Abstract
Hintergrund: Die Onkologische Ernährung stellt Lebensmitteltechnologen vor einzigartige Herausforderungen, darunter Krebskachexie, Geschmacksstörungen (Dysgeusie) und ein veränderter Tumormetabolismus, der durch den Warburg-Effekt – die bevorzugte Nutzung der Glykolyse – gekennzeichnet ist. Glykolyse-reduzierte Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke (bilanzierte Diäten) (FSMP), basierend auf hochenergetischen Lipiden, bieten eine vielversprechende metabolische Unterstützungsstrategie, deren Entwicklung jedoch fortschrittliche Formulierungsansätze erfordert.
Zielsetzung: Das Ziel dieses Übersichtsartikels ist eine systematische Analyse und Synthese der verfügbaren wissenschaftlichen Evidenz bezüglich Technologien und Inhaltsstoffen, die beim Entwurf von Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln und FSMP mit null oder extrem geringer glykolischer Last für Onkologiepatienten angewendet werden können. Die Übersicht konzentriert sich auf fünf Hauptbereiche: (1) Lipidbasen und ketogene Substrate, (2) bioaktive Glykolysemodulatoren, (3) den Stoffwechsel unterstützende Inhaltsstoffe, (4) Geschmackswaschtechnologien im Kontext von Dysgeusie und (5) Strategien zur Sicherung der thermischen und oxidativen Stabilität während der Pasteurisation.
Methoden: Es wurde eine Durchsicht der wissenschaftlichen und technischen Literatur durchgeführt, wobei 525 Quellen analysiert wurden. Nach einem Auswahlprozess wurden 50 Schlüsselzutaten und -technologien einer detaillierten Analyse hinsichtlich ihres Wirkungsmechanismus, typischer Einsatzmengen, des Grads der wissenschaftlichen Evidenz und formulatorischer Herausforderungen unterzogen.
Ergebnisse: Ein breites Spektrum von Inhaltsstoffen wurde identifiziert und charakterisiert. Lipidbasen wie mittelkettige Triglyceride (MCT), strukturierte Lipide (MLM) und Omega-3-Fettsäuren (EPA/DHA) bilden das energetische Fundament. Exogene ketogene Substrate, einschließlich Keton-Salzen und -Estern, können die Ketose direkt unterstützen. Bioaktive Polyphenole (Curcumin, EGCG, Resveratrol) zeigen Potenzial zur Modulation glykolytischer Stoffwechselwege in vitro. Strategien zum Management der Dysgeusie wurden diskutiert, darunter Zink-Supplementierung, Komplexierung mit Cyclodextrinen und der Einsatz von Bitterkeitssperren. Verkapselungstechnologien (z. B. Sprühtrocknung, Koazervation, Liposome) und Antioxidanziensysteme (Tocopherole, Rosmarinextrakt) wurden ebenfalls als entscheidend für den Schutz empfindlicher Lipide während der thermischen Verarbeitung analysiert.
Schlussfolgerungen: Die effektive Entwicklung von glykolyse-reduzierten FSMP erfordert einen integrierten Ansatz, der die Auswahl geeigneter Energiesubstrate mit fortschrittlichen sensorischen und stabilisierenden Technologien kombiniert. Obwohl solide mechanistische und präklinische Grundlagen für viele Inhaltsstoffe existieren, fehlt es an randomisierten kontrollierten klinischen Studien (RCT), die vollständige, kohlenhydratfreie FSMP-Formulierungen in der Population der Onkologiepatienten evaluieren. Weitere Forschung ist entscheidend, um die klinische Wirksamkeit zu bestätigen und diese fortgeschrittenen Ernährungsprodukte zu optimieren.
Schlüsselwörter: Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke (FSMP); Onkologische Ernährung; Kachexie; Dysgeusie; Warburg-Effekt; ketogene Diät; mittelkettige Triglyceride (MCT); Omega-3; Verkapselung; Geschmackskaschiertung; thermische Stabilität; Polyphenole.
1. Einleitung
Ernährungsinterventionen in der Onkologie sind ein integraler Bestandteil der umfassenden Patientenversorgung, die nicht nur darauf abzielen, Mangelernährung zu verhindern und zu behandeln, sondern auch die metabolische Reaktion des Körpers auf Krankheit und Therapie zu modulieren. Eine der grundlegenden Entdeckungen in der Krebsbiologie mit tiefgreifenden Implikationen für Ernährungsstrategien ist der Warburg-Effekt. Vor fast einem Jahrhundert beschrieben, beinhaltet dieses Phänomen die bevorzugte Nutzung der aeroben Glykolyse durch Krebszellen zur Energiegewinnung, selbst bei reichlich vorhandenem Sauerstoff. Diese metabolische Anpassung versorgt Krebszellen nicht nur mit ATP, sondern auch mit Zwischenprodukten, die für die Makromolekül-Biosynthese notwendig sind, und unterstützt deren unkontrollierte Proliferation. Dies rechtfertigt die Suche nach Ernährungsstrategien, die auf der Restriktion glykolytischer Substrate wie Glucose zugunsten alternativer Energiequellen, hauptsächlich Lipiden und Ketonkörpern, basieren [1].
Onkologiepatienten stehen vor vielen ernährungsbezogenen Herausforderungen, die ihre Lebensqualität und Prognose drastisch beeinträchtigen. Ein Kernproblem ist die Krebskachexie, ein komplexes metabolisches Syndrom, das durch progressiven Muskelmassenverlust (mit oder ohne Verlust von Fettmasse) gekennzeichnet ist, welcher durch konventionelle Ernährungsunterstützung nicht vollständig umgekehrt werden kann. Es wird geschätzt, dass sie 40–80 % der Patienten mit fortgeschrittenem Krebs betrifft und bei mindestens 20 % von ihnen die direkte Todesursache ist [2]. Kachexie wird durch systemische Entzündungen und Stoffwechselstörungen angetrieben, die zu einer negativen Energie- und Proteinbilanz führen. Gleichzeitig ist ein sehr häufiges und belastendes Problem die durch Chemo- und Strahlentherapie induzierte Geschmacksstörung (Dysgeusie), die bei 73–93 % der Patienten auftritt [3]. Ein metallischer Geschmack, Nahrungsaversion oder eine beeinträchtigte Wahrnehmung von Süße führen zu Appetitlosigkeit, reduzierter Nahrungsaufnahme und einer Vertiefung der Mangelernährung.
Gegenwärtig verfügbare Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke (FSMP) für Onkologiepatienten sind zwar oft hochenergetisch und proteinreich, stützen sich jedoch weitgehend auf Kohlenhydrante als Hauptenergiequelle. Dies kann im Kontext des Tumormetabolismus suboptimal sein und adressiert die spezifischen Bedürfnisse von Patienten mit Kachexie oder Dysgeusie nicht vollständig. Folglich wächst das Interesse an dem Entwurf einer neuen Generation von FSMP, deren Formulierungskern die Glykolyse-Restriktion ist. Eine solche Strategie setzt die Zufuhr von Kalorien hauptsächlich in Form von Lipiden voraus, die nicht nur den glykolytischen Stoffwechselweg umgehen, sondern auch einen Zustand der ernährungsbedingten Ketose induzieren können, wodurch Ketonkörper als alternativer Brennstoff für gesunde Zellen und potenziell als unwirksamer Brennstoff für viele Arten von Krebszellen bereitgestellt werden.
Das Ziel dieses Übersichtsartikels ist eine umfassende Analyse von Inhaltsstoffen und Technologien, die zur Erstellung fortgeschrittener, evidenzbasierter FSMP-Formulierungen mit Glykolyse-Restriktion verwendet werden können. Diese Übersicht umfasst eine detaillierte Diskussion von Lipidbasen und ketogenen Substraten, bioaktiven Glykolysemodulatoren sowie wichtigen unterstützenden Technologien, wie fortschrittlichen Geschmackskaschierungsmethoden zur Bewältigung der Dysgeusie und Verkapselungstechniken zur Sicherung der thermischen und oxidativen Stabilität empfindlicher Inhaltsstoffe während Pasteurisationsprozessen.
2. Lipidbasen für FSMP mit null glykolytischer Last
Die Grundlage für die Formulierung von glykolyse-reduzierten FSMP ist die Auswahl einer geeigneten Lipidbase, die mehrere Schlüsszkriterien erfüllen muss: Bereitstellung einer hohen Energiedichte, Auszeichnung durch einzigartige metabolische Eigenschaften, die die Ketogenese unterstützen, und Nachweis von Stabilität während der Verarbeitung.
Mittelkettige Triglyceride (MCT)
Mittelkettige Triglyceride (MCT), bestehend hauptsächlich aus Fettsäuren mit 8 (Caprylsäure, C8) und 10 (Caprinsäure, C10) Kohlenstoffatomen, sind eine fundamentale Komponente in dieser Kategorie [4, 5]. Ihr einzigartiger Stoffwechsel beinhaltet eine schnellere Verdauung und direkte Resorption in die Pfortader unter Umgehung des Lymphsystems, was sie von langkettigen Triglyceriden (LCT) unterscheidet [4, 6, 7]. In der Leber dringen mittelkettige Fettsäuren (MCFA) unabhängig vom Carnitin-Transportsystem in Mitochondrien ein, wo sie einer raschen Beta-Oxidation unterliegen [5, 8]. Unter Bedingungen einer limitierten Glucoseversorgung wird das resultierende Acetyl-CoA effizient in den Ketogeneseweg umgeleitet, was zu einem Anstieg der Ketonkörperkonzentration im Blut führt [4, 5, 7]. Klinische Studien bestätigen, dass eine MCT-Supplementierung den Beta-Hydroxybutyrat-Spiegel (BOHB) effektiv erhöht [7]. Die Dosierung in Studien reicht von 3 g/Tag in der enteralen Ernährung [4] bis zu dreimal 30 ml MCT-Öl täglich [7]. Es wird empfohlen, mit niedrigeren Dosen (ca. 5 g) zu beginnen und diese schrittweise zu erhöhen, um Magen-Darm-Beschwerden wie Durchfall oder Krämpfe zu vermeiden [9, 10]. Ein wichtiger formulatorischer Aspekt ist die Osmolalitätskontrolle, die 400 mOsm/kg nicht überschreiten sollte [6]. Eine Emulgierung von MCT kann die Verträglichkeit verbessern und potenziell den ketogenen Effekt steigern [9, 10].
Freie Fettsäuren C8 und C10 (MCFA)
Freie Fettsäuren C8 und C10 (MCFA) spielen ebenfalls eine wichtige Rolle. Caprylsäure (C8) gilt als die ketogenste Komponente von MCT und weist eine im Vergleich zu C10 mehrfach stärkere Wirkung auf [10]. Dieser Mechanismus steht teilweise im Zusammenhang mit ihrer Fähigkeit, die innere mitochondriale Membran unabhängig von Carnitin-Palmitoyltransferase-I (CPT-I) zu durchdringen [10]. Präklinische Studien legen nahe, dass MCFA, einschließlich Caprylsäure, direkte Antikrebs-Eigenschaften aufweisen können, z. B. durch die Hemmung der Glykolyse in Krebszellen [1, 11].
Langkettige Triglyceride (LCT)
Langkettige Triglyceride (LCT), insbesondere solche, die reich an Ölsäure (MUFA) sind, wie Sonnenblumenöl mit hohem Ölsäuregehalt (High-Oleic) oder Olivenöl, sind eine wertvolle Ergänzung der Lipidbase. Sie zeichnen sich durch eine größere oxidative Stabilität im Vergleich zu Ölen aus, die reich an mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA) sind, was während der Pasteurisation von entscheidender Bedeutung ist [12, 13]. Ölsäure ist hinsichtlich des Eicosanoidwegs metabolisch neutral und kein Vorläufer proinflammatorischer Mediatoren, im Gegensatz zu Omega-6-Säuren [14]. Auf Olivenöl basierende Lipidemulsionen (z. B. 80 % Oliven-, 20 % Sojaöl) zeigten in klinischen Studien im Vergleich zu Standard-MCT/LCT-Emulsionen ein geringeres proinflammatorisches Potenzial und weniger oxidative Stress [12, 14, 15].
Strukturierte Lipide (SL)
Strukturierte Lipide (SL), insbesondere vom Typ MLM (Mittel-Lang-Mittel), sind eine fortschrittliche Technologie, die eine enzymatische Umesterung beinhaltet, wodurch MCFA in den sn-1- und sn-3-Positionen des Glycerinmoleküls und LCFA in der sn-2-Position platziert werden [16–18]. Eine solche Struktur gewährleistet sowohl eine schnelle als auch eine stabile Energiebereitstellung. MCFA werden durch Lipase schnell freigesetzt und liefern Energie, während LCFA in Form von 2-Monoglycerid (2-MAG) effizient resorbiert werden [17, 18]. Im Vergleich zu physikalischen Mischungen aus MCT und LCT vermeiden MLM-Lipide die rasche Freisetzung von MCFA, wodurch die metabolische Belastung der Leber verringert werden kann [16]. Ihre geringe oxidative Stabilität sollte jedoch im Auge behalten werden, was den Zusatz von Antioxidantien zur Formulierung erfordert [16, 17, 19].
Omega-3-Polyurethan-Fettsäuren (PUFA)
Omega-3-Polyisostearinsäuren bzw. Omega-3-Polyenfettsäuren (PUFA), hauptsächlich Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA), gewonnen aus Fischöl oder Mikroalgenöl, sind Schlüsselzutaten mit immunmodulatorischen und entzündungshemmenden Wirkungen [2, 20, 21]. Ihr Wirkungsmechanismus umfasst die Hemmung der Produktion proinflammatorischer Eicosanoide, die von Arachidonsäure (Omega-6) abgeleitet sind, sowie die Synthese entzündungshemmender Resolvine [20, 22, 23]. In der Onkologie wird EPA insbesondere im Kontext der Prävention und Behandlung von Kachexie untersucht und zeigt die Fähigkeit, die Muskelmasse zu schützen [2]. Typische Dosen in klinischen Studien reichen von 300 mg bis 5 g EPA+DHA täglich [24]. Die Hauptformulierungsherausforderung ist ihre außergewöhnliche Anfälligkeit für Oxidation, die unerwünschte Geschmäcker und Gerüche erzeugt [2, 22].
Avocadoöl und Leinöl
Avocadoöl und Leinöl sind alternative, pflanzliche Lipidquellen. Avocadoöl ist reich an Ölsäure (~70-75 %) und natürlichen Antioxidantien (Tocopherole, Phytosterole), was ihm eine hohe thermische Stabilität (Rauchpunkt >250 °C) verleiht [25]. Leinöl ist die reichhaltigste pflanzliche Quelle für Alpha-Linolensäure (ALA), einen Vorläufer von EPA und DHA [26–28]. ALA weist entzündungshemmende Wirkungen auf und konkurriert in Stoffwechselwegen mit Linolsäure [26, 27, 29]. Es ist jedoch extrem oxidationsempfindlich und erfordert die Lagerung bei niedrigen Temperaturen sowie Lichtschutz [27, 28].
Phospholipide
Phospholipide (Lecithin, Krill-Phospholipide), hauptsächlich Phosphatidylcholin (PC), spielen eine duale Rolle: als strukturelle Komponente von Zellmembranen und als natürlicher Emulgator [30, 31]. Sie liefern bioverfügbares Cholin und erleichtern die Fettverdauung und -resorption, indem sie an der Micellenbildung teilnehmen [31, 32]. Es hat sich gezeigt, dass EPA und DHA in Phospholipidform (z. B. aus Krillöl) im Vergleich zu Triglycerid- oder Ethylesterformen eine höhere Bioverfügbarkeit aufweisen [31].
3. Exogene ketogene Substrate
Um einen Zustand der ernährungsbedingten Ketose unabhängig von Ernährungseinschränkungen schnell und effektiv herbeizuführen, wurden exogene Ketonkörperquellen entwickelt. Diese stellen wertvolle Ergänzungen für Formulierungen für diätetische Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke (bilanzierte Diäten) dar, da sie eine Erhöhung der Blutfettwerte von Beta-Hydroxybutyrat (BHB) ermöglichen, was für Onkologiepatienten metabolisch vorteilhaft sein kann [33]. Diese Verbindungen ermöglichen die Umgehung der endogenen hepatischen Ketogenese und stellen dem Gehirn und den Muskeln ein sofort verfügbares Energiesubstrat zur Verfügung [34, 35].
BHB-Mineralsalze
BHB-Mineralsalze sind die häufigste Form exogener Ketone. Hierbei handelt es sich um Verbindungen, bei denen das BHB-Molekül ionisch an Mineralstoffe wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium gebunden ist [34–36]. Diese Form verbessert die Stabilität, Wasserlöslichkeit und Bioverfügbarkeit von BHB [35]. Kinetische Studien an gesunden Freiwilligen haben gezeigt, dass die Einnahme von BHB-Salzen in einer Dosierung von 0,5 g/kg Körpergewicht zu einem signifikanten Anstieg der D-betaHB-Konzentration im Blut führt [37]. Die therapeutischen Dosierungen in klinischen Studien reichen von 6–12 g BHB täglich bis zu 30–50 g/Tag, abhängig vom Interventionsziel [38, 39]. Die Hauptschleife im Zusammenhang mit BHB-Salzen ist ihr Geschmack – der oft als sauer, salzig oder sogar seifig beschrieben wird –, was eine erhebliche Barriere für die Patientenakzeptanz darstellt, insbesondere bei Patienten mit Dysgeusie [37]. Darüber hinaus können hohe Dosen zu Magen-Darm-Beschwerden führen und eine erhebliche Mineralstoffbelastung mit sich bringen, die den Säure-Basen- und Elektrolythaushalt beeinflussen kann und überwacht werden muss [37].
Ketonester (KE)
Ketonester (KE) sind eine weitere Generation ketogener Substrate, die sich durch eine höhere Effizienz bei der Erhöhung des Blut-BHB-Spiegels auszeichnen. Es handelt sich hierbei um Verbindungen, bei denen Ketonkörpermoleküle (z. B. Acetoacetat oder BHB) über eine Esterbindung an einen Alkohol, am häufigsten (R,S)-1,3-Butandiol, gebunden sind [40, 41]. Nach dem Verzehr werden die Ester im Darm durch Esterasen hydrolysiert, wodurch Ketonkörper und Butandiol freigesetzt werden, das in der Leber anschließend zu BHB metabolisiert wird [42–44]. Klinische Studien haben gezeigt, dass Ketonester den Blut-BHB-Spiegel auf therapeutische Werte (2–5 mM) anheben und gleichzeitig den Glukosespiegel senken können [45]. Beispieldosierungen aus Humanstudien betragen 12,5 g bis 50 g Ester pro Portion [39, 43]. Ähnlich wie Salze zeichnen sich Ketonester durch einen sehr unangenehmen, bitteren Geschmack aus, was eine ernsthafte formulierungstechnische Herausforderung darstellt [40, 42, 44]. In Studien wurde versucht, den Geschmack zu maskieren, z. B. durch Zugabe von Stevia sowie durch das Servieren des Produkts in Form eines gekühlten, aromatisierten Getränks (z. B. Schokolade oder Tropenfrucht) [39, 40, 43, 44]. Dennoch bleiben berichtete Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel und Magen-Darm-Beschwerden ein Problem [33, 42, 44].
D-BHB-Monoester
D-BHB-Monoester, wie beispielsweise der Monoester aus (R)-1,3-Butandiol und D-beta-Hydroxybutyrat, stellen eine neuere Form dar, die das biologisch aktive D-BHB-Isomer bereitstellt. Dies kann im Vergleich zu racemischen Gemischen zu einem schnelleren und effektiveren Anstieg der Plasmakonzentration führen [46].
1-Monocaprin
1-Monocaprin (Mittelkettiges Monoacylglycerol) ist ein Monoglycerid der Caprinsäure (C10) [47]. Obwohl es im Gegensatz zu Salzen oder Estern kein direkter Vorläufer von Ketonkörpern ist, stellt es eine Quelle für mittelkettige Fettsäuren (MCFA) dar, die als Substrate für die Ketogenese dienen. Mittelkettige Monoglyceride (MCM) werden hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die metabolische Gesundheit untersucht [48]. 1-Monocaprin ist eine feste Verbindung mit einem Schmelzpunkt von ca. 53 °C, was bei thermischen Prozessen berücksichtigt werden muss [49]. Es kann als Co-Tensid wirken und die Bildung stabiler Mikroemulsionen oder Emulsionen in wässrigen Formulierungen erleichtern, wodurch die Lipiddispersion und -resorption im Magen-Darm-Trakt verbessert werden kann [50, 51].
4. Bioaktive Glykolysemodulatoren, die in Lebensmitteln / FSMP / Nahrungsergänzungsmitteln zulässig sind
Über die Restriktion exogener glykolytischer Substrate hinaus kann die Strategie zur Formulierung von bilanzierten Diäten für Onkologiepatienten mit bioaktiven Verbindungen natürlichen Ursprungs angereichert werden, die die Fähigkeit aufweisen, wichtige Stoffwechselwege in Krebszellen zu modulieren. Viele Pflanzenpolyphenole, die für die Verwendung in Lebensmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln zugelassen sind, wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht, die Glykolyse zu hemmen, häufig durch direkte oder indirekte Inhibition von Enzymen wie Hexokinase 2 (HK2), Lactatdehydrogenase A (LDHA) oder Pyruvatkinase M2 (PKM2).
Curcumin
Curcumin, das Hauptpolyphenol der Kurkuma (Curcuma longa), gehört zu den am besten untersuchten Verbindungen in diesem Kontext [52, 53]. Seine Antikrebswirkung ist vielschichtig und umfasst unter anderem die Hemmung der Signalwege von NF-kappaB und COX-2, die Aktivierung des antioxidativen Nrf2-Pfads sowie die direkte Modulation des Stoffwechsels [54, 55]. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Curcumin wichtige Glykolyseenzyme, einschließlich HK2, hemmen kann [56]. Klinische Evidenz aus oncologischen Studien, wenngleich noch in frühen Phasen, legt eine Sicherheit der Anwendung selbst bei hohen Dosen (bis zu 8 g/Tag) nahe [53]. Die Hauptschwierigkeit besteht in der geringen Bioverfügbarkeit von Curcumin, die aus seiner schlechten Wasserlöslichkeit und dem schnellen Metabolismus resultiert [52, 54]. Zur Verbesserung der Resorption werden fortgeschrittene Abgabesysteme eingesetzt, wie etwa Phytosom-Formulierungen (Komplexe mit Phosphatidylcholin), die einen signifikanten Anstieg der Bioverfügbarkeit gezeigt haben [53]. Studien haben gezeigt, dass Lecithin-Curcumin-Komplexe die Verbindung vor dem Abbau bei Darm-pH-Werten und erhöhten Temperaturen (65 °C) schützen, was im Kontext der Pasteurisierung von Bedeutung ist [57].
Epigallocatechin-3-gallat (EGCG)
Epigallocatechin-3-gallat (EGCG), das reichlichste und aktivste Catechin im grünen Tee (Camellia sinensis), zeigt ebenfalls Potenzial bei der Modulation des Energiestoffwechsels von Krebszellen [58]. Die Wirkmechanismen von EGCG umfassen die Hemmung von Glukosetransportern (z. B. GLUT1), die Inhibition von LDHA sowie den Einfluss auf die PI3K/Akt/mTOR-Signalwege [59]. EGCG besitzt wie Curcumin antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften [58, 60]. Die in klinischen Studien verwendeten Dosierungen betragen typischerweise 300–800 mg EGCG pro Tag [61]. Ein Problem stellen die geringe Bioverfügbarkeit und Stabilität von EGCG dar, insbesondere in neutralen oder alkalischen pH-Milieus, was zu einem schnellen Abbau führt [58, 62]. Verkapselungstechnologien stellen eine vielversprechende Strategie dar, um die Stabilität und Abgabe von EGCG in Lebensmittelformulierungen zu verbessern [61, 62]. Vorsicht ist jedoch geboten, da hohe Dosen von EGCG (>=800 mg/Tag) mit dem Risiko von Leberschäden in Verbindung gebracht wurden [61].
Resveratrol
Resveratrol, ein Polyphenol, das unter anderem in Trauben vorkommen, ist bekannt für die Aktivierung von Sirtuinen (z. B. SIRT1) und der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), welche wichtige Regulatoren des zellulären Stoffwechsels darstellen [63]. Die Aktivierung der AMPK durch Resveratrol kann zur Hemmung ana-boler Stoffwechselwege und der Glykolyse führen. Präklinische Studien legen nahe, dass Resveratrol die Glykolyse durch Absenkung der HIF-1alpha-Expression hemmen kann [64]. Die in Humanstudien verwendeten Dosierungen reichen von 500 mg bis 5 g pro Tag, wobei Dosen von über 2,5 g möglicherweise Magen-Darm-Beschwerden verursachen können [65]. Ähnlich wie andere Polyphenole zeichnet sich Resveratrol durch eine geringe Wasserlöslichkeit und Stabilität aus und ist empfindlich gegenüber Licht, Sauerstoff und pH-Wert-Änderungen, was den Einsatz von Verkapselungssystemen zu dessen Schutz erforderlich macht [63, 65].
Quercetin, ein in Früchten und Gemüse häufig vorkommendes Flavonoid, zeigt ebenfalls eine Antikrebsaktivität durch Modulation von Signalwegen wie PI3K/mTOR und Hemmung des PKM2-Enzyms [66]. Seine Hauptbeschränkung liegt in der sehr geringen Wasserlöslichkeit (ca. 0,01 mg/ml) und der niedrigen Bioverfügbarkeit [66, 67]. Eine Lösung für dieses Problem sind Phytosom-Formulierungen (z. B. Quercefit®), in denen Quercetin mit Sonnenblumenlecithin komplexiert ist. Eine solche Formulierung kann, wie klinische Studien gezeigt haben, die Bioverfügbarkeit von Quercetin im Vergleich zur unmodifizierten Form um das bis zu 20-Fache erhöhen [66, 68]. Die Dosierung in klinischen Studien unter Verwendung von Quercetin-Phytosomen lag zwischen 500 und 1000 mg pro Tag [66–68].
Genistein, ein Soja-Isoflavon, wirkt als Phytoöstrogen, beeinflusst Östrogenrezeptoren, moduliert jedoch auch hormonunabhängige Signalwege [69, 70]. Es wurde gezeigt, dass Genistein die Glukose- und Glutaminaufnahme durch Krebszellen einschränkt und Signalwege wie PI3K/Akt und HIF-1α beeinflusst [71]. Dies ist eine weitere Verbindung mit geringer Wasserlöslichkeit, was ihre Anwendung einschränkt [69].
Berberin, ein Isochinolin-Alkaloid, ist ein starker AMPK-Aktivator, was zur Hemmung des mTOR-Pfads und zur Unterdrückung der Krebszellproliferation führt [72]. Seine Bioverfügbarkeit ist extrem gering und wird auf unter 1 % geschätzt [73]. Aus diesem Grund wurden, ähnlich wie bei Quercetin und Curcumin, Phytosom-Formulierungen (z. B. Berbevis®) entwickelt, die dessen Resorption und Verträglichkeit signifikant verbessern [74, 75]. Die in klinischen Studien verwendeten Berberin-Dosierungen liegen typischerweise im Bereich von 900–1500 mg pro Tag [75].
Unterstützende Bioaktiva: Antikatabol, mitochondrial und entzündungshemmend
Zusätzlich zu Inhaltsstoffen, die die Glykolyse direkt modulieren, sollten effektive Formulierungen für bilanzierte Diäten für Onkologiepatienten Verbindungen enthalten, die den allgemeinen metabolischen Zustand unterstützen, insbesondere im Kontext von Kachexie und hohem Energiebedarf.
Coenzym Q10 (CoQ10) ist in seinen zwei Formen – oxidiert (Ubiquinon) und reduziert (Ubiquinol) – ein Schlüsselbestandteil der mitochondrialen Atmungskette und essenziell für die ATP-Produktion [76, 77]. Als einziges endogen synthetisiertes, fettlösliches Antioxidans schützt es Zellmembranen und Lipoproteine vor Lipidperoxidation [76, 78]. Im Kontext einer fettreichen Ernährung kann CoQ10 die Effizienz des Energiestoffwechsels in den Mitochondrien unterstützen. Klinische Studien legen nahe, dass eine CoQ10-Supplementierung, typischerweise in Dosierungen von 100–300 mg täglich, bei Zuständen von erhöhtem oxidativem Stress Vorteile bieten kann [76–78]. Die Formulierung mit CoQ10 erfordert die Verwendung eines Lipidträgers (z. B. Sojaöl), da es in Wasser unlöslich ist und seine kristalline Form eine deutlich geringere Bioverfügbarkeit aufweist [76, 77].
L-Carnitin und Acetyl-L-Carnitin (ALCAR) sind essenziell für den Transport langkettiger Fettsäuren in die mitochondriale Matrix, wo sie der $\beta$-Oxidation unterliegen [79, 80]. Bei einer lipidreichen Ernährung ist eine ausreichende L-Carnitin-Zufuhr für die effiziente Nutzung von Fetten als Energiequelle von entscheidender Bedeutung. Carnitindefizite werden häufig bei Onkologiepatienten beobachtet, was zu Müdigkeit und Schwäche beitragen kann. Klinische Studien in der Onkologie haben die L-Carnitin-Supplementierung in Dosierungen von 2 bis 6 Gramm pro Tag zur Behandlung von Fatigue und Kachexie evaluiert [81–84]. Die Bioverfügbarkeit von L-Carnitin aus Nahrungsergänzungsmitteln ist relativ gering (14–18 %) und dosisabhängig [84, 85]. Hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen mit bestimmten Medikamenten, wie z. B. pivalathaltigen Antibiotika, sollte Vorsicht walten [79].
Leucin und sein Metabolit HMB ($\beta$-Hydroxy-$\beta$-methylbutyrat) spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulation des Muskelproteinstoffwechsels. Leucin ist ein starker Aktivator des mTOR-Signalwegs, welcher die Muskelproteinsynthese einleitet [86, 87]. HMB weist eine duale Wirkung auf: Es stimuliert nicht nur die Proteinsynthese (über die mTORC1-Aktivierung), sondern hemmt auch deren Abbau (Proteolyse), hauptsächlich durch Unterdrückung des Ubiquitin-Proteasom-Systems [86, 88, 89]. Dies macht HMB zu einem besonders vielversprechenden Inhaltsstoff im Kampf gegen Sarkopenie und Krebskachexie [88]. Klinische und präklinische Studien legen nahe, dass HMB bei der Hemmung des Katabolismus wirksamer ist als Leucin [90]. Typische HMB-Supplementierungsdosierungen liegen im Bereich von 1,5–3 g täglich, wobei Dosierungen von bis zu 6 g/Tag als sicher angesehen werden [86, 88, 91]. HMB ist als Calciumsalz (HMB-Ca) oder als freie Säure (HMB-FA) erhältlich, wobei die Säureform möglicherweise durch eine schnellere Resorption gekennzeichnet ist [86, 88, 91].
Glycin, die einfachste Aminosäure, die traditionell als nicht-essentiell angesehen wird, gewinnt zunehmend an Bedeutung als Komponente mit entzündungshemmenden, immunmodulatorischen und zytoprotektiven Eigenschaften[92, 93]. Es ist ein Vorläufer von Glutathion, einem wichtigen intrazellulären Antioxidans[94]. Präklinische Studien an Krebskachexie-Modellen haben gezeigt, dass eine Glycinsupplementierung die Muskelmasse schützt, den oxidativen Stress sowie die Expression von Genen, die mit dem Proteinabbau assoziiert sind, reduziert[95]. In klinischen Studien wurden Dosen im Bereich von 3-5 g täglich bis zu 0,4 g/kg Körpergewicht verwendet[96, 97]. Glycin ist gut wasserlöslich und weist einen süßen Geschmack auf, was die Einbindung in Formulierungen erleichtert[93, 94, 98].
Molkenprotein-Isolat/-Hydrolysat (WPI/WPH) gilt aufgrund seines vollständigen Aminosäureprofils, seines hohen Gehalts an verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) einschließlich Leucin und seiner schnellen Verdaulichkeit als eine der Proteinquellen höchster Qualität in der klinischen Ernährung[99]. Da WPI praktisch laktose- und fettfrei ist, stellt es eine ausgezeichnete Wahl für Patienten mit Unverträglichkeiten dar[100]. Hydrolysate (WPH) als „vorverdaute“ Proteine sorgen für eine noch schnellere Resorption von Aminosäuren und Peptiden[101, 102]. Molkenproteine sind zudem eine reichhaltige Quelle für Cystein, eine Aminosäure, die die Glutathionsynthese limitiert, wodurch das antioxidative System des Körpers unterstützt werden kann[100, 103, 104]. Klinische Studien in der Onkologie haben bestätigt, dass eine WPI-Supplementierung in Dosen von 20-40 g/Tag den Ernährungsstatus, die Muskelmasse und -kraft verbessern sowie die Toxizität der Chemotherapie verringern kann[100, 103, 105]. Hinsichtlich der thermischen Verarbeitung ist jedoch Vorsicht geboten, da Molkenproteine bei Temperaturen oberhalb von ca. 65 °C denaturieren, was ihre funktionellen Eigenschaften und ihre Textur verändern kann[87, 101, 102].
Management der durch onkologische Behandlungen induzierten Dysgeusie
Geschmacks- und Geruchsstörungen (Dysgeusie) gehören zu den lästigsten Nebenwirkungen von Chemotherapie und Strahlentherapie, die die Lebensqualität erheblich mindern und zu Nahrungsmittelabneigungen sowie Mangelernährung führen. Ein effektives Management dieser Symptome ist ein entscheidendes Element bei der Entwicklung akzeptabler und wirksamer bilanzierter Diäten (FSMP-Formulierungen).
Zink ist ein Mikronährstoff mit einer dokumentierten Rolle für die Geschmackswahrnehmung[106]. Ein Mangel daran kann zu einer beeinträchtigten Geschmackswahrnehmung führen, und die Supplementierung ist eine der am besten untersuchten Strategien zur Behandlung der Dysgeusie. Der Mechanismus der Zinkwirkung umfasst wahrscheinlich seine Rolle als Kofaktor für Enzyme, die für die Regeneration und Funktion der Geschmacksknospen entscheidend sind[3]. Metaanalysen klinischer Studien zeigen, dass eine Zinksupplementierung, meist als Sulfat, Gluconat oder Acetat in Dosen von 25 bis 60 mg Zn²⁺-Ionen pro Tag, bei der Linderung der durch Kopf-Hals-Strahlentherapie induzierten Dysgeusie wirksam sein kann[107]. Die Ergebnisse für eine Post-Chemotherapie-Dysgeusie sind weniger schlüssig[107]. Besonders vielversprechend ist Polaprezinc, ein Chelat aus Zink und L-Carnoson, das neben der Zinkzufuhr eine schützende Wirkung auf die Schleimhaut aufweist[3]. Es ist wichtig, die Bioverfügbarkeit von Zink zu berücksichtigen, die durch in pflanzlichen Produkten enthaltene Phytate eingeschränkt sein kann[108, 109].
Cyclodextrine (CD), insbesondere β-Cyclodextrin (β-CD) und sein Hydroxypropylderivat (HP-β-CD), sind zyklische Oligosaccharide mit einer torusturartigen Struktur[110]. Sie besitzen ein hydrophobes Inneres und eine hydrophile äußere Oberfläche, wodurch sie Einschlusskomplexe mit hydrophoben Molekülen, einschließlich vieler bitterer Arzneistoffe und bioaktiver Inhaltsstoffe, bilden können[110]. Durch das Einschließen eines bitteren Moleküls in ihren Hohlraum beschränken Cyclodextrine physisch dessen Kontakt mit den Geschmacksrezeptoren auf der Zunge, wodurch die Bitterkeit effektiv maskiert wird[111]. Diese Technologie ist besonders nützlich für bittere, lipophile Inhaltsstoffe wie einige Polyphenole. HP-β-CD besitzt den GRAS-Status der FDA und ist als Hilfsstoff in pharmazeutischen Produkten zugelassen[110, 111]. Cyclodextrine sind thermisch stabil (über 200 °C), wodurch sie mit Pasteurisierungsprozessen kompatibel sind[110].
Komplexe Koazervation ist ein Prozess, bei dem sich zwei entgegengesetzt geladene Biopolymere (typischerweise ein Protein und ein Polysaccharid, z. B. Gelatine und Gummi arabicum oder Gelatine und Carboxymethylcellulose) aus einer Lösung abtrennen und eine konzentrierte flüssige Phase (Koazervat) bilden, die zur Mikroverkapselung verwendet werden kann[112–114]. Die gebildete Hülle wirkt als physikalische Barriere, die aktive Inhaltsstoffe schützen und deren unerwünschten Geschmack maskieren kann[112, 114]. Der Prozess ist abhängig von pH-Wert, Polymerverhältnis und Ionenstärke[112, 113]. Koazervate weisen eine gute thermische Stabilität auf, was ihre Eignung für pasteurisierte Produkte nahelegt[113, 114].
Liposomen und Mizellen sind lipidbasierte Nanocarriersysteme. Liposomen, die aus einer oder mehreren Phospholipiddoppelschichten bestehen, können sowohl hydrophile Verbindungen (im wässrigen Kern) als auch hydrophobe Verbindungen (in der Doppelschicht) verkapseln[115]. Mizellen, die von Tensiden gebildet werden, verkapseln hydrophobe Verbindungen in ihrem Kern. Beide Systeme erzeugen eine physikalische Barriere, die verhindert, dass die bittere Substanz mit Geschmacksrezeptoren in Kontakt kommt[115]. Das Beschichten von Liposomen mit Proteinen wie Molkenprotein-Isolat (WPI) kann die Stabilität und die Wirksamkeit der Bittermaskierung weiter erhöhen[116].
Menthol und Pfefferminzöl wirken durch die Aktivierung des Kälterezeptors TRPM8, wodurch ein Kühlgefühl im Mund ausgelöst wird[117, 118]. Dieser starke sensorische Eindruck kann andere unangenehme Geschmäcker, einschließlich des häufig von Patienten berichteten metallischen Nachgeschmacks, effektiv maskieren. Die Wirkung von Menthol ist konzentrationsabhängig – niedrige Konzentrationen induzieren eine angenehme Kühle, während hohe Konzentrationen reizend wirken können[117, 119]. Klinische Studien haben gezeigt, dass Aromatherapie mit Pfefferminzöl chemotherapieinduzierte Übelkeit und Erbrechen reduzieren kann, was indirekt die Geschmackswahrnehmung verbessert[120, 121].
Intensive Süßungsmittel wie Sucralose, Steviolglykoside (z. B. Reb M) und Aspartam ermöglichen die Vermittlung eines süßen Geschmacks ohne Bereitstellung von Kalorien und Kohlenhydraten[122, 123]. Ihre Anwendung ist bei Formulierungen mit Glykolyseeinschränkung von entscheidender Bedeutung. Sucralose ist thermisch stabil und über einen breiten pH-Bereich stabil, was sie zu einer vielseitigen Wahl macht[123]. Aspartam ist weniger thermisch stabil[123]. Es ist zu beachten, dass einige dieser Substanzen einen bitteren oder metallischen Nachgeschmack aufweisen können, was eine zusätzliche Maskierung erforderlich machen kann.
Bitterblocker wie Natriumgluconat oder AMP (Adenosinmonophosphat) sind Verbindungen, die direkt mit bitteren Geschmacksrezeptoren (T2Rs) oder Signalwegen interagieren und die Bitterkeitswahrnehmung hemmen. Es hat sich gezeigt, dass Natriumsalze, einschließlich Gluconat, die Bitterkeit vieler Verbindungen effektiv unterdrücken[124, 125]. Verbindungen wie GIV3727 wirken als T2R-Rezeptorantagonisten und blockieren die Aktivierung durch bittere Substanzen[126]. Die Verwendung dieser spezifischen Blocker kann eine wirksame Strategie sein, insbesondere für Formulierungen, die sehr bittere Wirkstoffe oder Arzneimittel enthalten.
Verkapselungstechnologien und thermische Stabilisierung von Lipiden während der Pasteurisierung
Fettreiche FSMP-Formulierungen, insbesondere solche, die mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA) wie Omega-3 angereichert sind, sind außergewöhnlich anfällig für Oxidation. Pasteurisierungsprozesse (HTST, UHT), die zur Gewährleistung der mikrobiologischen Sicherheit unerlässlich sind, können den Lipidabbau aufgrund hoher Temperaturen beschleunigen. Daher ist der Einsatz von Verkapselungstechnologien und geeigneten Antioxidantiensystemen von entscheidender Bedeutung.
Sprühtrocknung ist eine der am häufigsten verwendeten Mikroverkapselungsmethoden in der Lebensmittelindustrie. Sie beinhaltet die Zerstäubung einer Emulsion (Ölphase mit dem Wirkstoff in einer wässrigen Phase mit einem Wandmaterial) in einen Heißluftstrom[127, 128]. Die rasche Verdampfung von Wasser (innerhalb von Sekunden) führt zur Bildung eines Pulvers, in dem Öltröpfchen in der Wandmatrix eingeschlossen sind[128, 129]. Als Wandmaterialien (Matrizen) werden Proteine (z. B. Molkenprotein-Isolat (WPI)), Polysaccharide (Gummi arabicum, OSA-modifizierte Stärken) oder deren Kombinationen verwendet[129]. Obwohl der Prozess schnell ist, können eine hohe Zulufttemperatur und die Anwesenheit von Sauerstoff die Oxidation begünstigen. Dem kann durch die Verwendung von Stickstoff anstelle von Luft oder durch Zugabe von Antioxidantien zur Emulsion vor dem Trocknen entgegengewirkt werden[128].
Sprühkühlen / Sprühgefrieren ist eine Technologie, bei der ein geschmolzener Lipideträger (festes Fett bei Raumtemperatur), der einen gelösten oder dispergierten Wirkstoff enthält, in eine Kühlkammer gesprüht wird[130, 131]. Die Tröpfchen erstarren bei Kontakt mit kalter Luft und bilden Feste Lipid-Mikropartikel (SLM)[132]. Der Vorteil dieses Verfahrens sind mildere Temperaturbedingungen im Vergleich zur Sprühtrocknung, was für thermolabile Inhaltsstoffe vorteilhaft ist[130]. Als Träger werden Fette mit einem Schmelzpunkt über 45 °C verwendet, um die Partikelstabilität zu gewährleisten[132]. Diese Technologie ermöglicht eine kontrollierte Freisetzung und Geschmacksmaskierung[130, 131].
Die komplexe Koazervation ist ein Prozess zur Bildung von Mikrokapseln durch Phasentrennung zweier entgegengesetzt geladener Biopolymere, z. B. Gelatine und Gummi arabicum[133, 134]. Die resultierende Hülle zeichnet sich durch eine gute Temperaturbeständigkeit aus und kann omega-3-reiche Öle während der UHT-Pasteurisierung wirksam schützen[133].
Pickering-Emulsionen werden durch feste Partikel (z. B. modifizierte Proteine oder Polysaccharide) stabilisiert, die sich irreversibel an der Öl-Wasser-Grenzfläche anlagern und eine mechanische Barriere gegen Koaleszenz bilden[135–137]. Eine solche Struktur sorgt für eine außergewöhnliche Stabilität, auch während der thermischen Verarbeitung, was sie zu einer vielversprechenden Technologie für pasteurisierte Lipidemulsionen macht[138].
Multiple W/O/W-Emulsionen (Wasser-in-Öl-in-Wasser) sind komplexe Systeme, in denen kleine Wassertröpfchen in größeren Öltröpfchen dispergiert sind, die ihrerseits in einer äußeren wässrigen Phase dispergiert sind[139, 140]. Eine solche Struktur ermöglicht die Verkapselung sowohl hydrophiler (in der inneren wässrigen Phase) als auch hydrophober Inhaltsstoffe. Dies ist eine besonders nützliche Technologie zur Maskierung bitterer, wasserlöslicher Substanzen, die in der inneren wässrigen Phase eingeschlossen werden können, wodurch deren Kontakt mit Geschmacksrezeptoren eingeschränkt wird[141, 142].
Elektrospinnen und Elektrosprühen sind Techniken, die ein hohes elektrisches Feld nutzen, um Nanofasern oder Nanopartikel aus Polymerlösungen zu erzeugen[143]. Sie ermöglichen die Verkapselung von Wirkstoffen in Biopolymermatrizen wie Zein oder Molkenproteinen unter Bedingungen ohne erhöhte Temperatur, was ideal für thermolabile Substanzen ist[144, 145].
Ein Schlüsselelement bei der Lipidstabilisierung ist der Einsatz von Antioxidantiensystemen. Eine Mischung aus Tocopherolen (Vitamin E) ist ein grundlegendes, fettlösliches Antioxidans, das Kettenreaktionen der Lipidoxidation unterbricht[146]. Rosmarinextrakt, standardisiert auf Carnosinsäure und Carnosol, ist ein von der EU zugelassener Lebensmittelzusatzstoff (E392) mit stark antioxidativen Eigenschaften in Lipidmatrizen und weist eine thermische Stabilität während der Pasteurisierung auf[147]. Ascorbylpalmitat wirkt als fettlösliche Form von Vitamin C (E304) synergetisch mit Vitamin E und regeneriert dieses in seine aktive Form[148–150]. Andere Antioxidantien wie Astaxanthin oder Polyphenole aus Grüntee und Salbei haben ebenfalls ihre Wirksamkeit beim Schutz von PUFA gezeigt[151–153].
Die Wahl des Matrixmaterials für die Verkapselung ist ebenso wichtig. Molkenprotein-Isolat (WPI), Gummi arabicum, Zein, Chitosan-Alginat und Pflanzenprotein-Isolate (Erbse, Soja) bieten verschiedene funktionelle Eigenschaften (emulgierend, filmbildend, gellierend) und können je nach Prozessanforderungen und Endprodukt ausgewählt werden[154–163].
Integrierte Strategie für FSMP-Formulierungen mit Glykolyseeinschränkung
Der Entwurf einer wirksamen und akzeptablen bilanzierten Diät (FSMP) mit Glykolyseeinschränkung erfordert einen ganzheitlichen Ansatz, der das Wissen aus Biochemie, Lebensmitteltechnologie und Ernährungswissenschaften integriert. Das Ziel besteht darin, ein Produkt zu schaffen, das nicht nur spezifische metabolische Ziele erfüllt, sondern für den Patienten auch stabil, sicher und schmackhaft ist.
Das angestrebte Makronährstoffprofil bildet das Fundament der Formulierung. Kalorien sollten zu 100 % aus Lipiden und Proteinen stammen, mit null oder vernachlässigbaren Mengen an verdaulichen Kohlenhydraten. Ein typisches Energieverhältnis von Lipiden zu Proteinen kann zwischen 60:15 und 70:20 liegen, abhängig von den klinischen Bedürfnissen und Zielen (z. B. Induktion einer tieferen Ketose im Vergleich zur Unterstützung der Muskelmasse). Die angestrebte kalorische Dichte sollte hoch sein und im Bereich von 1,5–2,5 kcal/ml liegen, um die Bereitstellung einer großen Energiemenge in einem kleinen Volumen zu ermöglichen, was für Patienten mit Anorexie und Frühsättigung von entscheidender Bedeutung ist.
Das Osmolalitätsmanagement ist entscheidend für die gastrointestinale Verträglichkeit, insbesondere bei flüssigen oralen und enteralen Formulierungen. Ein hoher Mineralstoffgehalt (aus BHB-Salzen) und hydrolysierte Proteine können die Osmolalität signifikant erhöhen. Das Ziel sollte darin bestehen, Werte von nicht mehr als 400 mOsm/kg zu erreichen, was häufig eine sorgfältige Auswahl der Inhaltsstoffe und die Vermeidung übermäßiger Dosen von Mineralsalzen zugunsten von Ketonestern oder MCTs erfordert[6].
Die Abfolge des Produktionsprozesses muss sorgfältig geplant werden, um empfindliche Inhaltsstoffe zu schützen. Ein typisches Schema kann wie folgt aussehen:
- Zubereitung der wässrigen Phase (mit gelösten Proteinen, Stabilisatoren) und der Ölphase (mit gelösten Antioxidantien, z. B. Tocopherolen und Rosmarinextrakt).
- Erzeugung einer Primäremulsion durch Hochdruckhomogenisierung (HPH) oder Mikrofluidisierung, um kleine, homogene Fetttröpfchen zu erhalten.
- Zugabe verkapselter Wirkstoffe (z. B. Polyphenole in Mikrokapseln) nach dem Hochtemperaturschritt, um deren Abbau zu vermeiden.
- Pasteurisierung, vorzugsweise HTST (High Temperature Short Time) oder UHT (Ultra-High Temperature), um die thermische Belastung zu minimieren.
- Zugabe thermolabiler und geschmacksmaskierender Inhaltsstoffe (z. B. Aromen, Menthol, einige Bitterblocker) unter aseptischen Bedingungen nach dem Abkühlen des Produkts.
- Die Aufrechterhaltung des pH-Werts im Bereich von 6,5–7,2 ist in der Regel optimal für die Stabilität von Proteinemulsionen und die Minimierung unerwünschter chemischer Wechselwirkungen.
Strategien zur Stabilitätsprüfung sind unerlässlich, um die Produktqualität und -sicherheit über die gesamte Haltbarkeitsdauer hinweg zu gewährleisten. Dies umfasst beschleunigte Tests (bei erhöhter Temperatur) und Echtzeittests sowie die Überwachung von Schlüsselparametern wie Partikelgröße, Emulsionsstabilität, Grad der Lipidoxidation (z. B. Peroxidzahl, TBARS) und Wirkstoffgehalt.
Die Nutzung von Formulierungssynergien ist ebenfalls von entscheidender Bedeutung. Beispielsweise kann die Kombination von MCT-Öl mit BHB-Salzen die Ketose verbessern und stabilisieren. Eine Omega-3-Fettsäuresupplementierung in Kombination mit Curcumin kann entzündungshemmende Wirkungen potenzieren. Zink kann über seine Rolle bei der Maskierung von Dysgeusie hinaus mit Biopolymeren wie Gummi arabicum interagieren, was die rheologischen Eigenschaften des Produkts beeinflusst.
Regulatorischer Status der Inhaltsstoffe und rechtlicher Rahmen für oncologische bilanzierte Diäten (FSMP)
Das Inverkehrbringen von Lebensmitteln für besondere medizinische Zwecke (bilanzierte Diäten / FSMP), einschließlich Produkten für Onkologiepatienten, unterliegt strengen gesetzlichen Vorschriften zur Gewährleistung der Sicherheit und Wirksamkeit dieser Produkte. In der Europäischen Union wird der rechtliche Grundrahmen durch die Verordnung (EU) Nr. 609/2013 des Europäischen Parlaments und des Rates über Lebensmittel für Säuglinge und Kleinkinder, Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke und Tagesernährungspaletten für die Gewichtskontrolle festgelegt.
Gemäß dieser Verordnung sind FSMP speziell verarbeitete oder formulierte Lebensmittel, die für die diätetische Behandlung von Patienten, einschließlich Säuglingen, unter ärztlicher Aufsicht bestimmt sind. Sie müssen von Patienten verwendet werden, deren Fähigkeit zur Aufnahme, Verdauung, Resorption, Verstoffwechselung oder Ausscheidung gewöhnlicher Lebensmittel oder bestimmter darin enthaltenen Nährstoffe eingeschränkt, beeinträchtigt oder gestört ist, oder von Patienten, deren medizinischer Zustand besondere Ernährungsanforderungen mit sich bringt. Die Zusammensetzung und Kennzeichnung von FSMP müssen den delegierten Rechtsakten der Kommission entsprechen, und ihr Inverkehrbringen erfordert eine Notifizierung bei der zuständigen nationalen Behörde.
Viele in diesem Übersichtsartikel diskutierte Inhaltsstoffe haben einen etablierten Status in der EU und den USA. Mittelfett-Triglyceride (MCTs), Omega-3-Fettsäuren, Tocopherołe (Vitamin E) und Rosmarinextrakt (E392) besitzen in den Vereinigten Staaten den GRAS-Status (Generally Recognized as Safe) und sind in der EU als Lebensmittelzusatzstoffe oder Inhaltsstoffe zugelassen. Ebenso sind Süßungsmittel wie Sucralose und Steviolglycoside weitgehend zugelassen.
Einige der innovativeren Inhaltsstoffe wie Ketonester und BHB-Salze unterliegen jedoch in der Europäischen Union dem Verfahren für neuartige Lebensmittel (Novel Food) gemäß der Verordnung (EU) 2015/2283. Dies bedeutet, dass sie vor dem Inverkehrbringen eine strenge Sicherheitsbewertung durch die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) durchlaufen müssen. Die wissenschaftlichen Gutachten der EFSA sind für die Erteilung der Zulassung von entscheidender Bedeutung.
Aussagen über die Eigenschaften von FSMP sind ebenfalls streng reguliert. Im Gegensatz zu Nahrungsergänzungsmitteln können die Kennzeichnung und Aufmachung von FSMP Informationen darüber enthalten, dass das Produkt für die diätetische Behandlung einer spezifischen Krankheit, Störung oder eines medizinischen Zustands bestimmt ist. Sie dürfen dem Produkt jedoch keine Eigenschaften zur Vorbeugung, Behandlung oder Heilung von Krankheiten zuschreiben. Jede Angabe muss durch robuste wissenschaftliche Beweise gestützt werden. Die Anforderungen an klinische Studien als Grundlage für die Registrierung und den Nachweis von Angaben werden immer strenger, was für die Sicherstellung der Glaubwürdigkeit und Wirksamkeit von FSMP in der Onkologie-Ernährung von entscheidender Bedeutung ist.
10. Schlussfolgerungen und Forschungsperspektiven
Diese Übersichtsarbeit systematisiert den aktuellen Wissensstand zu Inhaltsstoffen und Technologien, die für die Entwicklung von Lebensmitteln für besondere medizinische Zwecke (FSMP) mit Glykolyse-Restriktion in der Onkologie-Ernährung von entscheidender Bedeutung sind. Die Synthese der Evidenz zeigt, dass die Schaffung eines wirksamen und akzeptablen Produkts einen multidisziplinären Ansatz erfordert, der fortgeschrittene Formulierungswissenschaft mit einem tiefen Verständnis der Tumorpathophysiologie und der Patientenbedürfnisse verbindet.
Die wichtigsten Ergebnisse zeigen ein breites Spektrum an technologischen Werkzeugen und Inhaltsstoffen, die das Design von kohlenhydratfreien, fettreichen Formulierungen ermöglichen. Lipidbasen aus MCTs, strukturierten Lipiden und Omega-3-Fettsäuren bilden in Kombination mit exogenen ketogenen Substraten ein robustes metabolisches Fundament. Gleichzeitig sind Technologien wie die Mikroverkapselung und fortschrittliche Antioxidaziensysteme unerlässlich, um diese empfindlichen Inhaltsstoffe während der Pasteurisierung zu schützen und ihre Stabilität und Funktionalität sicherzustellen. Ebenso entscheidend ist die Integration von Strategien zum Management von Dysgeusie, von der Zinksupplementierung bis zur Verwendung von Bitterblockern und sensorischen Modifikatoren, was sich direkt auf die Compliance der Patienten auswirkt.
Trotz vielversprechender mechanistischer Grundlagen und zahlreicher präklinischer Studien besteht eine große Lücke in der Evidenz hinsichtlich des Mangels an randomisierten kontrollierten Studien (RCTs), die vollständige FSMP-Formulierungen mit Glykolyse-Restriktion in der Population der Onkologiepatienten untersuchen. Die meisten bestehenden Studien konzentrieren sich auf einzelne Inhaltsstoffe anstelle der synergistischen Wirkung des Endprodukts. Darüber hinaus sind die Daten zur langfristigen Bioverfügbarkeit und Stabilität bioaktiver Polyphenole unter industriellen Produktions- und Lagerbedingungen für pasteurisierte FSMP begrenzt. Es besteht auch ein Bedarf an der Definition und Validierung von Biomarkern (z. B. Grad der Ketose, Entzündungsmarker), die als Endpunkte in Studien zur Wirksamkeit der Formulierung dienen könnten.
Forschungsprioritäten sollten sich daher konzentrieren auf:
- Durchführung gut gestalteter RCTs zur Bewertung der Auswirkungen vollständiger, kohlenhydratfreier FSMP auf klinische Parameter wie Ernährungsstatus, Muskelmasse und -kraft, Lebensqualität, Behandlungstoleranz und metabolische Marker bei Onkologiepatienten.
- Erforschung der Stabilität und der Wechselwirkungen von Inhaltsstoffen in komplexen Lebensmittelmatrizen über den gesamten Produktlebenszyklus hinweg, von der Produktion bis zum Verzehr.
- Entwicklung und Validierung standardisierter Methoden für die sensorische Bewertung und Produktakzeptanz durch Patienten mit Dysgeusie.
Zusammenfassend ist das klinische Potenzial von glykolyse-restringierten FSMP in der Onkologie beträchtlich. Die weitere Entwicklung auf diesem Gebiet, gestützt auf strenge Forschung und technologische Innovationen, kann zur Schaffung einer neuen Generation von Ernährungsunterstützung führen, die besser an die einzigartigen metabolischen und sensorischen Bedürfnisse von Krebspatienten angepasst ist.
Evidenzbasis
Dieser Übersichtsartikel basiert auf der Analyse von 525 wissenschaftlichen und Internetquellen. Die ursprüngliche Auswahl umfasste 480 wissenschaftliche Arbeiten. Nach Anwendung der Einschlusskriterien wurden 237 Arbeiten einer detaillierten Analyse unterzogen. Basierend darauf wurden 50 Schlüssel-Inhaltsstoffe und -technologien identifiziert und ausführlich charakterisiert. In der Endversion des Artikels wurden 293 eindeutige Quellen zitiert, um die präsentierten Thesen und Schlussfolgerungen zu stützen.
