Resumen
Antecedentes: La nutrición oncológica presenta desafíos únicos para los tecnólogos de alimentos, incluyendo la caquexia tumoral, los trastornos del gusto (disgeusia) y la alteración del metabolismo tumoral, caracterizada por el efecto Warburg: el uso preferencial de la glucólisis. Los Alimentos para Usos Médicos Especiales (FSMP) con restricción de glucólisis, basados en lípidos de alta densidad energética, ofrecen una estrategia de apoyo metabólico prometedora, pero su desarrollo requiere soluciones de formulación avanzadas.
Objetivo: El objetivo de este artículo de revisión es realizar un análisis sistemático y una síntesis de la evidencia científica disponible sobre las tecnologías e ingredientes que pueden aplicarse en el diseño de alimentos, suplementos dietéticos y FSMP con carga glucolítica nula o extremadamente baja para pacientes oncológicos. La revisión se centra en cinco áreas clave: (1) bases lipídicas y sustratos cetogénicos, (2) moduladores bioactivos de la glucólisis, (3) ingredientes de apoyo al metabolismo, (4) tecnologías de enmascaramiento del sabor en el contexto de la disgeusia, y (5) estrategias para garantizar la estabilidad térmica y oxidativa durante la pasteurización.
Métodos: Se llevó a cabo una revisión de la literatura científica y técnica, analizando 525 fuentes. Tras un proceso de selección, 50 ingredientes y tecnologías clave fueron sometidos a un análisis detallado respecto a su mecanismo de acción, niveles de uso típicos, nivel de evidencia científica y desafíos de formulación.
Resultados: Se identificó y caracterizó un amplio espectro de ingredientes. Las bases lipídicas, como los triglicéridos de cadena media (MCT), los lípidos estructurados (MLM) y los ácidos grasos omega-3 (EPA/DHA), constituyen la base energética. Los sustratos cetogénicos exógenos, incluyendo sales y ésteres cetónicos, pueden apoyar directamente la cetosis. Los polifenoles bioactivos (curcumina, EGCG, resveratrol) muestran potencial para modular las vías glucolíticas in vitro. Se discutieron las estrategias para el manejo de la disgeusia, incluyendo la suplementación con zinc, la complejación con ciclodextrinas y el uso de bloqueadores del amargor. Las tecnologías de encapsulación (p. ej., spray drying, coacervación, liposomas) y los sistemas antioxidantes (tocoferoles, extracto de romero) también se analizaron como elementos cruciales para proteger los lípidos sensibles durante el procesamiento térmico.
Conclusiones: El desarrollo eficaz de FSMP con restricción de glucólisis requiere un enfoque integrado que combine la selección de sustratos energéticos adecuados con tecnologías sensoriales y de estabilización avanzadas. Aunque existen bases mecánicas y preclínicas sólidas para muchos ingredientes, se carece de ensayos clínicos controlados aleatorizados (RCT) que evalúen fórmulas completas de FSMP sin carbohidratos en la población de pacientes oncológicos. La investigación futura es crucial para confirmar la eficacia clínica y optimizar estos productos nutricionales avanzados.
Palabras clave: alimentos para usos médicos especiales (FSMP); nutrición oncológica; caquexia; disgeusia; efecto Warburg; dieta cetogénica; triglicéridos de cadena media (MCT); omega-3; encapsulación; enmascaramiento del sabor; estabilidad térmica; polifenoles.
1. Introducción
Las intervenciones nutricionales en oncología son una parte integral de la atención integral del paciente, con el objetivo no solo de prevenir y tratar la desnutrición, sino también de modular la respuesta metabólica del organismo a la enfermedad y la terapia. Uno de los descubrimientos fundamentales en la biología del cáncer, con profundas implicaciones para las estrategias nutricionales, es el efecto Warburg. Descrito hace casi un siglo, este fenómeno implica el uso preferencial de la glucólisis aeróbica por parte de las células cancerosas para la producción de energía, incluso en presencia de oxígeno abundante. Esta adaptación metabólica proporciona a las células cancerosas no solo ATP, sino también intermediarios necesarios para la biosíntesis de macromoléculas, apoyando su proliferación incontrolada. Esto justifica la búsqueda de estrategias nutricionales basadas en la restricción de sustratos glucolíticos, como la glucosa, a favor de fuentes de energía alternativas, principalmente lípidos y cuerpos cetónicos [1].
Los pacientes oncológicos se enfrentan a muchos desafíos nutricionales que afectan drásticamente su calidad de vida y pronóstico. Un problema clave es la caquexia tumoral, un síndrome metabólico complejo caracterizado por la pérdida progresiva de masa muscular (con o sin pérdida de masa grasa) que no puede revertirse completamente mediante el apoyo nutricional convencional. Se estima que afecta al 40-80% de los pacientes con cáncer avanzado y es la causa directa de muerte en al menos el 20% de ellos [2]. La caquexia es impulsada por la inflamación sistémica y trastornos metabólicos que conducen a un balance energético y proteico negativo. Simultáneamente, un problema muy común y agobiante son los trastornos del gusto (disgeusia) inducidos por la quimioterapia y la radioterapia, que ocurren en el 73-93% de los pacientes [3]. Un sabor metálico, la aversión a la comida o la percepción alterada del dulzor conducen a una disminución del apetito, una reducción de la ingesta de alimentos y una desnutrición profunda.
Los Alimentos para Usos Médicos Especiales (FSMP) actualmente disponibles para pacientes oncológicos, aunque a menudo son hiperenergéticos e hiperproteicos, dependen en gran medida de los carbohidratos como principal fuente de energía. Esto puede ser subóptimo en el contexto del metabolismo tumoral y no aborda plenamente las necesidades específicas de los pacientes con caquexia o disgeusia. En consecuencia, existe un creciente interés en diseñar una nueva generación de FSMP, cuyo núcleo de formulación sea la restricción de la glucólisis. Tal estrategia asume el suministro de calorías principalmente en forma de lípidos, que no solo eluden la vía glucolítica, sino que también pueden inducir un estado de cetosis nutricional, proporcionando cuerpos cetónicos como combustible alternativo para las células sanas, y potencialmente ineficaz para muchos tipos de células cancerosas.
El objetivo de este artículo de revisión es un análisis exhaustivo de los ingredientes y tecnologías que pueden utilizarse para crear formulaciones avanzadas de FSMP basadas en la evidencia con restricción de la glucólisis. Esta revisión incluye una discusión detallada de las bases lipídicas y sustratos cetogénicos, moduladores bioactivos de la glucólisis, así como tecnologías de apoyo clave, como métodos avanzados de enmascaramiento del sabor para manejar la disgeusia y técnicas de encapsulación para garantizar la estabilidad térmica y oxidativa de los ingredientes sensibles durante los procesos de pasteurización.
2. Bases lipídicas para FSMP con carga glucolítica nula
La base para la formulación de FSMP con restricción de glucólisis es la selección de una base lipídica adecuada, que debe cumplir varios criterios clave: proporcionar una alta densidad energética, caracterizarse por propiedades metabólicas únicas que apoyen la cetogénesis y demostrar estabilidad durante el procesamiento.
Triglicéridos de cadena media (MCT)
Los triglicéridos de cadena media (MCT), que consisten principalmente en ácidos grasos con 8 (ácido caprílico, C8) y 10 (ácido cáprico, C10) átomos de carbono, son un componente fundamental en esta categoría [4, 5]. Su metabolismo único implica una digestión más rápida y absorción directa en la vena porta, evitando el sistema linfático, lo que los distingue de los triglicéridos de cadena larga (LCT) [4, 6, 7]. En el hígado, los ácidos grasos de cadena media (MCFA) penetran en las mitocondrias independientemente del sistema de transporte de carnitina, donde se someten a una rápida beta-oxidación [5, 8]. En condiciones de suministro limitado de glucosa, el acetil-CoA resultante se redirige de manera eficiente a la vía de la cetogénesis, lo que conduce a un aumento de la concentración de cuerpos cetónicos en sangre [4, 5, 7]. Los estudios clínicos confirman que la suplementación con MCT eleva eficazmente los niveles de beta-hidroxibutirato (BOHB) [7]. Las dosis en los estudios varían desde 3 g/día en nutrición enteral [4] hasta tres tomas diarias de 30 ml de aceite MCT [7]. Se recomienda comenzar con dosis bajas (aprox. 5 g) e incrementarlas gradualmente para evitar molestias gastrointestinales como diarrea o calambres [9, 10]. Un aspecto importante de la formulación es el control de la osmolalidad, que no debe exceder los 400 mOsm/kg [6]. La emulsificación de los MCT puede mejorar la tolerancia y aumentar potencialmente el efecto cetogénico [9, 10].
Ácidos grasos libres C8 y C10 (MCFA)
Los ácidos grasos libres C8 y C10 (MCFA) también desempeñan un papel importante. El ácido caprílico (C8) se considera el componente más cetogénico de los MCT, mostrando una acción varias veces más fuerte en comparación con el C10 [10]. Este mecanismo está relacionado en parte con su capacidad para penetrar la membrana mitocondrial interna independientemente de la carnitina palmitoiltransferasa-I (CPT-I) [10]. Los estudios preclínicos sugieren que los MCFA, incluyendo el ácido caprílico, pueden exhibir propiedades anticancerosas directas, p. ej., inhibiendo la glucólisis en las células cancerosas [1, 11].
Triglicéridos de cadena larga (LCT)
Los triglicéridos de cadena larga (LCT), especialmente aquellos ricos en ácido oleico (MUFA), como el aceite de girasol alto oleico o el aceite de oliva, son una adición valiosa a la base lipídica. Se caracterizan por una mayor estabilidad oxidativa en comparación con los aceites ricos en ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), lo cual es crucial durante la pasteurización [12, 13]. El ácido oleico es metabólicamente neutro en términos de la vía de los eicosanoides y no es un precursor de mediadores proinflamatorios, a diferencia de los ácidos omega-6 [14]. Las emulsiones lipídicas basadas en aceite de oliva (p. ej., 80% oliva, 20% aceite de soja) mostraron un menor potencial proinflamatorio y menos estrés oxidativo en estudios clínicos en comparación con las emulsiones estándar de MCT/LCT [12, 14, 15].
Lípidos estructurados (SL)
Los lípidos estructurados (SL), especialmente los de tipo MLM (medio-largo-medio), son una tecnología avanzada que implica la interesterificación enzimática, lo que resulta en la colocación de MCFA en las posiciones sn-1 y sn-3 de la molécula de glicerol, y LCFA en la posición sn-2 [16–18]. Tal estructura garantiza una entrega de energía rápida y estable a la vez. Los MCFA son liberados rápidamente por la lipasa, proporcionando energía, mientras que los LCFA en forma de 2-monoglicérido (2-MAG) se absorben de manera eficiente [17, 18]. En comparación con las mezclas físicas de MCT y LCT, los lípidos MLM evitan la liberación rápida de MCFA, lo que puede reducir la carga metabólica en el hígado [16]. Sin embargo, debe tenerse en cuenta su baja estabilidad oxidativa, lo que requiere la adición de antioxidantes a la formulación [16, 17, 19].
Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (PUFA)
Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (PUFA), principalmente el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), derivados del aceite de pescado o del aceite de microalgas, son ingredientes clave con efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios [2, 20, 21]. Su mecanismo de acción incluye la inhibición de la producción de eicosanoides proinflamatorios derivados del ácido araquidónico (omega-6) y la síntesis de resolvinas antiinflamatorias [20, 22, 23]. En oncología, el EPA se estudia particularmente en el contexto de la prevención y el tratamiento de la caquexia, mostrando la capacidad de proteger la masa muscular [2]. Las dosis típicas en estudios clínicos oscilan entre 300 mg y 5 g de EPA+DHA diarios [24]. El principal desafío de formulación es su excepcional susceptibilidad a la oxidación, que genera sabores y olores indeseables [2, 22].
Aceite de aguacate y aceite de linaza
El aceite de aguacate y el aceite de linaza son fuentes de lípidos alternativas de origen vegetal. El aceite de aguacate es rico en ácido oleico (~70-75%) y antioxidantes naturales (tocoferoles, fitoesteroles), lo que le proporciona una alta estabilidad térmica (punto de humo >250°C) [25]. El aceite de linaza es la fuente vegetal más rica en ácido alfa-linolénico (ALA), un precursor de EPA y DHA [26–28]. El ALA exhibe efectos antiinflamatorios, compitiendo con el ácido linoleico en las vías metabólicas [26, 27, 29]. Sin embargo, es extremadamente sensible a la oxidación y requiere almacenamiento a bajas temperaturas y protección de la luz [27, 28].
Fosfolípidos
Los fosfolípidos (lecitina, fosfolípidos de krill), principalmente la fosfatidilcolina (PC), desempeñan un doble papel: como componente estructural de las membranas celulares y como emulsionante natural [30, 31]. Proporcionan colina bioavailable y facilitan la digestión y absorción de grasas al participar en la formación de micelas [31, 32]. Se ha demostrado que el EPA y el DHA suministrados en forma de fosfolípidos (p. ej., de aceite de krill) tienen una mayor biodisponibilidad en comparación con las formas de triglicéridos o ésteres etílicos [31].
3. Sustratos cetogénicos exógenos
Para inducir de manera rápida y efectiva un estado de cetosis nutricional, independientemente de las restricciones dietéticas, se han desarrollado fuentes exógenas de cuerpos cetónicos. Estas son adiciones valiosas a las formulaciones de FSMP, permitiendo un aumento en los niveles sanguíneos de beta-hidroxibutirato (BHB), lo que puede ser metabólicamente beneficioso para los pacientes oncológicos [33]. Estos compuestos permiten eludir la cetogénesis hepática endógena, proporcionando un sustrato energético listo para el cerebro y los músculos [34, 35].
Sales minerales de BHB
Las sales minerales de BHB son la forma más común de cetonas exógenas. Son compuestos en los que la molécula de BHB está unida iónicamente a minerales como sodio, potasio, calcio o magnesio [34–36]. Esta forma mejora la estabilidad, la solubilidad en agua y la biodisponibilidad del BHB [35]. Los estudios cinéticos en voluntarios sanos han demostrado que la ingesta de sales de BHB a una dosis de 0.5 g/kg de peso corporal conduce a un aumento significativo de la concentración de D-betaHB en la sangre [37]. Las dosis terapéuticas en estudios clínicos varían de 6-12 g de BHB diarios hasta 30-50 g/día dependiendo del objetivo de la intervención [38, 39]. El principal desafío asociado con las sales de BHB es su sabor, a menudo descrito como agrio, salado o incluso jabonoso, lo que representa una barrera significativa para la aceptación del paciente, especialmente aquellos con disgeusia [37]. Además, las dosis elevadas pueden provocar molestias gastrointestinales e introducir una carga mineral significativa, lo que puede afectar el equilibrio ácido-base y electrolítico y requiere monitorización [37].
Ésteres cetónicos (KE)
Los ésteres cetónicos (KE) son otra generación de sustratos cetogénicos, caracterizados por una mayor eficiencia en la elevación de los niveles de BHB en sangre. Son compuestos en los que las moléculas de cuerpos cetónicos (p. ej., acetoacetato o BHB) están unidas por un enlace éster a un alcohol, más comúnmente (R,S)-1,3-butanodiol [40, 41]. Después del consumo, los ésteres son hidrolizados en los intestinos por las esterasas, liberando cuerpos cetónicos y butanodiol, que luego se metaboliza en el hígado a BHB [42–44]. Los estudios clínicos han demostrado que los ésteres cetónicos pueden elevar los niveles de BHB en sangre a valores terapéuticos (2-5 mM) mientras reducen simultáneamente los niveles de glucosa [45]. Las dosis de ejemplo utilizadas en estudios humanos son de 12.5 g a 50 g de éster por porción [39, 43]. Al igual que las sales, los ésteres cetónicos se caracterizan por un sabor muy desagradable y amargo, lo que supone un serio desafío de formulación [40, 42, 44]. En los estudios, se ha intentado enmascarar el sabor, p. ej., añadiendo estevia, y también sirviendo el producto en forma de bebida aromatizada fría (p. ej., chocolate o tropical) [39, 40, 43, 44]. No obstante, los efectos secundarios reportados como náuseas, mareos y molestias gastrointestinales siguen siendo un problema [33, 42, 44].
Monoésteres de D-BHB
Los monoésteres de D-BHB, como el monoéster de (R)-1,3-butanodiol y D-beta-hidroxibutirato, son una forma más nueva que entrega el isómero D-BHB biológicamente activo, lo que puede conducir a un aumento más rápido y efectivo en su concentración plasmática en comparación con las mezclas racémicas [46].
1-Monocaprina
La 1-monocaprina (monoacilglicerol de cadena media) es un monoglicérido del ácido cáprico (C10) [47]. Aunque no es un precursor directo de los cuerpos cetónicos como las sales o los ésteres, es una fuente de MCFA, que son sustratos para la cetogénesis. Los monoglicéridos de cadena media (MCM) se están estudiando por su impacto en la salud metabólica [48]. La 1-monocaprina es un compuesto sólido con un punto de fusión de aproximadamente 53°C, lo que debe tenerse en cuenta en los procesos térmicos [49]. Puede actuar como co-surfactante, facilitando la formación de microemulsiones o emulsiones estables en formulaciones acuosas, lo que puede mejorar la dispersión y absorción de lípidos en el tracto gastrointestinal [50, 51].
4. Moduladores bioactivos de la glucólisis permitidos en alimentos/FSMP/suplementos
Más allá de la restricción de los sustratos glucolíticos exógenos, la estrategia para formular FSMP para pacientes oncológicos puede enriquecerse con compuestos bioactivos de origen natural que demuestran la capacidad de modular vías metabólicas clave en las células cancerosas. Muchos polifenoles vegetales, aprobados para su uso en alimentos y suplementos dietéticos, han sido estudiados por su capacidad para inhibir la glucólisis, a menudo a través de la inhibición directa o indirecta de enzimas como la hexoquinasa 2 (HK2), la lactato deshidrogenasa A (LDHA) o la piruvato quinasa M2 (PKM2).
Curcumina
La curcumina, el principal polifenol de la cúrcuma (Curcuma longa), es uno de los compuestos mejor estudiados en este contexto [52, 53]. Su acción anticancerosa es multifacética e incluye, entre otras, la inhibición de las vías de señalización NF-kappaB y COX-2, la activación de la vía antioxidante Nrf2 y la modulación directa del metabolismo [54, 55]. Estudios in vitro han demostrado que la curcumina puede inhibir enzimas glucolíticas clave, incluida la HK2 [56]. La evidencia clínica de estudios oncológicos, aunque todavía se encuentra en etapas tempranas, sugiere seguridad de uso incluso en dosis altas (hasta 8 g/día) [53]. El principal desafío es la baja biodisponibilidad de la curcumina, resultante de su escasa solubilidad en agua y su rápido metabolismo [52, 54]. Para mejorar la absorción, se utilizan sistemas de entrega avanzados, como formulaciones fitosomales (complejos con fosfatidilcolina), que han mostrado un aumento significativo en la biodisponibilidad [53]. Los estudios han demostrado que los complejos de lecitina-curcumina protegen al compuesto de la degradación al pH intestinal y a temperaturas elevadas (65°C), lo cual es importante en el contexto de la pasteurización [57].
Epigalocatequina-3-galato (EGCG)
La epigalocatequina-3-galato (EGCG), la catequina más abundante y activa en el té verde (Camellia sinensis), también muestra potencial en la modulación del metabolismo energético de las células cancerosas [58]. Los mecanismos de acción de la EGCG incluyen la inhibición de los transportadores de glucosa (p. ej., GLUT1), la inhibición de la LDHA y la influencia en las vías de señalización PI3K/Akt/mTOR [59]. La EGCG, al igual que la curcumina, tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias [58, 60]. Las dosis utilizadas en estudios clínicos son típicamente de 300-800 mg de EGCG al día [61]. Un problema es la baja biodisponibilidad y estabilidad de la EGCG, especialmente en ambientes de pH neutro o alcalino, lo que conduce a una rápida degradación [58, 62]. Las tecnologías de encapsulación son una estrategia prometedora para mejorar la estabilidad y la entrega de EGCG en formulaciones alimentarias [61, 62]. No obstante, debe tenerse precaución, ya que las dosis elevadas de EGCG (>=800 mg/día) se han vinculado con el riesgo de daño hepático [61].
Resveratrol
El resveratrol, un polifenol presente, entre otros, en las uvas, es conocido por activar las sirtuínas (p. ej., SIRT1) y la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), que son reguladores clave del metabolismo celular [63]. La activación de la AMPK por el resveratrol puede conducir a la inhibición de las vías anabólicas y de la glucólisis. Estudios preclínicos sugieren que el resveratrol puede inhibir la glucólisis al reducir la expresión de HIF-1alpha [64]. Las dosis utilizadas en estudios humanos varían de 500 mg a 5 g al día, pudiendo las dosis superiores a 2.5 g causar molestias gastrointestinales [65]. Al igual que otros polifenoles, el resveratrol se caracteriza por una baja solubilidad en agua y estabilidad, siendo sensible a la luz, al oxígeno y a los cambios de pH, lo que requiere el uso de sistemas de encapsulación para protegerlo [63, 65].
La quercetina, un flavonoide común en frutas y verduras, también presenta actividad anticancerosa mediante la modulación de vías de señalización como PI3K/mTOR y la inhibición de la enzima PKM2 [66]. Su principal limitación es su bajísima solubilidad en agua (aprox. 0.01 mg/mL) y su escasa biodisponibilidad [66, 67]. Una solución a este problema son las formulaciones fitosomales (p. ej., Quercefit®), en las que la quercetina se acompleja con lecitina de girasol. Esta formulación, como se muestra en estudios clínicos, puede aumentar la biodisponibilidad de la quercetina hasta 20 veces en comparación con la forma no modificada [66, 68]. La dosificación en ensayos clínicos que utilizaron fitosomas de quercetina osciló entre 500 y 1000 mg por día [66–68].
La genisteína, una isoflavona de soja, actúa como fitoestrógeno, afectando a los receptores de estrógenos, pero también modula vías independientes de las hormonas [69, 70]. Se ha demostrado que la genisteína limita la captación de glucosa y glutamina por parte de las células cancerosas y afecta a vías de señalización como PI3K/Akt y HIF-1α [71]. Este es otro compuesto con baja solubilidad en agua, lo que limita su aplicación [69].
La berberina, un alcaloide isoquinolínico, es un potente activador de la AMPK, lo que conduce a la inhibición de la vía mTOR y a la supresión de la proliferación de las células cancerosas [72]. Su biodisponibilidad es extremadamente baja, estimada en menos del 1% [73]. Por esta razón, al igual que la quercetina y la curcumina, se han desarrollado formulaciones fitosomales (p. ej., Berbevis®), que mejoran significativamente su absorción y tolerancia [74, 75]. Las dosis de berberina utilizadas en estudios clínicos suelen oscilar entre 900-1500 mg por día [75].
Bioactivos de apoyo: anticatabólicos, mitocondriales y antiinflamatorios
Además de los ingredientes que modulan directamente la glucólisis, las formulaciones eficaces de FSMP para pacientes oncológicos deben incluir compuestos que apoyen la condición metabólica general, especialmente en el contexto de la caquexia y la alta demanda energética.
La coenzima Q10 (CoQ10), en sus dos formas – oxidada (ubiquinona) y reducida (ubiquinol) – es un componente clave de la cadena respiratoria mitocondrial, esencial para la producción de ATP [76, 77]. Como único antioxidante liposoluble sintetizado endógenamente, protege las membranas celulares y las lipoproteínas de la peroxidación lipídica [76, 78]. En el contexto de una dieta rica en grasas, la CoQ10 puede apoyar la eficiencia del metabolismo energético en las mitocondrias. Los estudios clínicos sugieren que la suplementación con CoQ10, normalmente en dosis de 100-300 mg diarios, puede proporcionar beneficios en condiciones de mayor estrés oxidativo [76–78]. La formulación con CoQ10 requiere el uso de un transportador lipídico (p. ej., aceite de soja), ya que es insoluble en agua y su forma cristalina tiene una biodisponibilidad significativamente menor [76, 77].
La L-carnitina y la acetil-L-carnitina (ALCAR) son esenciales para el transporte de ácidos grasos de cadena larga a la matriz mitocondrial, donde se someten a la β-oxidación [79, 80]. En una dieta rica en lípidos, el suministro adecuado de L-carnitina es crucial para la utilización eficiente de las grasas como fuente de energía. Las deficiencias de carnitina se observan con frecuencia en pacientes oncológicos, lo que puede contribuir a la fatiga y la debilidad. Los estudios clínicos en oncología han evaluado la suplementación con L-carnitina en dosis que oscilan entre 2 y 6 gramos al día para el tratamiento de la fatiga y la caquexia [81–84]. La biodisponibilidad de la L-carnitina a partir de suplementos es relativamente baja (14-18%) y depende de la dosis [84, 85]. Debe tenerse precaución con respecto a las interacciones con ciertos medicamentos, p. ej., antibióticos que contienen pivalato [79].
La leucina y su metabolito HMB (β-hidroxil-β-metilbutirato) desempeñan un papel fundamental en la regulación del metabolismo de las proteínas musculares. La leucina es un potente activador de la vía de señalización mTOR, que inicia la síntesis de proteínas musculares [86, 87]. El HMB presenta una doble acción: no solo estimula la síntesis de proteínas (vía activación de mTORC1), sino que también inhibe su degradación (proteólisis), principalmente mediante la supresión de la vía ubiquitina-proteasoma [86, 88, 89]. Esto convierte al HMB en un ingrediente especialmente prometedor en la lucha contra la sarcopenia y la caquexia tumoral [88]. Los estudios clínicos y preclínicos sugieren que el HMB es más potente que la leucina para inhibir el catabolismo [90]. Las dosis típicas de suplementación con HMB oscilan entre 1.5-3 g diarios, considerándose seguras las dosis de hasta 6 g/día [86, 88, 91]. El HMB está disponible como sal de calcio (HMB-Ca) o como ácido libre (HMB-FA), caracterizándose la forma ácida potencialmente por una absorción más rápida [86, 88, 91].
La glicina, el aminoácido más simple, tradicionalmente considerado no esencial, está ganando importancia como componente con propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y citoprotectoras [92, 93]. Es un precursor del glutatión, un antioxidante intracelular clave [94]. Estudios preclínicos en modelos de caquexia tumoral han demostrado que la suplementación con glicina protege la masa muscular, reduce el estrés oxidativo y la expresión de genes asociados a la degradación proteica [95]. En estudios clínicos, se utilizaron dosis que oscilaban entre 3-5 g diarios hasta 0.4 g/kg de peso corporal [96, 97]. La glicina es muy soluble en agua y tiene un sabor dulce, lo que facilita su inclusión en las formulaciones [93, 94, 98].
El aislado/hidrolizado de proteína de suero (WPI/WPH) se considera una de las fuentes de proteínas de mayor calidad en la nutrición clínica debido a su perfil completo de aminoácidos, su alto contenido en aminoácidos de cadena ramificada (BCAA), incluida la leucina, y su rápida digestibilidad [99]. El WPI, al estar prácticamente libre de lactosa y grasa, es una excelente opción para pacientes con intolerancias [100]. Los hidrolizados (WPH), al ser proteínas "predigeridas", proporcionan una absorción aún más rápida de aminoácidos y péptidos [101, 102]. Las proteínas de suero son también una fuente rica en cisteína, un aminoácido que limita la síntesis de glutatión, lo que puede apoyar el sistema antioxidante del organismo [100, 103, 104]. Los estudios clínicos en oncología han confirmado que la suplementación con WPI en dosis de 20-40 g/día puede mejorar el estado nutricional, la masa y la fuerza muscular, y reducir la toxicidad de la quimioterapia [100, 103, 105]. Sin embargo, debe tenerse precaución con el procesamiento térmico, ya que las proteínas de suero se desnaturalizan a temperaturas superiores a los 65°C aproximadamente, lo que puede alterar sus propiedades funcionales y su textura [87, 101, 102].
Manejo de la disgeusia inducida por el tratamiento oncológico
Los trastornos del gusto y el olfato (disgeusia) se encuentran entre los efectos secundarios más molestos de la quimioterapia y la radioterapia, reduciendo significativamente la calidad de vida y dando lugar a aversiones alimentarias y desnutrición. El manejo eficaz de estos síntomas es un elemento crucial en el diseño de formulaciones de FSMP aceptables y eficaces.
El zinc es un micronutriente con un papel documentado en la función gustativa [106]. Su deficiencia puede conducir a una percepción alterada del gusto, y su suplementación es una de las estrategias mejor estudiadas en el tratamiento de la disgeusia. El mecanismo de acción del zinc implica probablemente su papel como cofactor de enzimas críticas para la regeneración y función de las papilas gustativas [3]. Los metaanálisis de estudios clínicos indican que la suplementación con zinc, más a menudo como sulfato, gluconato o acetato, en dosis de 25 a 60 mg de iones Zn²⁺ al día, puede ser eficaz para aliviar la disgeusia inducida por la radioterapia de cabeza y cuello [107]. Los resultados para la disgeusia postquimioterapia son menos concluyentes [107]. Especialmente prometedor es el polaprezinc, un quelato de zinc y L-carnosina que, además de aportar zinc, presenta un efecto protector sobre la mucosa [3]. Es importante recordar la biodisponibilidad del zinc, que puede verse limitada por los fitatos presentes en los productos vegetales [108, 109].
Las ciclodextrinas (CD), especialmente la β-ciclodextrina (β-CD) y su derivado hidroxipropílico (HP-β-CD), son oligosacáridos cíclicos con una estructura similar a un toro [110]. Poseen un interior hidrofóbico y una superficie exterior hidrofílica, lo que les permite formar complejos de inclusión con moléculas hidrofóbicas, incluidos muchos fármacos amargos e ingredientes bioactivos [110]. Al encerrar una molécula amarga dentro de su cavidad, las ciclodextrinas limitan físicamente su contacto con los receptores del gusto en la lengua, enmascarando eficazmente el amargor [111]. Esta tecnología es especialmente útil para ingredientes amargos y lipofílicos, como algunos polifenoles. El HP-β-CD tiene el estatus GRAS de la FDA y está aprobado como excipiente en productos farmacéuticos [110, 111]. Las ciclodextrinas son térmicamente estables (por encima de 200°C), lo que las hace compatibles con los procesos de pasteurización [110].
La coacervación compleja es un proceso en el que dos biopolímeros con cargas opuestas (normalmente una proteína y un polisacárido, p. ej., gelatina y goma arábiga o gelatina y carboximetilcelulosa) se separan de una solución, formando una fase líquida concentrada (coacervato), que puede utilizarse para la microencapsulación [112–114]. La cubierta formada actúa como una barrera física que puede proteger los ingredientes activos y enmascarar su sabor indeseable [112, 114]. El proceso depende del pH, la proporción de polímeros y la fuerza iónica [112, 113]. Los coacervatos presentan una buena estabilidad térmica, lo que sugiere su idoneidad para productos pasteurizados [113, 114].
Los liposomas y las micelas son sistemas nanotransportadores de base lipídica. Los liposomas, constituidos por una o más bicapas fosfolipídicas, pueden encapsular tanto compuestos hidrofílicos (en el núcleo acuoso) como compuestos hidrofóbicos (en la bicapa) [115]. Las micelas, formadas por tensioactivos, encapsulan compuestos hidrofóbicos en su núcleo. Ambos sistemas crean una barrera física que impide que la sustancia amarga entre en contacto con los receptores del gusto [115]. El recubrimiento de los liposomas con proteínas, como el aislado de proteína de suero (WPI), puede aumentar aún más la estabilidad y la eficacia del enmascaramiento del amargor [116].
El mentol y el aceite de menta actúan activando el receptor del frío TRPM8, induciendo una sensación refrescante en la boca [117, 118]. Esta fuerte impresión sensorial puede enmascarar eficazmente otros sabores desagradables, incluido el regusto metálico que suelen referir los pacientes. El efecto del mentol depende de la concentración: las concentraciones bajas inducen un frescor agradable, mientras que las altas pueden resultar irritantes [117, 119]. Los estudios clínicos han demostrado que la aromaterapia con aceite de menta puede reducir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, lo que mejora indirectamente la percepción del gusto [120, 121].
Los edulcorantes de alta intensidad, como la sucralosa, los glucósidos de esteviol (p. ej., Reb M) y el aspartamo, permiten impartir un sabor dulce sin aportar calorías ni carbohidratos [122, 123]. Su aplicación es crucial en formulaciones con restricción de la glucólisis. La sucralosa es térmicamente estable y estable en un amplio rango de pH, lo que la convierte en una opción versátil [123]. El aspartamo es menos estable térmicamente [123]. Cabe señalar que algunas de estas sustancias pueden presentar un regusto amargo o metálico, lo que puede requerir un enmascaramiento adicional.
Los bloqueadores del amargor, como el gluconato de sodio o el AMP (adenosina monofosfato), son compuestos que interactúan directamente con los receptores del sabor amargo (T2Rs) o con las vías de señalización, inhibiendo la percepción del amargor. Se ha demostrado que las sales de sodio, incluido el gluconato, suprimen eficazmente el amargor de muchos compuestos [124, 125]. Compuestos como el GIV3727 actúan como antagonistas de los receptores T2R, bloqueando la activación por sustancias amargas [126]. El uso de estos bloqueadores específicos puede ser una estrategia eficaz, especialmente para formulaciones que contienen ingredientes activos o fármacos muy amargos.
Tecnologías de encapsulación y estabilización térmica de lípidos durante la pasteurización
Las formulaciones de FSMP con alto contenido en grasa, especialmente las enriquecidas con ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) como el omega-3, son excepcionalmente susceptibles a la oxidación. Los procesos de pasteurización (HTST, UHT), esenciales para garantizar la seguridad microbiológica, pueden acelerar la degradación lipídica debido a las altas temperaturas. Por ello, la aplicación de tecnologías de encapsulación y sistemas antioxidantes adecuados es crucial.
El secado por atomización (spray drying) es uno de los métodos de microencapsulación más utilizados en la industria alimentaria. Consiste en la atomización de una emulsión (fase oleosa que contiene el ingrediente activo en una fase acuosa con un material de pared) en una corriente de aire caliente [127, 128]. La rápida evaporación del agua (en cuestión de segundos) da lugar a la formación de un polvo en el que las gotas de aceite quedan encerradas dentro de la matriz de pared [128, 129]. Se utilizan proteínas (p. ej., aislado de proteína de suero (WPI)), polisacáridos (goma arábiga, almidones modificados con OSA) o sus combinaciones como materiales de pared (matrices) [129]. Aunque el proceso es rápido, la elevada temperatura del aire de entrada y la presencia de oxígeno pueden favorecer la oxidación. Esto puede contrarrestarse utilizando nitrógeno en lugar de aire o añadiendo antioxidantes a la emulsión antes del secado [128].
El spray congealing / spray chilling es una tecnología en la que un portador lipídico fundido (grasa sólida a temperatura ambiente) que contiene un ingrediente activo disuelto o disperso se pulveriza en una cámara de enfriamiento [130, 131]. Las gotas se solidifican al contacto con el aire frío, formando micropartículas lipídicas sólidas (SLM) [132]. La ventaja de este método es que las condiciones de temperatura son más suaves en comparación con el spray drying, lo que resulta beneficioso para los ingredientes termolábiles [130]. Como portadores se utilizan grasas con un punto de fusión superior a 45°C para garantizar la estabilidad de las partículas [132]. Esta tecnología permite la liberación controlada y el enmascaramiento del sabor [130, 131].
La coacervación compleja es un proceso de formación de microcápsulas mediante la separación de fases de dos biopolímeros con carga opuesta, p. ej., gelatina y goma arábiga [133, 134]. La cubierta resultante se caracteriza por una buena resistencia a la temperatura y puede proteger eficazmente los aceites ricos en omega-3 durante la pasteurización UHT [133].
Las emulsiones de Pickering se estabilizan mediante partículas sólidas (p. ej., proteínas o polisacáridos modificados) que se adsorben irreversiblemente en la interfaz aceite-agua, formando una barrera mecánica contra la coalescencia [135–137]. Dicha estructura proporciona una estabilidad excepcional, también durante el procesamiento térmico, lo que las convierte en una tecnología prometedora para las emulsiones lipídicas pasteurizadas [138].
Las emulsiones múltiples W/O/W (agua en aceite en agua) son sistemas complejos en los que pequeñas gotas de agua se dispersan dentro de gotas de aceite más grandes, que a su vez se dispersan en una fase acuosa externa [139, 140]. Esta estructura permite la encapsulación de ingredientes tanto hidrofílicos (en la fase acuosa interna) como hidrofóbicos. Se trata de una tecnología especialmente útil para enmascarar sustancias amargas hidrosolubles, que pueden encerrarse en la fase acuosa interna, limitando su contacto con los receptores del gusto [141, 142].
El electrospinning y el electrospraying son técnicas que utilizan un campo eléctrico elevado para crear nanofibras o nanopartículas a partir de soluciones poliméricas [143]. Permiten la encapsulación de principios activos en matrices biopoliméricas, como la zeína o las proteínas de suero, en condiciones sin temperatura elevada, lo que resulta ideal para sustancias termolábiles [144, 145].
Un elemento clave en la estabilización de lípidos es el uso de sistemas antioxidantes. Una mezcla de tocoferoles (vitamina E) es un antioxidante básico liposoluble que interrumpe las reacciones en cadena de la oxidación lipídica [146]. El extracto de romero, estandarizado en ácido carnósico y carnosol, es un aditivo alimentario aprobado por la UE (E392) con potentes propiedades antioxidantes en matrices lipídicas y presenta estabilidad térmica durante la pasteurización [147]. El palmitato de ascorbilo, como forma liposoluble de la vitamina C (E304), actúa sinérgicamente con la vitamina E, regenerándola a su forma activa [148–150]. Otros antioxidantes, como la astaxantina o los polifenoles del té verde y la salvia, también han demostrado su eficacia en la protección de los PUFA [151–153].
La elección del material de la matriz para la encapsulación es igualmente importante. El aislado de proteína de suero (WPI), la goma arábiga, la zeína, el quitosano-alginato y los aislados de proteína vegetal (guisante, soja) ofrecen diversas propiedades funcionales (emulsionantes, filmógenas, gelificantes) y pueden seleccionarse en función de los requisitos del proceso y del producto final [154–163].
Estrategia integrada para la formulación de FSMP con restricción de la glucólisis
El diseño de un FSMP eficaz y aceptable con restricción de la glucólisis requiere un enfoque holístico que integre conocimientos de bioquímica, tecnología alimentaria y ciencias de la nutrición. El objetivo es crear un producto que no solo cumpla objetivos metabólicos específicos, sino que también sea estable, seguro y agradable para el paciente.
El perfil de macronutrientes objetivo es la base de la formulación. Las calorías deben proceder al 100% de lípidos y proteínas, con cantidades nulas o trazas de carbohidratos digeribles. Una relación energética típica entre lípidos y proteínas puede oscilar entre 60:15 y 70:20, dependiendo de las necesidades y objetivos clínicos (p. ej., inducir una cetosis más profunda frente a mantener la masa muscular). La densidad calórica objetivo debe ser alta, en el rango de 1.5–2.5 kcal/mL, para permitir la entrega de una gran cantidad de energía en un volumen pequeño, lo cual es crucial para pacientes con anorexia y saciedad temprana.
La gestión de la osmolalidad es fundamental para la tolerancia gastrointestinal, especialmente en formulaciones orales y enterales líquidas. El alto contenido mineral (procedente de las sales de BHB) y las proteínas hidrolizadas pueden aumentar significativamente la osmolalidad. El objetivo debe ser alcanzar valores que no superen los 400 mOsm/kg, lo que a menudo requiere una selección cuidadosa de los ingredientes y evitar dosis excesivas de sales minerales en favor de ésteres cetónicos o MCTs [6].
La secuencia del proceso de producción debe planificarse cuidadosamente para proteger los ingredientes sensibles. Un esquema típico puede ser el siguiente:
- Preparación de la fase acuosa (con proteínas disueltas, estabilizadores) y de la fase oleosa (con antioxidantes disueltos, p. ej., tocoferoles y extracto de romero).
- Creación de una emulsión primaria mediante homogenización de alta presión (HPH) o microfluidización para obtener gotas de grasa pequeñas y homogéneas.
- Adición de ingredientes activos encapsulados (p. ej., polifenoles en microcápsulas) después del paso de alta temperatura para evitar su degradación.
- Pasteurización, preferiblemente HTST (alta temperatura, tiempo corto) o UHT (ultra alta temperatura), para minimizar la carga térmica.
- Adición de ingredientes termolábiles y enmascaradores del sabor (p. ej., aromas, mentol, algunos bloqueadores del amargor) en condiciones asépticas tras el enfriamiento del producto.
- Mantener el pH en el rango de 6.5–7.2 suele ser óptimo para la estabilidad de las emulsiones proteicas y la minimización de interacciones químicas indeseables.
Las estrategias de pruebas de estabilidad son esenciales para garantizar la calidad y seguridad del producto a lo largo de su vida útil. Esto incluye pruebas aceleradas (a temperatura elevada) y en tiempo real, controlando parámetros clave como el tamaño de las partículas, la estabilidad de la emulsión, el grado de oxidación de los lípidos (p. ej., índice de peróxidos, TBARS) y el contenido de ingredientes activos.
La utilización de sinergias de formulación también es crucial. Por ejemplo, la combinación de aceite MCT con sales de BHB puede potenciar y estabilizar la cetosis. La suplementación con ácidos grasos omega-3 combinada con curcumina puede potenciar los efectos antiinflamatorios. El zinc, más allá de su papel en el enmascaramiento de la disgeusia, puede interactuar con biopolímeros como la goma arábiga, afectando a las propiedades reológicas del producto.
Situación reglamentaria de los ingredientes y marco legal de los FSMP oncológicos
La comercialización de Alimentos para Usos Médicos Especiales (FSMP), incluidos los productos dedicados a pacientes oncológicos, está sujeta a estrictas regulaciones legales destinadas a garantizar la seguridad y eficacia de estos productos. En la Unión Europea, el marco legal básico lo establece el Reglamento (UE) n.º 609/2013 del Parlamento Europeo y del Consejo, relativo a los alimentos destinados a los lactantes y niños de corta edad, los alimentos para usos médicos especiales y los sustitutivos de la dieta completa para el control de peso.
Según este reglamento, un FSMP es un alimento elaborado o formulado específicamente para el tratamiento dietético de pacientes, incluidos los lactantes, bajo supervisión médica. Debe ser utilizado por pacientes que tengan limitada, deficiente o alterada la capacidad de ingerir, digerir, absorber, metabolizar o excretar alimentos normales o determinados nutrientes contenidos en ellos, o por pacientes cuyo estado de salud requiera otras necesidades nutricionales particulares. La composición y el etiquetado de los FSMP deben cumplir los actos delegados de la Comisión, y su comercialización requiere la notificación a la autoridad nacional competente.
Muchos de los ingredientes analizados en esta revisión tienen una situación establecida en la UE y los Estados Unidos. Los triglicéridos de cadena media (MCTs), los ácidos grasos omega-3, los tocoferoles (vitamina E) y el extracto de romero (E392) tienen el estatus GRAS (generalmente reconocido como seguro) en los Estados Unidos y están aprobados como aditivos o ingredientes alimentarios en la UE. Del mismo modo, edulcorantes como la sucralosa y los glucósidos de esteviol están ampliamente aprobados.
Sin embargo, algunos de los ingredientes más innovadores, como los ésteres cetónicos y las sales de BHB, están sujetos al procedimiento de nuevos alimentos (Novel Food) en la Unión Europea en virtud del Reglamento (UE) 2015/2283. Esto significa que, antes de ser comercializados, deben someterse a una rigurosa evaluación de seguridad por parte de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA). Los dictámenes científicos de la EFSA son cruciales para obtener la autorización.
Las declaraciones relativas a las propiedades de los FSMP también están estrictamente reguladas. A diferencia de los complementos alimenticios, el etiquetado y la presentación de los FSMP pueden incluir información de que el producto está destinado al tratamiento dietético de una enfermedad, trastorno o afección médica específica. Sin embargo, no pueden atribuir al producto propiedades de prevención, tratamiento o curación de enfermedades. Cada declaración debe estar respaldada por pruebas científicas sólidas. Los requisitos para los ensayos clínicos como base para el registro y la justificación de las declaraciones son cada vez más estrictos, lo que es crucial para garantizar la credibilidad y la eficacia de los FSMP en la nutrición oncológica.
10. Conclusiones y perspectivas de investigación
Esta revisión sistematiza el estado actual de los conocimientos sobre los ingredientes y las tecnologías cruciales para el desarrollo de Alimentos para Usos Médicos Especiales (FSMP) con restricción de la glucólisis en la nutrición oncológica. La síntesis de las pruebas indica que la creación de un producto eficaz y aceptable requiere un enfoque multidisciplinar, que combine la ciencia de formulación avanzada con un profundo conocimiento de la fisiopatología tumoral y las necesidades del paciente.
Las principales conclusiones indican una amplia gama de herramientas tecnológicas e ingredientes que permiten el diseño de formulaciones sin carbohidratos y con alto contenido en grasas. Las bases lipídicas derivadas de los MCTs, los lípidos estructurados y los ácidos grasos omega-3, combinadas con sustratos cetogénicos exógenos, forman una base metabólica robusta. Al mismo tiempo, tecnologías como la microencapsulación y los sistemas antioxidantes avanzados son esenciales para proteger estos ingredientes sensibles durante la pasteurización, garantizando su estabilidad y funcionalidad. Igualmente crucial es la integración de estrategias de gestión de la disgeusia, desde la suplementación con zinc hasta el uso de bloqueadores del amargor y modificadores sensoriales, lo que repercute directamente en el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.
A pesar de las prometedoras bases mecanísticas y los numerosos estudios preclínicos, una laguna importante en las pruebas es la falta de ensayos controlados aleatorizados (RCT) que evalúen formulaciones completas de FSMP con restricción de la glucólisis en la población de pacientes oncológicos. La mayoría de los estudios existentes se centran en ingredientes individuales y no en la acción sinérgica del producto acabado. Además, los datos sobre la biodisponibilidad y la estabilidad a largo plazo de los polifenoles bioactivos en condiciones de producción industrial y almacenamiento de FSMP pasteurizados son limitados. También es necesario definir y validar biomarcadores (p. ej., grado de cetosis, marcadores inflamatorios) que puedan servir como puntos finales en los estudios sobre la eficacia de la formulación.
Por lo tanto, las prioridades de investigación deberían centrarse en:
- Realización de RCT bien diseñados que evalúen el impacto de los FSMP completos sin carbohidratos en parámetros clínicos como el estado nutricional, la masa y fuerza muscular, la calidad de vida, la tolerancia al tratamiento y los marcadores metabólicos en pacientes oncológicos.
- Investigación sobre la estabilidad y las interacciones de los ingredientes en matrices alimentarias complejas a lo largo de todo el ciclo de vida del producto, desde la producción hasta el consumo.
- Desarrollo y validación de métodos estandarizados para la evaluación sensorial y la aceptación del producto por parte de pacientes con disgeusia.
En resumen, el potencial clínico de los FSMP con restricción de la glucólisis en oncología es significativo. Los nuevos avances en este campo, basados en investigaciones rigurosas e innovaciones tecnológicas, pueden conducir a la creación de una nueva generación de apoyo nutricional mejor adaptado a las necesidades metabólicas y sensoriales únicas de los pacientes con cáncer.
Base de evidencia
Este artículo de revisión se basa en el análisis de 525 fuentes científicas y de Internet. La selección inicial incluyó 480 artículos científicos. Tras aplicar los criterios de inclusión, 237 trabajos fueron sometidos a un análisis detallado. Sobre esta base, se identificaron y caracterizaron a fondo 50 ingredientes y tecnologías clave. En la versión final del artículo, se citaron 293 fuentes únicas para respaldar las tesis y conclusiones presentadas.
