Özet
Arkaplan: Onkoloji beslenmesi; kanser kaşeksisi, tat bozuklukları (disgeuzi) ve glikolizin tercihli kullanımıyla karakterize edilen ve Warburg etkisi olarak bilinen değişmiş tümör metabolizması dahil olmak üzere gıda teknolojistleri için benzersiz zorluklar sunmaktadır. Yüksek enerjili lipidlere dayanan glikoliz kısıtlı Özel Tıbbi Amaçlı Gıdalar (FSMP), umut verici bir metabolik destek stratejisi sunar, ancak bunların geliştirilmesi gelişmiş formülasyon çözümleri gerektirir.
Amaç: Bu derleme makalesinin amacı, onkoloji hastaları için sıfır veya son derece düşük glikolitik yüke sahip gıdaların, takviye edici gıdaların ve FSMP ürünlerinin tasarımında uygulanabilecek teknolojiler ve bileşenlerle ilgili mevcut bilimsel kanıtların sistematik bir analizini ve sentezini yapmaktır. Derleme beş temel alana odaklanmaktadır: (1) lipid bazları ve ketojenik substratlar, (2) biyoaktif glikoliz modülatörleri, (3) metabolizmayı destekleyen bileşenler, (4) disgeuzi bağlamında tat maskeleme teknolojileri ve (5) pastörizasyon sırasında termal ve oksidatif stabiliteyi sağlama stratejileri.
Yöntemler: 525 kaynağın analiz edildiği bilimsel ve teknik literatür taraması yapılmıştır. Bir seçim sürecinden sonra, 50 temel bileşen ve teknoloji; etki mekanizmaları, tipik kullanım seviyeleri, bilimsel kanıt düzeyleri ve formülasyon zorlukları açısından ayrıntılı analize tabi tutulmuştur.
Bulgular: Geniş bir bileşen spektrumu tanımlanmış ve karakterize edilmiştir. Orta zincirli trigliseritler (MCT), yapılandırılmış lipidler (MLM) ve omega-3 yağ asitleri (EPA/DHA) gibi lipid bazları enerjik temeli oluşturur. Keton tuzları ve esterleri dahil olmak üzere eksojen ketojenik substratlar ketozisi doğrudan destekleyebilir. Biyoaktif polifenoller (curcumin, EGCG, resveratrol) in vitro ortamda glikolitik yolları modüle etme potansiyeli göstermektedir. Disgeuzi yönetimi stratejileri arasında çinko takviyesi, siklodekstrinlerle kompleks oluşturma ve acılık engelleyicilerin kullanımı tartışılmıştır. Enkapsülasyon teknolojileri (örneğin püskürtmeli kurutma, koaservasyon, lipozomlar) ve antioksidan sistemler (tokoferoller, biberiye özü) de termal işlem sırasında hassas lipidlerin korunması için kritik unsurlar olarak analiz edilmiştir.
Sonuçlar: Glikoliz kısıtlı FSMP ürünlerinin etkili bir şekilde geliştirilmesi, uygun enerji substratlarının seçimi ile gelişmiş duyusal ve stabilize edici teknolojileri birleştiren entegre bir yaklaşım gerektirir. Birçok bileşen için sağlam mekanik ve preklinik temeller mevcut olsa da, onkoloji hasta popülasyonunda tam, sıfır karbonhidratlı FSMP formüllerini değerlendiren randomize kontrollü klinik çalışmalar (RCT'ler) eksiktir. Bu gelişmiş beslenme ürünlerinin klinik etkinliğini doğrulamak ve optimize etmek için daha fazla araştırma yapılması kritik önem taşımaktadır.
Anahtar Kelimeler: özel tıbbi amaçlı gıdalar (FSMP); onkoloji beslenmesi; kaşeksi; disgeuzi; Warburg etkisi; ketojenik diyet; orta zincirli trigliseritler (MCT); omega-3; enkapsülasyon; tat maskeleme; termal stabilite; polifenoller.
1. Giriş
Onkolojide beslenme müdahaleleri, yalnızca malnütrisyonu önlemeyi ve tedavi etmeyi değil, aynı zamanda vücudun hastalığa ve tedaviye verdiği metabolik yanıtı modüle etmeyi de amaçlayan kapsamlı hasta bakımının ayrılmaz bir parçasıdır. Kanser biyolojisinde beslenme stratejileri üzerinde derin etkileri olan temel keşiflerden biri Warburg etkisi'dir. Yaklaşık bir yüzyıl önce tanımlanan bu fenomen, kanser hücrelerinin bol oksijen varlığında bile enerji üretimi için tercihen aerobik glikolizi kullanmasını içerir. Bu metabolik adaptasyon, kanser hücrelerine yalnızca ATP sağlamakla kalmaz, aynı zamanda makromolekül biyosentezi için gerekli ara maddeleri de sağlayarak kontrolsüz proliferasyonlarını destekler. Bu durum, glikoz gibi glikolitik substratların kısıtlanmasına ve başta lipidler ve keton cisimcikleri olmak üzere alternatif enerji kaynaklarının tercih edilmesine dayanan beslenme stratejilerinin araştırılmasını haklı çıkarmaktadır [1].
Onkoloji hastaları, yaşam kalitelerini ve prognozlarını büyük ölçüde etkileyen birçok beslenme zorluğuyla karşı karşıyadır. Temel bir sorun, konvansiyonel beslenme desteği ile tam olarak geri döndürülemeyen, kas kütlesinin ilerleyici kaybıyla (yağ kütlesi kaybıyla birlikte veya tek başına) karakterize karmaşık bir metabolik sendrom olan kanser kaşeksisi'dir. İleri evre kanser hastalarının %40-80'ini etkilediği ve bunların en az %20'sinde doğrudan ölüm nedeni olduğu tahmin edilmektedir [2]. Kaşeksi, sistemik inflamasyon ve negatif enerji ile protein dengesine yol açan metabolik bozukluklar tarafından tetiklenir. Eş zamanlı olarak, kemoterapi ve radyoterapi ile indüklenen ve hastaların %73-93'ünde görülen tat bozuklukları (disgeuzi), çok yaygın ve zahmetli bir sorundur [3]. Metalik bir tat, gıda tiksintisi veya tatlılık algısının bozulması; iştahın azalmasına, gıda alımının düşmesine ve malnütrisyonun derinleşmesine neden olur.
Onkoloji hastaları için mevcut olan Özel Tıbbi Amaçlı Gıdalar (FSMP), genellikle yüksek enerjili ve yüksek proteinli olmalarına rağmen, büyük ölçüde ana enerji kaynağı olarak karbonhidratlara dayanmaktadır. Bu durum, tümör metabolizması bağlamında suboptimal olabilir ve kaşeksi veya disgeuzi hastalarının spesifik ihtiyaçlarını tam olarak karşılamayabilir. Sonuç olarak, formülasyon çekirdeği glikoliz kısıtlaması olan yeni nesil FSMP'lerin tasarlanmasına yönelik ilgi artmaktadır. Böyle bir strateji, kalorilerin esas olarak lipidler formunda verilmesini varsayar; bu lipidler sadece glikolitik yolu baypas etmekle kalmaz, aynı zamanda keton cisimciklerini sağlıklı hücreler için alternatif bir yakıt, birçok kanser hücresi tipi için ise potansiyel olarak etkisiz bir yakıt olarak sağlayarak bir besinsel ketozis durumu indükleyebilir.
Bu derleme makalesinin amacı, glikoliz kısıtlı, kanıta dayalı, gelişmiş FSMP formülasyonları oluşturmak için kullanılabilecek bileşenlerin ve teknolojilerin kapsamlı bir analizidir. Bu derleme; lipid bazları ve ketojenik substratların, biyoaktif glikoliz modülatörlerinin yanı sıra disgeuziyi yönetmek için gelişmiş tat maskeleme yöntemleri ve pastörizasyon işlemleri sırasında hassas bileşenlerin termal ve oksidatif stabilitesini sağlamak için enkapsülasyon teknikleri gibi temel destekleyici teknolojilerin ayrıntılı bir tartışmasını içermektedir.
2. Sıfır glikolitik yüke sahip FSMP'ler için lipid bazları
Glikoliz kısıtlı FSMP formüle etmenin temeli, birkaç temel kriteri karşılaması gereken uygun bir lipid bazının seçilmesidir: yüksek enerji yoğunluğu sağlamalı, ketojenezi destekleyen benzersiz metabolik özelliklerle karakterize edilmeli ve işleme sırasında stabilite göstermelidir.
Orta zincirli trigliseritler (MCT)
Ağırlıklı olarak 8 (kaprilik asit, C8) ve 10 (kaprik asit, C10) karbon atomlu yağ asitlerinden oluşan orta zincirli trigliseritler (MCT), bu kategoride temel bir bileşendir [4, 5]. Benzersiz metabolizmaları, lenfatik sistemi baypas ederek doğrudan portal vene emilmelerini ve daha hızlı sindirilmelerini içerir; bu da onları uzun zincirli trigliseritlerden (LCT) ayırır [4, 6, 7]. Karaciğerde, orta zincirli yağ asitleri (MCFA), karnitin taşıma sisteminden bağımsız olarak mitokondriye girer ve burada hızlı beta-oksidasyona uğrarlar [5, 8]. Sınırlı glikoz kaynağı koşulları altında, ortaya çıkan asetil-CoA verimli bir şekilde ketogenez yoluna yönlendirilir ve bu da kandaki keton cisimciği konsantrasyonunda bir artışa yol açar [4, 5, 7]. Klinik çalışmalar, MCT takviyesinin beta-hidroksibütirat (BOHB) seviyelerini etkili bir şekilde yükselttiğini doğrulamaktadır [7]. Çalışmalardaki dozajlar, enteral beslenmede günde 3 g'dan [4], günlük üç kez 30 ml MCT yağına kadar [7] değişmektedir. İshal veya kramplar gibi gastrointestinal rahatsızlıklardan kaçınmak için düşük dozlarla (yaklaşık 5 g) başlanması ve kademeli olarak artırılması önerilir [9, 10]. Önemli bir formülasyon yönü, 400 mOsm/kg'ı geçmemesi gereken osmolalite kontrolüdür [6]. MCT'nin emülsifikasyonu toleransı artırabilir ve ketojenik etkiyi potansiyel olarak güçlendirebilir [9, 10].
Serbest yağ asitleri C8 ve C10 (MCFA)
Serbest yağ asitleri C8 ve C10 (MCFA) da önemli bir rol oynar. Kaprilik asit (C8), C10'a kıyasla birkaç kat daha güçlü etki göstererek MCT'nin en ketojenik bileşeni olarak kabul edilir [10]. Bu mekanizma, kısmen karnitin palmitoiltransferaz-I (CPT-I)'den bağımsız olarak iç mitokondriyal membrana nüfuz etme yeteneği ile ilgilidir [10]. Preklinik çalışmalar, kaprilik asit dahil olmak üzere MCFA'nın, örneğin kanser hücrelerinde glikolizi inhibe ederek doğrudan antikanser özellikleri sergileyebileceğini düşündürmektedir [1, 11].
Uzun zincirli trigliseritler (LCT)
Özellikle yüksek oleik asitli ayçiçek yağı veya zeytinyağı gibi oleik asit (MUFA) bakımından zengin olan uzun zincirli trigliseritler (LCT), lipid bazına değerli bir ektir. Çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA) bakımından zengin yağlara kıyasla daha yüksek oksidatif stabilite ile karakterize edilirler; bu durum pastörizasyon sırasında kritiktir [12, 13]. Oleik asit, eikosanoid yolu açısından metabolik olarak nötrdür ve omega-6 asitlerinin aksine pro-enflamatuar mediyatörlerin öncüsü değildir [14]. Zeytinyağı bazlı lipid emülsiyonları (örneğin %80 zeytin, %20 soya yağı), klinik çalışmalarda standart MCT/LCT emülsiyonlarına kıyasla daha düşük pro-enflamatuar potansiyel ve daha az oksidatif stres göstermiştir [12, 14, 15].
Yapılandırılmış lipidler (SL)
Özellikle MLM (orta-uzun-orta) tipi yapılandırılmış lipidler (SL), MCFA'nın gliserol molekülünün sn-1 ve sn-3 pozisyonlarına, LCFA'nın ise sn-2 pozisyonuna yerleştirilmesini sağlayan enzimatik interesterifikasyonu içeren ileri bir teknolojidir [16–18]. Böyle bir yapı hem hızlı hem de kararlı enerji dağıtımı sağlar. MCFA'lar lipaz tarafından hızla salınarak enerji sağlar, LCFA ise 2-monogliserid (2-MAG) formunda verimli bir şekilde emilir [17, 18]. MCT ve LCT'nin fiziksel karışımlarıyla karşılaştırıldığında, MLM lipidleri MCFA'ların hızlı salınımını önler, bu da karaciğer üzerindeki metabolik yükü azaltabilir [16]. Bununla birlikte, formülasyona antioksidan ilavesini gerektiren düşük oksidatif stabiliteleri akılda tutulmalıdır [16, 17, 19].
Omega-3 çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA)
Esas olarak balık yağı veya mikroalg yağından elde edilen eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA) olan omega-3 çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA), immünomodülatör ve anti-enflamatuar etkilere sahip temel bileşenlerdir [2, 20, 21]. Etki mekanizmaları, araşidonik asitten (omega-6) türetilen pro-enflamatuar eikosanoidlerin üretimini ve anti-enflamatuar resolvinlerin sentezini inhibe etmeyi içerir [20, 22, 23]. Onkolojide EPA, özellikle kaşeksiyi önleme ve tedavi etme bağlamında çalışılmakta ve kas kütlesini koruma yeteneği göstermektedir [2]. Klinik çalışmalarda tipik dozlar günlük 300 mg ile 5 g EPA+DHA arasında değişmektedir [24]. Ana formülasyon zorluğu, istenmeyen tat ve kokular üreten oksidasyona karşı olağanüstü duyarlılıklarıdır [2, 22].
Avokado yağı ve keten tohumu yağı
Avokado yağı ve keten tohumu yağı alternatif, bitki bazlı lipid kaynaklarıdır. Avokado yağı oleik asit (~%70-75) ve doğal antioksidanlar (tokoferoller, fitosteroller) bakımından zengindir, bu da ona yüksek termal stabilite sağlar (dumanlanma noktası >250°C) [25]. Keten tohumu yağı, EPA ve DHA'nın öncüsü olan alfa-linolenik asidin (ALA) en zengin bitkisel kaynağıdır [26–28]. ALA, metabolik yollarda linoleik asit ile rekabet ederek anti-enflamatuar etkiler sergiler [26, 27, 29]. Bununla birlikte, oksidasyona karşı son derece hassastır; düşük sıcaklıklarda saklanması ve ışıktan korunması gerekir [27, 28].
Fosfolipidler
Fosfolipidler (lesitin, krill fosfolipidleri), esas olarak fosfatidilkolin (PC), çift yönlü bir rol oynar: hücre zarlarının yapısal bir bileşeni olarak ve doğal bir emülgatör olarak [30, 31]. Biyoyararlanımı yüksek kolin sağlarlar ve misel oluşumuna katılarak yağ sindirimini ve emilimini kolaylaştırırlar [31, 32]. Fosfolipid formunda (örneğin krill yağından) sunulan EPA ve DHA'nın, trigliserit veya etil ester formlarına kıyasla daha yüksek biyoyararlanıma sahip olduğu gösterilmiştir [31].
3. Eksojen ketojenik substratlar
Diyet kısıtlamalarından bağımsız olarak, besinsel bir ketozis durumunu hızlı ve etkili bir şekilde indüklemek için eksojen keton cisimciği kaynakları geliştirilmiştir. Bunlar, FSMP formülasyonlarına değerli eklemelerdir ve onkoloji hastaları için metabolik olarak faydalı olabilecek kandaki beta-hidroksibütirat (BHB) seviyelerinde bir artışa izin verir [33]. Bu bileşikler, karaciğerdeki endojen ketojenezi baypas ederek beyin ve kaslar için hazır bir enerji substratı sağlar [34, 35].
BHB mineral tuzları
BHB mineral tuzları, eksojen ketonların en yaygın formudur. Bunlar, BHB molekülünün sodyum, potasyum, kalsiyum veya magnezyum gibi minerallere iyonik olarak bağlandığı bileşiklerdir [34–36]. Bu form BHB'nin stabilitesini, su çözünürlüğünü ve biyoyararlanımını artırır [35]. Sağlıklı gönüllülerde yapılan kinetik çalışmalar, vücut ağırlığı başına 0,5 g/kg dozunda BHB tuzu alımının kandaki D-betaHB konsantrasyonunda önemli bir artışa yol açtığını göstermiştir [37]. Klinik çalışmalarda terapötik dozlar, müdahale hedefine bağlı olarak günlük 6-12 g BHB'den 30-50 g/gün'e kadar değişmektedir [38, 39]. BHB tuzları ile ilgili temel zorluk, tatlarıdır; genellikle ekşi, tuzlu ve hatta sabunsu olarak tanımlanır; bu durum, özellikle disgeuzisi olan hastalar için hasta kabulünde önemli bir engeldir [37]. Ayrıca, yüksek dozlar gastrointestinal rahatsızlıklara yol açabilir ve asit-baz ile elektrolit dengesini etkileyebilecek ve izlenmesi gereken önemli bir mineral yükü getirebilir [37].
Keton esterleri (KE)
Keton esterleri (KE), kandaki BHB seviyelerini yükseltmede daha yüksek verimlilikle karakterize edilen başka bir ketojenik substrat neslidir. Bunlar, keton cisimciği moleküllerinin (örneğin asetoasetat veya BHB) bir ester bağı ile bir alkole, en yaygın olarak (R,S)-1,3-bütandiol'e bağlandığı bileşiklerdir [40, 41]. Tüketimden sonra esterler bağırsaklarda esterazlar tarafından hidrolize edilir, keton cisimcikleri ve daha sonra karaciğerde BHB'ye metabolize edilen bütandiol açığa çıkar [42–44]. Klinik çalışmalar, keton esterlerinin glikoz seviyelerini eş zamanlı olarak düşürürken kandaki BHB seviyelerini terapötik değerlere (2-5 mM) yükseltebildiğini göstermiştir. İnsan çalışmalarında kullanılan örnek dozlar porsiyon başına 12,5 g ile 50 g esterdir [39, 43]. Tuzlar gibi, keton esterleri de ciddi bir formülasyon zorluğu olan çok hoş olmayan, acı bir tatla karakterize edilir [40, 42, 44]. Çalışmalarda, örneğin stevia ekleyerek ve ayrıca ürünü soğutulmuş, aromalı bir içecek (örneğin çikolata veya tropikal) formunda sunarak tadı maskeleme girişimlerinde bulunulmuştur [39, 40, 43, 44]. Bununla birlikte, bulantı, baş dönmesi ve gastrointestinal rahatsızlık gibi bildirilen yan etkiler bir sorun olmaya devam etmektedir [33, 42, 44].
D-BHB monoesterleri
(R)-1,3-bütandiol ve D-beta-hidroksibütirat monoesteri gibi D-BHB monoesterleri, biyolojik olarak aktif D-BHB izomerini ileten daha yeni bir formdur ve rasemik karışımlara kıyasla plazma konsantrasyonunda daha hızlı ve daha etkili bir artışa yol açabilir [46].
1-Monokaprin
1-Monokaprin (orta zincirli monoaçilgliserol), kaprik asidin (C10) bir monogliserididir [47]. Tuzlar veya esterler gibi doğrudan bir keton cisimciği öncüsü olmasa da, ketojenez için substrat olan MCFA'ların bir kaynağıdır. Orta zincirli monogliseritlerin (MCM) metabolik sağlık üzerindeki etkileri incelenmektedir [48]. 1-monokaprin, yaklaşık 53°C erime noktasına sahip katı bir bileşiktir ve termal işlemlerde bu durum dikkate alınmalıdır [49]. Sulu formülasyonlarda stabil mikroemülsiyonların veya emülsiyonların oluşumunu kolaylaştıran bir ko-sürfaktan olarak hareket edebilir, bu da gastrointestinal sistemde lipid dispersiyonunu ve emilimini artırabilir [50, 51].
4. Gıdalarda/FSMP'lerde/takviyelerde izin verilen biyoaktif glikoliz modülatörleri
Eksojen glikolitik substratların kısıtlanmasının ötesinde, onkoloji hastaları için FSMP formüle etme stratejisi, kanser hücrelerindeki temel metabolik yolları modüle etme yeteneği gösteren doğal kökenli biyoaktif bileşiklerle zenginleştirilebilir. Gıda ve takviye edici gıdalarda kullanımı onaylanmış birçok bitki polifenolü, heksokinaz 2 (HK2), laktat dehidrojenaz A (LDHA) veya piruvat kinaz M2 (PKM2) gibi enzimlerin doğrudan veya dolaylı inhibisyonu yoluyla glikolizi inhibe etme yetenekleri açısından incelenmiştir.
Curcumin
Zerdeçalın (Curcuma longa) ana polifenolü olan curcumin, bu bağlamda en iyi çalışılmış bileşiklerden biridir [52, 53]. Antikanser etkisi çok yönlüdür ve diğerlerinin yanı sıra NF-kappaB ve COX-2 sinyal yollarının inhibisyonunu, Nrf2 antioksidan yolunun aktivasyonunu ve metabolizmanın doğrudan modülasyonunu içerir [54, 55]. In vitro çalışmalar, curcumin'in HK2 dahil olmak üzere temel glikolitik enzimleri inhibe edebildiğini göstermiştir [56]. Onkoloji çalışmalarından elde edilen klinik kanıtlar henüz erken aşamalarda olsa da, yüksek dozlarda bile (günde 8 g'a kadar) kullanım güvenliğini göstermektedir [53]. Temel zorluk, curcumin'in zayıf su çözünürlüğünden ve hızlı metabolizmasından kaynaklanan düşük biyoyararlanımıdır [52, 54]. Emilimi artırmak için, biyoyararlanımda önemli bir artış gösteren fitozomal formülasyonlar (fosfatidilkolin kompleksleri) gibi gelişmiş dağıtım sistemleri kullanılır [53]. Çalışmalar, lesitin-curcumin komplekslerinin bileşiği bağırsak pH'ında ve pastörizasyon bağlamında önemli olan yüksek sıcaklıklarda (65°C) bozulmadan koruduğunu göstermiştir [57].
Epigallokateşin-3-gallat (EGCG)
Yeşil çaydaki (Camellia sinensis) en bol ve aktif kateşin olan epigallokateşin-3-gallat (EGCG) da kanser hücrelerinin enerji metabolizmasını modüle etmede potansiyel göstermektedir [58]. EGCG'nin etki mekanizmaları arasında glikoz taşıyıcılarının (örneğin GLUT1) inhibisyonu, LDHA inhibisyonu ve PI3K/Akt/mTOR sinyal yolları üzerindeki etkisi yer alır [59]. EGCG, curcumin gibi antioksidan ve anti-enflamatuar özelliklere sahiptir [58, 60]. Klinik çalışmalarda kullanılan dozlar tipik olarak günde 300-800 mg EGCG'dir [61]. Bir sorun, EGCG'nin özellikle nötr veya alkali pH ortamlarında düşük biyoyararlanımı ve stabilitesidir; bu da hızlı bozulmaya yol açar [58, 62]. Enkapsülasyon teknolojileri, gıda formülasyonlarında EGCG'nin stabilitesini ve iletimini artırmak için gelecek vaat eden bir stratejidir [61, 62]. Bununla birlikte, yüksek EGCG dozları (>=800 mg/gün) karaciğer hasarı riskiyle ilişkilendirildiğinden dikkatli olunmalıdır [61].
Resveratrol
Diğerlerinin yanı sıra üzümde bulunan bir polifenol olan resveratrol, hücresel metabolizmanın temel düzenleyicileri olan sirtuinleri (örneğin SIRT1) ve AMP-aktive protein kinazı (AMPK) aktive etmesiyle bilinir [63]. Resveratrol tarafından AMPK'nın aktivasyonu, anabolik yolların ve glikolizin inhibisyonuna yol açabilir. Preklinik çalışmalar, resveratrolün HIF-1alpha ekspresyonunu düşürerek glikolizi inhibe edebileceğini düşündürmektedir [64]. İnsan çalışmalarında kullanılan dozlar günlük 500 mg ile 5 g arasında değişmekte olup, 2,5 g'ın üzerindeki dozlar potansiyel olarak gastrointestinal rahatsızlığa neden olmaktadır [65]. Diğer polifenoller gibi, resveratrol de düşük su çözünürlüğü ve stabilitesi ile karakterize edilir; ışığa, oksijene ve pH değişikliklerine karşı hassastır, bu da onu korumak için enkapsülasyon sistemlerinin kullanılmasını gerektirir [63, 65].
Meyve ve sebzelerde yaygın olarak bulunan bir flavonoid olan Quercetin, PI3K/mTOR gibi sinyal yollarını modüle ederek ve PKM2 enzimini inhibe ederek antikanser aktivite sergiler [66]. Ana sınırlaması, çok düşük su çözünürlüğü (yaklaşık 0,01 mg/mL) ve düşük biyoyararlanımıdır [66, 67]. Bu soruna bir çözüm, quercetin'in ayçiçeği lesitini ile kompleks oluşturduğu fitozomal formülasyonlardır (örneğin Quercefit®). Klinik çalışmalarda gösterildiği gibi, böyle bir formülasyon, modifiye edilmemiş forma kıyasla quercetin'in biyoyararlanımını 20 kata kadar artırabilir [66, 68]. Quercetin fitozomları kullanılan klinik denemelerde dozaj günlük 500 ile 1000 mg arasında değişmiştir [66–68].
Bir soya izoflavonu olan Genistein, östrojen reseptörlerini etkileyerek bir fitoöstrojen olarak görev yapar, ancak aynı zamanda hormondan bağımsız yolları da modüle eder [69, 70]. Genistein'in kanser hücreleri tarafından glikoz ve glutamin alımını sınırladığı ve PI3K/Akt ve HIF-1α gibi sinyal yollarını etkilediği gösterilmiştir [71]. Bu, uygulamasını sınırlayan düşük su çözünürlüğüne sahip başka bir bileşiktir [69].
Bir izokinolin alkaloidi olan Berberine, mTOR yolunun inhibisyonuna ve kanser hücresi proliferasyonunun baskılanmasına yol açan güçlü bir AMPK aktivatörüdür [72]. Biyoyararlanımı son derece düşüktür ve %1'den az olduğu tahmin edilmektedir [73]. Bu nedenle, quercetin ve curcumin'e benzer şekilde, emilimini ve toleransını önemli ölçüde artıran fitozomal formülasyonlar (örneğin Berbevis®) geliştirilmiştir [74, 75]. Klinik çalışmalarda kullanılan berberine dozları tipik olarak günlük 900-1500 mg arasındadır [75].
Destekleyici Biyoaktifler: Antikatabolik, Mitokondriyal ve Anti-enflamatuar
Glikolizi doğrudan modüle eden bileşenlere ek olarak, onkoloji hastaları için etkili FSMP formülasyonları, özellikle kaşeksi ve yüksek enerji talebi bağlamında genel metabolik durumu destekleyen bileşikleri içermelidir.
Koenzim Q10 (CoQ10), oksitlenmiş (ubikinon) ve indirgenmiş (ubikinol) olmak üzere iki formda, mitokondriyal solunum zincirinin temel bir bileşenidir ve ATP üretimi için gereklidir [76, 77]. Endojen olarak sentezlenen tek yağda çözünen antioksidan olarak, hücre zarlarını ve lipoproteinleri lipid peroksidasyonundan korur [76, 78]. Yüksek yağlı bir diyet bağlamında CoQ10, mitokondride enerji metabolizmasının verimliliğini destekleyebilir. Klinik çalışmalar, tipik olarak günlük 100-300 mg dozlarda CoQ10 takviyesinin, artan oksidatif stres durumlarında fayda sağlayabileceğini düşündürmektedir [76–78]. CoQ10 ile formülasyon, suda çözünmediği ve kristal formu önemli ölçüde daha düşük biyoyararlanıma sahip olduğu için bir lipid taşıyıcısının (örneğin soya yağı) kullanılmasını gerektirir [76, 77].
L-karnitin ve asetil-L-karnitin (ALCAR), uzun zincirli yağ asitlerinin β-oksidasyona uğradıkları mitokondriyal matrise taşınması için gereklidir [79, 80]. Lipid açısından zengin bir diyette, yağların bir enerji kaynağı olarak verimli bir şekilde kullanılması için yeterli L-karnitin kaynağı kritiktir. Karnitin eksiklikleri onkoloji hastalarında sıklıkla gözlenir ve bu da yorgunluk ve halsizliğe katkıda bulunabilir. Onkolojideki klinik çalışmalar, yorgunluk ve kaşeksi tedavisi için günde 2 ila 6 gram arasında değişen dozlarda L-karnitin takviyesini değerlendirmiştir [81–84]. Takviyelerden alınan L-karnitinin biyoyararlanımı nispeten düşüktür (%14-18) ve doza bağlıdır [84, 85]. Pivalat içeren antibiyotikler gibi bazı ilaçlarla etkileşimler konusunda dikkatli olunmalıdır [79].
Lösin ve metaboliti HMB (β-hidroksi-β-metilbütirat), kas protein metabolizmasının düzenlenmesinde anahtar rol oynar. Lösin, kas protein sentezini başlatan mTOR sinyal yolunun güçlü bir aktivatörüdür [86, 87]. HMB çift yönlü bir etki sergiler: sadece protein sentezini uyarmakla kalmaz (mTORC1 aktivasyonu yoluyla), aynı zamanda esas olarak ubikitini-proteazom yolunu baskılayarak bunların parçalanmasını (proteoliz) da inhibe eder [86, 88, 89]. Bu, HMB'yi sarkopeni ve kanser kaşeksisine karşı mücadelede özellikle umut verici bir bileşen haline getirir [88]. Klinik ve preklinik çalışmalar, HMB'nin katabolizmayı inhibe etmede lösinden daha güçlü olduğunu düşündürmektedir [90]. Tipik HMB takviye dozları günlük 1,5-3 g arasında değişmekte olup, 6 g/gün'e kadar olan dozlar güvenli kabul edilmektedir [86, 88, 91]. HMB kalsiyum tuzu (HMB-Ca) veya serbest asit (HMB-FA) olarak mevcuttur; asit formu potansiyel olarak daha hızlı emilim ile karakterize edilir [86, 88, 91].
Geleneksel olarak esansiyel olmadığı düşünülen en basit amino asit olan Glisin, anti-enflamatuar, immünomodülatör ve sitoprotektif özelliklere sahip bir bileşen olarak önem kazanmaktadır [92, 93]. Temel bir hücre içi antioksidan olan glutatyonun öncüsüdür [94]. Kanser kaşeksisi modelleri üzerine yapılan preklinik çalışmalar, glisin takviyesinin kas kütlesini koruduğunu, oksidatif stresi ve protein parçalanmasıyla ilişkili genlerin ekspresyonunu azalttığını göstermiştir [95]. Klinik çalışmalarda günlük 3-5 g'dan vücut ağırlığı başına 0,4 g/kg'a kadar değişen dozlar kullanılmıştır [96, 97]. Glisin suda iyi çözünür ve tatlı bir tada sahiptir, bu da formülasyonlara dahil edilmesini kolaylaştırır [93, 94, 98].
Peynir Altı Suyu Proteini İzolatı/Hidrolizatı (WPI/WPH), eksiksiz amino asit profili, lösin dahil yüksek dallı zincirli amino asit (BCAA) içeriği ve hızlı sindirilebilirliği nedeniyle klinik beslenmede en yüksek kaliteli protein kaynaklarından biri olarak kabul edilir [99]. Pratik olarak laktoz ve yağ içermeyen WPI, intoleransı olan hastalar için mükemmel bir seçimdir [100]. "Önceden sindirilmiş" proteinler olan hidrolizatlar (WPH), amino asitlerin ve peptidlerin daha da hızlı emilmesini sağlar [101, 102]. Peynir altı suyu proteinleri ayrıca glutatyon sentezini sınırlayan bir amino asit olan sistein açısından zengin bir kaynaktır ve bu da vücudun antioksidan sistemini destekleyebilir [100, 103, 104]. Onkolojideki klinik çalışmalar, günlük 20-40 g dozlarda WPI takviyesinin beslenme durumunu, kas kütlesini ve gücünü iyileştirebildiğini ve kemoterapi toksisitesini azaltabildiğini doğrulamıştır [100, 103, 105]. Bununla birlikte, peynir altı suyu proteinleri yaklaşık 65°C'nin üzerindeki sıcaklıklarda denatüre olduğundan, bu durum fonksiyonel özelliklerini ve dokularını değiştirebileceğinden termal işleme konusunda dikkatli olunmalıdır [87, 101, 102].
Onkoloji Tedavisinin Neden Olduğu Disgeuzi Yönetimi
Tat ve koku bozuklukları (disgeuzi), kemoterapi ve radyoterapinin en zahmetli yan etkileri arasındadır; yaşam kalitesini önemli ölçüde düşürür, gıda tiksintilerine ve malnütrisyonuna yol açar. Bu semptomların etkili yönetimi, kabul edilebilir ve etkili FSMP formülasyonları tasarlamanın çok önemli bir unsurudur.
Çinko, tat fonksiyonunda dökümante edilmiş bir rolü olan bir mikro besindir [106]. Eksikliği tat algısının bozulmasına yol açabilir ve takviye, disgeuzi tedavisinde en iyi çalışılmış stratejilerden biridir. Çinkonun etki mekanizması muhtemelen tat tomurcuklarının rejenerasyonu ve fonksiyonu için kritik enzimlerin bir kofaktörü olma rolünü içerir [3]. Klinik çalışmaların meta-analizleri, günlük 25 ila 60 mg Zn²⁺ iyonu dozlarında en sık sülfat, glukonat veya asetat olarak yapılan çinko takviyesinin, baş ve boyun radyoterapisinin neden olduğu disgeuziyi hafifletmede etkili olabileceğini göstermektedir [107]. Kemoterapi sonrası disgeuzi için sonuçlar daha az kesinleşmiştir [107]. Özellikle umut verici olan, çinko sağlamanın ötesinde mukoza zarı üzerinde koruyucu bir etki sergileyen çinko ve L-karnozin şelatı polaprezinc'tir [3]. Bitkisel ürünlerde bulunan fitatlarla sınırlanabilen çinko biyoyararlanımını unutmamak önemlidir [108, 109].
Siklodekstrinler (CD), özellikle β-siklodekstrin (β-CD) ve hidroksipropil türevi (HP-β-CD), torus benzeri bir yapıya sahip siklik oligosakkaritlerdir [110]. Hidrofobik bir iç kısma ve hidrofilik bir dış yüzeye sahiptirler, bu da birçok acı ilaç ve biyoaktif bileşen dahil olmak üzere hidrofobik moleküllerle inklüzyon kompleksleri oluşturmalarına olanak tanır [110]. Acı bir molekülü boşluklarının içine hapsederek, siklodekstrinler onun dildeki tat reseptörleriyle temasını fiziksel olarak sınırlar ve acılığı etkili bir şekilde maskeler [111]. Bu teknoloji, bazı polifenoller gibi acı, lipofilik bileşenler için özellikle yararlıdır. HP-β-CD, FDA'dan GRAS statüsüne sahiptir ve farmasötik ürünlerde yardımcı madde olarak onaylanmıştır [110, 111]. Siklodekstrinler termal olarak stabildir (200°C'nin üzerinde), bu da onları pastörizasyon işlemleriyle uyumlu hale getirir [110].
Kompleks koaservasyon, zıt yüklü iki biyopolimerin (tipik olarak bir protein ve bir polisakkarit, örneğin jelatin ve arap zamkı veya jelatin ve karboksimetilselüloz) bir çözeltiden ayrılarak mikroenkapsülasyon için kullanılabilen konsantre bir sıvı faz (koaservat) oluşturduğu bir süreçtir [112–114]. Oluşan kabuk, aktif bileşenleri koruyabilen ve istenmeyen tatlarını maskeleyebilen fiziksel bir bariyer görevi görür [112, 114]. Süreç pH'a, polimer oranına ve iyonik güce bağlıdır [112, 113]. Koaservatlar iyi termal stabilite gösterir, bu da pastörize ürünler için uygunluklarını düşündürür [113, 114].
Lipozomlar ve miseller lipid bazlı nano-taşıyıcı sistemlerdir. Bir veya daha fazla fosfolipid çift tabakasından oluşan lipozomlar, hem hidrofilik bileşikleri (sulu çekirdekte) hem de hidrofobik bileşikleri (çift tabakada) kapsülleyebilir [115]. Sürfaktanlar tarafından oluşturulan miseller, hidrofobik bileşikleri çekirdeklerinde kapsüller. Her iki sistem de acı maddenin tat reseptörleriyle temas etmesini önleyen fiziksel bir bariyer oluşturur [115]. Lipozomların peynir altı suyu proteini izolatı (WPI) gibi proteinlerle kaplanması, stabiliteyi ve acılık maskeleme etkinliğini daha da artırabilir [116].
Mentol ve nane yağı, soğuk reseptörü TRPM8'i aktive ederek ağızda serinleme hissi uyandırarak etki eder [117, 118]. Bu güçlü duyusal izlenim, hastalar tarafından sıklıkla bildirilen metalik ağız tadı da dahil olmak üzere diğer hoş olmayan tatları etkili bir şekilde maskeleyebilir. Mentolün etkisi konsantrasyona bağlıdır; düşük konsantrasyonlar hoş bir serinlik uyandırırken, yüksek konsantrasyonlar tahriş edici olabilir [117, 119]. Klinik çalışmalar, nane yağı kullanılarak yapılan aromaterapinin kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmayı azaltabildiğini ve bunun da dolaylı olarak tat algısını iyileştirdiğini göstermiştir [120, 121].
Sukraloz, steviol glikozitleri (örneğin Reb M) ve aspartam gibi yüksek yoğunluklu tatlandırıcılar, kalori ve karbonhidrat sağlamadan tatlı bir tat verilmesine olanak tanır [122, 123]. Uygulamaları glikoliz kısıtlaması olan formülasyonlarda kritiktir. Sukraloz termal olarak stabildir ve geniş bir pH aralığında stabildir, bu da onu çok yönlü bir seçim haline getirir [123]. Aspartam termal olarak daha az stabildir [123]. Bu maddelerden bazılarının acı veya metalik bir ağız tadı sergileyebileceği ve bunun ek maskeleme gerektirebileceği unutulmamalıdır.
Sodyum glukonat veya AMP (adenozin monofosfat) gibi acılık engelleyiciler, acı tat reseptörleri (T2R'ler) veya sinyal yolları ile doğrudan etkileşime girerek acı algısını inhibe eden bileşiklerdir. Glukonat dahil sodyum tuzlarının birçok bileşiğin acılığını etkili bir şekilde bastırdığı gösterilmiştir [124, 125]. GIV3727 gibi bileşikler, T2R reseptör antagonistleri olarak görev yaparak acı maddeler tarafından aktivasyonu bloke eder [126]. Bu spesifik engelleyicilerin kullanımı, özellikle çok acı aktif bileşenler veya ilaçlar içeren formülasyonlar için etkili bir strateji olabilir.
Pastörizasyon Sırasında Lipidlerin Enkapsülasyon Teknolojileri ve Termal Stabilizasyonu
Yüksek yağlı FSMP formülasyonları, özellikle omega-3 gibi çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA) ile zenginleştirilmiş olanlar, oksidasyona karşı son derece hassastır. Mikrobiyolojik güvenliği sağlamak için gerekli olan pastörizasyon işlemleri (HTST, UHT), yüksek sıcaklık nedeniyle lipid bozulmasını hızlandırabilir. Bu nedenle, enkapsülasyon teknolojilerinin ve uygun antioksidan sistemlerin uygulanması kritiktir.
Püskürtmeli kurutma, gıda endüstrisinde en yaygın kullanılan mikroenkapsülasyon yöntemlerinden biridir. Bir emülsiyonun (bir duvar malzemesi ile sulu bir fazda aktif bileşeni içeren yağ fazı), bir sıcak hava akımı içine atomizasyonunu içerir [127, 128]. Suyun hızlı buharlaşması (saniyeler içinde), yağ damlacıklarının duvar matrisi içinde hapsedildiği bir toz oluşumuna yol açar [128, 129]. Duvar malzemeleri (matrisler) olarak proteinler (örneğin peynir altı suyu proteini izolatı (WPI)), polisakkaritler (arap zamkı, OSA-modifiye nişastalar) veya bunların kombinasyonları kullanılır [129]. Süreç hızlı olmasına rağmen, yüksek giriş havası sıcaklığı ve oksijen varlığı oksidasyonu teşvik edebilir. Bu, hava yerine azot kullanılarak veya kurutmadan önce emülsiyona antioksidanlar eklenerek önlenebilir [128].
Spray congealing / spray chilling, oda sıcaklığında katı yağ olan erimiş bir lipid taşıyıcısının içinde çözünmüş veya dağılmış aktif bileşenin bir soğutma odasına püskürtüldüğü bir teknolojidir [130, 131]. Damlacıklar soğuk hava ile temas ettiğinde katılaşarak katı lipid mikropartikülleri (SLM) oluşturur [132]. Bu yöntemin avantajı, püskürtmeli kurutmaya kıyasla daha ılıman sıcaklık koşullarıdır ve bu da termolabil bileşenler için faydalıdır [130]. Partikül stabilitesini sağlamak için taşıyıcı olarak erime noktası 45°C'nin üzerinde olan yağlar kullanılır [132]. Bu teknoloji kontrollü salım ve tat maskeleme sağlar [130, 131].
Kompleks koaservasyon, zıt yüklü iki biyopolimerin, örneğin jelatin ve arap zamkının faz ayrımı ile mikrokapsüller oluşturma sürecidir [133, 134]. Ortaya çıkan kabuk, iyi sıcaklık direnci ile karakterize edilir ve UHT pastörizasyonu sırasında omega-3 açısından zengin yağları etkili bir şekilde koruyabilir [133].
Pickering emülsiyonları, koalesansa karşı mekanik bir bariyer oluşturarak yağ-su arayüzünde geri dönüşümsüz olarak adsorbe olan katı partiküller (örneğin modifiye proteinler veya polisakkaritler) tarafından stabilize edilir [135–137]. Böyle bir yapı, termal işlem sırasında da olağanüstü stabilite sağlar ve bu da onları pastörize lipid emülsiyonları için gelecek vaat eden bir teknoloji haline getirir [138].
Çoklu W/O/W (su-içinde-yağ-içinde-su) emülsiyonları, küçük su damlacıklarının daha büyük yağ damlacıkları içinde dağıldığı ve bunların da harici bir sulu fazda dağıldığı karmaşık sistemlerdir [139, 140]. Böyle bir yapı, hem hidrofilik (iç sulu fazda) hem de hidrofobik bileşenlerin kapsüllenmesine izin verir. Bu, tat reseptörleriyle temaslarını sınırlayarak iç sulu fazda hapsedilebilen acı, suda çözünür maddeleri maskelemek için özellikle yararlı bir teknolojidir [141, 142].
Elektroeğirme ve elektropüskürtme, polimer çözeltilerinden nanolifler veya nanopartiküller oluşturmak için yüksek bir elektrik alanı kullanan tekniklerdir [143]. Aktif bileşenlerin zein veya peynir altı suyu proteinleri gibi biyopolimer matrislerinde yüksek sıcaklık olmayan koşullarda kapsüllenmesine izin verirler, bu da termolabil maddeler için idealdir [144, 145].
Lipid stabilizasyonunda kilit bir unsur antioksidan sistemlerin kullanılmasıdır. Karışık tokoferoller (E vitamini), lipid oksidasyonunun zincirleme reaksiyonlarını durduran temel, yağda çözünen bir antioksidandır [146]. Karnozik asit ve karnozol standartlı biberiye özü, lipid matrislerinde güçlü antioksidan özelliklere sahip AB onaylı bir gıda katkı maddesidir (E392) ve pastörizasyon sırasında termal stabilite sergiler [147]. Askorbil palmitat, C vitamininin (E304) yağda çözünen formu olarak, E vitamini ile sinerjik hareket ederek onu aktif formuna geri döndürür [148–150]. Astaksantin veya yeşil çay ve adaçayı polifenolleri gibi diğer antioksidanlar da PUFA'yı korumada etkinlik göstermiştir [151–153].
Enkapsülasyon için matris materyali seçimi de aynı derecede önemlidir. Peynir altı suyu proteini izolatı (WPI), arap zamkı, zein, kitosan-aljinat ve bitkisel protein izolatları (bezelye, soya) çeşitli fonksiyonel özellikler (emülsifiye edici, film oluşturucu, jelleşme) sunar ve işlem gereksinimlerine ve nihai ürüne bağlı olarak seçilebilir [154–163].
Glikoliz Kısıtlamalı FSMP Formülasyonu İçin Entegre Strateji
Glikoliz kısıtlamalı etkili ve kabul edilebilir bir FSMP tasarlamak; biyokimya, gıda teknolojisi ve beslenme bilimlerinden gelen bilgileri bütünleştiren bütünsel bir yaklaşım gerektirir. Amaç, yalnızca spesifik metabolik hedefleri karşılamakla kalmayıp, aynı zamanda hasta için stabil, güvenli ve lezzetli bir ürün yaratmaktır.
Hedef makro besin profili formülasyonun temelidir. Kaloriler %100 lipidlerden ve proteinlerden gelmeli, sıfır veya eser miktarda sindirilebilir karbonhidrat içermelidir. Tipik bir lipid-protein enerji oranı, klinik ihtiyaçlara ve hedeflere (örneğin daha derin ketozis indüklemek vs. kas kütlesini desteklemek) bağlı olarak 60:15 ile 70:20 arasında değişebilir. Hedef kalori yoğunluğu, anoreksiya ve erken doyma yaşayan hastalar için çok önemli olan, küçük bir hacimde büyük miktarda enerji verilmesine izin vermek için 1,5–2,5 kcal/mL aralığında yüksek olmalıdır.
Ozmolalite yönetimi, özellikle sıvı oral ve enteral formülasyonlarda gastrointestinal tolerans için kritiktir. Yüksek mineral içeriği (BHB tuzlarından) ve hidrolize proteinler ozmolaliteyi önemli ölçüde artırabilir. Amaç, genellikle dikkatli bileşen seçimi ve keton esterleri veya MCT'ler lehine aşırı mineral tuzu dozlarından kaçınmayı gerektiren 400 mOsm/kg'ı aşmayan değerlere ulaşmak olmalıdır [6].
Üretim süreci sırası, hassas bileşenleri korumak için dikkatlice planlanmalıdır. Tipik bir şema şu şekilde görünebilir:
- Sulu fazın (çözünmüş proteinler, stabilizörler ile) ve yağ fazının (çözünmüş antioksidanlar, örneğin tokoferoller ve biberiye özü ile) hazırlanması.
- Küçük, homojen yağ damlacıkları elde etmek için yüksek basınçlı homojenizasyon (HPH) veya mikroakışkanlaştırma yoluyla bir birincil emülsiyon oluşturulması.
- Bozulmalarını önlemek için yüksek sıcaklık aşamasından sonra kapsüllenmiş aktif bileşenlerin (örneğin mikrokapsüller içindeki polifenoller) eklenmesi.
- Termal yükü en aza indirmek için tercihen HTST (Yüksek Sıcaklık Kısa Süre) veya UHT (Ultra Yüksek Sıcaklık) pastörizasyonu.
- Ürün soğutulduktan sonra aseptik koşullar altında termolabil ve tat maskeleyici bileşenlerin (örneğin aromalar, mentol, bazı acılık engelleyiciler) eklenmesi.
- pH'ın 6,5–7,2 aralığında tutulması genellikle protein emülsiyonlarının stabilitesi ve istenmeyen kimyasal etkileşimlerin en aza indirilmesi için optimaldir.
Stabilite testi stratejileri, raf ömrü boyunca ürün kalitesini ve güvenliğini sağlamak için gereklidir. Bu, partikül boyutu, emülsiyon stabilitesi, lipid oksidasyon derecesi (örneğin peroksit değeri, TBARS) ve aktif bileşen içeriği gibi temel parametrelerin izlendiği hızlandırılmış (yüksek sıcaklık) ve gerçek zamanlı testleri içerir.
Formülasyon sinerjilerinin kullanılması da kritiktir. Örneğin, MCT yağını BHB tuzları ile birleştirmek ketozisi artırabilir ve stabilize edebilir. Curcumin ile kombine edilmiş omega-3 yağ asidi takviyesi anti-enflamatuar etkileri güçlendirebilir. Çinko, disgeuziyi maskeleme rolünün ötesinde, arap zamkı gibi biyopolimerlerle etkileşime girerek ürünün reolojik özelliklerini etkileyebilir.
Bileşenlerin Mevzuat Durumu ve Onkolojik FSMP'ler İçin Yasal Çerçeve
Onkoloji hastalarına adanmış ürünler de dahil olmak üzere Özel Tıbbi Amaçlı Gıdaların (FSMP) pazarlanması, bu ürünlerin güvenliğini ve etkinliğini sağlamayı amaçlayan katı yasal düzenlemelere tabidir. Avrupa Birliği'nde temel yasal çerçeve, bebekler ve küçük çocuklar için gıdalar, özel tıbbi amaçlı gıdalar ve kilo kontrolü için toplam diyet ikamesi hakkındaki Avrupa Parlamentosu ve Konseyi'nin 609/2013 sayılı (AB) Tüzüğü ile belirlenmiştir.
Bu tüzüğe göre FSMP, tıbbi gözetim altında hastaların diyet yönetimi için özel olarak işlenmiş veya formüle edilmiş gıdadır. Bebekler de dahil olmak üzere, sıradan gıdaları veya içerdikleri belirli besinleri alma, sindirme, emme, metabolize etme veya boşaltma kapasitesi sınırlı, bozulmuş veya rahatsız olan hastalar veya tıbbi durumu özel beslenme gereksinimlerine neden olan hastalar tarafından kullanılmalıdır. FSMP'nin bileşimi ve etiketlenmesi Komisyonun yetkilendirilmiş düzenlemelerine uygun olmalı ve piyasaya sürülmeleri yetkili ulusal makama bildirim gerektirmektedir.
Bu derlemede tartışılan birçok bileşen AB ve ABD'de yerleşik bir statüye sahiptir. Orta zincirli trigliseritler (MCT'ler), omega-3 yağ asitleri, tokoferoller (E vitamini) ve biberiye özü (E392), Amerika Birleşik Devletleri'nde GRAS (Genel Olarak Güvenli Kabul Edilen) statüsüne sahiptir ve AB'de gıda katkı maddeleri veya bileşenleri olarak onaylanmıştır. Benzer şekilde, sukraloz ve steviol glikozitleri gibi tatlandırıcılar yaygın olarak onaylanmıştır.
Bununla birlikte, keton esterleri ve BHB tuzları gibi bazı daha yenilikçi bileşenler, 2015/2283 sayılı (AB) Tüzüğü uyarınca Avrupa Birliği'nde Yeni Gıda (Novel Food) prosedürüne tabidir. Bu, piyasaya sürülmeden önce Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA) tarafından titiz bir güvenlik değerlendirmesinden geçmeleri gerektiği anlamına gelir. EFSA'nın bilimsel görüşleri, yetkilendirme almak için kritiktir.
FSMP'nin özelliklerine ilişkin iddialar da sıkı bir şekilde düzenlenmiştir. Gıda takviyelerinden farklı olarak, FSMP'nin etiketlenmesi ve sunumu, ürünün belirli bir hastalık, bozukluk veya tıbbi durumun diyet yönetimi için tasarlandığına dair bilgiler içerebilir. Ancak, ürüne hastalıkları önleme, tedavi etme veya iyileştirme özellikleri atfedilemez. Her iddia sağlam bilimsel kanıtlarla desteklenmelidir. Kayıt ve iddiaların gerekçelendirilmesi için temel teşkil eden klinik çalışmalara yönelik gereklilikler giderek daha katı hale gelmektedir; bu da onkoloji beslenmesinde FSMP'nin güvenilirliğini ve etkinliğini sağlamak için kritiktir.
10. Sonuçlar ve Araştırma Perspektifleri
Bu derleme, onkoloji beslenmesinde glikoliz kısıtlamalı Özel Tıbbi Amaçlı Gıdaların (FSMP) geliştirilmesi için kritik olan bileşenler ve teknolojilerle ilgili mevcut bilgi durumunu sistematize etmektedir. Kanıtların sentezi, etkili ve kabul edilebilir bir ürün oluşturmanın, gelişmiş formülasyon bilimini tümör patofizyolojisi ve hasta ihtiyaçlarının derinlemesine anlaşılmasıyla birleştiren multidisipliner bir yaklaşım gerektirdiğini göstermektedir.
Temel bulgular, sıfır karbonhidratlı, yüksek yağlı formülasyonların tasarlanmasını sağlayan geniş bir teknolojik araç ve bileşen yelpazesine işaret etmektedir. MCT'lerden türetilen lipid bazları, yapılandırılmış lipidler ve omega-3 yağ asitleri, eksojen ketojenik substratlarla birleşerek sağlam bir metabolik temel oluşturur. Eş zamanlı olarak, mikroenkapsülasyon ve gelişmiş antioksidan sistemler gibi teknolojiler, bu hassas bileşenleri pastörizasyon sırasında korumak, stabilitelerini ve işlevselliklerini sağlamak için gereklidir. Çinko takviyesinden acılık engelleyicilerin ve duyusal değiştiricilerin kullanımına kadar uzanan disgeuzi yönetimi stratejilerinin entegrasyonu da hasta uyumunu doğrudan etkilediği için aynı derecede kritiktir.
Umut verici mekanik temellere ve çok sayıda preklinik çalışmaya rağmen, kanıtlardaki en büyük boşluk, onkoloji hasta popülasyonunda glikoliz kısıtlamalı tam FSMP formülasyonlarını değerlendiren randomize kontrollü çalışmaların (RCT'ler) eksikliğidir. Mevcut çalışmaların çoğu, bitmiş ürünün sinerjik etkisinden ziyade tekil bileşenlere odaklanmaktadır. Ayrıca, endüstriyel üretim ve saklama koşulları altında pastörize FSMP'lerde biyoaktif polifenollerin uzun vadeli biyoyararlanımı ve stabilitesine ilişkin veriler sınırlıdır. Ayrıca, formülasyon etkinliği üzerine yapılan çalışmalarda son nokta olarak hizmet edebilecek biyobelirteçlerin (örneğin ketozis derecesi, enflamatuar belirteçler) tanımlanmasına ve doğrulanmasına ihtiyaç vardır.
Bu nedenle araştırma öncelikleri şunlara odaklanmalıdır:
- Onkoloji hastalarında sıfır karbonhidratlı tam FSMP'lerin beslenme durumu, kas kütlesi ve gücü, yaşam kalitesi, tedavi toleransı ve metabolik belirteçler gibi klinik parametreler üzerindeki etkisini değerlendiren iyi tasarlanmış RCT'lerin yürütülmesi.
- Üretimden tüketime kadar tüm ürün yaşam döngüsü boyunca karmaşık gıda matrislerindeki bileşenlerin stabilitesi ve etkileşimleri üzerine araştırmalar.
- Disgeuzili hastalar tarafından ürün kabulü ve duyusal değerlendirme için standartlaştırılmış yöntemlerin geliştirilmesi ve doğrulanması.
Özetle, onkolojide glikoliz kısıtlamalı FSMP'lerin klinik potansiyeli önemlidir. Bu alandaki titiz araştırmalara ve teknolojik yeniliklere dayanan daha fazla gelişme, kanser hastalarının benzersiz metabolik ve duyusal ihtiyaçlarına daha iyi uyarlanmış yeni nesil beslenme desteğinin oluşturulmasına yol açabilir.
Kanıt Temeli
Bu derleme makalesi, 525 bilimsel ve internet kaynağının analizine dayanmaktadır. İlk seçim 480 bilimsel makaleyi içeriyordu. Dahil etme kriterleri uygulandıktan sonra 237 makale ayrıntılı analize tabi tutulmuştur. Buna dayanarak, 50 temel bileşen ve teknoloji belirlenmiş ve kapsamlı bir şekilde karakterize edilmiştir. Makalenin son versiyonunda, sunulan tezleri ve sonuçları desteklemek için 293 benzersiz kaynağa atıfta bulunulmuştur.
