrane i suplementacijom [15].
Ograničenja dokaza
Sustavni pregledi naglašavaju da klinički dokazi za KD kod neurodegenerativnih bolesti ostaju ograničeni i heterogeni, često se oslanjajući na nacrte prije-poslije bez randomizacije ili kontrolnih skupina. Potrebni su veliki RCTs s produženim praćenjem pacijenata kako bi se definitivno istražio terapijski potencijal KD [7, 8].
Parkinsonova bolest
Kod PD-a, ketogene intervencije opisuju se kao potencijalna pomoćna strategija koja se bavi višestrukim aspektima patologije, iako pregledi upozoravaju na ograničenu dostupnost kliničkih dokaza i potrebu za pažljivom interpretacijom [16].
Klinički dokazi
RCT koji je uključivao 47 pacijenata usporedio je dijetu s niskim udjelom masti s KD-om, pri čemu su obje skupine pokazale značajno smanjenje MDS-UPDRS rezultata. Značajno je da je skupina s KD pokazala veće poboljšanje nemotoričkih simptoma [1].
U nekontroliranoj studiji od 28 dana, pacijenti s PD-om doživjeli su prosječno smanjenje UPDRS rezultata od 43% nakon izlaganja KD-u, što je obećavajući signal za simptomatsku učinkovitost unatoč nedostatku kontrolne skupine [17].
Kratkoročna KD nadopunjena s MCT prošla je testiranje izvedivosti u randomiziranom ispitivanju. Unatoč dobrom pridržavanju kod većine sudionika (>90%), studija je rano prekinuta zbog nedostatka značajnog poboljšanja mobilnosti u TUG/UPDRS-3 ishodima [18].
Pregled koji je obuhvatio šest studija sa 152 pacijenta ukazao je na to da je KD pružila male do umjerene učinke na kvalitetu života, osobito u nemotoričkim domenama kao što su umor i san, dok su zabilježene marginalne ili nekonzistentne motoričke koristi [5].
U 12-tjednoj studiji s jednom skupinom, KD je značajno poboljšala MDS-UPDRS III motoričke rezultate i razne nemotoričke simptome, uključujući zatvor, dnevnu pospanost, anksioznost i depresiju [19]. Također je poboljšala kognitivne funkcije, što je u skladu s hipotezom da nemotoričke domene mogu biti posebno osjetljive na metaboličke intervencije [19].
Prikazi slučajeva uključuju izvještaje o osobama u ranoj fazi PD-a koje su doživjele poboljšane profile biomarkera i ublažavanje simptoma nakon pridržavanja KD [20].
Mehanizmi specifični za PD
Sugerira se da HB štiti dopaminergičke neurone i ublažava simptome PD-a u mišjim modelima. Mehanistički, KD može smanjiti oksidativni stres i upalu putem HB-om posredovane inhibicije aktivnosti NF-κB i inflamasoma NLRP3 [5, 12]. Predlaže se da interakcija HB s HCAR2 receptorom na mikrogliji i makrofagima suzbija neuroinflamaciju [12, 21].
U MPTP-induciranim mišjim modelima, KD je smanjila razine proupalnih citokina kao što su IL-1β i TNF-α, smanjila aktivaciju mikroglije te poboljšala dopaminergičku neurotransmisiju i motoričke funkcije [12].
Os crijevo-mozak
12-tjedna KD studija zabilježila je promjene u sastavu crijevne mikrobiote, uključujući povećanje Enterococcus i Synergistota te smanjenje Alloprevotella. Ove promjene mikrobiote bile su povezane s kliničkim poboljšanjima, potencijalno putem regulatornih mehanizama crijevo-mozak i protuupalnih putova [19].
Praksa i ograničenja kod PD
Pregledi ističu male veličine studija, kratko trajanje intervencije i varijabilne krajnje točke kao uobičajena ograničenja, što ukazuje na potrebu za robusnim nacrtima ispitivanja kako bi se bolje razumjela dugoročna učinkovitost KD kod PD-a [5, 16].
Amiotrofična lateralna skleroza
Kod ALS-a, literatura o ketogenoj dijeti je ograničena, s malo dostupnih kliničkih podataka za neurodegenerativne bolesti kao skupinu. Preporučuju se velika, randomizirana, dvostruko slijepa kontrolirana ispitivanja kako bi se utvrdili učinci KD na progresiju i simptome kod ALS-a i srodnih bolesti [1, 3].
Multipla skleroza
Klinički dokazi o KD kod MS-a su oskudni. Trenutni izvještaji opisuju njezinu primjenu u neurodegeneraciji prvenstveno kao teoretsku, s obzirom na nedostatak studija na ljudima [22]. Unatoč prevalenciji imunoloških terapija kod MS-a, ne postoji definitivan tretman za progresivne oblike, što naglašava potrebu za alternativnim strategijama koje se bave neurodegeneracijom [22].
Mehanizmi specifični za MS
Mitohondrijska disfunkcija može dovesti do smanjene dostupnosti ATP-a, što je povezano s aksonalnim oštećenjem koje karakterizira neurodegeneraciju. Pokazalo se in vitro i na životinjskim modelima da KD povećava proizvodnju ATP-a, podržava mitohondrijsku biogenezu, izbjegava disfunkcionalne bioenergetske putove, podiže razine antioksidansa i smanjuje oksidativna oštećenja [22].
Protuupalni učinci KD mogu uključivati HB-om posredovano suzbijanje inflamasoma NLRP3, neovisno o mehanizmima induciranim gladovanjem kao što su aktivacija AMPK ili inhibicija glikolize [22]. Budući da su povišenje ATP-a i poboljšanje mitohondrija u korelaciji s preživljavanjem aksona, KD može ponuditi terapijski potencijal za neurodegenerativne komponente MS-a, čekajući kliničke dokaze [22].
Sigurnost
Kratkoročne ketogene intervencije općenito su se dobro podnosile. Na primjer, u tromjesečnoj AD studiji nisu zabilježene teške nuspojave [14]. Nadalje, unakrsni RCT kod AD-a otkrio je visoku ustrajnost u KD, sa samo jednim odustajanjem koje se pripisuje dijeti [4]. Kod PD-a, kratkoročna KD nadopunjena s MCT pokazala je visoku ustrajnost sudionika (>90%) uz dobru prihvatljivost [18].
Nutritivne analize otkrile su potencijalne rizike od nedostatka mikronutrijenata i smanjenog unosa vlakana tijekom KD, naglašavajući potrebu za planiranjem prehrane i suplementacijom [15].
Ograničenja dokaza
Sustavni pregledi naglašavaju ograničene i heterogene kliničke dokaze dostupne za neurodegenerativne bolesti. Čini se da je potencijalna terapijska vrijednost najrelevantnija za stanja u ranoj fazi ili pacijente s povoljnim metaboličkim i genetskim profilima [2]. Veliki, dugoročni RCTs ključni su za razjašnjavanje uloge KD u liječenju bolesti poput MS i ALS [7, 8].
Klinički dokazi i ograničenja
Istovremeno se napominje da su klinički dokazi oskudni, a većina postojećih studija je malobrojna, često nekontrolirana i ograničena na kratkoročne učinke ketogene dijete (KD) [3].
Alzheimerova bolest (AD) i blagi kognitivni poremećaj (MCI)
U području AD/MCI naglašava se da nekoliko studija na ljudima često ima nacrte prije-poslije bez kontrolnih skupina ili randomizacije, što ograničava uzročno zaključivanje [7].
Parkinsonova bolest (PD)
Za PD, ograničenja uključuju male populacije i kratka vremena intervencije, što otežava procjenu dugoročnih učinaka i pridonosi nekonzistentnosti u ishodima studija, osobito u pogledu motoričkih rezultata [5, 16].
Multipla skleroza (MS)
Za MS, dokazi su izričito opisani kao teoretski budući da nedostaju podaci iz studija na ljudima, što onemogućuje formuliranje kliničkih preporuka u pogledu učinkovitosti [22].
Smjerovi istraživanja
Sinteze o neurodegenerativnim bolestima nedvosmisleno preporučuju velika, dugoročna, prospektivna, randomizirana, dvostruko slijepa kontrolirana ispitivanja kako bi se utvrdilo može li KD ublažiti ili liječiti razvoj, progresiju i simptome neurodegenerativnih bolesti [3].
AD/MCI
U području AD/MCI naglasak je na potrebi za velikim randomiziranim kontroliranim ispitivanjima (RCTs) s dugotrajnim promatranjem zbog ograničenja postojećih nacrta i nekonzistentnosti u kognitivnim ishodima [8, 9].
PD
Smjerovi istraživanja za PD uključuju utvrđivanje utječu li ketogene intervencije prvenstveno na nemotoričke domene (kao što su umor, san, autonomni simptomi i kognicija) i njihov utjecaj na kvalitetu života u usporedbi s drugim obrascima prehrane. To je u skladu s nalazima pregleda koji pokazuju mala do umjerena poboljšanja kvalitete života (QoL) i marginalne motoričke učinke [5].
Mehanističke studije
U mehanističkim studijama racionalan smjer je integracija osi kao što su mitohondrijska bioenergetika (ATP/ROS), neuroinflamacija (NF-κB, NLRP3, IL-1β), signalizacija (HCAR2) i potencijalni mikrobiotički medijatori, budući da su ti elementi više puta identificirani kao mete KD/ketona [1, 21].
Praktične implikacije za kliničare
Ketogene intervencije treba razmatrati samo kao potencijalne pomoćne tretmane jer pregledi naglašavaju ograničenu i heterogenu bazu kliničkih dokaza i potrebu za velikim RCTs prije donošenja zaključaka o njihovom utjecaju na progresiju neurodegenerativnih bolesti [2, 3].
AD
Kod AD-a, klinički najopravdanija hipoteza, na temelju dostupnih podataka, je mogućnost kratkoročnih poboljšanja u svakodnevnom funkcioniranju i kvaliteti života uz održivu ketozu. Međutim, poboljšanja u općim kognitivnim testovima mogu biti skromna ili nekonzistentna [4, 9].
MCI i AD
Za MCI i AD, praktična provedba treba uzeti u obzir da su pridržavanje dijeti i postizanje ketoze česte prepreke (npr. mnogi sudionici ne uspiju postići ketozu ili prekinu sudjelovanje u studijama s jednom skupinom, a samo dvoje je ispunilo kriterije pridržavanja u skupini s modificiranom Atkinsovom dijetom). To podrazumijeva potrebu za praćenjem (npr. mjerenje ketona u krvi) i nutricionističkom podrškom [9, 11, 14].
PD
Kod PD-a je bitno realno komunicirati pacijentima da, iako neke studije sugeriraju poboljšanja u nemotoričkim domenama i kvaliteti života, motorički ishodi u pregledima su često marginalni ili nekonzistentni. U jednoj randomiziranoj studiji izvedivosti nije primijećen značajan učinak na TUG/UPDRS-3, a studija je prekinuta zbog „uzaludnosti“ [5, 18].
Nutritivna kvaliteta kod KD
Za sva razmatrana stanja, planiranje KD intervencije treba uključivati procjenu nutritivne kvalitete i rizika od nedostataka (npr. kalcij, magnezij, kalij, vitamini D i E te vlakna), budući da su u analizama KD pokazane neravnoteže u unosu mikronutrijenata [15].
MS
Kod MS-a, zbog nedostatka kliničkih podataka kod ljudi, KD se ne može preporučiti kao intervencija s dokazanom učinkovitošću. Sve odluke trebaju uzeti u obzir da dokazi ostaju teoretski [22].
Sažetak kliničkih signala i ograničenja
| Stanje | Najsnažniji klinički signali | Ključna ograničenja |
|---|---|---|
| AD | Kratkoročna poboljšanja u svakodnevnom funkcioniranju i QoL | Nedostatak dugoročnih kontroliranih studija |
| PD | Poboljšanja u nemotoričkim domenama i QoL (neke studije) | Nekonzistentni motorički ishodi, kratka vremena intervencije |
| MS | Samo teoretska osnova | Nema kliničkih podataka kod ljudi |
Zaključak
Prikupljeni podaci ukazuju na to da ketogene intervencije u neurodegeneraciji imaju snažno mehanističko opravdanje koje obuhvaća mitohondrijsku bioenergetiku, oksidativni stres, neuroinflamaciju (NF-κB, NLRP3, IL-1β), HCAR2 signalizaciju, epigenetiku (HDAC) i potencijalne crijevne medijatore [1, 6, 21].
Klinički, najsnažniji i najmjerljiviji signali u pruženom materijalu odnose se na kratkoročna poboljšanja u funkcioniranju i kvaliteti života kod AD (u RCT unakrsnim studijama) i poboljšanja u nemotoričkim domenama/kvaliteti života u nekim PD studijama. Međutim, nekonzistentnosti u motoričkim ishodima i metodološka ograničenja i dalje postoje [1, 4, 5].
Daljnji napredak u ovom polju zahtijeva velika, dugoročna randomizirana ispitivanja s jasnim kriterijima ketoze i standardiziranim protokolima, budući da trenutni podaci ostaju oskudni, heterogeni te često kratkoročni i nekontrolirani [3].
