Abstract
背景：肿瘤营养为食品技术专家带来了独特的挑战，包括癌症恶液质、味觉障碍 (dysgeusia) 以及以瓦氏效应（Warburg effect，即优先利用糖酵解）为特征的肿瘤代谢改变。基于高能脂质的糖酵解限制性特殊医学用途配方食品 (FSMP) 提供了一种极具前景的代谢支持策略，但其开发需要先进的配方解决方案。
目标：本综述文章旨在对可应用于为肿瘤患者设计零糖酵解负荷或极低糖酵解负荷的食品、膳食补充剂和 FSMP 的技术和成分进行系统分析与合成。综述重点关注五个关键领域：(1) 脂质基质和生酮底物，(2) 生物活性糖酵解调节剂，(3) 支持代谢的成分，(4) 味觉障碍背景下的味觉掩蔽技术，以及 (5) 确保巴氏杀菌过程中热稳定性和氧化稳定性的策略。
方法：对科学和技术文献进行了回顾，分析了 525 个来源。经过筛选过程，对 50 种关键成分和技术在其作用机制、典型使用水平、科学证据水平和配方挑战方面进行了详细分析。
结果：识别并表征了广泛的成分。脂质基质，如中链甘油三酯 (MCT)、结构化脂质 (MLM) 和 omega-3 脂肪酸 (EPA/DHA)，构成了能量基础。外源性生酮底物，包括酮盐和酮酯，可以直接支持酮症。生物活性多酚（姜黄素、EGCG、白藜芦醇）在体外显示出调节糖酵解途径的潜力。讨论了管理味觉障碍的策略，包括补锌、与环糊精络合以及使用苦味阻断剂。包埋技术（如喷雾干燥、凝聚法、脂质体）和抗氧化系统（生育酚、迷迭香提取物）也被分析为在热处理过程中保护敏感脂质的关键手段。
结论：有效开发糖酵解限制性 FSMP 需要一种整合的方法，将适当能量底物的选择与先进的感官和稳定技术相结合。虽然许多成分具有扎实的机制和临床前基础，但仍缺乏在肿瘤患者群体中评估完整的零碳水化合物 FSMP 配方的随机对照临床试验 (RCTs)。进一步的研究对于确认临床疗效和优化这些先进营养产品至关重要。
关键词：特殊医学用途配方食品 (FSMP)；肿瘤营养；恶液质；味觉障碍；瓦氏效应 (Warburg effect)；生酮饮食；中链甘油三酯 (MCT)；omega-3；包埋；味觉掩蔽；热稳定性；多酚。
1. Introduction
肿瘤学中的营养干预是全面患者护理不可或缺的一部分，旨在不仅预防和治疗营养不良，而且调节人体对疾病和治疗的代谢反应。癌症生物学中的基本发现之一，且对营养策略具有深远影响的，是瓦氏效应 (Warburg effect)。大约在一个世纪前被描述，这一现象涉及癌症细胞即使在氧气充足的情况下，也优先利用有氧糖酵解产生能量。这种代谢适应不仅为癌症细胞提供了 ATP，还提供了大分子生物合成所需的中间体，支持其不受控制的增殖。这证明了寻求基于限制糖酵解底物（如葡萄糖）而转向替代能源（主要是脂质和酮体）的营养策略是合理的 [1]。
肿瘤患者面临许多营养挑战，严重影响其生活质量和预后。关键问题是癌症恶液质，这是一种复杂的代谢综合征，其特征是骨骼肌质量进行性丢失（伴有或不伴有脂肪质量丢失），常规营养支持无法完全逆转。据估计，它影响 40-80% 的晚期癌症患者，并且是其中至少 20% 患者的直接死因 [2]。恶液质由全身性炎症和代谢障碍驱动，导致能量和蛋白质负平衡。同时，一个非常普遍且负担沉重的问题是由化疗和放疗引起的味觉障碍 (dysgeusia)，发生在 73-93% 的患者中 [3]。金属味、食物厌恶或甜味感知受损会导致食欲下降、食物摄入减少并加深营养不良。
目前市售的针对肿瘤患者的特殊医学用途配方食品 (FSMP)，虽然通常是高能量和高蛋白的，但在很大程度上依赖碳水化合物作为主要能源。在肿瘤代谢的背景下，这可能是次优的，并且不能完全解决恶液质或味觉障碍患者的特定需求。因此，设计新一代以糖酵解限制为配方核心的 FSMP 的兴趣日益增长。这种策略假设主要以脂质的形式提供热量，脂质不仅绕过糖酵解途径，还可以诱导营养性酮症状态，提供酮体作为健康细胞的替代燃料，而对许多类型的癌症细胞而言，酮体可能是一种无效的燃料。
本综述文章旨在全面分析可用于创建先进的、基于证据的糖酵解限制性 FSMP 配方的成分和技术。本综述包括对脂质基质和生酮底物、生物活性糖酵解调节剂以及关键支持技术的详细讨论，如管理味觉障碍的高级味觉掩蔽方法和确保巴氏杀菌过程中敏感成分热稳定性和氧化稳定性的包埋技术。
2. Lipid bases for FSMP with zero glycolytic load
配制糖酵解限制性 FSMP 的基础是选择合适的脂质基质，该基质必须满足几个关键标准：提供高能量密度，具有支持生酮的独特代谢特性，并在加工过程中表现出稳定性。
中链甘油三酯 (MCT)
中链甘油三酯 (MCT) 主要由具有 8 个（辛酸，C8）和 10 个（癸酸，C10）碳原子的脂肪酸组成，是此类产品中的基本成分 [4, 5]。其独特的代谢涉及更快的消化和直接吸收到门静脉，绕过淋巴系统，这使其区别于长链甘油三酯 (LCT) [4, 6, 7]。在肝脏中，中链脂肪酸 (MCFA) 独立于肉碱转运系统进入线粒体，并在那里进行快速的 β-氧化 [5, 8]。在葡萄糖供应受限的情况下，产生的乙酰辅酶 A 被有效地重新导向生酮途径，导致血液酮体浓度升高 [4, 5, 7]。临床研究证实，补充 MCT 可有效提高 β-羟基丁酸 (BOHB) 水平 [7]。研究中的剂量范围从肠内营养中的 3 g/day [4] 到每天三次 30 ml 的 MCT 油 [7]。建议从较低剂量（约 5 g）开始，并逐渐增加剂量，以避免胃肠道不适，如腹泻或痉挛 [9, 10]。一个重要的配方方面是渗透压控制，不应超过 400 mOsm/kg [6]。MCT 的乳化可以提高耐受性并可能增加生酮效应 [9, 10]。
游离脂肪酸 C8 和 C10 (MCFA)
游离脂肪酸 C8 和 C10 (MCFA) 也起着重要作用。辛酸 (C8) 被认为是 MCT 中最易生酮的成分，与 C10 相比表现出强出数倍的作用 [10]。这一机制部分与其能够独立于肉碱棕榈酰转移酶-I (CPT-I) 穿透线粒体内膜有关 [10]。临床前研究表明，MCFA（包括辛酸）可能表现出直接的抗癌特性，例如通过抑制癌症细胞中的糖酵解 [1, 11]。
长链甘油三酯 (LCT)
长链甘油三酯 (LCT)，尤其是富含油酸 (MUFA) 的成分，如高油酸葵花籽油或橄榄油，是脂质基质的有价值补充。与富含多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的油相比，它们具有更高的氧化稳定性，这在巴氏杀菌过程中至关重要 [12, 13]。油酸在类花生酸途径方面是代谢中性的，且不是促炎介质的前体，这与 omega-6 脂肪酸不同 [14]。与标准 MCT/LCT 乳液相比，基于橄榄油的脂质乳液（例如 80% 橄榄油，20% 大豆油）在临床研究中显示出更低的促炎潜力和更少的氧化应激 [12, 14, 15]。
结构化脂质 (SL)
结构化脂质 (SL)，尤其是 MLM (medium-long-medium) 型，是一项涉及酶法酯交换的先进技术，导致 MCFA 被置于甘油分子的 sn-1 和 sn-3 位置，而 LCFA 处于 sn-2 位置 [16–18]。这种结构确保了快速且稳定的能量输送。MCFA 被脂肪酶迅速释放提供能量，而以 2-单甘油酯 (2-MAG) 形式存在的 LCFA 被有效吸收 [17, 18]。与 MCT 和 LCT 的物理混合物相比，MLM 脂质避免了 MCFA 的快速释放，从而可以减轻肝脏的代谢负担 [16]。然而，应注意其氧化稳定性较低，需要在配方中添加抗氧化剂 [16, 17, 19]。
Omega-3 多不饱和脂肪酸 (PUFA)
Omega-3 多不饱和脂肪酸 (PUFA)，主要来自鱼油或微藻油的二十碳五烯酸 (EPA) 和二十二碳六烯酸 (DHA)，是具有免疫调节和抗炎作用的关键成分 [2, 20, 21]。其作用机制包括抑制源自花生四烯酸 (omega-6) 的促炎类花生酸的产生以及抗炎消退素的合成 [20, 22, 23]。在肿瘤学中，EPA 特别在预防和治疗恶液质方面得到研究，显示出保护肌肉质量的能力 [2]。临床研究中的典型剂量范围为每天 300 mg 至 5 g 的 EPA+DHA [24]。主要的配方挑战是它们极易被氧化，从而产生令人不悦的味道和气味 [2, 22]。
牛油果油和亚麻籽油
牛油果油和亚麻籽油是替代的植物脂质来源。牛油果油富含油酸 (~70-75%) 和天然抗氧化剂（生育酚、植物甾醇），这使其具有较高的热稳定性（烟点 >250°C） [25]。亚麻籽油是 α-亚麻酸 (ALA) 最丰富的植物来源，ALA 是 EPA 和 DHA 的前体 [26–28]。ALA 表现出抗炎作用，在代谢途径中与亚油酸竞争 [26, 27, 29]。然而，它对氧化极其敏感，需要低温储存并避光保护 [27, 28]。
磷脂
磷脂（卵磷脂、磷虾磷脂），主要是磷脂酰胆碱 (PC)，具有双重作用：作为细胞膜的结构成分和作为天然乳化剂 [30, 31]。它们提供具有生物利用度的胆碱，并通过参与微胶粒形成促进脂肪的消化和吸收 [31, 32]。研究表明，以磷脂形式（如来自磷虾油）提供的 EPA 和 DHA 与甘油三酯或乙酯形式相比具有更高的生物利用度 [31]。
3. Exogenous ketogenic substrates
为了快速有效地诱导营养性酮症状态，无论饮食限制如何，外源性酮体来源已被开发出来。这些是 FSMP 配方的宝贵补充，允许增加血液 β-羟基丁酸 (BHB) 水平，这可能对肿瘤患者具有代谢益处 [33]。这些化合物允许绕过内源性肝脏生酮作用，为大脑和肌肉提供现成的能源底物 [34, 35]。
BHB 矿物质盐
BHB 矿物质盐是最常见的外源酮形式。这些是 BHB 分子与矿物质（如钠、钾、钙或镁）以离子键结合的化合物 [34–36]。这种形式提高了 BHB 的稳定性、水溶性和生物利用度 [35]。对健康志愿者的动力学研究表明，以 0.5 g/kg 体重的剂量摄入 BHB 盐会导致血液中 D-betaHB 浓度显著升高 [37]。临床研究中的治疗剂量范围从每日 6-12 g BHB 到每日 30-50 g，取决于干预目标 [38, 39]。与 BHB 盐相关的主要挑战是它们的味道——通常被描述为酸、咸甚至像肥皂味——这对患者接受度构成了重大障碍，尤其是那些患有味觉障碍的患者 [37]。此外，高剂量可能导致胃肠道不适，并引入显著的矿物质负荷，这可能影响酸碱和电解质平衡，需要监测 [37]。
酮酯 (KE)
酮酯 (KE) 是另一代生酮底物，其特征是提高血液 BHB 水平的效率更高。这些是酮体分子（如乙酰乙酸或 BHB）通过酯键与醇（最常见的是 (R,S)-1,3-丁二醇）连接的化合物 [40, 41]。摄入后，酯在肠道中被酯酶水解，释放出酮体和丁二醇，丁二醇随后在肝脏中代谢为 BHB [42–44]。临床研究表明，酮酯可以将血液 BHB 水平提高到治疗值 (2-5 mM)，同时降低血糖水平 [45]。人类研究中使用的示例剂量为每份 12.5 g 至 50 g 酯 [39, 43]。与盐类一样，酮酯具有非常令人不快的苦味，这是一个严峻的配方挑战 [40, 42, 44]。在研究中，已尝试通过添加甜菊糖以及以冷藏、风味饮料（如巧克力或热带风味）的形式提供产品来掩盖味道 [39, 40, 43, 44]。尽管如此，报告的副作用如恶心、头晕和胃肠道不适仍然是一个问题 [33, 42, 44]。
D-BHB 单酯
D-BHB 单酯，如 (R)-1,3-丁二醇和 D-β-羟基丁酸的单酯，是一种较新的形式，可提供具有生物活性的 D-BHB 异构体，与外消旋混合物相比，可导致其血浆浓度更快、更有效地增加 [46]。
1-单癸酸甘油酯
1-单癸酸甘油酯 (1-Monocaprin, medium-chain monoacylglycerol) 是癸酸 (C10) 的单甘油酯 [47]。虽然不像盐或酯那样是酮体的直接前体，但它是 MCFA 的来源，而 MCFA 是生酮的底物。中链单甘油酯 (MCM) 正在被研究其对代谢健康的影响 [48]。1-单癸酸甘油酯是一种熔点约为 53°C 的固体化合物，在热处理过程中必须予以考虑 [49]。它可以作为助表面活性剂，促进水性配方中稳定微乳液或乳液的形成，从而改善脂质在胃肠道中的分散和吸收 [50, 51]。
4. Bioactive glycolysis modulators permissible in food/FSMP/supplements
除了限制外源性糖酵解底物外，为肿瘤患者配制 FSMP 的策略还可以丰富天然来源的生物活性化合物，这些化合物证明具有调节癌症细胞关键代谢途径的能力。许多被批准用于食品和膳食补充剂的植物多酚已被研究其抑制糖酵解的能力，通常通过直接或间接抑制己糖激酶 2 (HK2)、乳酸脱氢酶 A (LDHA) 或丙酮酸激酶 M2 (PKM2) 等酶来实现。
姜黄素
姜黄素 (Curcumin) 是姜黄 (Curcuma longa) 的主要多酚，是该背景下研究最充分的化合物之一 [52, 53]。其抗癌作用是多方面的，包括抑制 NF-kappaB 和 COX-2 信号通路、激活 Nrf2 抗氧化途径以及直接调节代谢 [54, 55]。体外研究表明，姜黄素可以抑制关键的糖酵解酶，包括 HK2 [56]。来自肿瘤研究的临床证据虽然仍处于早期阶段，但表明即使在高剂量（最高 8 g/day）下使用也是安全的 [53]。主要的挑战是姜黄素的生物利用度低，这是由于其水溶性差和代谢快造成的 [52, 54]。为了提高吸收，使用了先进的递送系统，如植物磷脂复合物制剂（与磷脂酰胆碱结合），这些制剂显示出生物利用度的显著增加 [53]。研究表明，卵磷脂-姜黄素复合物可以保护该化合物在肠道 pH 值和升高的温度 (65°C) 下不被降解，这在巴氏杀菌的背景下很重要 [57]。
表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG)
表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 是绿茶 (Camellia sinensis) 中含量最丰富且活性最强的儿茶素，在调节癌症细胞能量代谢方面也显示出潜力 [58]。EGCG 的作用机制包括抑制葡萄糖转运蛋白（如 GLUT1）、抑制 LDHA 以及影响 PI3K/Akt/mTOR 信号通路 [59]。与姜黄素一样，EGCG 具有抗氧化和抗炎特性 [58, 60]。临床研究中使用的剂量通常为每天 300-800 mg EGCG [61]。一个问题是 EGCG 的生物利用度和稳定性较低，尤其是在中性或碱性 pH 环境中，这会导致快速降解 [58, 62]。包埋技术是提高食品配方中 EGCG 稳定性和递送的一个极具前景的策略 [61, 62]。然而，由于高剂量 EGCG (>=800 mg/day) 已与肝损伤风险相关联，应谨慎使用 [61]。
白藜芦醇
白藜芦醇 (Resveratrol) 是一种存在于葡萄等植物中的多酚，因激活长寿蛋白（如 SIRT1）和 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 而闻名，这些是细胞代谢的关键调节因子 [63]。白藜芦醇激活 AMPK 可导致合成代谢途径和糖酵解的抑制。临床前研究表明，白藜芦醇可以通过降低 HIF-1alpha 表达来抑制糖酵解 [64]。人类研究中使用的剂量范围从每天 500 mg 到 5 g，超过 2.5 g 的剂量可能会引起胃肠道不适 [65]。与其他多酚一样，白藜芦醇的特点是水溶性和稳定性低，对光、氧和 pH 变化敏感，需要使用包埋系统来保护它 [63, 65]。
槲皮素 (Quercetin) 是一种常见于水果和蔬菜中的类黄酮，也通过调节 PI3K/mTOR 等信号通路和抑制 PKM2 酶表现出抗癌活性 [66]。其主要限制是极低的水溶性（约 0.01 mg/mL）和低生物利用度 [66, 67]。解决这一问题的方法是使用植物磷脂复合物制剂（例如 Quercefit®），其中槲皮素与葵花籽卵磷脂络合。临床研究表明，这种配方与未经修饰的形式相比，可使槲皮素的生物利用度提高多达 20 倍 [66, 68]。在使用槲皮素磷脂复合物的临床试验中，剂量范围为每天 500 至 1000 mg [66–68]。
染料木黄酮 (Genistein) 是一种大豆异黄酮，作为植物雌激素发挥作用，影响雌激素受体，但也调节激素非依赖性途径 [69, 70]。染料木黄酮已被证明可以限制癌症细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取，并影响 PI3K/Akt 和 HIF-1α 等信号通路 [71]。这是另一种水溶性较低的化合物，限制了其应用 [69]。
小檗碱 (Berberine) 是一种异喹啉生物碱，是一种有效的 AMPK 激活剂，可导致 mTOR 途径抑制并抑制癌症细胞增殖 [72]。其生物利用度极低，估计不到 1% [73]。出于这个原因，与槲皮素和姜黄素类似，已经开发了植物磷脂复合物制剂（例如 Berbevis®），这显著改善了其吸收和耐受性 [74, 75]。临床研究中常用的小檗碱剂量范围为每天 900-1500 mg [75]。
Supportive Bioactives: Anticatabolic, Mitochondrial, and Anti-inflammatory
除了直接调节糖酵解的成分外，针对肿瘤患者的有效 FSMP 配方还应包括支持整体代谢状况的化合物，特别是在恶液质和高能量需求的情况下。
辅酶 Q10 (CoQ10) 以氧化型（泛醌）和还原型（泛醇）两种形式存在，是线粒体呼吸链的关键成分，对 ATP 的产生至关重要 [76, 77]。作为内源性合成的唯一脂溶性抗氧化剂，它可以保护细胞膜和脂蛋白免受脂质过氧化 [76, 78]。在高脂肪饮食背景下，CoQ10 可以支持线粒体中能量代谢的效率。临床研究表明，通常以每天 100-300 mg 的剂量补充 CoQ10，可能在氧化应激增加的情况下提供益处 [76–78]。CoQ10 的配方需要使用脂质载体（如大豆油），因为它不溶于水，且其结晶形式的生物利用度显著降低 [76, 77]。
L-肉碱和乙酰-L-肉碱 (ALCAR) 对于将长链脂肪酸转运到线粒体基质中进行 β-氧化至关重要 [79, 80]。在富含脂质的饮食中，充足的 L-肉碱供应对于有效利用脂肪作为能源至关重要。肉碱缺乏常在肿瘤患者中观察到，这可能导致疲劳和虚弱。肿瘤学临床研究评估了每天 2 至 6 克剂量的 L-肉碱补充剂对疲劳和恶液质的治疗效果 [81–84]。补充剂中 L-肉碱的生物利用度相对较低 (14-18%) 且具有剂量依赖性 [84, 85]。应谨慎对待与某些药物（如含有特戊酸盐的抗生素）的相互作用 [79]。
亮氨酸及其代谢物 HMB (β-hydroxy-β-methylbutyrate) 在调节肌肉蛋白质代谢中起着关键作用。亮氨酸是 mTOR 信号通路的有力激活剂，可启动肌肉蛋白质合成 [86, 87]。HMB 表现出双重作用：它不仅刺激蛋白质合成（通过激活 mTORC1），还抑制其分解（蛋白质降解），主要是通过抑制泛素-蛋白酶体途径 [86, 88, 89]。这使得 HMB 成为对抗肌少症和癌症恶液质的一个特别有前景的成分 [88]。临床和临床前研究表明，HMB 在抑制分解代谢方面比亮氨酸更有效 [90]。典型的 HMB 补充剂量范围为每天 1.5-3 g，最高 6 g/day 的剂量被认为是安全的 [86, 88, 91]。HMB 有钙盐 (HMB-Ca) 或游离酸 (HMB-FA) 形式，酸形式可能具有更快的吸收特征 [86, 88, 91]。
甘氨酸 (Glycine) 是最简单的氨基酸，传统上被认为是非必需氨基酸，现在作为一种具有抗炎、免疫调节和细胞保护特性的成分而日益受到重视 [92, 93]。它是谷胱甘肽（一种关键的胞内抗氧化剂）的前体 [94]。针对癌症恶液质模型的临床前研究表明，补充甘氨酸可保护肌肉质量，减轻氧化应激，并减少与蛋白质分解相关的基因表达 [95]。在临床研究中，使用的剂量范围为每天 3-5 g 到 0.4 g/kg 体重 [96, 97]。甘氨酸易溶于水且具有甜味，便于将其纳入配方中 [93, 94, 98]。
分离乳清蛋白/水解乳清蛋白 (WPI/WPH) 因其完整的氨基酸概况、高含量的支链氨基酸 (BCAA)（包括亮氨酸）以及快速的消化率，被认为是临床营养中最高质量的蛋白质来源之一 [99]。WPI 几乎不含乳糖和脂肪，是耐受不良患者的绝佳选择 [100]。水解产物 (WPH) 作为“预消化”的蛋白质，可提供更快的氨基酸和肽吸收 [101, 102]。乳清蛋白也是半胱氨酸的丰富来源，半胱氨酸是限制谷胱甘肽合成的氨基酸，可支持身体的抗氧化系统 [100, 103, 104]。肿瘤学临床研究已证实，以 20-40 g/day 的剂量补充 WPI 可以改善营养状况、肌肉质量和力量，并降低化疗毒性 [100, 103, 105]。然而，热处理应谨慎，因为乳清蛋白在约 65°C 以上的温度下会变性，这可能会改变其功能特性和质地 [87, 101, 102]。
Managing Dysgeusia Induced by Oncology Treatment
味觉和嗅觉障碍 (dysgeusia) 是化疗和放疗最令人困扰的副作用之一，显著降低生活质量，并导致食物厌恶和营养不良。有效管理这些症状是设计可接受且有效的 FSMP 配方的关键要素。
锌 (Zinc) 是一种在味觉功能中具有明确作用的微量元素 [106]。锌缺乏会导致味觉感知受损，而补锌是治疗味觉障碍研究最充分的策略之一。锌的作用机制可能涉及其作为对味蕾再生和功能至关重要的酶的辅因子的作用 [3]。临床研究的荟萃分析表明，补锌（通常为硫酸盐、葡萄糖酸盐或醋酸盐形式，每天 25 至 60 mg Zn²⁺ 离子）可有效缓解头颈部放疗引起的味觉障碍 [107]。化疗后味觉障碍的结果尚不确定 [107]。特别有前景的是普普锌 (polaprezinc)，它是锌和 L-肌肽的螯合物，除了提供锌外，还对粘膜具有保护作用 [3]。重要的是要记住锌的生物利用度，它可能受到植物产品中存在的植酸盐的限制 [108, 109]。
环糊精 (CD)，尤其是 β-环糊精 (β-CD) 及其羟丙基衍生物 (HP-β-CD)，是具有环形结构的环状寡糖 [110]。它们具有疏水性内部和亲水性外部表面，使其能够与疏水性分子形成包合物，包括许多苦味药物和生物活性成分 [110]。通过将苦味分子封闭在其空腔内，环糊精在物理上限制了其与舌头上味觉受体的接触，有效地掩盖了苦味 [111]。该技术对于苦味、亲脂性成分（如某些多酚）特别有用。HP-β-CD 获得了 FDA 的 GRAS 状态，并被批准作为药物产品中的赋形剂 [110, 111]。环糊精具有热稳定性（200°C 以上），使其与巴氏杀菌工艺兼容 [110]。
复合凝聚法 (Complex coacervation) 是指两种带相反电荷的生物聚合物（通常是蛋白质和多糖，例如明胶和阿拉伯胶或明胶和羧甲基纤维素）从溶液中分离出来，形成浓缩液相（凝聚层），可用于微胶囊包埋的过程 [112–114]。形成的壳作为物理屏障，可以保护活性成分并掩盖其不良味道 [112, 114]。该过程取决于 pH 值、聚合物比例和离子强度 [112, 113]。凝聚层表现出良好的热稳定性，表明其适用于巴氏杀菌产品 [113, 114]。
脂质体和胶束是基于脂质的纳米载体系统。脂质体由一个或多个磷脂双分子层组成，可以包裹亲水性化合物（在水核中）和疏水性化合物（在双分子层中） [115]。由表面活性剂形成的胶束在其核心包裹疏水性化合物。这两个系统都创造了一个物理屏障，防止苦味物质接触味觉受体 [115]。用蛋白质（如分离乳清蛋白 (WPI)）涂覆脂质体可以进一步提高稳定性和苦味掩蔽效果 [116]。
薄荷醇 (Menthol) 和薄荷油通过激活冷感受体 TRPM8 起作用，诱导口腔清凉感 [117, 118]。这种强烈的感官印象可以有效掩盖其他令人不悦的味道，包括患者经常报告的金属后味。薄荷醇的效果具有浓度依赖性——低浓度诱导令人愉悦的凉爽感，而高浓度则可能具有刺激性 [117, 119]。临床研究表明，使用薄荷油的香薰疗法可以减少化疗引起的恶心和呕吐，从而间接改善味觉感知 [120, 121]。
高倍甜味剂，如三氯蔗糖、甜菊糖苷（如 Reb M）和阿斯巴甜，可以在不提供热量和碳水化合物的情况下赋予甜味 [122, 123]。它们在糖酵解限制配方中的应用至关重要。三氯蔗糖具有热稳定性，并在较宽的 pH 范围内保持稳定，使其成为一种通用的选择 [123]。阿斯巴甜的热稳定性较差 [123]。应当注意，其中一些物质可能会表现出苦味或金属后味，这可能需要额外的掩蔽。
苦味阻断剂，如葡萄糖酸钠或 AMP（腺苷一磷酸），是直接与苦味受体 (T2Rs) 或信号通路相互作用，抑制苦味感知的化合物。钠盐（包括葡萄糖酸盐）已被证明可有效抑制许多化合物的苦味 [124, 125]。像 GIV3727 这样的化合物作为 T2R 受体拮抗剂起作用，阻断苦味物质的激活 [126]。使用这些特定的阻断剂可能是一种有效的策略，特别是对于含有极苦活性成分或药物的配方。
Encapsulation Technologies and Thermal Stabilization of Lipids During Pasteurization
高脂肪 FSMP 配方，尤其是富含多不饱和脂肪酸 (PUFA)（如 omega-3）的配方，极易被氧化。巴氏杀菌工艺 (HTST, UHT) 对确保微生物安全至关重要，但高温会加速脂质降解。因此，包埋技术和适当抗氧化系统的应用至关重要。
喷雾干燥是食品工业中最常用的微胶囊化方法之一。它涉及将乳液（在含有壁材的水相中含有活性成分的油相）雾化到热空气流中 [127, 128]。水分的快速蒸发（几秒钟内）导致粉末的形成，其中油滴被封闭在壁材基质中 [128, 129]。蛋白质（如分离乳清蛋白 (WPI)）、多糖（阿拉伯胶、OSA 修饰淀粉）或其组合被用作壁材（基质） [129]。尽管过程迅速，但较高的进风温度和氧气的存在可能会促进氧化。这可以通过使用氮气代替空气或在干燥前向乳液中添加抗氧化剂来抵消 [128]。
喷雾凝固/喷雾冷却 (Spray congealing / spray chilling) 是一项技术，其中将含有溶解或分散活性成分的熔融脂质载体（室温下为固体脂肪）喷入冷却室 [130, 131]。液滴与冷空气接触后固化，形成固体脂质微粒 (SLM) [132]。该方法的优点是与喷雾干燥相比温度条件更温和，这对热敏性成分有利 [130]。熔点在 45°C 以上的脂肪被用作载体以确保颗粒稳定性 [132]。该技术允许控制释放和味觉掩蔽 [130, 131]。
复合凝聚法是通过两种带相反电荷的生物聚合物（例如明胶和阿拉伯胶）的相分离形成微胶囊的过程 [133, 134]。生成的壳具有良好的耐温性，在 UHT 巴氏杀菌过程中能有效保护富含 omega-3 的油类 [133]。
Pickering 乳液由固体颗粒（例如改性蛋白质或多糖）稳定，这些颗粒不可逆地吸附在油水界面，形成防止液滴聚结的机械屏障 [135–137]。这种结构提供了卓越的稳定性，在热处理过程中也是如此，使其成为一种极具前景的巴氏杀菌脂质乳液技术 [138]。
多重 W/O/W（水包油包水）乳液是复杂的体系，其中微小的水滴分散在较大的油滴中，而油滴又分散在外部水相中 [139, 140]。这种结构允许包埋亲水性（在内部水相中）和疏水性成分。对于掩蔽苦味的、水溶性物质，这是一种特别有用的技术，这些物质可以被封闭在内部水相中，限制其与味觉受体的接触 [141, 142]。
静电纺丝和静电喷雾是使用高电场从聚合物溶液中创建纳米纤维或纳米颗粒的技术 [143]。它们允许在无高温条件下将活性成分包裹在生物聚合物基质（如玉米醇溶蛋白或乳清蛋白）中，这对热敏性物质非常理想 [144, 145]。
脂质稳定的关键要素是使用抗氧化系统。混合生育酚（维生素 E）是基本的脂溶性抗氧化剂，可中断脂质氧化的链式反应 [146]。标准化为鼠尾草酸和鼠尾草酚的迷迭香提取物是欧盟批准的食品添加剂 (E392)，在脂质基质中具有很强的抗氧化性能，并在巴氏杀菌过程中表现出热稳定性 [147]。抗坏血酸棕榈酸酯作为维生素 C 的脂溶性形式 (E304)，与维生素 E 具有协同作用，可将其再生回活性形式 [148–150]。其他抗氧化剂，如虾青素或来自绿茶和鼠尾草的多酚，在保护 PUFA 方面也显示出有效性 [151–153]。
选择包埋用的基质材料同样重要。分离乳清蛋白 (WPI)、阿拉伯胶、玉米醇溶蛋白、壳聚糖-海藻酸盐和植物分离蛋白（豌豆、大豆）提供各种功能特性（乳化、成膜、凝胶），可以根据工艺要求和最终产品进行选择 [154–163]。
Integrated Strategy for FSMP Formulation with Glycolysis Restriction
设计有效且可接受的糖酵解限制性 FSMP 需要一种整体方法，整合来自生物化学、食品技术和营养科学的知识。目标是创建一种不仅满足特定代谢目标，而且稳定、安全且患者口感良好的产品。
目标大分子营养概况是配方的基础。热量应 100% 来自脂质和蛋白质，且含有零或痕量的可消化碳水化合物。典型的脂质与蛋白质能量比范围为 60:15 至 70:20，取决于临床需求和目标（例如诱导更深度的酮症 vs. 支持肌肉质量）。目标热量密度应较高，在 1.5–2.5 kcal/mL 范围内，以便在小体积内提供大量能量，这对于厌食和早饱的患者至关重要。
渗透压管理对于胃肠道耐受性至关重要，尤其是在液体口服和肠内配方中。高矿物质含量（来自 BHB 盐）和水解蛋白会显著增加渗透压。目标应是实现不超过 400 mOsm/kg 的数值，这通常需要仔细选择成分，并避免过量使用矿物质盐，而倾向于酮酯或 MCTs [6]。
生产工艺序列必须经过精心规划，以保护敏感成分。一个典型的方案可能如下：
- 准备水相（含有溶解的蛋白质、稳定剂）和油相（含有溶解的抗氧化剂，如生育酚和迷迭香提取物）。
- 通过高压匀质 (HPH) 或微流控技术创建初乳，以获得微小、均匀的脂肪颗粒。
- 在高温步骤后添加包埋的活性成分（例如微胶囊中的多酚），以避免其降解。
- 巴氏杀菌，优选 HTST（高温瞬时）或 UHT（超高温），以尽量减少热负荷。
- 在产品冷却后的无菌条件下添加热敏性和味觉掩蔽成分（例如香精、薄荷醇、某些苦味阻断剂）。
- 将 pH 值维持在 6.5–7.2 范围内通常对于蛋白质乳液的稳定性和尽量减少不良化学相互作用是最佳的。
稳定性测试策略对于确保产品在其保质期内的质量和安全至关重要。这包括加速（高温）和实时测试，监测关键参数，如颗粒大小、乳液稳定性、脂质氧化程度（例如过氧化值、TBARS）和活性成分含量。
利用配方协同作用也至关重要。例如，将 MCT 油与 BHB 盐结合可以增强并稳定酮症。Omega-3 脂肪酸补充剂与姜黄素结合可以增强抗炎效果。锌除了在掩蔽味觉障碍方面的作用外，还可以与阿拉伯胶等生物聚合物相互作用，影响产品的流变特性。
Regulatory Status of Ingredients and Legal Framework for Oncological FSMPs
包括肿瘤患者专用产品在内的特殊医学用途配方食品 (FSMP) 的上市受严格的法律法规约束，旨在确保这些产品的安全性和有效性。在欧盟，基本法律框架由欧洲议会和理事会关于婴儿和幼儿食品、特殊医学用途食品和减重用全膳食替代品的 (EU) No 609/2013 法规设定。
根据该法规，FSMP 是指经过特别加工或配制，旨在由患者在医疗监督下进行膳食管理的食品。它必须供那些摄入、消化、吸收、代谢或排泄普通食品或其中所含某些营养素的能力受限、受损或紊乱的患者使用，或供那些医疗状况导致特殊营养要求的患者使用。FSMP 的成分和标签必须符合委员会授权法案，其投放市场需要向主管国家当局备案。
本综述中讨论的许多成分在欧盟和美国具有确立的地位。中链甘油三酯 (MCTs)、omega-3 脂肪酸、生育酚（维生素 E）和迷迭香提取物 (E392) 在美国具有 GRAS (Generally Recognized as Safe) 状态，并在欧盟被批准为食品添加剂或成分。同样，三氯蔗糖和甜菊糖苷等甜味剂也得到了广泛批准。
然而，一些更具创新性的成分，如酮酯和 BHB 盐，在欧盟受 (EU) 2015/2283 法规约束，属于新资源食品 (Novel Food) 程序。这意味着在投放市场之前，它们必须经过欧洲食品安全局 (EFSA) 的严格安全评估。EFSA 的科学意见对获得授权至关重要。
关于 FSMP 属性的宣称也受到严格监管。与食品补充剂不同，FSMP 的标签和展示可以包含该产品旨在用于特定疾病、病症或医疗状况的膳食管理的信息。然而，它们不能将预防、处理或治愈疾病的特性归功于产品。每一项宣称都必须由稳健的科学证据支持。临床试验作为注册和证明宣称的基础的要求正变得越来越严格，这对于确保 FSMP 在肿瘤营养中的信誉和有效性至关重要。
10. Conclusions and Research Perspectives
本综述系统化了关于在肿瘤营养中开发糖酵解限制性特殊医学用途配方食品 (FSMP) 至关重要的成分和技术的现有知识。证据的综合表明，创建一个有效且可接受的产品需要多学科的方法，将先进的配方科学与对肿瘤病理生理学和患者需求的深刻理解相结合。
关键发现表明，存在广泛的技术工具和成分，使得设计零碳水化合物、高脂肪配方成为可能。源自 MCTs、结构化脂质和 omega-3 脂肪酸的脂质基质，辅以外源性生酮底物，构成了坚实的代谢基础。同时，微胶囊化和先进的抗氧化系统等技术对于在巴氏杀菌过程中保护这些敏感成分、确保其稳定性和功能性至关重要。同样关键的是味觉障碍管理策略的整合，从补锌到使用苦味阻断剂和感官调节剂，这直接影响患者的依从性。
尽管有极具前景的机制基础和众多的临床前研究，但证据中的主要空白是缺乏在肿瘤患者群体中评估完整的糖酵解限制性 FSMP 配方的随机对照试验 (RCTs)。现有大多数研究集中在单一成分上，而不是成品药的协同作用。此外，关于生物活性多酚在工业生产和巴氏杀菌 FSMP 储存条件下的长期生物利用度和稳定性的数据有限。还有必要定义和验证可作为配方功效研究终点的生物标志物（例如酮症程度、炎症标志物）。
因此，研究重点应集中在：
- 进行设计良好的 RCTs，评估完整的零碳水化合物 FSMP 对肿瘤患者临床参数的影响，如营养状况、肌肉质量和力量、生活质量、治疗耐受性和代谢标志物。
- 研究复杂食品基质中成分在从生产到消费的整个产品生命周期内的稳定性和相互作用。
- 开发和验证针对味觉障碍患者的感官评估和产品接受度的标准化方法。
总之，糖酵解限制性 FSMP 在肿瘤学中的临床潜力是巨大的。基于严谨研究和技术创新的该领域进一步发展，有望创造出能更好适应癌症患者独特代谢和感官需求的新一代营养支持产品。
Evidence Base
本综述文章基于对 525 个科学和互联网来源的分析。初步筛选包括 480 篇科学论文。应用纳入标准后，对 237 篇论文进行了详细分析。在此基础上，识别并彻底表征了 50 种关键成分和技术。在文章的最终版本中，引用了 293 个独特的来源，以支持所提出的论点和结论。
