การแทรกแซงด้วยอาหารคีโตเจนิกในกลไกของโรคความเสื่อมของระบบประสาท

อาหารคีโตเจนิกและโรคความเสื่อมของระบบประสาท

บทสรุปผู้บริหาร

อาหารคีโตเจนิก (KD) และการแทรกแซงด้วยคีโตเจนิก (เช่น อาหารที่เสริมด้วย MCTs, โปรโตคอล KD ที่ปรับปรุงใหม่ และกลยุทธ์ที่มุ่งเน้นการเพิ่ม β-hydroxybutyrate [HB]) ถูกอธิบายในวรรณกรรมว่าอาจเป็นประโยชน์ต่อโรคความเสื่อมของระบบประสาทหลายชนิด รวมถึงโรคอัลไซเมอร์ (AD), โรคพาร์กินสัน (PD) และโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง (ALS) อย่างไรก็ตาม ข้อมูลทางคลินิกยังคงมีจำกัด [1–3].

สัญญาณทางคลินิกที่สอดคล้องกันมากที่สุดใน AD เกี่ยวข้องกับการปรับปรุงการทำงานในชีวิตประจำวันและคุณภาพชีวิตหลังจากใช้ KD ที่ปรับปรุงใหม่เป็นเวลา 12 สัปดาห์ในการศึกษาแบบสุ่มสลับกลุ่ม (ADCS-ADL, QOL-AD) แม้ว่าจะขาดการปรับปรุงที่มีนัยสำคัญทางสถิติในคะแนน ACE-III [4].

ใน PD ข้อมูลทางคลินิกบ่งชี้ว่าการแทรกแซงด้วยคีโตเจนิกอาจนำไปสู่ประโยชน์ที่มากกว่าในด้านอาการที่ไม่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนไหว (non-motor domains) และคุณภาพชีวิต เมื่อเทียบกับการปรับปรุงในด้านการเคลื่อนไหว ในการศึกษา RCT กับผู้ป่วย 47 รายที่เปรียบเทียบ KD กับอาหารไขมันต่ำ ทั้งสองกลุ่มมีคะแนน MDS-UPDRS ดีขึ้น แต่ KD สัมพันธ์กับการปรับปรุงอาการที่ไม่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนไหวที่มากกว่า การทบทวนการศึกษา 6 ฉบับที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วย 152 รายระบุถึงผลกระทบในระดับเล็กน้อยถึงปานกลางต่อคุณภาพชีวิต โดยเฉพาะในด้านที่ไม่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนไหว เช่น ความเหนื่อยล้าและการนอนหลับ โดยมีผลลัพธ์ที่ไม่สอดคล้องกันและประโยชน์ด้านการเคลื่อนไหวที่เล็กน้อยหรือไม่สอดคล้องกัน [1, 5].

ในเชิงกลไก KD และ ketone bodies (KBs) สัมพันธ์กับการเปลี่ยนการเผาผลาญไปสู่การออกซิเดชันของกรดไขมันและการผลิตคีโตน, การปรับปรุงการทำงานของไมโทคอนเดรีย, การลดความเครียดจากออกซิเดชัน (เช่น โดยการลด ROS ที่สร้างขึ้นโดย complex I), การเปิดใช้งานเส้นทางต้านอนุมูลอิสระ (Nrf2), การยับยั้งเส้นทางการอักเสบของระบบประสาท (NF-κB, NLRP3, IL-1β), การส่งสัญญาณ, ปรากฏการณ์เหนือพันธุกรรม (เช่น การยับยั้ง HDAC) และการปรับสมดุลของแกนลำไส้-สมองผ่านผลกระทบต่อไมโครไบโอม [1, 6].

ข้อจำกัดที่ใหญ่ที่สุดของหลักฐานในปัจจุบันคือขนาดกลุ่มตัวอย่างที่เล็ก, ระยะเวลาการแทรกแซงที่สั้น, การขาดการสุ่มและกลุ่มควบคุมบ่อยครั้ง รวมถึงความหลากหลายของโปรโตคอลและเกณฑ์คีโตซิสที่ไม่สอดคล้องกัน มีความจำเป็นอย่างยิ่งสำหรับการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม (RCTs) ขนาดใหญ่ ระยะยาว ไปข้างหน้า และปกปิดทั้งสองฝ่าย [3, 7, 8].

บทนำ

อาหารคีโตเจนิกถูกอธิบายว่าเป็น "แบบจำลองทางชีวเคมีของการอดอาหาร" ซึ่งส่งเสริมการใช้ ketone bodies เป็นแหล่งเชื้อเพลิงหลักแทนที่กลูโคสสำหรับระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) [6].

การปฏิบัติทางคลินิกและการวิจัยเกี่ยวกับสภาวะความเสื่อมของระบบประสาทใช้หลายแนวทางที่มุ่งเป้าเพื่อให้เกิดคีโตซิส ซึ่งจำกัดความโดยระดับคีโตนในเลือดประมาณ [9]. รูปแบบที่นำมาใช้ในโปรโตคอลที่ศึกษารวมถึง KD ที่ปรับปรุงใหม่ เช่น การศึกษา KD แบบสุ่มสลับกลุ่มเป็นเวลา 12 สัปดาห์ใน AD และกลยุทธ์คีโตเจนิกที่ใช้ MCT ดังที่เน้นย้ำในการศึกษา AD สองฉบับที่แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงด้านพุทธิปัญญาและมีการรวม MCT เข้าไปด้วย [9, 10].

นอกจากนี้ อาหาร Atkins ที่ปรับปรุงใหม่ (MAD) ในฐานะการแทรกแซงด้วยคีโตเจนิกได้รับการทดสอบใน RCT เป็นเวลา 12 สัปดาห์ในบุคคลที่มีภาวะพุทธิปัญญาบกพร่องเล็กน้อย (MCI) อันเนื่องมาจาก AD ระยะแรก [11]. คีโตนจากภายนอก รวมถึง β-OHB จากภายนอก (exogenous HB) ยังถูกกล่าวถึงในการศึกษาก่อนคลินิกในฐานะการแทรกแซงที่อาจเกิดขึ้นควบคู่ไปกับ KD และ MCT อย่างไรก็ตาม ข้อมูลเหล่านี้ยังไม่สามารถระบุประสิทธิภาพทางคลินิกในมนุษย์ได้ [6].

กลไกการปกป้องระบบประสาท

พลังงานชีวภาพ

KD เหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนการเผาผลาญไปสู่การผลิตคีโตนและการออกซิเดชันของกรดไขมัน ซึ่งสัมพันธ์กับการปรับปรุงการทำงานของไมโทคอนเดรีย, ความสามารถในการต้านการอักเสบ, สารต้านอนุมูลอิสระภายในร่างกาย, กิจกรรมต้านการตายของเซลล์ (anti-apoptotic) และการเพิ่มการจัดหาพลังงานสำหรับสมอง [1].

HB และ acetoacetate ลดการผลิต ROS โดย complex I ของห่วงโซ่การหายใจ และเพิ่มการอยู่รอดของฮิปโปแคมปัสโดยการลด ROS ซึ่งเป็นหนึ่งในรากฐานทางกลไกสำหรับการปกป้องระบบประสาท [1].

ความเครียดจากออกซิเดชันและการอักเสบของระบบประสาท

KD มีความเชื่อมโยงกับการเปิดใช้งานเส้นทาง Nrf2 และการลดความเครียดจากออกซิเดชัน [1]. การเพิ่มขึ้นของ HB ที่เหนี่ยวนำโดย KD อาจยับยั้งการอักเสบโดยการปิดกั้นการแสดงออกของ IL-1β และส่งผลต่อ inflammasome NLRP3 ซึ่งควบคุมการเปิดใช้งานและการหลั่งของ caspase-1 โดย KD และ HB จะปรับการอักเสบของระบบประสาทโดยตรงผ่านผลกระทบต่อ microglial polarization ไปสู่ฟีโนไทป์แบบ M2 ซึ่งสนับสนุนการฟื้นฟูและการปกป้องระบบประสาท [1].

นอกจากนี้ KD ยังยับยั้งการทำงานของปัจจัยการอักเสบ NF-κB ซึ่งช่วยลดการอักเสบของระบบประสาทเพิ่มเติม [6]. คีโตนยังยับยั้ง NLRP3 inflammasome โดยควบคุมการทำงานของ caspase-1 และการหลั่งไซโตไกน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น IL-1β และ IL-18 [6].

การส่งสัญญาณและเหนือพันธุกรรม

พบว่า KD ยับยั้ง histone deacetylases (HDACs) ซึ่งเกี่ยวข้องกับโครงสร้างโครมาตินและการปรับเปลี่ยนการเข้าถึงยีน [6]. งานวิจัยยังชี้ให้เห็นว่า KD อาจกระตุ้น PPAR-α ที่มีกรดไขมันเป็นสื่อกลาง นำไปสู่การยับยั้ง glycolysis และการปรับการเผาผลาญกรดไขมัน [6].

แกนลำไส้-สมอง

KDs ได้รับการพิสูจน์ในการศึกษาสังเคราะห์ว่าส่งผลต่อปริมาณและความหลากหลายของไมโครไบโอมในลำไส้ รวมถึงโมเลกุลที่ได้จากจุลชีพที่เกี่ยวข้องกับภาวะธำรงดุลของระบบประสาทส่วนกลางและการปกป้องระบบประสาท [1].

ความผิดปกติทางระบบประสาทและอาหารคีโตเจนิก

โรคอัลไซเมอร์และภาวะพุทธิปัญญาบกพร่องเล็กน้อย

ใน AD/MCI การแทรกแซงด้วยคีโตเจนิกมีความสมเหตุสมผลโดยพิจารณาจากความบกพร่องของการเผาผลาญกลูโคส, การสะสมของ β-amyloid (Aβ) และพยาธิสภาพของ tau เนื่องจากพยาธิสภาพของคีโตนในสมองยังคงทำงานได้ใน AD จึงอาจช่วยชดเชยภาวะดื้อต่ออินซูลินในสมองและการขาดดุลของการเผาผลาญกลูโคส [4, 13].

หลักฐานทางคลินิก

หลักฐานทางคลินิกรวมถึง RCT แบบสลับกลุ่มใน AD ที่ได้รับการยืนยัน ซึ่ง KD ช่วยปรับปรุงการทำงานในชีวิตประจำวัน (ADCS-ADL ; ) และคุณภาพชีวิต (QOL-AD ; ) ส่วนคะแนน ACE-III เพิ่มขึ้นอย่างไม่มีนัยสำคัญ [4].

การทดลองแบบกลุ่มเดียวเป็นเวลาสามเดือนในผู้ป่วย AD ระยะเล็กน้อยแสดงให้เห็นว่าการแทรกแซงนั้นทนทานได้ดีโดยไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรง พบการปรับปรุงพุทธิปัญญาในคะแนน ADAS-Cog หลังจากสามเดือนสำหรับผู้ป่วยที่บรรลุสภาวะคีโตซิสอย่างต่อเนื่องหรือเป็นระยะ [14].

การศึกษาที่ทดสอบ MAD ใน MCI อันเนื่องมาจาก AD ระยะแรกแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงใน Memory Composite Scores และมีขนาดของผลกระทบ (effect sizes) ระดับปานกลาง แม้ว่าการปฏิบัติตามอาหารจะเป็นเรื่องที่ท้าทาย [11]. บทวิจารณ์เน้นย้ำถึงการปรับปรุงพุทธิปัญญาในการทดลองขนาดเล็ก แต่ตั้งข้อสังเกตถึงผลลัพธ์ที่ไม่สอดคล้องกันและการขาดการปรับปรุงด้านพุทธิปัญญาสำหรับผู้เข้าร่วมบางรายที่มี AD ระยะเล็กน้อยถึงปานกลาง [1, 9, 10].

กลไกเฉพาะสำหรับ AD

KD ส่งเสริมการใช้ KBs เป็นแหล่งเชื้อเพลิงหลักสำหรับ CNS ซึ่งเป็นพื้นฐานของสมมติฐาน "เชื้อเพลิงทางเลือก" ใน AD โดย KBs ลดการผลิต ATP จาก glycolytic และเพิ่ม mitochondrial oxidation ซึ่งสัมพันธ์กับประโยชน์ด้านการเผาผลาญ เช่น คีโตซิส, ไขมันในซีรั่มที่เพิ่มขึ้น, ระดับน้ำตาลในเลือดที่ต่ำลง และการป้องกันการสูญเสียเซลล์ประสาทผ่าน apoptosis และ necrosis [6].

KD อาจยับยั้งการทำงานของ NF-κB และ inflammasome NLRP3 เพื่อลดการตอบสนองต่อการอักเสบ จำกัดการหลั่งไซโตไกน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น IL-1β และ IL-18 [6]. นอกจากนี้ การยับยั้ง HDAC ของ KD อาจกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงระยะยาวในการแสดงออกของยีนและความยืดหยุ่นของระบบประสาท [6].

ข้อมูลจากแบบจำลองสัตว์บ่งชี้ว่า KD, β-OHB ภายนอก และ MCT ช่วยลดระดับ Aβ ในสมอง บรรเทาความเป็นพิษของ Aβ และปรับปรุงการทำงานของไมโทคอนเดรีย ในแบบจำลองดัดแปลงพันธุกรรม เงินสะสม Aβ ที่ละลายน้ำได้ลดลง 25% หลังจากรับการรักษาด้วย KD เป็นเวลา 40 วัน [6].

การปฏิบัติและความปลอดภัยใน AD และ MCI

การบรรลุสภาวะคีโตซิสและการปฏิบัติตาม KD เป็นข้อจำกัดที่สำคัญในการนำการแทรกแซงเหล่านี้ไปใช้ ในการศึกษาแบบกลุ่มเดียว ผู้เข้าร่วมห้ารายไม่สามารถรักษาสภาวะคีโตซิสและถอนตัวออกไป ซึ่งมักจะเป็นกลุ่มที่มีภาวะสมองเสื่อมรุนแรงกว่า [14].

ใน RCT ที่เกี่ยวข้องกับ MAD สำหรับ MCI มีผู้เข้าร่วมเพียงสองรายในกลุ่ม MAD ที่ปฏิบัติตามโปรโตคอลการแทรกแซง ซึ่งบ่งชี้ว่าจำเป็นต้องมีการสนับสนุนและการตรวจสอบอย่างเข้มข้นเพื่อให้บรรลุวัตถุประสงค์ด้านการเผาผลาญ [11].

ในการศึกษาเป็นเวลาสามเดือน การแทรกแซงนั้นทนทานได้ดีโดยไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่สำคัญ [14]. การวิเคราะห์คุณภาพอาหารในระหว่าง KD พบว่ามีการขาดแคลนสารอาหารรองบางชนิด (เช่น แคลเซียม, แมกนีเซียม, โพแทสเซียม, วิตามิน D และ E) และการบริโภคใยอาหารที่ลดลง ซึ่งเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการวางแผนอาหารและการเสริมสารอาหารอย่างระมัดระวัง [15].

ข้อจำกัดของหลักฐาน

การทบทวนอย่างเป็นระบบเน้นย้ำว่าหลักฐานทางคลินิกสำหรับ KD ในโรคความเสื่อมของระบบประสาทยังคงมีจำกัดและมีความหลากหลาย โดยมักอาศัยการออกแบบแบบ pre-post ที่ไม่มีการสุ่มหรือกลุ่มควบคุม จำเป็นต้องมีการศึกษา RCT ขนาดใหญ่ ระยะยาว และมีการติดตามผู้ป่วยอย่างต่อเนื่องเพื่อสำรวจศักยภาพในการรักษาของ KD อย่างชัดเจน [7, 8].

โรคพาร์กินสัน

ใน PD การแทรกแซงด้วยคีโตเจนิกถูกอธิบายว่าเป็นกลยุทธ์เสริมที่มีศักยภาพในการจัดการพยาธิสภาพในหลายด้าน แม้ว่าบทวิจารณ์จะเตือนถึงความพร้อมที่จำกัดของหลักฐานทางคลินิกและความจำเป็นในการตีความอย่างระมัดระวัง [16].

หลักฐานทางคลินิก

RCT ที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วย 47 รายเปรียบเทียบอาหารไขมันต่ำกับ KD โดยทั้งสองกลุ่มแสดงการลดลงของคะแนน MDS-UPDRS อย่างมีนัยสำคัญ สิ่งที่น่าสังเกตคือ กลุ่ม KD แสดงการปรับปรุงอาการที่ไม่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนไหวที่มากกว่า [1].

ในการศึกษาแบบไม่มีกลุ่มควบคุมเป็นเวลา 28 วัน ผู้ป่วย PD มีคะแนน UPDRS ลดลงเฉลี่ย 43% หลังจากได้รับ KD ซึ่งเป็นสัญญาณที่มีแนวโน้มดีสำหรับประสิทธิภาพในการบรรเทาอาการแม้จะขาดกลุ่มควบคุม [17].

KD ระยะสั้นที่เสริมด้วย MCT ได้รับการทดสอบความเป็นไปได้ในการทดลองแบบสุ่ม แม้ว่าผู้เข้าร่วมส่วนใหญ่จะมีการปฏิบัติตามที่ดี (>90%) แต่การศึกษาถูกยุติก่อนกำหนดเนื่องจากขาดการปรับปรุงการเคลื่อนไหวที่มีนัยสำคัญในผลลัพธ์ TUG/UPDRS-3 [18].

บทวิจารณ์ที่ครอบคลุมการศึกษา 6 ฉบับที่มีผู้ป่วย 152 รายระบุว่า KD ให้ผลในระดับเล็กน้อยถึงปานกลางต่อคุณภาพชีวิต โดยเฉพาะในด้านที่ไม่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนไหว เช่น ความเหนื่อยล้าและการนอนหลับ ในขณะที่มีรายงานประโยชน์ด้านการเคลื่อนไหวที่เล็กน้อยหรือไม่สอดคล้องกัน [5].

ในการศึกษาแบบกลุ่มเดียวเป็นเวลา 12 สัปดาห์ KD ช่วยปรับปรุงคะแนนการเคลื่อนไหว MDS-UPDRS III และอาการที่ไม่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนไหวต่างๆ อย่างมีนัยสำคัญ รวมถึงอาการท้องผูก, อาการง่วงนอนตอนกลางวัน, ความวิตกกังวล และความซึมเศร้า [19]. นอกจากนี้ยังปรับปรุงฟังก์ชันด้านพุทธิปัญญา ซึ่งสอดคล้องกับสมมติฐานที่ว่าอาการที่ไม่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนไหวอาจตอบสนองต่อการแทรกแซงด้านการเผาผลาญเป็นพิเศษ [19].

การศึกษารายกรณีรวมถึงรายงานของบุคคลที่เป็น PD ระยะแรกที่มีโปรไฟล์ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ดีขึ้นและอาการทุเลาลงหลังจากปฏิบัติตาม KD [20].

กลไกเฉพาะสำหรับ PD

มีการเสนอว่า HB ช่วยปกป้องเซลล์ประสาทโดปามีนและบรรเทาอาการ PD ในแบบจำลองหนู ในเชิงกลไก KD อาจลดความเครียดจากออกซิเดชันและการอักเสบผ่านการยับยั้งการทำงานของ NF-κB และ inflammasome NLRP3 ที่มี HB เป็นสื่อกลาง [5, 12]. ปฏิสัมพันธ์ของ HB กับตัวรับ HCAR2 บนไมโครเกลียและแมคโครฟาจถูกเสนอว่าช่วยยับยั้งการอักเสบของระบบประสาท [12, 21].

ในแบบจำลองหนูที่เหนี่ยวนำด้วย MPTP พบว่า KD ช่วยลดระดับไซโตไกน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น IL-1β และ TNF-α, ลดการทำงานของไมโครเกลีย และปรับปรุงการส่งผ่านประสาทโดปามีนและฟังก์ชันการเคลื่อนไหว [12].

แกนลำไส้-สมอง

การศึกษา KD เป็นเวลา 12 สัปดาห์พบการเปลี่ยนแปลงในองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ รวมถึงการเพิ่มขึ้นของ Enterococcus และ Synergistota และการลดลงของ Alloprevotella การเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์เหล่านี้สัมพันธ์กับการปรับปรุงทางคลินิก ซึ่งอาจผ่านกลไกการควบคุมของแกนลำไส้-สมองและเส้นทางการต้านการอักเสบ [19].

การปฏิบัติและข้อจำกัดใน PD

บทวิจารณ์เน้นย้ำถึงขนาดการศึกษาที่เล็ก, ระยะเวลาการแทรกแซงที่สั้น และจุดสิ้นสุด (endpoints) ที่แปรปรวนว่าเป็นข้อจำกัดทั่วไป ซึ่งบ่งชี้ถึงความจำเป็นในการออกแบบการทดลองที่แข็งแกร่งเพื่อทำความเข้าใจประสิทธิภาพระยะยาวของ KD ใน PD ได้ดีขึ้น [5, 16].

โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง

ใน ALS วรรณกรรมเกี่ยวกับอาหารคีโตเจนิกมีจำกัด โดยมีข้อมูลทางคลินิกเพียงเล็กน้อยสำหรับโรคความเสื่อมของระบบประสาทในภาพรวม แนะนำให้มีการทดลองแบบสุ่ม สองทาง และมีกลุ่มควบคุมขนาดใหญ่ เพื่อกำหนดผลของ KD ต่อการดำเนินไปของโรคและอาการใน ALS และโรคที่เกี่ยวข้อง [1, 3].

โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง

หลักฐานทางคลินิกเกี่ยวกับ KD ใน MS นั้นหาได้ยาก รายงานปัจจุบันอธิบายถึงการนำไปใช้ในความเสื่อมของระบบประสาทว่าเป็นเพียงทฤษฎี เนื่องจากขาดการศึกษาในมนุษย์ [22]. แม้จะมีการบำบัดทางภูมิคุ้มกันอย่างแพร่หลายใน MS แต่ยังไม่มีการรักษาที่ชัดเจนสำหรับรูปแบบลุกลาม (progressive forms) ซึ่งตอกย้ำถึงความจำเป็นในกลยุทธ์ทางเลือกที่มุ่งเน้นไปที่ความเสื่อมของระบบประสาท [22].

กลไกเฉพาะสำหรับ MS

ความผิดปกติของไมโทคอนเดรียอาจนำไปสู่การลดลงของปริมาณ ATP ซึ่งเชื่อมโยงกับความเสียหายของแอกซอนที่เป็นลักษณะเฉพาะของความเสื่อมของระบบประสาท KD ได้รับการพิสูจน์ในหลอดทดลองและในแบบจำลองสัตว์ว่าช่วยเพิ่มการผลิต ATP, สนับสนุนการสร้างไมโทคอนเดรียใหม่, หลีกเลี่ยงเส้นทางพลังงานชีวภาพที่ทำงานผิดปกติ, ยกระดับสารต้านอนุมูลอิสระ และลดความเสียหายจากออกซิเดชัน [22].

ผลต้านการอักเสบของ KD อาจเกี่ยวข้องกับการยับยั้ง inflammasome NLRP3 ที่มี HB เป็นสื่อกลาง ซึ่งเป็นอิสระจากกลไกที่เกิดจากการอดอาหาร เช่น การเปิดใช้งาน AMPK หรือการยับยั้ง glycolysis [22]. เนื่องจากการยกระดับ ATP และการปรับปรุงไมโทคอนเดรียมีความสัมพันธ์กับการอยู่รอดของแอกซอน KD จึงอาจเสนอศักยภาพในการรักษาสำหรับส่วนประกอบที่เป็นความเสื่อมของระบบประสาทของ MS โดยรอหลักฐานทางคลินิก [22].

ความปลอดภัย

การแทรกแซงด้วยคีโตเจนิกในระยะสั้นมักได้รับการยอมรับได้ดี ตัวอย่างเช่น ในการศึกษา AD เป็นเวลาสามเดือน ไม่มีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่รุนแรง [14]. นอกจากนี้ RCT แบบสลับกลุ่มใน AD ยังแสดงให้เห็นถึงการปฏิบัติตาม KD ในระดับสูง โดยมีผู้ถอนตัวเพียงรายเดียวที่มีสาเหตุมาจากอาหาร [4]. ใน PD การศึกษา KD ระยะสั้นที่เสริมด้วย MCT แสดงให้เห็นถึงการปฏิบัติตามของผู้เข้าร่วมในระดับสูง (>90%) พร้อมการยอมรับที่ดี [18].

การวิเคราะห์ทางโภชนาการพบความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นจากการขาดสารอาหารรองและการบริโภคใยอาหารที่ลดลงในระหว่าง KD ซึ่งเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการวางแผนอาหารและการเสริมสารอาหาร [15].

ข้อจำกัดของหลักฐาน

การทบทวนอย่างเป็นระบบเน้นย้ำถึงหลักฐานทางคลินิกที่จำกัดและมีความหลากหลายสำหรับโรคความเสื่อมของระบบประสาท คุณค่าในการรักษาที่เป็นไปได้ดูเหมือนจะมีความเกี่ยวข้องมากที่สุดสำหรับสภาวะในระยะเริ่มต้นหรือผู้ป่วยที่มีโปรไฟล์ด้านการเผาผลาญและพันธุกรรมที่เอื้ออำนวย [2]. RCTs ขนาดใหญ่และระยะยาวเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อชี้แจงบทบาทของ KD ในการรักษาโรคเช่น MS และ ALS [7, 8].

หลักฐานทางคลินิกและข้อจำกัด

ในขณะเดียวกัน มีข้อสังเกตว่าหลักฐานทางคลินิกยังหาได้ยาก และการศึกษาที่มีอยู่ส่วนใหญ่มักมีจำนวนน้อย มักไม่มีกลุ่มควบคุม และจำกัดอยู่ที่ผลกระทบระยะสั้นของอาหารคีโตเจนิก (KD) [3].

โรคอัลไซเมอร์ (AD) และภาวะพุทธิปัญญาบกพร่องเล็กน้อย (MCI)

ในด้าน AD/MCI มีการเน้นย้ำว่าการศึกษาในมนุษย์เพียงไม่กี่ฉบับมักใช้การออกแบบแบบ pre-post โดยไม่มีกลุ่มควบคุมหรือการสุ่ม ซึ่งจำกัดการสรุปเชิงสาเหตุ [7].

โรคพาร์กินสัน (PD)

สำหรับ PD ข้อจำกัดรวมถึงกลุ่มประชากรขนาดเล็กและระยะเวลาการแทรกแซงที่สั้น ซึ่งขัดขวางการประเมินผลกระทบระยะยาวและนำไปสู่ความไม่สอดคล้องกันในผลลัพธ์ของการศึกษา โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่เกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ด้านการเคลื่อนไหว [5, 16].

โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS)

สำหรับ MS หลักฐานได้รับการอธิบายอย่างชัดเจนว่าเป็นเพียงทฤษฎี เนื่องจากขาดข้อมูลจากการศึกษาในมนุษย์ ทำให้ไม่สามารถกำหนดคำแนะนำทางคลินิกเกี่ยวกับประสิทธิภาพได้ [22].

ทิศทางการวิจัย

การสังเคราะห์งานวิจัยเกี่ยวกับโรคความเสื่อมของระบบประสาทแนะนำอย่างชัดเจนให้มีการทดลองแบบสุ่ม สองทาง และมีกลุ่มควบคุม ขนาดใหญ่ ระยะยาว และไปข้างหน้า เพื่อพิจารณาว่า KD สามารถบรรเทาหรือรักษาการพัฒนา การดำเนินไปของโรค และอาการของโรคความเสื่อมของระบบประสาทได้หรือไม่ [3].

AD/MCI

ในด้าน AD/MCI มีการเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม (RCTs) ขนาดใหญ่พร้อมการสังเกตระยะยาว เนื่องจากข้อจำกัดของการออกแบบที่มีอยู่และความไม่สอดคล้องกันในผลลัพธ์ด้านพุทธิปัญญา [8, 9].

PD

ทิศทางการวิจัยสำหรับ PD รวมถึงการพิจารณาว่าการแทรกแซงด้วยคีโตเจนิกส่งผลกระทบต่อด้านที่ไม่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนไหวเป็นหลักหรือไม่ (เช่น ความเหนื่อยล้า, การนอนหลับ, อาการทางระบบประสาทอัตโนมัติ และพุทธิปัญญา) และผลกระทบต่อคุณภาพชีวิตเมื่อเปรียบเทียบกับรูปแบบอาหารอื่นๆ ซึ่งสอดคล้องกับผลการทบทวนที่แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงคุณภาพชีวิต (QoL) ระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง และผลกระทบด้านการเคลื่อนไหวที่เล็กน้อย [5].

การศึกษาเชิงกลไก

ในการศึกษาเชิงกลไก ทิศทางที่สมเหตุสมผลคือการบูรณาการด้านต่างๆ เช่น พลังงานชีวภาพของไมโทคอนเดรีย (ATP/ROS), การอักเสบของระบบประสาท (NF-κB, NLRP3, IL-1β), การส่งสัญญาณ (HCAR2) และสื่อกลางทางไมโครไบโอมที่อาจเกิดขึ้น เนื่องจากองค์ประกอบเหล่านี้ถูกระบุซ้ำๆ ว่าเป็นเป้าหมายของ KD/คีโตน [1, 21].

นัยเชิงปฏิบัติสำหรับผู้ปฏิบัติงานทางคลินิก

การแทรกแซงด้วยคีโตเจนิกควรได้รับการพิจารณาว่าเป็นเพียงการรักษาเสริมที่มีศักยภาพเท่านั้น เนื่องจากบทวิจารณ์เน้นย้ำถึงฐานหลักฐานทางคลินิกที่จำกัดและมีความหลากหลาย และความจำเป็นใน RCTs ขนาดใหญ่ก่อนที่จะสรุปเกี่ยวกับผลกระทบต่อการดำเนินไปของโรคความเสื่อมของระบบประสาท [2, 3].

AD

ใน AD สมมติฐานที่มีความสมเหตุสมผลทางคลินิกมากที่สุดตามข้อมูลที่มีอยู่คือความเป็นไปได้ของการปรับปรุงระยะสั้นในการทำงานในชีวิตประจำวันและคุณภาพชีวิตด้วยสภาวะคีโตซิสที่ยั่งยืน อย่างไรก็ตาม การปรับปรุงในการทดสอบพุทธิปัญญาโดยรวมอาจมีเพียงเล็กน้อยหรือไม่สอดคล้องกัน [4, 9].

MCI และ AD

สำหรับ MCI และ AD การนำไปใช้ในทางปฏิบัติควรพิจารณาว่าการปฏิบัติตามอาหารและการบรรลุสภาวะคีโตซิสเป็นอุปสรรคที่พบบ่อย (เช่น ผู้เข้าร่วมหลายรายไม่สามารถบรรลุสภาวะคีโตซิสหรือยุติการรักษาในการศึกษาแบบกลุ่มเดียว และมีเพียงสองรายเท่านั้นที่ผ่านเกณฑ์การปฏิบัติตามในการศึกษาอาหาร Atkins ที่ปรับปรุงใหม่) สิ่งนี้บ่งชี้ถึงความจำเป็นในการตรวจสอบ (เช่น การวัดค่าคีโตนในเลือด) และการสนับสนุนด้านอาหาร [9, 11, 14].

PD

ใน PD สิ่งสำคัญคือต้องสื่อสารกับผู้ป่วยตามความเป็นจริงว่า แม้การศึกษาบางฉบับจะชี้ให้เห็นถึงการปรับปรุงในด้านที่ไม่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนไหวและคุณภาพชีวิต แต่ผลลัพธ์ด้านการเคลื่อนไหวในบทวิจารณ์มักมีเพียงเล็กน้อยหรือไม่สอดคล้องกัน ในการศึกษาความเป็นไปได้แบบสุ่มฉบับหนึ่ง ไม่พบผลกระทบที่มีนัยสำคัญต่อ TUG/UPDRS-3 และการศึกษาถูกยุติลงเนื่องจาก "ความไร้ประสิทธิผล" (futility) [5, 18].

คุณภาพทางโภชนาการใน KD

สำหรับทุกสภาวะที่กล่าวถึง การวางแผนการแทรกแซงด้วย KD ควรประกอบด้วยการประเมินคุณภาพทางโภชนาการและความเสี่ยงของการขาดแคลนสารอาหาร (เช่น แคลเซียม, แมกนีเซียม, โพแทสเซียม, วิตามิน D และ E และใยอาหาร) เนื่องจากการขาดสมดุลในการบริโภคสารอาหารรองได้รับการพิสูจน์แล้วในการวิเคราะห์ของ KD [15].

MS

ใน MS เนื่องจากขาดข้อมูลทางคลินิกในมนุษย์ จึงไม่สามารถแนะนำ KD ว่าเป็นการแทรกแซงที่มีประสิทธิภาพที่พิสูจน์แล้วได้ การตัดสินใจใดๆ ควรคำนึงถึงว่าหลักฐานยังคงเป็นเพียงทฤษฎี [22].

สรุปสัญญาณทางคลินิกและข้อจำกัด

สรุป

ข้อมูลที่รวบรวมได้บ่งชี้ว่าการแทรกแซงด้วยคีโตเจนิกในภาวะความเสื่อมของระบบประสาทมีความสมเหตุสมผลทางกลไกที่แข็งแกร่ง ครอบคลุมถึงพลังงานชีวภาพของไมโทคอนเดรีย, ความเครียดจากออกซิเดชัน, การอักเสบของระบบประสาท (NF-κB, NLRP3, IL-1β), การส่งสัญญาณ HCAR2, เหนือพันธุกรรม (HDAC) และสื่อกลางทางลำไส้ที่อาจเกิดขึ้น [1, 6, 21].

ในทางคลินิก สัญญาณที่เด่นชัดและวัดผลได้มากที่สุดในเนื้อหาที่จัดเตรียมไว้เกี่ยวข้องกับการปรับปรุงระยะสั้นในการทำงานและคุณภาพชีวิตใน AD (ในการศึกษา RCT แบบสลับกลุ่ม) และการปรับปรุงในด้านที่ไม่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนไหว/คุณภาพชีวิตในการศึกษา PD บางฉบับ อย่างไรก็ตาม ความไม่สอดคล้องกันในผลลัพธ์ด้านการเคลื่อนไหวและข้อจำกัดทางระเบียบวิธีวิจัยยังคงมีอยู่ [1, 4, 5].

ความก้าวหน้าเพิ่มเติมในสาขานี้จำเป็นต้องมีการทดลองแบบสุ่มระยะยาวขนาดใหญ่ พร้อมด้วยเกณฑ์คีโตซิสที่ชัดเจนและโปรโตคอลที่เป็นมาตรฐาน เนื่องจากข้อมูลปัจจุบันยังคงมีจำกัด มีความหลากหลาย และมักเป็นเพียงการศึกษาระยะสั้นและไม่มีกลุ่มควบคุม [3].