Nörodejeneratif Hastalık Mekanizmalarında Ketojenik Diyete Özgü Müdahaleler

Ketojenik Diyet ve Nörodejeneratif Hastalıklar

Yönetici Özeti

Ketojenik diyet (KD) ve ketojenik müdahaleler (örneğin, MCT'ler ile takviye edilmiş diyetler, modifiye KD protokolleri ve β-hidroksibütirat [HB] seviyesini artırmayı amaçlayan stratejiler), literatürde Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD) ve amiyotrofik lateral skleroz (ALS) dahil olmak üzere çeşitli nörodejeneratif hastalıklar için potansiyel olarak faydalı olarak tanımlanmaktadır. Ancak, klinik veriler sınırlı kalmaktadır [1–3].

AD'deki en tutarlı klinik sinyal, ACE-III skorlarında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmamasına rağmen, çapraz geçişli randomize bir çalışmada (ADCS-ADL, QOL-AD) 12 haftalık modifiye KD sonrasında günlük işlevsellikte ve yaşam kalitesinde görülen iyileşmedir [4].

PD'de klinik veriler, ketojenik müdahalelerin motor sonuçlardaki iyileşmelere kıyasla motor dışı alanlarda ve yaşam kalitesinde daha büyük faydalar sağlayabileceğini düşündürmektedir. KD ile düşük yağlı diyeti karşılaştıran 47 hastanın dahil edildiği bir RCT'de, her iki grup da MDS-UPDRS skorlarını iyileştirmiştir, ancak KD motor dışı semptomlarda daha fazla iyileşme ile ilişkilendirilmiştir. 152 hastayı içeren altı çalışmanın incelenmesi, yaşam kalitesi üzerinde, özellikle yorgunluk ve uyku gibi motor dışı alanlarda küçük ila orta dereceli etkilere işaret etmiş; motor faydalar ise tutarsız veya marjinal kalmıştır [1, 5].

Mekanistik olarak KD ve keton cisimcikleri (KBs), metabolizmanın yağ asidi oksidasyonu ve keton üretimine doğru kayması, gelişmiş mitokondriyal fonksiyon, azalmış oksidatif stres (örneğin, kompleks I tarafından üretilen ROS'un düşürülmesi yoluyla), antioksidan yolakların (Nrf2) aktivasyonu, nöroinflamatuar yolakların (NF-κB, NLRP3, IL-1β) inhibisyonu, sinyalleşme, epigenetik fenomenler (örneğin, HDAC inhibisyonu) ve mikrobiyota üzerindeki etkiler aracılığıyla bağırsak-beyin aksı modülasyonu ile ilişkilidir [1, 6].

Mevcut kanıtların en büyük kısıtlılığı; küçük örneklem boyutları, kısa müdahale süreleri, sıklıkla randomize ve kontrol gruplarının eksikliği, ayrıca protokol heterojenliği ve tutarsız ketozis kriterleridir. Büyük ölçekli, uzun vadeli, prospektif, kör randomize kontrollü çalışmalara (RCTs) güçlü bir ihtiyaç vardır [3, 7, 8].

Giriş

Ketojenik diyet, merkezi sinir sistemi için glikoz yerine baskın yakıt kaynağı olarak keton cisimciklerinin kullanımını teşvik eden bir "biyokimyasal açlık modeli" olarak tanımlanmaktadır [6].

Klinik uygulama ve nörodejeneratif durumlar üzerine yapılan araştırmalar, [9] civarındaki kan keton seviyeleri olarak tanımlanan ketozise ulaşmayı amaçlayan çeşitli yaklaşımlar kullanmaktadır. İncelenen protokollerde uygulanan varyantlar arasında, AD'de 12 haftalık çapraz geçişli randomize bir KD çalışması gibi modifiye KD ve bilişsel iyileşmeler gösteren ve MCT içeren iki AD çalışmasında vurgulanan MCT tabanlı ketojenik stratejiler yer almaktadır [9, 10].

Ayrıca, bir ketojenik müdahale olarak modifiye Atkins diyeti (MAD), erken AD kaynaklı hafif bilişsel bozukluğu (MCI) olan bireyler üzerinde 12 haftalık bir RCT'de test edilmiştir [11]. Dışsal β-OHB (eksojen HB) dahil olmak üzere dış kaynaklı ketonlar da preklinik çalışmalarda KD ve MCT'nin yanı sıra potansiyel müdahaleler olarak belirtilmektedir. Ancak, bu veriler insanlarda klinik etkinlik oluşturmamaktadır [6].

Nöroprotektif Mekanizmalar

Biyoenerjetik

KD, yağ asidi oksidasyonu ve keton üretimine doğru metabolik bir geçişi tetikler; bu durum gelişmiş mitokondriyal fonksiyon, anti-inflamatuar yetenekler, endojen antioksidanlar, anti-apoptotik aktivite ve beyin için artan enerji arzı ile ilişkilidir [1].

HB ve asetoasetat, solunum zincirinin kompleks I'i tarafından ROS üretimini azaltır ve ROS'u düşürerek hipokampal sağkalımı artırır, bu da nöroproteksiyon için mekanistik temellerden birini oluşturur [1].

Oksidatif Stres ve Nöroinflamasyon

KD, Nrf2 yolağının aktivasyonu ve oksidatif stresin zayıflatılması ile ilişkilendirilmiştir [1]. KD tarafından tetiklenen HB artışı, IL-1β ekspresyonunu bloke ederek ve kaspaz-1'in aktivasyonunu ve salınımını kontrol eden inflamatuar kompleks NLRP3'ü etkileyerek inflamasyonu inhibe edebilir. KD ve HB, mikroglial polarizasyonu rejenerasyonu ve nöroproteksiyonu destekleyen M2 benzeri fenotiplere doğru etkileyerek nöroinflamasyonu doğrudan modüle eder [1].

Ek olarak KD, NF-κB inflamatuar faktörlerinin aktivasyonunu inhibe ederek nöroinflamasyonu daha da azaltır [6]. Ketonlar ayrıca NLRP3 inflamatuar kompleksini inhibe ederek kaspaz-1 aktivasyonunu ve IL-1β ile IL-18 gibi pro-inflamatuar sitokinlerin salınımını kontrol eder [6].

Sinyalleşme ve Epigenetik

KD'nin, kromatin yapısı ve gen erişilebilirliği modifikasyonlarında yer alan histon deasetilazları (HDACs) inhibe ettiği gösterilmiştir [6]. Araştırmalar ayrıca KD'nin yağ asitleri aracılığıyla PPAR-α'yı aktive edebileceğini, bunun da glikolizin inhibisyonuna ve yağ asidi metabolizmasının modülasyonuna yol açabileceğini düşündürmektedir [6].

Bağırsak-Beyin Aksı

Sentez çalışmalarında KD'lerin, bağırsak mikrobiyotasının bolluğunu ve çeşitliliğini, ayrıca merkezi sinir sistemi homeostazisi ve nöroproteksiyonda yer alan mikrobiyal türevli molekülleri etkilediği gösterilmiştir [1].

Nörolojik Bozukluklar ve Ketojenik Diyet

Alzheimer Hastalığı ve Hafif Bilişsel Bozukluk

AD/MCI'da ketojenik müdahaleler, bozulmuş glikoz metabolizması, β-amiloid (Aβ) birikimi ve tau patolojisi temelinde rasyonalize edilmektedir. Beyindeki keton metabolizması AD'de işlevsel kaldığından, beyin insülin direncini ve glikoz metabolik eksikliklerini telafi edebilir [4, 13].

Klinik Kanıtlar

Klinik kanıtlar arasında, doğrulanmış AD vakalarında yapılan ve KD'nin günlük işlevselliği (ADCS-ADL ; ) ve yaşam kalitesini (QOL-AD ; ) iyileştirdiği bir çapraz geçişli RCT bulunmaktadır. ACE-III skorları anlamlı olmayan bir artış göstermiştir [4].

Hafif AD hastalarında yapılan üç aylık başka bir tek kollu çalışma, müdahalenin ciddi yan etkiler olmaksızın iyi tolere edildiğini göstermiştir. Tutarlı veya aralıklı bir ketozis durumuna ulaşan hastalarda üç ay sonra ADAS-Cog skorlarında bilişsel iyileşmeler gözlenmiştir [14].

Erken AD'ye bağlı MCI'da MAD'yi test eden bir çalışma, Bellek Kompozit Skorlarında iyileşme ve orta düzeyde etki boyutları göstermiştir, ancak diyete uyum zorlayıcı olmuştur [11]. İncelemeler, küçük çalışmalarda bilişsel iyileşmeleri vurgulamakta ancak tutarsız sonuçlara ve hafif-orta derece AD'li bazı katılımcılarda bilişsel iyileşme eksikliğine dikkat çekmektedir [1, 9, 10].

AD'ye Özgü Mekanizmalar

KD, CNS için ana yakıt kaynağı olarak KBs kullanımını teşvik ederek AD'deki "alternatif yakıt" hipotezinin temelini oluşturur. KBs, glikolitik ATP üretimini azaltır ve mitokondriyal oksidasyonu artırır; bu da ketozis, artan serum lipidleri, düşük glisemi ve apoptoz ile nekroz yoluyla nöron kaybına karşı koruma gibi metabolik faydalarla ilişkilidir [6].

KD, inflamatuar yanıtları azaltmak için NF-κB aktivasyonunu ve inflamatuar kompleks NLRP3'ü baskılayarak IL-1β ve IL-18 gibi pro-inflamatuar sitokinlerin salınımını sınırlayabilir [6]. Ek olarak, KD'nin HDAC inhibisyonu, gen ekspresyonunda ve nöroplastisitede uzun vadeli değişiklikleri tetikleyebilir [6].

Hayvan modellerinden elde edilen veriler KD, eksojen β-OHB ve MCT'nin beyin Aβ seviyelerini düşürdüğünü, Aβ toksisitesini hafiflettiğini ve mitokondriyal fonksiyonu iyileştirdiğini göstermektedir. Transjenik modellerde, 40 günlük KD tedavisini takiben çözünür Aβ birikintileri %25 oranında azalmıştır [6].

AD ve MCI'da Uygulama ve Güvenlik

Ketozise ulaşmak ve KD'ye uyum, bu müdahalelerin uygulanmasındaki kritik kısıtlılıklardır. Tek kollu bir çalışmada, genellikle daha ileri derecede demansı olan beş katılımcı ketozisi sürdürememiş ve çalışmadan ayrılmıştır [14].

MCI için MAD içeren bir RCT'de, MAD kolundaki katılımcıların sadece ikisi müdahale protokolüne uymuştur; bu durum metabolik hedeflere ulaşmak için yoğun destek ve izleme gerektiğini göstermektedir [11].

Üç aylık bir çalışmada, müdahale büyük bir yan etki olmaksızın iyi tolere edilmiştir [14]. KD sırasında diyet kalitesinin analizi, belirli mikro besinlerde (örneğin kalsiyum, magnezyum, potasyum, D ve E vitaminleri) eksiklikler ve daha düşük lif alımı olduğunu ortaya koyarak, dikkatli diyet planlaması ve takviye ihtiyacını vurgulamıştır [15].

Kanıt Kısıtlılıkları

Sistematik incelemeler, nörodejeneratif hastalıklarda KD için klinik kanıtların sınırlı ve heterojen kaldığını, genellikle randomize veya kontrol grupları olmayan öncesi-sonrası tasarımlarına dayandığını vurgulamaktadır. KD'nin terapötik potansiyelini kesin olarak keşfetmek için uzun süreli hasta takibi içeren büyük RCT'lere ihtiyaç vardır [7, 8].

Parkinson Hastalığı

PD'de ketojenik müdahaleler, patolojinin çoklu yönlerini ele alan potansiyel bir yardımcı strateji olarak tanımlanmaktadır; ancak incelemeler, klinik kanıtların sınırlı olması ve dikkatli yorumlanması gerektiği konusunda uyarmaktadır [16].

Klinik Kanıtlar

47 hastanın dahil edildiği bir RCT, düşük yağlı bir diyetle KD'yi karşılaştırmış ve her iki grup da MDS-UPDRS skorlarında anlamlı azalmalar göstermiştir. Özellikle, KD grubu motor dışı semptomlarda daha fazla iyileşme sergilemiştir [1].

Kontrolsüz 28 günlük bir çalışmada, PD hastaları KD maruziyetinden sonra UPDRS skorlarında ortalama %43 oranında bir azalma yaşamıştır; bu, bir kontrol grubunun eksikliğine rağmen semptomatik etkinlik için umut verici bir sinyaldir [17].

MCT ile takviye edilmiş kısa süreli KD, randomize bir çalışmada fizibilite testinden geçmiştir. Çoğu katılımcı arasında iyi uyuma (%90'dan fazla) rağmen, çalışma TUG/UPDRS-3 sonuçlarında anlamlı bir hareketlilik iyileşmesi görülmemesi nedeniyle erken sonlandırılmıştır [18].

152 hastayı kapsayan altı çalışmanın bir incelemesi, KD'nin yaşam kalitesi üzerinde, özellikle yorgunluk ve uyku gibi motor dışı alanlarda küçük ila orta dereceli etkiler sağladığını, motor faydaların ise marjinal veya tutarsız olduğunu belirtmiştir [5].

12 haftalık tek kollu bir çalışmada KD, MDS-UPDRS III motor skorlarını ve kabızlık, gündüz uykululuğu, anksiyete ve depresyon dahil olmak üzere çeşitli motor dışı semptomları anlamlı şekilde iyileştirmiştir [19]. Ayrıca bilişsel fonksiyonları da iyileştirmiş olup, bu durum motor dışı alanların metabolik müdahalelere özellikle duyarlı olabileceği hipoteziyle uyumludur [19].

Vaka çalışmaları, KD'ye uyum sağladıktan sonra biyobelirteç profillerinde iyileşme ve semptomlarında hafifleme yaşayan erken evre PD'li bireylerin raporlarını içermektedir [20].

PD'ye Özgü Mekanizmalar

HB'nin dopaminerjik nöronları koruduğu ve fare modellerinde PD semptomlarını hafiflettiği öne sürülmektedir. Mekanistik olarak KD, NF-κB ve inflamatuar kompleks NLRP3 aktivitesinin HB aracılı inhibisyonu yoluyla oksidatif stresi ve inflamasyonu azaltabilir [5, 12]. HB'nin mikroglia ve makrofajlar üzerindeki HCAR2 reseptörü ile etkileşiminin nöroinflamasyonu baskıladığı öne sürülmektedir [12, 21].

MPTP ile indüklenen fare modellerinde KD, IL-1β ve TNF-α gibi pro-inflamatuar sitokinlerin seviyelerini düşürmüş, mikroglial aktivasyonu azaltmış ve dopaminerjik nörotransmisyonu ile motor fonksiyonları iyileştirmiştir [12].

Bağırsak-Beyin Aksı

12 haftalık bir KD çalışması, Enterococcus ve Synergistota artışı ve Alloprevotella azalması dahil olmak üzere bağırsak mikrobiyotası kompozisyonunda değişiklikler kaydetmiştir. Bu mikrobiyota değişimleri, muhtemelen bağırsak-beyin düzenleyici mekanizmaları ve anti-inflamatuar yolaklar aracılığıyla klinik iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir [19].

PD'de Uygulama ve Kısıtlılıklar

İncelemeler, küçük çalışma boyutlarını, kısa müdahale sürelerini ve değişken sonlanım noktalarını ortak kısıtlılıklar olarak vurgulayarak, KD'nin PD'deki uzun vadeli etkinliğini daha iyi anlamak için sağlam çalışma tasarımlarına ihtiyaç olduğunu belirtmektedir [5, 16].

Amiyotrofik Lateral Skleroz

ALS'de ketojenik diyet literatürü sınırlıdır ve bir grup olarak nörodejeneratif hastalıklar için mevcut olan klinik veriler azdır. KD'nin ALS ve ilgili hastalıklardaki progresyon ve semptomlar üzerindeki etkilerini belirlemek için büyük, randomize, çift kör kontrollü çalışmalar önerilmektedir [1, 3].

Multipl Skleroz

MS'de KD'ye ilişkin klinik kanıtlar yetersizdir. Mevcut raporlar, insan çalışmalarının eksikliği nedeniyle nörodejenerasyondaki uygulamasını birincil olarak teorik olarak tanımlamaktadır [22]. MS'de immünolojik tedavilerin yaygınlığına rağmen, progresif formlar için kesin bir tedavi bulunmamaktadır; bu da nörodejenerasyonu ele alan alternatif stratejilere olan ihtiyacı vurgulamaktadır [22].

MS'ye Özgü Mekanizmalar

Mitokondriyal disfonksiyon, nörodejenerasyonu karakterize eden aksonal hasarla bağlantılı olarak ATP mevcudiyetinin azalmasına yol açabilir. KD'nin in vitro ve hayvan modellerinde ATP üretimini artırdığı, mitokondriyal biyogenezi desteklediği, disfonksiyonel biyoenerjetik yolaklardan kaçındığı, antioksidan seviyelerini yükselttiği ve oksidatif hasarı azalttığı gösterilmiştir [22].

KD'nin anti-inflamatuar etkileri, AMPK aktivasyonu veya glikoliz inhibisyonu gibi açlık kaynaklı mekanizmalardan bağımsız olarak, inflamatuar kompleks NLRP3'ün HB aracılı baskılanmasını içerebilir [22]. ATP artışı ve mitokondriyal iyileşme aksonal sağkalım ile korele olduğundan, KD, klinik kanıtlar beklenmekle birlikte MS'nin nörodejeneratif bileşenleri için terapötik potansiyel sunabilir [22].

Güvenlik

Kısa süreli ketojenik müdahaleler genel olarak iyi tolere edilmiştir. Örneğin, üç aylık bir AD çalışmasında ciddi bir yan etki bildirilmemistir [14]. Ayrıca, AD'deki bir RCT çapraz geçiş çalışması, diyete atfedilen sadece bir ayrılma ile KD'ye yüksek uyum olduğunu ortaya koymuştur [4]. PD'de, MCT ile takviye edilmiş kısa süreli KD, iyi bir kabul edilebilirlik ile yüksek katılımcı uyumu (%90'dan fazla) göstermiştir [18].

Beslenme analizleri, KD sırasında mikro besin eksiklikleri ve azalmış lif alımı gibi potansiyel riskleri ortaya koyarak diyet planlaması ve takviye ihtiyacını vurgulamıştır [15].

Kanıt Kısıtlılıkları

Sistematik incelemeler, nörodejeneratif hastalıklar için mevcut klinik kanıtların sınırlı ve heterojen olduğunu vurgulamaktadır. Potansiyel terapötik değer, en çok erken evre durumlar veya olumlu metabolik ve genetik profile sahip hastalar için geçerli görünmektedir [2]. MS ve ALS gibi hastalıkların tedavisinde KD'nin rolünü netleştirmek için büyük ölçekli, uzun vadeli RCT'ler elzemdir [7, 8].

Klinik Kanıtlar ve Kısıtlılıklar

Aynı zamanda, klinik kanıtların yetersiz olduğu ve mevcut çalışmaların çoğunun az sayıda katılımcıyla yapıldığı, genellikle kontrolsüz olduğu ve ketojenik diyetin (KD) kısa vadeli etkileriyle sınırlı olduğu belirtilmektedir [3].

Alzheimer Hastalığı (AD) ve Hafif Bilişsel Bozukluk (MCI)

AD/MCI alanında, az sayıdaki insan çalışmasının genellikle kontrol grubu veya randomizasyon içermeyen öncesi-sonrası tasarımlarına sahip olduğu, bunun da nedensel çıkarımı sınırladığı vurgulanmaktadır [7].

Parkinson Hastalığı (PD)

PD için kısıtlılıklar arasında küçük popülasyonlar ve kısa müdahale süreleri yer almaktadır; bu durum uzun vadeli etkilerin değerlendirilmesini engellemekte ve özellikle motor sonuçlarla ilgili çalışma çıktılarında tutarsızlıklara katkıda bulunmaktadır [5, 16].

Multipl Skleroz (MS)

MS için kanıtlar, insan çalışmalarından elde edilen verilerin eksikliği nedeniyle açıkça teorik olarak tanımlanmakta, bu da etkinliğe ilişkin klinik öneriler formüle etmeyi imkansız kılmaktadır [22].

Araştırma Yönleri

Nörodejeneratif hastalıklar üzerine yapılan sentezler, KD'nin nörodejeneratif hastalıkların gelişimini, progresyonunu ve semptomlarını hafifletip hafifletemeyeceğini veya tedavi edip edemeyeceğini belirlemek için kesinlikle büyük, uzun vadeli, prospektif, randomize, çift kör kontrollü çalışmalar önermektedir [3].

AD/MCI

AD/MCI alanında, mevcut tasarımların kısıtlılıkları ve bilişsel sonuçlardaki tutarsızlıklar nedeniyle uzun süreli gözlem içeren büyük randomize kontrollü çalışmalara (RCTs) ihtiyaç olduğu vurgulanmaktadır [8, 9].

PD

PD için araştırma yönleri arasında, ketojenik müdahalelerin birincil olarak motor dışı alanları (yorgunluk, uyku, otonom semptomlar ve biliş gibi) etkileyip etkilemediğinin ve diğer diyet modellerine kıyasla yaşam kalitesi üzerindeki etkisinin belirlenmesi yer almaktadır. Bu, yaşam kalitesinde (QoL) küçük ila orta dereceli iyileşmeler ve marjinal motor etkiler gösteren inceleme bulgularıyla uyumludur [5].

Mekanistik Çalışmalar

Mekanistik çalışmalarda rasyonel bir yön; mitokondriyal biyoenerjetik (ATP/ROS), nöroinflamasyon (NF-κB, NLRP3, IL-1β), sinyalleşme (HCAR2) ve potansiyel mikrobiyotik mediyatörler gibi eksenlerin entegrasyonudur, çünkü bu unsurlar sürekli olarak KD/ketonların hedefleri olarak tanımlanmaktadır [1, 21].

Klinisyenler İçin Pratik Çıkarımlar

Ketojenik müdahaleler sadece potansiyel yardımcı tedaviler olarak düşünülmelidir; çünkü incelemeler sınırlı ve heterojen klinik kanıt tabanını ve nörodejeneratif hastalıkların progresyonu üzerindeki etkileri hakkında sonuçlara varmadan önce büyük RCT'lere duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır [2, 3].

AD

AD'de, mevcut verilere dayanarak klinik olarak en haklı hipotez, sürekli ketozis ile günlük işlevsellikte ve yaşam kalitesinde kısa vadeli iyileşme olasılığıdır. Ancak, küresel bilişsel testlerdeki iyileşmeler mütevazı veya tutarsız olabilir [4, 9].

MCI ve AD

MCI ve AD için pratik uygulama, diyete uyumun ve ketozise ulaşmanın sık karşılaşılan engeller olduğunu dikkate almalıdır (örneğin, birçok katılımcı ketozise ulaşamamakta veya tek kollu çalışmalarda bırakmakta, bir modifiye Atkins diyeti kolunda ise sadece iki kişi uyum kriterlerini karşılamıştır). Bu, izleme (örneğin kan keton ölçümleri) ve diyet desteği ihtiyacı anlamına gelir [9, 11, 14].

PD

PD'de hastalara, bazı çalışmalar motor dışı alanlarda ve yaşam kalitesinde iyileşmeler öne sürse de, incelemelerdeki motor sonuçların genellikle marjinal veya tutarsız olduğunu gerçekçi bir şekilde iletmek esastır. Bir randomize fizibilite çalışmasında, TUG/UPDRS-3 üzerinde anlamlı bir etki gözlenmemiş ve çalışma "yararsızlık" nedeniyle durdurulmuştur [5, 18].

KD'de Besin Kalitesi

Tartışılan tüm durumlar için bir KD müdahalesi planlanırken, besin kalitesinin ve eksiklik riskinin (örneğin kalsiyum, magnezyum, potasyum, D ve E vitaminleri ve lif) değerlendirilmesi yer almalıdır; çünkü KD analizlerinde mikro besin alımındaki dengesizlikler gösterilmiştir [15].

MS

MS'de, insanlardaki klinik verilerin eksikliği nedeniyle KD, etkinliği kanıtlanmış bir müdahale olarak önerilemez. Her türlü karar, kanıtların teorik kaldığını dikkate almalıdır [22].

Klinik Sinyallerin ve Kısıtlılıkların Özeti

Özet

Toplanan veriler, nörodejenerasyonda ketojenik müdahalelerin mitokondriyal biyoenerjetik, oksidatif stres, nöroinflamasyon (NF-κB, NLRP3, IL-1β), HCAR2 sinyalleşmesi, epigenetik (HDAC) ve potansiyel bağırsak mediyatörlerini kapsayan güçlü bir mekanistik gerekçeye sahip olduğunu göstermektedir [1, 6, 21].

Klinik olarak, sunulan materyaldeki en güçlü ve ölçülebilir sinyaller, AD'de işlevsellik ve yaşam kalitesindeki kısa vadeli iyileşmeler (RCT çapraz geçişli çalışmalarda) ve bazı PD çalışmalarında motor dışı alanlardaki/yaşam kalitesindeki iyileşmelerle ilgilidir. Ancak, motor sonuçlardaki tutarsızlıklar ve metodolojik kısıtlılıklar devam etmektedir [1, 4, 5].

Bu alandaki daha fazla ilerleme, mevcut veriler az, heterojen ve sıklıkla kısa vadeli ve kontrolsüz kaldığından, net ketozis kriterleri ve standartlaştırılmış protokoller içeren büyük, uzun vadeli randomize çalışmalar gerektirmektedir [3].