Abstract
Contexto: A nutrição oncológica apresenta desafios únicos para os tecnólogos de alimentos, incluindo a caquexia oncológica, distúrbios do paladar (disgeusia) e o metabolismo alterado do tumor, caracterizado pelo efeito Warburg – o uso preferencial da glicólise. Os Alimentos para Fins Medicinais Específicos (FSMP) com restrição de glicólise, baseados em lípidos de alta energia, oferecem uma estratégia de suporte metabólico promissora, mas o seu desenvolvimento exige soluções de formulação avançadas.
Objetivo: O objetivo deste artigo de revisão é realizar uma análise sistemática e síntese das evidências científicas disponíveis sobre tecnologias e ingredientes que podem ser aplicados no design de alimentos, suplementos alimentares e FSMP com carga glicolítica zero ou extremamente baixa para doentes oncológicos. A revisão foca-se em cinco áreas principais: (1) bases lipídicas e substratos cetogénicos, (2) moduladores bioativos da glicólise, (3) ingredientes de suporte ao metabolismo, (4) tecnologias de mascaramento de sabor no contexto da disgeusia e (5) estratégias para garantir a estabilidade térmica e oxidativa durante a pasteurização.
Métodos: Foi realizada uma revisão da literatura científica e técnica, analisando 525 fontes. Após um processo de seleção, 50 ingredientes e tecnologias chave foram submetidos a uma análise detalhada quanto ao seu mecanismo de ação, níveis de utilização típicos, nível de evidência científica e desafios de formulação.
Resultados: Um amplo espectro de ingredientes foi identificado e caracterizado. Bases lipídicas, como triglicéridos de cadeia média (MCT), lípidos estruturados (MLM) e ácidos gordos omega-3 (EPA/DHA), formam a base energética. Substratos cetogénicos exógenos, incluindo sais e ésteres de cetona, podem apoiar diretamente a cetose. Polifenóis bioativos (curcumina, EGCG, resveratrol) mostram potencial para modular as vias glicolíticas in vitro. Foram discutidas estratégias para a gestão da disgeusia, incluindo a suplementação com zinco, complexação com ciclodextrinas e o uso de bloqueadores de amargor. Tecnologias de encapsulamento (ex.: spray drying, coacervação, lipossomas) e sistemas antioxidantes (tocoferóis, extrato de alecrim) também foram analisados como cruciais para proteger lípidos sensíveis durante o processamento térmico.
Conclusões: O desenvolvimento eficaz de FSMP com restrição de glicólise exige uma abordagem integrada, combinando a seleção de substratos energéticos apropriados com tecnologias sensoriais e de estabilização avançadas. Embora existam fundamentos mecanísticos e pré-clínicos sólidos para muitos ingredientes, há uma carência de ensaios clínicos controlados e aleatorizados (RCTs) que avaliem fórmulas completas de FSMP com zero hidratos de carbono na população de doentes oncológicos. A investigação adicional é crucial para confirmar a eficácia clínica e otimizar estes produtos nutricionais avançados.
Palavras-chave: alimentos para fins medicinais específicos (FSMP); nutrição oncológica; caquexia; disgeusia; efeito Warburg; dieta cetogénica; triglicéridos de cadeia média (MCT); omega-3; encapsulamento; mascaramento de sabor; estabilidade térmica; polifenóis.
1. Introdução
As intervenções nutricionais em oncologia são parte integrante dos cuidados abrangentes ao doente, visando não apenas prevenir e tratar a desnutrição, mas também modular a resposta metabólica do organismo à doença e à terapia. Uma das descobertas fundamentais na biologia do cancro, com implicações profundas para as estratégias nutricionais, é o efeito Warburg. Descrito há quase um século, este fenómeno envolve a utilização preferencial da glicólise aeróbica pelas células cancerígenas para a produção de energia, mesmo na presença de oxigénio abundante. Esta adaptação metabólica fornece às células cancerígenas não apenas ATP, mas também intermediários necessários para a biossíntese de macromoléculas, apoiando a sua proliferação descontrolada. Isto justifica a procura por estratégias nutricionais baseadas na restrição de substratos glicolíticos, como a glicose, em favor de fontes de energia alternativas, principalmente lípidos e corpos cetónicos [1].
Os doentes oncológicos enfrentam muitos desafios nutricionais que afetam drasticamente a sua qualidade de vida e prognóstico. Um problema central é a caquexia oncológica, uma síndrome metabólica complexa caracterizada pela perda progressiva de massa muscular (com ou sem perda de massa gorda) que não pode ser totalmente revertida pelo suporte nutricional convencional. Estima-se que afete 40-80% dos doentes com cancro avançado e é a causa direta de morte em pelo menos 20% deles [2]. A caquexia é impulsionada pela inflamação sistémica e distúrbios metabólicos que levam a um balanço energético e proteico negativo. Simultaneamente, um problema muito comum e desgastante são os distúrbios do paladar (disgeusia) induzidos pela quimioterapia e radioterapia, ocorrendo em 73-93% dos doentes [3]. Um sabor metálico, aversão alimentar ou perceção alterada da doçura levam a uma diminuição do apetite, redução da ingestão alimentar e agravamento da desnutrição.
Os Alimentos para Fins Medicinais Específicos (FSMP) atualmente disponíveis para doentes oncológicos, embora frequentemente hiperenergéticos e hiperproteicos, dependem em grande parte dos hidratos de carbono como principal fonte de energia. Isto pode ser subótimo no contexto do metabolismo tumoral e não aborda totalmente as necessidades específicas de doentes com caquexia ou disgeusia. Consequentemente, há um interesse crescente no design de uma nova geração de FSMP, cujo núcleo de formulação é a restrição da glicólise. Tal estratégia pressupõe a entrega de calorias principalmente na forma de lípidos, que não só contornam a via glicolítica, mas podem também induzir um estado de cetose nutricional, fornecendo corpos cetónicos como combustível alternativo para células saudáveis e, potencialmente, um combustível ineficaz para muitos tipos de células cancerígenas.
O objetivo deste artigo de revisão é uma análise abrangente de ingredientes e tecnologias que podem ser utilizados para criar formulações avançadas de FSMP baseadas em evidências com restrição de glicólise. Esta revisão inclui uma discussão detalhada de bases lipídicas e substratos cetogénicos, moduladores bioativos da glicólise, bem como tecnologias de suporte fundamentais, como métodos avançados de mascaramento de sabor para gerir a disgeusia e técnicas de encapsulamento para garantir a estabilidade térmica e oxidativa de ingredientes sensíveis durante os processos de pasteurização.
2. Bases lipídicas para FSMP com carga glicolítica zero
A base para a formulação de FSMP com restrição de glicólise é a seleção de uma base lipídica apropriada, que deve cumprir vários critérios fundamentais: fornecer alta densidade energética, ser caracterizada por propriedades metabólicas únicas que apoiam a cetogénese e demonstrar estabilidade durante o processamento.
Triglicéridos de cadeia média (MCT)
Os triglicéridos de cadeia média (MCT), consistindo principalmente em ácidos gordos com 8 (ácido caprílico, C8) e 10 (ácido cáprico, C10) átomos de carbono, são um componente fundamental nesta categoria [4, 5]. O seu metabolismo único envolve uma digestão mais rápida e absorção direta na veia porta, contornando o sistema linfático, o que os distingue dos triglicéridos de cadeia longa (LCT) [4, 6, 7]. No fígado, os ácidos gordos de cadeia média (MCFA) penetram nas mitocôndrias independentemente do sistema de transporte da carnitina, onde sofrem uma rápida beta-oxidação [5, 8]. Sob condições de suprimento limitado de glicose, o acetyl-CoA resultante é eficientemente redirecionado para a via da cetogénese, levando a um aumento na concentração de corpos cetónicos no sangue [4, 5, 7]. Estudos clínicos confirmam que a suplementação com MCT eleva eficazmente os níveis de beta-hidroxibutirato (BOHB) [7]. A dosagem nos estudos varia de 3 g/dia em nutrição enteral [4] a três vezes 30 ml de óleo MCT diariamente [7]. Recomenda-se começar com doses mais baixas (aprox. 5 g) e aumentá-las gradualmente para evitar desconfortos gastrointestinais, como diarreia ou cólicas [9, 10]. Um aspeto importante da formulação é o controlo da osmolalidade, que não deve exceder 400 mOsm/kg [6]. A emulsificação de MCT pode melhorar a tolerância e potencialmente aumentar o efeito cetogénico [9, 10].
Ácidos gordos livres C8 e C10 (MCFA)
Os ácidos gordos livres C8 e C10 (MCFA) também desempenham um papel importante. O ácido caprílico (C8) é considerado o componente mais cetogénico dos MCT, mostrando uma ação várias vezes mais forte em comparação com o C10 [10]. Este mecanismo está parcialmente relacionado com a sua capacidade de penetrar na membrana mitocondrial interna independentemente da carnitina palmitoiltransferase-I (CPT-I) [10]. Estudos pré-clínicos sugerem que os MCFA, incluindo o ácido caprílico, podem exibir propriedades anticancerígenas diretas, ex.: inibindo a glicólise em células cancerígenas [1, 11].
Triglicéridos de cadeia longa (LCT)
Os triglicéridos de cadeia longa (LCT), especialmente os ricos em ácido oleico (MUFA), como o óleo de girassol com alto teor oleico ou o azeite, são uma adição valiosa à base lipídica. Caracterizam-se por uma maior estabilidade oxidativa em comparação com óleos ricos em ácidos gordos poli-insaturados (PUFA), o que é crucial durante a pasteurização [12, 13]. O ácido oleico é metabolicamente neutro em termos da via dos eicosanoides e não é um precursor de mediadores pró-inflamatórios, ao contrário dos ácidos omega-6 [14]. Emulsões lipídicas baseadas em azeite (ex.: 80% azeite, 20% óleo de soja) mostraram menor potencial pró-inflamatório e menos stress oxidativo em estudos clínicos em comparação com emulsões padrão de MCT/LCT [12, 14, 15].
Lípidos estruturados (SL)
Os lípidos estruturados (SL), especialmente do tipo MLM (médio-longo-médio), são uma tecnologia avançada que envolve a interesterificação enzimática, resultando na colocação de MCFA nas posições sn-1 e sn-3 da molécula de glicerol, e LCFA na posição sn-2 [16–18]. Tal estrutura garante uma entrega de energia rápida e estável. Os MCFA são rapidamente libertados pela lipase, fornecendo energia, enquanto o LCFA na forma de 2-monoglicérido (2-MAG) é absorvido de forma eficiente [17, 18]. Em comparação com misturas físicas de MCT e LCT, os lípidos MLM evitam a libertação rápida de MCFA, o que pode reduzir a carga metabólica no fígado [16]. No entanto, deve-se ter em conta a sua baixa estabilidade oxidativa, exigindo a adição de antioxidantes à formulação [16, 17, 19].
Ácidos gordos poli-insaturados omega-3 (PUFA)
Os ácidos gordos poli-insaturados omega-3 (PUFA), principalmente o ácido eicosapentaenoico (EPA) e o ácido docosahexaenoico (DHA), derivados de óleo de peixe ou óleo de microalgas, são ingredientes-chave com efeitos imunomoduladores e anti-inflamatórios [2, 20, 21]. O seu mecanismo de ação inclui a inibição da produção de eicosanoides pró-inflamatórios derivados do ácido araquidónico (omega-6) e a síntese de resolvinas anti-inflamatórias [20, 22, 23]. Em oncologia, o EPA é particularmente estudado no contexto da prevenção e tratamento da caquexia, mostrando a capacidade de proteger a massa muscular [2]. As doses típicas em estudos clínicos variam de 300 mg a 5 g de EPA+DHA diariamente [24]. O principal desafio de formulação é a sua excecional suscetibilidade à oxidação, que gera sabores e odores indesejáveis [2, 22].
Óleo de abacate e óleo de linhaça
O óleo de abacate e o óleo de linhaça são fontes lipídicas alternativas de origem vegetal. O óleo de abacate é rico em ácido oleico (~70-75%) e antioxidantes naturais (tocoferóis, fitoesteróis), o que lhe confere alta estabilidade térmica (ponto de fumo >250°C) [25]. O óleo de linhaça é a fonte vegetal mais rica em ácido alfa-linolénico (ALA), um precursor do EPA e DHA [26–28]. O ALA exibe efeitos anti-inflamatórios, competindo com o ácido linoleico nas vias metabólicas [26, 27, 29]. No entanto, é extremamente sensível à oxidação e requer armazenamento a baixas temperaturas e proteção da luz [27, 28].
Fosfolípidos
Os fosfolípidos (lecitina, fosfolípidos de krill), principalmente a fosfatidilcolina (PC), desempenham um papel duplo: como componente estrutural das membranas celulares e como emulsificante natural [30, 31]. Fornecem colina biodisponível e facilitam a digestão e absorção de gorduras ao participarem na formação de micelas [31, 32]. Foi demonstrado que o EPA e o DHA entregues na forma de fosfolípidos (ex.: de óleo de krill) têm maior biodisponibilidade em comparação com as formas de triglicéridos ou ésteres etílicos [31].
3. Substratos cetogénicos exógenos
Para induzir de forma rápida e eficaz um estado de cetose nutricional, independentemente das restrições dietéticas, foram desenvolvidas fontes exógenas de corpos cetónicos. Estas são adições valiosas às formulações de FSMP, permitindo um aumento nos níveis sanguíneos de beta-hidroxibutirato (BHB), o que pode ser metabolicamente benéfico para doentes oncológicos [33]. Estes compostos permitem contornar a cetogénese hepática endógena, fornecendo um substrato energético pronto para o cérebro e músculos [34, 35].
Sais minerais de BHB
Os sais minerais de BHB são a forma mais comum de cetonas exógenas. São compostos nos quais a molécula de BHB está ligada ionicamente a minerais como sódio, potássio, cálcio ou magnésio [34–36]. Esta forma melhora a estabilidade, a solubilidade em água e a biodisponibilidade do BHB [35]. Estudos cinéticos em voluntários saudáveis mostraram que a ingestão de sais de BHB numa dose de 0,5 g/kg de peso corporal leva a um aumento significativo na concentração de D-betaHB no sangue [37]. As doses terapêuticas em estudos clínicos variam de 6-12 g de BHB diariamente até 30-50 g/dia, dependendo do objetivo da intervenção [38, 39]. O principal desafio associado aos sais de BHB é o seu sabor – frequentemente descrito como azedo, salgado ou mesmo ensaboado – o que constitui uma barreira significativa à aceitação pelo doente, especialmente naqueles com disgeusia [37]. Além disso, doses elevadas podem levar a desconfortos gastrointestinais e introduzir uma carga mineral significativa, o que pode afetar o equilíbrio ácido-base e eletrolítico, exigindo monitorização [37].
Ésteres de cetona (KE)
Os ésteres de cetona (KE) são outra geração de substratos cetogénicos, caracterizados por uma maior eficiência na elevação dos níveis de BHB no sangue. São compostos nos quais as moléculas de corpos cetónicos (ex.: acetoacetato ou BHB) estão ligadas por uma ligação éster a um álcool, mais frequentemente o (R,S)-1,3-butanodiol [40, 41]. Após o consumo, os ésteres são hidrolisados nos intestinos por esterases, libertando corpos cetónicos e butanodiol, que é então metabolizado no fígado a BHB [42–44]. Estudos clínicos mostraram que os ésteres de cetona podem elevar os níveis de BHB no sangue para valores terapêuticos (2-5 mM) enquanto baixam simultaneamente os níveis de glicose [45]. Doses de exemplo utilizadas em estudos humanos são de 12,5 g a 50 g de éster por porção [39, 43]. Tal como os sais, os ésteres de cetona caracterizam-se por um sabor muito desagradável e amargo, o que constitui um sério desafio de formulação [40, 42, 44]. Em estudos, foram feitas tentativas de mascarar o sabor, ex.: adicionando stevia, e também servindo o produto na forma de uma bebida gelada e aromatizada (ex.: chocolate ou tropical) [39, 40, 43, 44]. No entanto, efeitos secundários relatados como náuseas, tonturas e desconforto gastrointestinal permanecem um problema [33, 42, 44].
Monoésteres de D-BHB
Os monoésteres de D-BHB, como o monoéster de (R)-1,3-butanodiol e D-beta-hidroxibutirato, são uma forma mais recente que entrega o isómero D-BHB biologicamente ativo, o que pode levar a um aumento mais rápido e eficaz da sua concentração plasmática em comparação com misturas racémicas [46].
1-Monocaprina
A 1-Monocaprina (monoacilglicerol de cadeia média) é um monoglicérido do ácido cáprico (C10) [47]. Embora não seja um precursor direto de corpos cetónicos como os sais ou ésteres, é uma fonte de MCFA, que são substratos para a cetogénese. Os monoglicéridos de cadeia média (MCM) estão a ser estudados pelo seu impacto na saúde metabólica [48]. A 1-monocaprina é um composto sólido com um ponto de fusão de aproximadamente 53°C, o que deve ser considerado nos processos térmicos [49]. Pode atuar como um cossurfactante, facilitando a formação de microemulsões ou emulsões estáveis em formulações aquosas, o que pode melhorar a dispersão e absorção de lípidos no trato gastrointestinal [50, 51].
4. Moduladores bioativos da glicólise permitidos em alimentos/FSMP/suplementos
Para além da restrição de substratos glicolíticos exógenos, a estratégia de formulação de FSMP para doentes oncológicos pode ser enriquecida com compostos bioativos de origem natural que demonstram a capacidade de modular vias metabólicas fundamentais nas células cancerígenas. Muitos polifenóis vegetais, aprovados para uso em alimentos e suplementos alimentares, têm sido estudados pela sua capacidade de inibir a glicólise, frequentemente através da inibição direta ou indireta de enzimas como a hexocinase 2 (HK2), lactato desidrogenase A (LDHA) ou piruvato quinase M2 (PKM2).
Curcumina
A curcumina, o principal polifenol do açafrão-da-índia (Curcuma longa), é um dos compostos mais bem estudados neste contexto [52, 53]. A sua ação anticancerígena é multifacetada e inclui, entre outras, a inibição das vias de sinalização NF-kappaB e COX-2, a ativação da via antioxidante Nrf2 e a modulação direta do metabolismo [54, 55]. Estudos in vitro mostraram que a curcumina pode inibir enzimas glicolíticas chave, incluindo a HK2 [56]. Evidências clínicas de estudos oncológicos, embora ainda em fases iniciais, sugerem segurança de uso mesmo em doses elevadas (até 8 g/day) [53]. O principal desafio é a baixa biodisponibilidade da curcumina, resultante da sua fraca solubilidade em água e metabolismo rápido [52, 54]. Para melhorar a absorção, são utilizados sistemas de entrega avançados, como formulações fitossómicas (complexos com fosfatidilcolina), que mostraram um aumento significativo na biodisponibilidade [53]. Estudos mostraram que os complexos de lecitina-curcumina protegem o composto da degradação no pH intestinal e em temperaturas elevadas (65°C), o que é importante no contexto da pasteurização [57].
Epigalocatequina-3-galato (EGCG)
O epigalocatequina-3-galato (EGCG), a catequina mais abundante e ativa no chá verde (Camellia sinensis), também mostra potencial na modulação do metabolismo energético das células cancerígenas [58]. Os mecanismos de ação do EGCG incluem a inibição dos transportadores de glicose (ex.: GLUT1), a inibição da LDHA e influência nas vias de sinalização PI3K/Akt/mTOR [59]. O EGCG, tal como a curcumina, possui propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias [58, 60]. As doses utilizadas em estudos clínicos são tipicamente de 300-800 mg de EGCG por dia [61]. Um problema é a baixa biodisponibilidade e estabilidade do EGCG, especialmente em ambientes de pH neutro ou alcalino, o que leva a uma degradação rápida [58, 62]. As tecnologias de encapsulamento são uma estratégia promissora para melhorar a estabilidade e a entrega do EGCG em formulações alimentares [61, 62]. Deve-se ter cautela, no entanto, pois doses elevadas de EGCG (>=800 mg/day) foram associadas ao risco de danos hepáticos [61].
Resveratrol
O resveratrol, um polifenol encontrado, entre outros, nas uvas, é conhecido por ativar sirtuínas (ex.: SIRT1) e a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), que são reguladores chave do metabolismo celular [63]. A ativação da AMPK pelo resveratrol pode levar à inibição das vias anabólicas e da glicólise. Estudos pré-clínicos sugerem que o resveratrol pode inibir a glicólise ao diminuir a expressão de HIF-1alpha [64]. As doses utilizadas em estudos humanos variam de 500 mg a 5 g por dia, sendo que doses acima de 2,5 g podem causar desconforto gastrointestinal [65]. Tal como outros polifenóis, o resveratrol caracteriza-se por uma baixa solubilidade em água e estabilidade, sendo sensível à luz, oxigénio e alterações de pH, o que exige o uso de sistemas de encapsulamento para o proteger [63, 65].
A quercetina, um flavonoide comummente encontrado em frutas e vegetais, também exibe atividade anticancerígena ao modular vias de sinalização como PI3K/mTOR e inibir a enzima PKM2 [66]. A sua principal limitação é a baixíssima solubilidade em água (aprox. 0,01 mg/mL) e baixa biodisponibilidade [66, 67]. Uma solução para este problema são as formulações fitossómicas (ex.: Quercefit®), nas quais a quercetina é complexada com lecitina de girassol. Tal formulação, como mostrado em estudos clínicos, pode aumentar a biodisponibilidade da quercetina em até 20 vezes em comparação com a forma não modificada [66, 68]. A dosagem em ensaios clínicos utilizando fitossomas de quercetina variou de 500 a 1000 mg por dia [66–68].
A genisteína, uma isoflavona de soja, atua como um fitoestrogénio, afetando os recetores de estrogénio, mas também modula vias independentes de hormonas [69, 70]. Foi demonstrado que a genisteína limita a captação de glicose e glutamina pelas células cancerígenas e afeta vias de sinalização como PI3K/Akt e HIF-1α [71]. Este é outro composto com baixa solubilidade em água, o que limita a sua aplicação [69].
A berberina, um alcaloide isoquinolínico, é um potente ativador da AMPK, levando à inibição da via mTOR e à supressão da proliferação de células cancerígenas [72]. A sua biodisponibilidade é extremamente baixa, estimada em menos de 1% [73]. Por esta razão, à semelhança da quercetina e da curcumina, foram desenvolvidas formulações fitossómicas (ex.: Berbevis®), que melhoram significativamente a sua absorção e tolerância [74, 75]. As doses de berberina utilizadas em estudos clínicos variam tipicamente entre 900-1500 mg por dia [75].
Bioativos de Suporte: Anticatabólicos, Mitocondriais e Anti-inflamatórios
Além dos ingredientes que modulam diretamente a glicólise, formulações eficazes de FSMP para doentes oncológicos devem incluir compostos que apoiem a condição metabólica geral, especialmente no contexto da caquexia e da alta procura energética.
A coenzima Q10 (CoQ10), nas suas duas formas – oxidada (ubiquinona) e reduzida (ubiquinol) – é um componente fundamental da cadeia respiratória mitocondrial, essencial para a produção de ATP [76, 77]. Sendo o único antioxidante lipossolúvel sintetizado endogenamente, protege as membranas celulares e as lipoproteínas da peroxidação lipídica [76, 78]. No contexto de uma dieta rica em gorduras, a CoQ10 pode apoiar a eficiência do metabolismo energético nas mitocôndrias. Estudos clínicos sugerem que a suplementação com CoQ10, tipicamente em doses de 100-300 mg diários, pode proporcionar benefícios em condições de stress oxidativo aumentado [76–78]. A formulação com CoQ10 exige o uso de um transportador lipídico (ex.: óleo de soja), uma vez que é insolúvel em água e a sua forma cristalina possui uma biodisponibilidade significativamente menor [76, 77].
A L-carnitina e a acetil-L-carnitina (ALCAR) são essenciais para o transporte de ácidos gordos de cadeia longa para a matriz mitocondrial, onde sofrem β-oxidação [79, 80]. Numa dieta rica em lípidos, o fornecimento adequado de L-carnitina é crucial para a utilização eficiente das gorduras como fonte de energia. Deficiências de carnitina são frequentemente observadas em doentes oncológicos, o que pode contribuir para a fadiga e fraqueza. Estudos clínicos em oncologia avaliaram a suplementação com L-carnitina em doses variando de 2 a 6 gramas por dia para o tratamento da fadiga e da caquexia [81–84]. A biodisponibilidade da L-carnitina a partir de suplementos é relativamente baixa (14-18%) e dependente da dose [84, 85]. Deve-se ter cautela quanto a interações com certos medicamentos, ex.: antibióticos contendo pivalato [79].
A leucina e o seu metabolito HMB (β-hidroxi-β-metilbutirato) desempenham um papel fundamental na regulação do metabolismo das proteínas musculares. A leucina é um potente ativador da via de sinalização mTOR, que inicia a síntese proteica muscular [86, 87]. O HMB exibe uma ação dupla: não só estimula a síntese proteica (via ativação de mTORC1) como também inibe a sua degradação (proteólise), principalmente pela supressão da via ubiquitina-proteassoma [86, 88, 89]. Isto torna o HMB um ingrediente particularmente promissor na luta contra a sarcopenia e a caquexia oncológica [88]. Estudos clínicos e pré-clínicos sugerem que o HMB é mais potente do que a leucina na inibição do catabolismo [90]. As doses típicas de suplementação de HMB variam entre 1,5-3 g diários, com doses até 6 g/dia consideradas seguras [86, 88, 91]. O HMB está disponível como sal de cálcio (HMB-Ca) ou como ácido livre (HMB-FA), sendo que a forma ácida pode caracterizar-se por uma absorção mais rápida [86, 88, 91].
A glicina, o aminoácido mais simples, tradicionalmente considerado não essencial, está a ganhar importância como um componente com propriedades anti-inflamatórias, imunomoduladoras e citoprotetoras [92, 93]. É um precursor da glutationa, um antioxidante intracelular chave [94]. Estudos pré-clínicos em modelos de caquexia oncológica mostraram que a suplementação com glicina protege a massa muscular, reduz o stress oxidativo e a expressão de genes associados à degradação proteica [95]. Em estudos clínicos, foram utilizadas doses variando de 3-5 g diários até 0,4 g/kg de peso corporal [96, 97]. A glicina é bem solúvel em água e tem um sabor doce, o que facilita a sua inclusão em formulações [93, 94, 98].
O Isolado/Hidrolisado de Proteína de Soro de Leite (WPI/WPH) é considerado uma das fontes proteicas de maior qualidade na nutrição clínica devido ao seu perfil completo de aminoácidos, alto teor de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA), incluindo leucina, e rápida digestibilidade [99]. O WPI, sendo praticamente isento de lactose e gordura, é uma excelente escolha para doentes com intolerâncias [100]. Os hidrolisados (WPH), sendo proteínas "pré-digeridas", proporcionam uma absorção ainda mais rápida de aminoácidos e péptidos [101, 102]. As proteínas do soro de leite são também uma fonte rica de cisteína, um aminoácido que limita a síntese de glutationa, o que pode apoiar o sistema antioxidante do organismo [100, 103, 104]. Estudos clínicos em oncologia confirmaram que a suplementação com WPI em doses de 20-40 g/dia pode melhorar o estado nutricional, a massa e força muscular, e reduzir a toxicidade da quimioterapia [100, 103, 105]. No entanto, deve-se ter cautela quanto ao processamento térmico, uma vez que as proteínas do soro de leite desnaturam a temperaturas acima de aprox. 65°C, o que pode alterar as suas propriedades funcionais e textura [87, 101, 102].
Gestão da Disgeusia Induzida pelo Tratamento Oncológico
Os distúrbios do paladar e do olfato (disgeusia) estão entre os efeitos secundários mais incómodos da quimioterapia e radioterapia, reduzindo significativamente a qualidade de vida e levando a aversões alimentares e desnutrição. A gestão eficaz destes sintomas é um elemento crucial no design de formulações de FSMP aceitáveis e eficazes.
O zinco é um micronutriente com um papel documentado na função gustativa [106]. A sua deficiência pode levar a uma perceção gustativa prejudicada, e a suplementação é uma das estratégias mais bem estudadas no tratamento da disgeusia. O mecanismo de ação do zinco envolve provavelmente o seu papel como cofator para enzimas críticas na regeneração e função das papilas gustativas [3]. Meta-análises de estudos clínicos indicam que a suplementação com zinco, mais frequentemente como sulfato, gluconato ou acetato, em doses de 25 a 60 mg de iões Zn²⁺ por dia, pode ser eficaz no alívio da disgeusia induzida pela radioterapia de cabeça e pescoço [107]. Os resultados para a disgeusia pós-quimioterapia são menos conclusivos [107]. Particularmente promissor é o polaprezinc, um quelato de zinco e L-carnosina, que além de fornecer zinco, exibe um efeito protetor na membrana mucosa [3]. É importante recordar a biodisponibilidade do zinco, que pode ser limitada por fitatos presentes em produtos vegetais [108, 109].
As ciclodextrinas (CD), especialmente a β-ciclodextrina (β-CD) e o seu derivado hidroxipropil (HP-β-CD), são oligossacarídeos cíclicos com uma estrutura em forma de toro [110]. Possuem um interior hidrofóbico e uma superfície externa hidrofílica, permitindo-lhes formar complexos de inclusão com moléculas hidrofóbicas, incluindo muitos fármacos amargos e ingredientes bioativos [110]. Ao encapsular uma molécula amarga dentro da sua cavidade, as ciclodextrinas limitam fisicamente o seu contacto com os recetores gustativos na língua, mascarando eficazmente o amargor [111]. Esta tecnologia é particularmente útil para ingredientes amargos e lipofílicos, como alguns polifenóis. O HP-β-CD tem o estatuto GRAS da FDA e está aprovado como excipiente em produtos farmacêuticos [110, 111]. As ciclodextrinas são termicamente estáveis (acima de 200°C), tornando-as compatíveis com processos de pasteurização [110].
A coacervação complexa é um processo no qual dois biopolímeros com cargas opostas (tipicamente uma proteína e um polissacarídeo, ex.: gelatina e goma arábica ou gelatina e carboximetilcelulose) se separam de uma solução, formando uma fase líquida concentrada (coacervado), que pode ser utilizada para microencapsulamento [112–114]. O invólucro formado atua como uma barreira física que pode proteger ingredientes ativos e mascarar o seu sabor indesejável [112, 114]. O processo está dependente do pH, da proporção de polímeros e da força iónica [112, 113]. Os coacervados exibem boa estabilidade térmica, sugerindo a sua adequação para produtos pasteurizados [113, 114].
Lipossomas e micelas são sistemas de nanotransportadores baseados em lípidos. Os lipossomas, consistindo numa ou mais bicamadas fosfolipídicas, podem encapsular tanto compostos hidrofílicos (no núcleo aquoso) como compostos hidrofóbicos (na bicamada) [115]. As micelas, formadas por tensioativos, encapsulam compostos hidrofóbicos no seu núcleo. Ambos os sistemas criam uma barreira física que impede a substância amarga de contactar os recetores gustativos [115]. O revestimento de lipossomas com proteínas, como o isolado de proteína de soro de leite (WPI), pode aumentar ainda mais a estabilidade e a eficácia do mascaramento do amargor [116].
O mentol e o óleo de hortelã-pimenta atuam ativando o recetor de frio TRPM8, induzindo uma sensação de arrefecimento na boca [117, 118]. Esta forte impressão sensorial pode mascarar eficazmente outros sabores desagradáveis, incluindo o sabor metálico frequentemente relatado pelos doentes. O efeito do mentol é dependente da concentração – concentrações baixas induzem um frescor agradável, enquanto concentrações elevadas podem ser irritantes [117, 119]. Estudos clínicos mostraram que a aromaterapia utilizando óleo de hortelã-pimenta pode reduzir as náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia, o que melhora indiretamente a perceção do paladar [120, 121].
Os edulcorantes de alta intensidade, como a sucralose, os glicosídeos de esteviol (ex.: Reb M) e o aspartame, permitem conferir um sabor doce sem fornecer calorias e hidratos de carbono [122, 123]. A sua aplicação é crucial em formulações com restrição de glicólise. A sucralose é termicamente estável e estável num amplo intervalo de pH, tornando-a uma escolha versátil [123]. O aspartame é menos estável termicamente [123]. Deve-se notar que algumas destas substâncias podem exibir um sabor residual amargo ou metálico, o que pode exigir mascaramento adicional.
Os bloqueadores de amargor, como o gluconato de sódio ou o AMP (monofosfato de adenosina), são compostos que interagem diretamente com os recetores de sabor amargo (T2Rs) ou vias de sinalização, inibindo a perceção do amargor. Sais de sódio, incluindo o gluconato, demonstraram suprimir eficazmente o amargor de muitos compostos [124, 125]. Compostos como o GIV3727 atuam como antagonistas dos recetores T2R, bloqueando a ativação por substâncias amargas [126]. O uso destes bloqueadores específicos pode ser uma estratégia eficaz, especialmente para formulações contendo ingredientes ativos ou fármacos muito amargos.
Tecnologias de Encapsulamento e Estabilização Térmica de Lípidos Durante a Pasteurização
Formulações de FSMP ricas em gordura, especialmente as enriquecidas com ácidos gordos poli-insaturados (PUFA) como o omega-3, são excecionalmente suscetíveis à oxidação. Os processos de pasteurização (HTST, UHT), essenciais para garantir a segurança microbiológica, podem acelerar a degradação lipídica devido à alta temperatura. Portanto, a aplicação de tecnologias de encapsulamento e sistemas antioxidantes apropriados é crucial.
O spray drying (secagem por atomização) é um dos métodos de microencapsulamento mais comummente utilizados na indústria alimentar. Envolve a atomização de uma emulsão (fase oleosa contendo o ingrediente ativo numa fase aquosa com um material de parede) num fluxo de ar quente [127, 128]. A rápida evaporação da água (em segundos) leva à formação de um pó no qual as gotículas de óleo estão encerradas dentro da matriz da parede [128, 129]. Proteínas (ex.: isolado de proteína de soro de leite (WPI)), polissacarídeos (goma arábica, amidos modificados por OSA) ou as suas combinações são utilizados como materiais de parede (matrizes) [129]. Embora o processo seja rápido, a alta temperatura do ar de entrada e a presença de oxigénio podem promover a oxidação. Isto pode ser contrariado utilizando azoto em vez de ar ou adicionando antioxidantes à emulsão antes da secagem [128].
O spray congealing / spray chilling é uma tecnologia na qual um transportador lipídico fundido (gordura sólida à temperatura ambiente) contendo um ingrediente ativo dissolvido ou disperso é pulverizado numa câmara de arrefecimento [130, 131]. As gotículas solidificam em contacto com o ar frio, formando micropartículas lipídicas sólidas (SLM) [132]. A vantagem deste método são as condições de temperatura mais suaves em comparação com o spray drying, o que é benéfico para ingredientes termolábeis [130]. Gorduras com um ponto de fusão acima de 45°C são utilizadas como transportadores para garantir a estabilidade das partículas [132]. Esta tecnologia permite a libertação controlada e o mascaramento do sabor [130, 131].
A coacervação complexa é um processo de formação de microcápsulas por separação de fases de dois biopolímeros com cargas opostas, ex.: gelatina e goma arábica [133, 134]. O invólucro resultante caracteriza-se por uma boa resistência à temperatura e pode proteger eficazmente óleos ricos em omega-3 durante a pasteurização UHT [133].
As emulsões de Pickering são estabilizadas por partículas sólidas (ex.: proteínas ou polissacarídeos modificados) que se adsorvem irreversivelmente na interface óleo-água, formando uma barreira mecânica contra a coalescência [135–137]. Tal estrutura proporciona uma estabilidade excecional, também durante o processamento térmico, tornando-as uma tecnologia promissora para emulsões lipídicas pasteurizadas [138].
Emulsões múltiplas A/O/A (água-em-óleo-em-água) são sistemas complexos nos quais pequenas gotículas de água são dispersas dentro de gotículas de óleo maiores, que por sua vez são dispersas numa fase aquosa externa [139, 140]. Tal estrutura permite o encapsulamento de ingredientes tanto hidrofílicos (na fase aquosa interna) como hidrofóbicos. Esta é uma tecnologia particularmente útil para mascarar substâncias amargas solúveis em água, que podem ser encerradas na fase aquosa interna, limitando o seu contacto com os recetores gustativos [141, 142].
O electrospinning e o electrospraying são técnicas que utilizam um campo elétrico elevado para criar nanofibras ou nanopartículas a partir de soluções poliméricas [143]. Permitem o encapsulamento de ingredientes ativos em matrizes de biopolímeros, como a zeína ou proteínas do soro de leite, sob condições sem temperatura elevada, o que é ideal para substâncias termolábeis [144, 145].
Um elemento chave na estabilização lipídica é o uso de sistemas antioxidantes. Uma mistura de tocoferóis (vitamina E) é um antioxidante básico lipossolúvel que interrompe as reações em cadeia da oxidação lipídica [146]. O extrato de alecrim, padronizado em ácido carnósico e carnosol, é um aditivo alimentar aprovado pela UE (E392) com fortes propriedades antioxidantes em matrizes lipídicas e exibe estabilidade térmica durante a pasteurização [147]. O palmitato de ascorbilo, como forma lipossolúvel da vitamina C (E304), atua sinergicamente com a vitamina E, regenerando-a para a sua forma ativa [148–150]. Outros antioxidantes, como a astaxantina ou polifenóis de chá verde e sálvia, também mostraram eficácia na proteção de PUFA [151–153].
A escolha do material da matriz para encapsulamento é igualmente importante. O isolado de proteína de soro de leite (WPI), a goma arábica, a zeína, a quitosana-alginato e os isolados de proteínas vegetais (ervilha, soja) oferecem várias propriedades funcionais (emulsificantes, filmogénicas, gelificantes) e podem ser selecionados dependendo dos requisitos do processo e do produto final [154–163].
Estratégia Integrada para Formulação de FSMP com Restrição de Glicólise
O design de um FSMP eficaz e aceitável com restrição de glicólise exige uma abordagem holística que integre conhecimentos de bioquímica, tecnologia de alimentos e ciências da nutrição. O objetivo é criar um produto que não só cumpra objetivos metabólicos específicos, mas que seja também estável, seguro e palatável para o doente.
O perfil de macronutrientes alvo é o fundamento da formulação. As calorias devem provir 100% de lípidos e proteínas, com quantidades nulas ou vestigiais de hidratos de carbono digestíveis. Uma proporção energética típica de lípidos para proteínas pode variar de 60:15 a 70:20, dependendo das necessidades e objetivos clínicos (ex.: induzir cetose mais profunda vs. apoiar a massa muscular). A densidade calórica alvo deve ser elevada, no intervalo de 1,5–2,5 kcal/mL, para permitir a entrega de uma grande quantidade de energia num volume pequeno, o que é crucial para doentes com anorexia e saciedade precoce.
A gestão da osmolalidade é crítica para a tolerância gastrointestinal, especialmente em formulações líquidas orais e enterais. O alto teor mineral (proveniente de sais de BHB) e as proteínas hidrolisadas podem aumentar significativamente a osmolalidade. O objetivo deve ser atingir valores que não excedam 400 mOsm/kg, o que exige frequentemente uma seleção cuidadosa de ingredientes e evitar doses excessivas de sais minerais em favor de ésteres de cetona ou MCTs [6].
A sequência do processo de produção deve ser cuidadosamente planeada para proteger os ingredientes sensíveis. Um esquema típico pode ser o seguinte:
- Preparação da fase aquosa (com proteínas dissolvidas, estabilizadores) e da fase oleosa (com antioxidantes dissolvidos, ex.: tocoferóis e extrato de alecrim).
- Criação de uma emulsão primária através de homogeneização de alta pressão (HPH) ou microfluidização para obter gotículas de gordura pequenas e homogéneas.
- Adição de ingredientes ativos encapsulados (ex.: polifenóis em microcápsulas) após a etapa de alta temperatura para evitar a sua degradação.
- Pasteurização, preferencialmente HTST (High Temperature Short Time) ou UHT (Ultra-High Temperature), para minimizar a carga térmica.
- Adição de ingredientes termolábeis e de mascaramento de sabor (ex.: aromas, mentol, alguns bloqueadores de amargor) sob condições assépticas após o arrefecimento do produto.
- A manutenção do pH no intervalo de 6,5–7,2 é geralmente ideal para a estabilidade das emulsões proteicas e minimização de interações químicas indesejáveis.
As estratégias de teste de estabilidade são essenciais para garantir a qualidade e segurança do produto ao longo do seu prazo de validade. Isto inclui testes acelerados (temperatura elevada) e em tempo real, monitorizando parâmetros chave como o tamanho de partícula, estabilidade da emulsão, grau de oxidação lipídica (ex.: índice de peróxido, TBARS) e teor de ingredientes ativos.
A utilização de sinergias de formulação é também crucial. Por exemplo, combinar óleo MCT com sais de BHB pode potenciar e estabilizar a cetose. A suplementação com ácidos gordos omega-3 combinada com curcumina pode potenciar os efeitos anti-inflamatórios. O zinco, além do seu papel no mascaramento da disgeusia, pode interagir com biopolímeros como a goma arábica, afetando as propriedades reológicas do produto.
Estatuto Regulamentar dos Ingredientes e Enquadramento Jurídico para FSMP Oncológicos
A comercialização de Alimentos para Fins Medicinais Específicos (FSMP), incluindo produtos dedicados a doentes oncológicos, está sujeita a regulamentações legais rigorosas que visam garantir a segurança e eficácia destes produtos. Na União Europeia, o quadro jurídico básico é estabelecido pelo Regulamento (UE) n.º 609/2013 do Parlamento Europeu e do Conselho relativo aos alimentos para lactentes e crianças jovens, aos alimentos para fins medicinais específicos e aos substitutos integrais da dieta para controlo do peso.
De acordo com este regulamento, os FSMP são alimentos especialmente processados ou formulados destinados à gestão dietética de doentes, incluindo lactentes, sob supervisão médica. Devem ser utilizados por doentes com capacidade limitada, diminuída ou alterada para ingerir, digerir, absorver, metabolizar ou excretar alimentos comuns ou determinados nutrientes neles contidos, ou por doentes cuja condição médica determine necessidades nutricionais específicas. A composição e rotulagem dos FSMP devem cumprir os atos delegados da Comissão, e a sua colocação no mercado exige notificação à autoridade nacional competente.
Muitos ingredientes discutidos nesta revisão têm um estatuto estabelecido na UE e nos EUA. Os triglicéridos de cadeia média (MCTs), ácidos gordos omega-3, tocoferóis (vitamina E) e extrato de alecrim (E392) têm o estatuto GRAS (Generally Recognized as Safe) nos Estados Unidos e estão aprovados como aditivos ou ingredientes alimentares na UE. Da mesma forma, edulcorantes como a sucralose e os glicosídeos de esteviol são amplamente aprovados.
No entanto, alguns dos ingredientes mais inovadores, como os ésteres de cetona e os sais de BHB, estão sujeitos ao procedimento de Novo Alimento (Novel Food) na União Europeia ao abrigo do Regulamento (UE) 2015/2283. Isto significa que, antes de serem colocados no mercado, devem passar por uma avaliação de segurança rigorosa pela Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA). Os pareceres científicos da EFSA são cruciais para a obtenção da autorização.
As alegações relativas às propriedades dos FSMP também são estritamente regulamentadas. Ao contrário dos suplementos alimentares, a rotulagem e apresentação dos FSMP podem incluir informações de que o produto se destina à gestão dietética de uma doença, distúrbio ou condição médica específica. No entanto, não podem atribuir ao produto propriedades de prevenção, tratamento ou cura de doenças. Cada alegação deve ser apoiada por evidências científicas robustas. Os requisitos para ensaios clínicos como base para o registo e fundamentação de alegações são cada vez mais rigorosos, o que é crucial para garantir a credibilidade e eficácia dos FSMP na nutrição oncológica.
10. Conclusões e Perspetivas de Investigação
Esta revisão sistematiza o estado atual do conhecimento sobre ingredientes e tecnologias cruciais para o desenvolvimento de Alimentos para Fins Medicinais Específicos (FSMP) com restrição de glicólise na nutrição oncológica. A síntese das evidências indica que a criação de um produto eficaz e aceitável requer uma abordagem multidisciplinar, combinando a ciência da formulação avançada com uma compreensão profunda da fisiopatologia tumoral e das necessidades do doente.
As principais conclusões indicam uma vasta gama de ferramentas tecnológicas e ingredientes que permitem o design de formulações ricas em gordura e com zero hidratos de carbono. Bases lipídicas derivadas de MCTs, lípidos estruturados e ácidos gordos omega-3, combinadas com substratos cetogénicos exógenos, formam uma base metabólica sólida. Concomitantemente, tecnologias como o microencapsulamento e sistemas antioxidantes avançados são essenciais para proteger estes ingredientes sensíveis durante a pasteurização, garantindo a sua estabilidade e funcionalidade. Igualmente crucial é a integração de estratégias de gestão da disgeusia, desde a suplementação com zinco ao uso de bloqueadores de amargor e modificadores sensoriais, o que impacta diretamente a adesão do doente.
Apesar dos fundamentos mecanísticos promissores e de numerosos estudos pré-clínicos, uma lacuna importante nas evidências é a falta de ensaios controlados e aleatorizados (RCTs) que avaliem formulações completas de FSMP com restrição de glicólise na população de doentes oncológicos. A maioria dos estudos existentes foca-se em ingredientes isolados em vez da ação sinérgica do produto acabado. Além disso, os dados sobre a biodisponibilidade a longo prazo e a estabilidade de polifenóis bioativos sob condições de produção industrial e armazenamento para FSMP pasteurizados são limitados. Existe também a necessidade de definir e validar biomarcadores (ex.: grau de cetose, marcadores inflamatórios) que possam servir como endpoints em estudos sobre a eficácia da formulação.
As prioridades de investigação devem, portanto, centrar-se em:
- Realização de RCTs bem delineados que avaliem o impacto de FSMP completos, com zero hidratos de carbono, em parâmetros clínicos como o estado nutricional, massa e força muscular, qualidade de vida, tolerância ao tratamento e marcadores metabólicos em doentes oncológicos.
- Investigação sobre a estabilidade e interações de ingredientes em matrizes alimentares complexas ao longo de todo o ciclo de vida do produto, desde a produção até ao consumo.
- Desenvolvimento e validação de métodos padronizados para a avaliação sensorial e aceitação do produto por doentes com disgeusia.
Em resumo, o potencial clínico dos FSMP com restrição de glicólise em oncologia é significativo. O desenvolvimento contínuo nesta área, baseado em investigação rigorosa e inovações tecnológicas, pode levar à criação de uma nova geração de suporte nutricional melhor adaptada às necessidades metabólicas e sensoriais únicas dos doentes com cancro.
Base de Evidências
Este artigo de revisão baseia-se na análise de 525 fontes científicas e da internet. A seleção inicial incluiu 480 artigos científicos. Após a aplicação dos critérios de inclusão, 237 artigos foram submetidos a uma análise detalhada. Com base nisto, 50 ingredientes e tecnologias chave foram identificados e exaustivamente caracterizados. Na versão final do artigo, foram citadas 293 fontes únicas para apoiar as teses e conclusões apresentadas.
