Sammendrag
Bakgrunn: Onkologisk ernæring medfører unike utfordringer for fødevareteknologer, inkludert kreftkakeksi, smaksforstyrrelser (dysgeusi) og endret tumormetabolisme, karakterisert ved Warburg-effekten – den preferansielle bruken av glykolyse. Glykolyserestrikerte næringsmidler til spesielle medisinske formål (FSMP), basert på høyenergilipider, tilbyr en lovende metabolsk støttestrategi, men utviklingen av disse krever avanserte formuleringsløsninger.
Målsetting: Målet med denne oversiktsartikkelen er en systematisk analyse og syntese av tilgjengelig vitenskapelig evidens angående teknologier og ingredienser som kan brukes i utformingen av matvarer, kosttilskudd og FSMP med null eller ekstremt lav glykolytisk belastning for onkologiske pasienter. Gjennomgangen fokuserer på fem nøkkelområder: (1) lipidbaser og ketogene substrater, (2) bioaktive glykolysemodulatorer, (3) metabolismestøttende ingredienser, (4) smaksmaskeringsteknologier i sammenheng med dysgeusi, og (5) strategier for å sikre termisk og oksidativ stabilitet under pasteurisering.
Metoder: Det ble utført en gjennomgang av vitenskapelig og teknisk litteratur, der 525 kilder ble analysert. Etter en utvelgelsesprosess ble 50 nøkkelingredienser og teknologier gjenstand for detaljert analyse med hensyn til virkningsmekanisme, typiske bruksnivåer, vitenskapelig evidensnivå og formuleringsutfordringer.
Resultater: Et bredt spekter av ingredienser ble identifisert og karakterisert. Lipidbaser, som mellomkjedede triglyserider (MCT), strukturerte lipider (MLM) og omega-3-fettsyrer (EPA/DHA), utgjør det energimessige fundamentet. Eksogene ketogene substrater, inkludert ketonsalter og -estere, kan direkte støtte ketose. Bioaktive polyfenoler (curcumin, EGCG, resveratrol) viser potensial for å modulere glykolytiske veier in vitro. Strategier for håndtering av dysgeusi ble diskutert, inkludert sinktilskudd, kompleksering med cyklodekstriner og bruk av bitterhetsblokkere. Innkapslingsteknologier (f.eks. spraytørking, koaservering, liposomer) og antioksidantsystemer (tokoferoler, rosmarinekstrakt) ble også analysert som avgjørende for å beskytte sensitive lipider under termisk prosessering.
Konklusjoner: Effektiv utvikling av glykolyserestrikerte FSMP krever en integrert tilnærming som kombinerer valg av passende energisubstrater med avanserte sensoriske og stabiliserende teknologier. Selv om det eksisterer solide mekanistiske og prekliniske fundamenter for mange ingredienser, mangler det randomiserte kontrollerte kliniske studier (RCTs) som evaluerer komplette, karbohydratfrie FSMP-formler i populasjonen av onkologiske pasienter. Videre forskning er avgjørende for å bekrefte den kliniske effekten og optimalisere disse avanserte ernæringsproduktene.
Nøkkelord: næringsmidler til spesielle medisinske formål (FSMP); onkologisk ernæring; kakeksi; dysgeusi; Warburg-effekt; ketogen diett; mellomkjedede triglyserider (MCT); omega-3; innkapsling; smaksmaskering; termisk stabilitet; polyfenoler.
1. Introduksjon
Ernæringsmessige intervensjoner i onkologi er en integrert del av helhetlig pasientbehandling, med mål om ikke bare å forebygge og behandle underernæring, men også å modulere kroppens metabolske respons på sykdom og terapi. En av de grunnleggende oppdagelsene i kreftbiologi, med dype implikasjoner for ernæringsstrategier, er Warburg-effekten. Fenomenet, som ble beskrevet for nesten et århundre siden, innebærer at kreftceller foretrekker aerob glykolyse for energiproduksjon, selv ved tilstrekkelig tilgang på oksygen. Denne metabolske tilpasningen gir kreftcellene ikke bare ATP, men også mellomprodukter som er nødvendige for biosyntese av makromolekyler, noe som støtter deres ukontrollerte proliferasjon. Dette rettferdiggjør søket etter ernæringsstrategier basert på restriksjon av glykolytiske substrater, som glukose, til fordel for alternative energikilder, hovedsakelig lipider og ketonlegemer [1].
Onkologiske pasienter står overfor mange ernæringsmessige utfordringer som drastisk påvirker deres livskvalitet og prognose. Et nøkkelproblem er kreftkakeksi, et komplekst metabolsk syndrom karakterisert ved progressivt tap av muskelmasse (med eller uten tap av fettmasse) som ikke kan reverseres fullstendig ved konvensjonell ernæringsstøtte. Det anslås å ramme 40-80% av pasienter med avansert kreft og er den direkte dødsårsaken for minst 20% av dem [2]. Kakeksi drives av systemisk inflammasjon og metabolske forstyrrelser som fører til en negativ energi- og proteinbalanse. Samtidig er smaksforstyrrelser (dysgeusi) indusert av kjemoterapi og strålebehandling et svært vanlig og belastende problem som forekommer hos 73-93% av pasientene [3]. En metallisk smak, mataversjon eller svekket oppfatning av sødme fører til nedsatt appetitt, redusert matinntak og dypere underernæring.
Nåværende tilgjengelige næringsmidler til spesielle medisinske formål (FSMP) for onkologiske pasienter baserer seg i stor grad på karbohydrater som hovedenergikilde, selv om de ofte er rike på energi og protein. Dette kan være suboptimalt i sammenheng med tumormetabolisme og adresserer ikke fullt ut de spesifikke behovene til pasienter med kakeksi eller dysgeusi. Følgelig er det økende interesse for å designe en ny generasjon FSMP, hvor formuleringskjernen er glykolyserestriksjon. En slik strategi forutsetter levering av kalorier hovedsakelig i form av lipider, som ikke bare omgår den glykolytiske veien, men som også kan indusere en tilstand av ernæringsmessig ketose, og dermed gi ketonlegemer som et alternativt brennstoff for friske celler, og potensielt et ineffektivt brennstoff for mange typer kreftceller.
Målet med denne oversiktsartikkelen er en omfattende analyse av ingredienser og teknologier som kan brukes til å skape avanserte, evidensbaserte FSMP-formuleringer med glykolyserestriksjon. Denne gjennomgangen inkluderer en detaljert diskusjon om lipidbaser og ketogene substrater, bioaktive glykolysemodulatorer, samt viktige støtteteknologier, som avanserte smaksmaskeringsmetoder for å håndtere dysgeusi og innkapslingsteknikker for å sikre termisk og oksidativ stabilitet av sensitive ingredienser under pasteuriseringsprosesser.
2. Lipidbaser for FSMP med null glykolytisk belastning
Fundamentet for formulering av glykolyserestrikerte FSMP er valget av en passende lipidbase, som må oppfylle flere nøkkelkriterier: gi høy energitetthet, være karakterisert ved unike metabolske egenskaper som støtter ketogenese, og utvise stabilitet under prosessering.
Mellomkjedede triglyserider (MCT)
Mellomkjedede triglyserider (MCT), som hovedsakelig består av fettsyrer med 8 (kaprylsyre, C8) og 10 (kaprinsyre, C10) karbonatomer, er en fundamental komponent i denne kategorien [4, 5]. Deres unike metabolisme involverer raskere fordøyelse og direkte absorpsjon i portvenen, utenom lymfesystemet, noe som skiller dem fra langkjedede triglyserider (LCT) [4, 6, 7]. I leveren trenger mellomkjedede fettsyrer (MCFA) inn i mitokondriene uavhengig av karnitintransportsystemet, hvor de gjennomgår rask betaoksidasjon [5, 8]. Under forhold med begrenset glukosetilførsel blir det resulterende acetyl-CoA effektivt omdirigert til ketogenesestien, noe som fører til en økning i blodets konsentrasjon av ketonlegemer [4, 5, 7]. Kliniske studier bekrefter at MCT-tilskudd effektivt øker nivåene av beta-hydroksybutyrat (BOHB) [7]. Dosering i studier varierer fra 3 g/dag i enteral ernæring [4] til tre ganger 30 ml MCT-olje daglig [7]. Det anbefales å starte med lavere doser (ca. 5 g) og gradvis øke dem for å unngå gastrointestinalt ubehag som diaré eller kramper [9, 10]. Et viktig formuleringsaspekt er kontroll av osmolalitet, som ikke bør overstige 400 mOsm/kg [6]. Emulgering av MCT kan forbedre toleransen og potensielt øke den ketogene effekten [9, 10].
Frie fettsyrer C8 og C10 (MCFA)
Frie fettsyrer C8 og C10 (MCFA) spiller også en viktig rolle. Kaprylsyre (C8) anses som den mest ketogene komponenten i MCT, og viser flere ganger sterkere virkning sammenlignet med C10 [10]. Denne mekanismen er delvis relatert til dens evne til å penetrere den indre mitokondriemembranen uavhengig av karnitin-palmitoyltransferase-I (CPT-I) [10]. Prekliniske studier tyder på at MCFA, inkludert kaprylsyre, kan utvise direkte antikreftegenskaper, f.eks. ved å hemme glykolyse i kreftceller [1, 11].
Langkjedede triglyserider (LCT)
Langkjedede triglyserider (LCT), spesielt de som er rike på oljesyre (MUFA), slik som solsikkeolje med høyt innhold av oljesyre eller olivenolje, er et verdifullt tillegg til lipidbasen. De er karakterisert ved større oksidativ stabilitet sammenlignet med oljer rike på flerumettede fettsyrer (PUFA), noe som er avgjørende under pasteurisering [12, 13]. Oljesyre er metabolsk nøytral med tanke på eikosanoidveien og er ikke en forløper for pro-inflammatoriske mediatorer, i motsetning til omega-6-syrer [14]. Lipidemulsjoner basert på olivenolje (f.eks. 80% oliven, 20% soyaolje) viste lavere pro-inflammatorisk potensial og mindre oksidativt stress i kliniske studier sammenlignet med standard MCT/LCT-emulsjoner [12, 14, 15].
Strukturerte lipider (SL)
Strukturerte lipider (SL), spesielt av MLM-typen (medium-long-medium), er en avansert teknologi som involverer enzymatisk interesterifisering, noe som resulterer i at MCFA plasseres i sn-1- og sn-3-posisjonene i glyserolmolekylet, og LCFA i sn-2-posisjonen [16–18]. En slik struktur sikrer både rask og stabil energitilførsel. MCFA frigjøres raskt av lipase og gir energi, mens LCFA i form av 2-monoglyserid (2-MAG) absorberes effektivt [17, 18]. Sammenlignet med fysiske blandinger av MCT og LCT, unngår MLM-lipider den raske frigjøringen av MCFA, noe som kan redusere den metabolske belastningen på leveren [16]. Man bør imidlertid være oppmerksom på deres lave oksidative stabilitet, noe som krever tilsetning av antioksidanter i formuleringen [16, 17, 19].
Omega-3 flerumettede fettsyrer (PUFA)
Omega-3 flerumettede fettsyrer (PUFA), hovedsakelig eikosapentaensyre (EPA) og dokosaheksaensyre (DHA), utvunnet fra fiskeolje eller mikroalgeolje, er nøkkelingredienser med immunmodulerende og anti-inflammatoriske effekter [2, 20, 21]. Deres virkningsmekanisme inkluderer hemming av produksjonen av pro-inflammatoriske eikosanioder avledet fra arakidonsyre (omega-6) og syntese av anti-inflammatoriske resolviner [20, 22, 23]. Innen onkologi er EPA spesielt studert i sammenheng med forebygging og behandling av kakeksi, og viser evne til å beskytte muskelmasse [2]. Typiske doser i kliniske studier varierer fra 300 mg til 5 g EPA+DHA daglig [24]. Den viktigste formuleringsutfordringen er deres eksepsjonelle sårbarhet for oksidasjon, noe som genererer uønsket smak og lukt [2, 22].
Avokadoolje og linfrøolje
Avokadoolje og linfrøolje er alternative, plantebaserte lipidkilder. Avokadoolje er rik på oljesyre (~70-75%) og naturlige antioksidanter (tokoferoler, fytosteroler), noe som gir den høy termisk stabilitet (røykpunkt >250°C) [25]. Linfrøolje er den rikeste plantekilden til alfa-linolensyre (ALA), en forløper til EPA og DHA [26–28]. ALA utviser anti-inflammatoriske effekter ved å konkurrere med linolsyre i metabolske veier [26, 27, 29]. Den er imidlertid ekstremt følsom for oksidasjon og krever lagring ved lave temperaturer og beskyttelse mot lys [27, 28].
Fosfolipider
Fosfolipider (lecithin, krillfosfolipider), hovedsakelig fosfatidylkolin (PC), spiller en dobbel rolle: som en strukturell komponent i cellemembraner og som en naturlig emulgator [30, 31]. De gir biotilgjengelig kolin og letter fordøyelse og absorpsjon av fett ved å delta i micelledannelse [31, 32]. Det har blitt vist at EPA og DHA levert i fosfolipidform (f.eks. fra krillolje) har høyere biotilgjengelighet sammenlignet med triglyserid- eller etylesterformer [31].
3. Eksogene ketogene substrater
For raskt og effektivt å indusere en tilstand av ernæringsmessig ketose, uavhengig av kostrestriksjoner, har det blitt utviklet eksogene kilder til ketonlegemer. Disse er verdifulle tillegg til FSMP-formuleringer, da de tillater en økning i blodets nivåer av beta-hydroksybutyrat (BHB), noe som kan være metabolsk fordelaktig for onkologiske pasienter [33]. Disse forbindelsene gjør det mulig å omgå endogen hepatisk ketogenese, og gir et ferdig energisubstrat for hjernen og muskler [34, 35].
BHB-mineralsalter
BHB-mineralsalter er den vanligste formen for eksogene ketoner. Dette er forbindelser der BHB-molekylet er ionisk bundet til mineraler som natrium, kalium, kalsium eller magnesium [34–36]. Denne formen forbedrer stabiliteten, vannløseligheten og biotilgjengeligheten til BHB [35]. Kinetiske studier på friske frivillige har vist at inntak av BHB-salt i en dose på 0,5 g/kg kroppsvekt fører til en betydelig økning i D-betaHB-konsentrasjonen i blodet [37]. Terapeutiske doser i kliniske studier varierer fra 6-12 g BHB daglig opp til 30-50 g/dag avhengig av intervensjonens mål [38, 39]. Hovedutfordringen forbundet med BHB-salter er smaken – ofte beskrevet som sur, salt eller til og med såpeaktig – noe som er en betydelig barriere for pasientaksept, spesielt for de med dysgeusi [37]. Videre kan høye doser føre til gastrointestinalt ubehag og introdusere en betydelig mineralbelastning, noe som kan påvirke syre-base- og elektrolyttbalansen og krever overvåking [37].
Ketonestere (KE)
Ketonestere (KE) er en annen generasjon ketogene substrater, karakterisert ved høyere effektivitet i å øke BHB-nivåene i blodet. Dette er forbindelser der ketonlegememolekyler (f.eks. acetoacetat eller BHB) er koblet med en esterbinding til en alkohol, oftest (R,S)-1,3-butandiol [40, 41]. Etter inntak blir estere hydrolysert i tarmene av esteraser, noe som frigjør ketonlegemer og butandiol, som deretter metaboliseres i leveren til BHB [42–44]. Kliniske studier har vist at ketonestere kan heve BHB-nivåene i blodet til terapeutiske verdier (2-5 mM) samtidig som de senker glukosenivåene [45]. Eksempel på doser brukt i studier på mennesker er 12,5 g til 50 g ester per porsjon [39, 43]. I likhet med salter er ketonestere karakterisert ved en veldig ubehagelig, bitter smak, noe som er en alvorlig formuleringsutfordring [40, 42, 44]. I studier har man forsøkt å maskere smaken, f.eks. ved å tilsette stevia, og også ved å servere produktet i form av en kjølt, smaksatt drikk (f.eks. sjokolade eller tropisk) [39, 40, 43, 44]. Likevel forblir rapporterte bivirkninger som kvalme, svimmelhet og gastrointestinalt ubehag et problem [33, 42, 44].
D-BHB monoestere
D-BHB monoestere, slik som monoesteren av (R)-1,3-butandiol og D-beta-hydroksybutyrat, er en nyere form som leverer den biologisk aktive D-BHB-isomeren, noe som kan føre til en raskere og mer effektiv økning i plasmakonsentrasjonen sammenlignet med racemiske blandinger [46].
1-Monocaprin
1-Monocaprin (mellomkjedet monoacylglyserol) er et monoglyserid av kaprinsyre (C10) [47]. Selv om det ikke er en direkte forløper for ketonlegemer slik som salter eller estere, er det en kilde til MCFA, som er substrater for ketogenese. Mellomkjedede monoglyserider (MCM) studeres for deres innvirkning på metabolsk helse [48]. 1-monocaprin er en fast forbindelse med et smeltepunkt på omtrent 53°C, noe som må tas i betraktning i termiske prosesser [49]. Det kan fungere som en co-surfaktant, noe som letter dannelsen av stabile mikroemulsjoner eller emulsjoner i vannbaserte formuleringer, noe som kan forbedre lipiddispersjon og absorpsjon i mage-tarmkanalen [50, 51].
4. Bioaktive glykolysemodulatorer tillatt i mat/FSMP/kosttilskudd
Utover restriksjon av eksogene glykolytiske substrater, kan strategien for formulering av FSMP for onkologiske pasienter berikes med bioaktive forbindelser av naturlig opprinnelse som viser evne til å modulere viktige metabolske veier i kreftceller. Mange plantepolyfenoler, godkjent for bruk i mat og kosttilskudd, har blitt studert for sin evne til å hemme glykolyse, ofte gjennom direkte eller indirekte hemming av enzymer som heksokinase 2 (HK2), laktatdehydrogenase A (LDHA) eller pyruvatkinase M2 (PKM2).
Curcumin
Curcumin, det viktigste polyfenolen i gurkemeie (Curcuma longa), er en av de best studerte forbindelsene i denne sammenhengen [52, 53]. Dens antikreftvirkning er mangesidig og inkluderer blant annet hemming av NF-kappaB- og COX-2-signalveier, aktivering av Nrf2-antioksidantveien og direkte modulering av metabolisme [54, 55]. In vitro-studier har vist at curcumin kan hemme viktige glykolytiske enzymer, inkludert HK2 [56]. Klinisk evidens fra onkologiske studier, selv om de fremdeles er i tidlige stadier, tyder på sikker bruk selv ved høye doser (opptil 8 g/dag) [53]. Hovedutfordringen er curcumins lave biotilgjengelighet, som skyldes dens dårlige vannløselighet og raske metabolisme [52, 54]. For å forbedre absorpsjonen brukes avanserte leveringssystemer, slik som fytosomale formuleringer (komplekser med fosfatidylkolin), som har vist en betydelig økning i biotilgjengelighet [53]. Studier har vist at lecithin-curcumin-komplekser beskytter forbindelsen mot nedbrytning ved intestinal pH og forhøyede temperaturer (65°C), noe som er viktig i sammenheng med pasteurisering [57].
Epigallokatekin-3-gallat (EGCG)
Epigallokatekin-3-gallat (EGCG), den mest forekommende og aktive katekinkomponenten i grønn te (Camellia sinensis), viser også potensial i modulering av energimetabolismen i kreftceller [58]. EGCGs virkningsmekanismer inkluderer hemming av glukosetransportører (f.eks. GLUT1), hemming av LDHA og innflytelse på PI3K/Akt/mTOR-signalveier [59]. EGCG har, i likhet med curcumin, antioksidant- og anti-inflammatoriske egenskaper [58, 60]. Doser brukt i kliniske studier er typisk 300-800 mg EGCG per dag [61]. Et problem er den lave biotilgjengeligheten og stabiliteten til EGCG, spesielt i nøytrale eller alkaliske pH-miljøer, noe som fører til rask nedbrytning [58, 62]. Innkapslingsteknologier er en lovende strategi for å forbedre stabiliteten og leveringen av EGCG i matformuleringer [61, 62]. Forsiktighet bør imidlertid utvises, da høye doser EGCG (>=800 mg/dag) har blitt knyttet til risiko for leverskade [61].
Resveratrol
Resveratrol, et polyfenol som finnes blant annet i druer, er kjent for å aktivere sirtuiner (f.eks. SIRT1) og AMP-aktivert proteinkinase (AMPK), som er nøkkelregulatorer av cellulær metabolisme [63]. Aktivering av AMPK med resveratrol kan føre til hemming av anabole veier og glykolyse. Prekliniske studier tyder på at resveratrol kan hemme glykolyse ved å senke HIF-1alpha-ekspresjon [64]. Doser brukt i studier på mennesker varierer fra 500 mg til 5 g per dag, der doser over 2,5 g potensielt kan forårsake gastrointestinalt ubehag [65]. I likhet med andre polyfenoler er resveratrol karakterisert ved lav vannløselighet og stabilitet, da det er følsomt for lys, oksygen og pH-endringer, noe som krever bruk av innkapslingssystemer for å beskytte det [63, 65].
Quercetin, et flavonoid som er vanlig forekommende i frukt og grønnsaker, utviser også antikreftaktivitet ved å modulere signalveier som PI3K/mTOR og hemme PKM2-enzymet [66]. Dens hovedbegrensning er svært lav vannløselighet (ca. 0,01 mg/mL) og lav biotilgjengelighet [66, 67]. En løsning på dette problemet er fytosomale formuleringer (f.eks. Quercefit®), der quercetin er komplekst bundet med solsikkelecitin. En slik formulering, som vist i kliniske studier, kan øke biotilgjengeligheten til quercetin opptil 20 ganger sammenlignet med den umodifiserte formen [66, 68]. Dosering i kliniske studier som brukte quercetin-fytosomer varierte fra 500 til 1000 mg per dag [66–68].
Genistein, et isoflavon fra soya, fungerer som et fytoøstrogen og påvirker østrogenreseptorer, men modulerer også hormon-uavhengige veier [69, 70]. Det har blitt vist at genistein begrenser glukose- og glutaminopptak i kreftceller og påvirker signalveier som PI3K/Akt og HIF-1α [71]. Dette er en annen forbindelse med lav vannløselighet, noe som begrenser dens anvendelse [69].
Berberin, et isokinolinalkaloid, er en potent AMPK-aktivator som fører til hemming av mTOR-veien og undertrykkelse av kreftcelleproliferasjon [72]. Dens biotilgjengelighet er ekstremt lav, anslått til mindre enn 1% [73]. Av denne grunn er det, på samme måte som for quercetin og curcumin, utviklet fytosomale formuleringer (f.eks. Berbevis®), som betydelig forbedrer absorpsjon og toleranse [74, 75]. Berberindoser brukt i kliniske studier ligger typisk mellom 900-1500 mg per dag [75].
Støttende bioaktive stoffer: Antikatabolske, mitokondrielle og anti-inflammatoriske
I tillegg til ingredienser som direkte modulerer glykolyse, bør effektive FSMP-formuleringer for onkologiske pasienter inkludere forbindelser som støtter den generelle metabolske tilstanden, spesielt i sammenheng med kakeksi og høyt energibehov.
Koenzym Q10 (CoQ10), i sine to former – oksidert (ubikinon) og redusert (ubikinol) – er en nøkkelkomponent i den mitokondrielle respirasjonskjeden, avgjørende for ATP-produksjon [76, 77]. Som den eneste endogent syntetiserte fettløselige antioksidanten, beskytter den cellemembraner og lipoproteiner mot lipidperoksidajon [76, 78]. I sammenheng med et fettrikt kosthold kan CoQ10 støtte effektiviteten av energimetabolismen i mitokondriene. Kliniske studier antyder at CoQ10-tilskudd, typisk i doser på 100-300 mg daglig, kan gi fordeler under forhold med økt oksidativt stress [76–78]. Formulering med CoQ10 krever bruk av en lipidbærer (f.eks. soyaolje), da det er vannuløselig og den krystallinske formen har betydelig lavere biotilgjengelighet [76, 77].
L-karnitin og acetyl-L-karnitin (ALCAR) er essensielle for transport av langkjedede fettsyrer inn i den mitokondrielle matriksen, hvor de gjennomgår β-oksidasjon [79, 80]. I et lipidrikt kosthold er tilstrekkelig L-karnitintilførsel avgjørende for effektiv utnyttelse av fett som energikilde. Karnitinmangel observeres ofte hos onkologiske pasienter, noe som kan bidra til tretthet og svakhet. Kliniske studier innen onkologi har evaluert L-karnitintilskudd i doser fra 2 til 6 gram per dag for behandling av tretthet og kakeksi [81–84]. Biotilgjengeligheten til L-karnitin fra kosttilskudd er relativt lav (14-18%) og doseavhengig [84, 85]. Forsiktighet bør utvises ved interaksjoner med visse medisiner, f.eks. antibiotika som inneholder pivalat [79].
Leucin og dets metabolitt HMB (β-hydroksy-β-metylbutyrat) spiller en nøkkelrolle i reguleringen av muskelproteinmetabolisme. Leucin er en potent aktivator av mTOR-signalveien, som initierer muskelproteinsyntese [86, 87]. HMB utviser en dobbel virkning: det stimulerer ikke bare proteinsyntese (via mTORC1-aktivering), men hemmer også nedbrytningen av dem (proteolyse), hovedsakelig ved å undertrykke ubikvitin-proteasom-veien [86, 88, 89]. Dette gjør HMB til en særlig lovende ingrediens i kampen mot sarkopeni og kreftkakeksi [88]. Kliniske og prekliniske studier tyder på at HMB er mer potent enn leucin når det gjelder å hemme katabolisme [90]. Typiske HMB-tilskuddsdoser varierer fra 1,5-3 g daglig, med doser opp til 6 g/dag ansett som trygge [86, 88, 91]. HMB er tilgjengelig som kalsiumsalt (HMB-Ca) eller som fri syre (HMB-FA), der syreformen potensielt er karakterisert ved raskere absorpsjon [86, 88, 91].
Glysin, den enkleste aminosyren, som tradisjonelt regnes som ikke-essensiell, får økende betydning som en komponent med anti-inflammatoriske, immunmodulerende og cytobeskyttende egenskaper [92, 93]. Det er en forløper til glutation, en sentral intracellulær antioksidant [94]. Prekliniske studier på modeller for kreftkakeksi har vist at glysintilskudd beskytter muskelmasse, reduserer oksidativt stress og ekspresjon av gener assosiert med proteinnedbrytning [95]. I kliniske studier ble doser fra 3-5 g daglig opp til 0,4 g/kg kroppsvekt brukt [96, 97]. Glysin er lettløselig i vann og har en søt smak, noe som letter inkluderingen i formuleringer [93, 94, 98].
Myseproteinisolat/-hydrolysat (WPI/WPH) regnes som en av de proteinkildene med høyest kvalitet i klinisk ernæring på grunn av sin komplette aminosyreprofil, høye innhold av forgrenede aminosyrer (BCAA) inkludert leucin, og rask fordøyelighet [99]. WPI, som er praktisk talt fri for laktose og fett, er et utmerket valg for pasienter med intoleranser [100]. Hydrolysater (WPH), som er "ferdig fordøyde" proteiner, gir enda raskere absorpsjon av aminosyrer og peptider [101, 102]. Myseproteiner er også en rik kilde til cystein, en aminosyre som begrenser glutation-syntese, noe som kan støtte kroppens antioksidantsystem [100, 103, 104]. Kliniske studier innen onkologi har bekreftet at WPI-tilskudd i doser på 20-40 g/dag kan forbedre ernæringsstatus, muskelmasse og styrke, og redusere toksisitet ved kjemoterapi [100, 103, 105]. Det bør imidlertid utvises forsiktighet ved termisk prosessering, da myseproteiner denaturerer ved temperaturer over ca. 65°C, noe som kan endre deres funksjonelle egenskaper og tekstur [87, 101, 102].
Håndtering av dysgeusi indusert av onkologisk behandling
Smaks- og luktforstyrrelser (dysgeusi) er blant de mest plagsomme bivirkningene av kjemoterapi og strålebehandling, og reduserer livskvaliteten betydelig samt fører til mataversjoner og underernæring. Effektiv håndtering av disse symptomene er et avgjørende element i utformingen av akseptable og effektive FSMP-formuleringer.
Sink er et mikronæringsstoff med en dokumentert rolle i smaksfunksjon [106]. Mangel på sink kan føre til svekket smaksoppfatning, og tilskudd er en av de best studerte strategiene i behandling av dysgeusi. Mekanismen for sinks virkning involverer sannsynligvis dens rolle som en kofaktor for enzymer som er kritiske for regenerering og funksjon av smaksløker [3]. Meta-analyser av kliniske studier indikerer at sinktilskudd, oftest som sulfat, glukonat eller acetat, i doser på 25 til 60 mg Zn²⁺-ioner per dag, kan være effektivt for å lindre dysgeusi indusert av strålebehandling mot hode og hals [107]. Resultatene for dysgeusi etter kjemoterapi er mindre entydige [107]. Særlig lovende er polaprezinc, et kelat av sink og L-karnosin, som i tillegg til å levere sink, utviser en beskyttende effekt på slimhinnen [3]. Det er viktig å huske på sinks biotilgjengelighet, som kan begrenses av fytater som finnes i planteprodukter [108, 109].
Cyklodekstriner (CD), spesielt β-cyklodekstrin (β-CD) og dets hydroksypropylderivat (HP-β-CD), er sykliske oligosakkarider med en torus-lignende struktur [110]. De har et hydrofobt indre og en hydrofil ytre overflate, noe som gjør at de kan danne inklusjonskomplekser med hydrofobe molekyler, inkludert mange bitre legemidler og bioaktive ingredienser [110]. Ved å omslutte et bittert molekyl i deres hulrom, begrenser cyklodekstriner fysisk dets kontakt med smaksreseptorer på tungen, noe som effektivt maskerer bitterhet [111]. Denne teknologien er spesielt nyttig for bitre, lipofile ingredienser, slik som enkelte polyfenoler. HP-β-CD har GRAS-status fra FDA og er godkjent som hjelpestoff i farmasøytiske produkter [110, 111]. Cyklodekstriner er termisk stabile (over 200°C), noe som gjør dem kompatible med pasteuriseringsprosesser [110].
Kompleks koaservering er en prosess der to motsatt ladede biopolymerer (typisk et protein og et polysakkarid, f.eks. gelatin og gummi arabikum eller gelatin og karboksymetylcellulose) skiller seg ut fra en løsning og danner en konsentrert flytende fase (koaservat), som kan brukes til mikroinnkapsling [112–114]. Det dannede skallet fungerer som en fysisk barriere som kan beskytte aktive ingredienser og maskere deres uønskede smak [112, 114]. Prosessen er avhengig av pH, polymerforhold og ionestyrke [112, 113]. Koaservater utviser god termisk stabilitet, noe som tyder på at de er egnet for pasteuriserte produkter [113, 114].
Liposomer og miceller er lipidbaserte nanobærersystemer. Liposomer, som består av ett eller flere fosfolipid-dobbeltlag, kan kapsle inn både hydrofile forbindelser (i den vandige kjernen) og hydrofobe forbindelser (i dobbeltlaget) [115]. Miceller, dannet av surfaktanter, kapsler inn hydrofobe forbindelser i kjernen. Begge systemene skaper en fysisk barriere som hindrer det bitre stoffet i å komme i kontakt med smaksreseptorer [115]. Belegging av liposomer med proteiner, som myseproteinisolat (WPI), kan ytterligere øke stabiliteten og effektiviteten i bitterhetsmaskering [116].
Mentol og peppermynteolje fungerer ved å aktivere kuldereseptoren TRPM8, noe som induserer en kjølende følelse i munnen [117, 118]. Dette sterke sensoriske inntrykket kan effektivt maskere andre ubehagelige smaker, inkludert den metalliske ettersmaken som ofte rapporteres av pasienter. Effekten av mentol er konsentrasjonsavhengig – lave konsentrasjoner induserer en behagelig kjølighet, mens høye konsentrasjoner kan være irriterende [117, 119]. Kliniske studier har vist at aromaterapi med peppermynteolje kan redusere kjemoterapi-indusert kvalme og oppkast, noe som indirekte forbedrer smaksoppfatningen [120, 121].
Høyintensive søtningsmidler, som sukralose, steviolglykosider (f.eks. Reb M) og aspartam, gjør det mulig å gi søt smak uten å tilføre kalorier og karbohydrater [122, 123]. Bruken av dem er avgjørende i formuleringer med glykolyserestriksjon. Sukralose er termisk stabil og stabil over et bredt pH-område, noe som gjør den til et allsidig valg [123]. Aspartam er mindre termisk stabilt [123]. Det bør bemerkes at noen av disse stoffene kan utvise en bitter eller metallisk ettersmak, noe som kan kreve ytterligere maskering.
Bitterhetsblokkere, som natriumglukonat eller AMP (adenosinmonofosfat), er forbindelser som direkte interagerer med bitre smaksreseptorer (T2Rs) eller signalveier, og hemmer oppfatningen av bitterhet. Natriumsalter, inkludert glukonat, har vist seg å effektivt undertrykke bitterheten til mange forbindelser [124, 125]. Forbindelser som GIV3727 fungerer som T2R-reseptorantagonister, og blokkerer aktivering fra bitre stoffer [126]. Bruk av disse spesifikke blokkerne kan være en effektiv strategi, spesielt for formuleringer som inneholder svært bitre aktive ingredienser eller legemidler.
Innkapslingsteknologier og termisk stabilisering av lipider under pasteurisering
FSMP-formuleringer med høyt fettinnhold, spesielt de som er beriket med flerumettede fettsyrer (PUFA) som omega-3, er eksepsjonelt utsatt for oksidasjon. Pasteuriseringsprosesser (HTST, UHT), som er essensielle for å sikre mikrobiologisk sikkerhet, kan akselerere lipidnedbrytning på grunn av høy temperatur. Derfor er anvendelse av innkapslingsteknologier og passende antioksidantsystemer avgjørende.
Spraytørking er en av de mest brukte metodene for mikroinnkapsling i næringsmiddelindustrien. Den innebærer atomisering av en emulsjon (oljefase som inneholder den aktive ingrediensen i en vannfase med et veggmateriale) inn i en strøm av varm luft [127, 128]. Rask fordampning av vann (i løpet av sekunder) fører til dannelse av et pulver der oljedråper er innelukket i veggmatrisen [128, 129]. Proteiner (f.eks. myseproteinisolat (WPI)), polysakkarider (gummi arabikum, OSA-modifisert stivelse) eller kombinasjoner av disse brukes som veggmaterialer (matriser) [129]. Selv om prosessen er rask, kan høy innløpstemperatur på luften og tilstedeværelsen av oksygen fremme oksidasjon. Dette kan motvirkes ved å bruke nitrogen i stedet for luft eller ved å tilsette antioksidanter til emulsjonen før tørking [128].
Spray congealing / spray chilling er en teknologi der en smeltet lipidbærer (fett som er fast ved romtemperatur) som inneholder en oppløst eller dispergert aktiv ingrediens, sprayes inn i et kjølekammer [130, 131]. Dråpene stivner ved kontakt med kald luft og danner faste lipidmikropartikler (SLM) [132]. Fordelen med denne metoden er mildere temperaturbetingelser sammenlignet med spraytørking, noe som er gunstig for termolabile ingredienser [130]. Fett med et smeltepunkt over 45°C brukes som bærere for å sikre partikkelstabilitet [132]. Denne teknologien tillater kontrollert frigjøring og smaksmaskering [130, 131].
Kompleks koaservering er en prosess for dannelse av mikrokapsler ved faseseparasjon av to motsatt ladede biopolymerer, f.eks. gelatin og gummi arabikum [133, 134]. Det resulterende skallet er karakterisert ved god temperaturbestandighet og kan effektivt beskytte omega-3-rike oljer under UHT-pasteurisering [133].
Pickering-emulsjoner stabiliseres av faste partikler (f.eks. modifiserte proteiner eller polysakkarider) som adsorberes irreversibelt i grenseflaten mellom olje og vann, og danner en mekanisk barriere mot koalesens [135–137]. En slik struktur gir eksepsjonell stabilitet, også under termisk prosessering, noe som gjør dem til en lovende teknologi for pasteuriserte lipidemulsjoner [138].
Multiple W/O/W-emulsjoner (vann-i-olje-i-vann) er komplekse systemer der små vanndråper er dispergert i større oljedråper, som igjen er dispergert i en ekstern vannfase [139, 140]. En slik struktur muliggjør innkapsling av både hydrofile (i den interne vannfasen) og hydrofobe ingredienser. Dette er en spesielt nyttig teknologi for å maskere bitre, vannløselige stoffer, som kan innelukkes i den interne vannfasen, noe som begrenser deres kontakt med smaksreseptorer [141, 142].
Elektrospinning og elektrospraying er teknikker som bruker et høyt elektrisk felt for å lage nanofibre eller nanopartikler fra polymerløsninger [143]. De tillater innkapsling av aktive ingredienser i biopolymermatriser, slik som zein eller myseproteiner, under forhold uten forhøyet temperatur, noe som er ideelt for termolabile stoffer [144, 145].
Et nøkkelelement i lipidstabilisering er bruk av antioksidantsystemer. En blanding av tokoferoler (vitamin E) er en grunnleggende, fettløselig antioksidant som avbryter kjedereaksjoner ved lipidoksidasjon [146]. Rosmarinekstrakt, standardisert til karnosinsyre og karnosol, er et EU-godkjent tilsetningsstoff (E392) med sterke antioksidantegenskaper i lipidmatriser og utviser termisk stabilitet under pasteurisering [147]. Askorbylpalmitat, som en fettløselig form for vitamin C (E304), fungerer synergistisk med vitamin E ved å regenerere det til sin aktive form [148–150]. Andre antioksidanter, som astaxanthin eller polyfenoler fra grønn te og salvie, har også vist seg effektive i å beskytte PUFA [151–153].
Valget av matrisemateriale for innkapsling er like viktig. Myseproteinisolat (WPI), gummi arabikum, zein, kitosan-alginat og planteproteinisolater (ert, soya) tilbyr ulike funksjonelle egenskaper (emulgerende, filmdannende, gelende) og kan velges avhengig av prosesskrav og sluttprodukt [154–163].
Integrert strategi for FSMP-formulering med glykolyserestriksjon
Utforming av en effektiv og akseptabel FSMP med glykolyserestriksjon krever en helhetlig tilnærming som integrerer kunnskap fra biokjemi, fødevareteknologi og ernæringsvitenskap. Målet er å skape et produkt som ikke bare oppfyller spesifikke metabolske mål, men som også er stabilt, trygt og velsmakende for pasienten.
Den målrettede makronæringsstoffprofilen er fundamentet for formuleringen. Kaloriene bør komme 100% fra lipider og proteiner, med null eller spormengder av fordøyelige karbohydrater. Et typisk energiforhold mellom lipid og protein kan variere fra 60:15 til 70:20, avhengig av kliniske behov og mål (f.eks. indusere dypere ketose vs. støtte muskelmasse). Den målrettede energitettheten bør være høy, i området 1,5–2,5 kcal/mL, for å tillate levering av en stor mengde energi i et lite volum, noe som er avgjørende for pasienter med anoreksi og tidlig metthetsfølelse.
Håndtering av osmolalitet er kritisk for gastrointestinal toleranse, spesielt i flytende orale og enterale formuleringer. Høyt mineralinnhold (fra BHB-salter) og hydrolyserte proteiner kan øke osmolaliteten betydelig. Målet bør være å oppnå verdier som ikke overstiger 400 mOsm/kg, noe som ofte krever nøye utvalg av ingredienser og unngåelse av for høye doser mineralsalter til fordel for ketonestere eller MCT-er [6].
Sekvensen i produksjonsprosessen må planlegges nøye for å beskytte sensitive ingredienser. Et typisk skjema kan se slik ut:
- Forberedelse av vannfasen (med oppløste proteiner, stabilisatorer) og oljefasen (med oppløste antioksidanter, f.eks. tokoferoler og rosmarinekstrakt).
- Opprettelse av en primæremulsjon gjennom høytrykkshomogenisering (HPH) eller mikrofluidisering for å oppnå små, homogene fettdråper.
- Tilsetning av innkapslede aktive ingredienser (f.eks. polyfenoler i mikrokapsler) etter det høytempererte trinnet for å unngå nedbrytning.
- Pasteurisering, fortrinnsvis HTST (High Temperature Short Time) eller UHT (Ultra-High Temperature), for å minimere termisk belastning.
- Tilsetning av termolabile og smaksmaskerende ingredienser (f.eks. aromaer, mentol, enkelte bitterhetsblokkere) under aseptiske forhold etter produktkjøling.
- Opprettholdelse av pH i området 6,5–7,2 er vanligvis optimalt for stabiliteten til proteinemulsjoner og minimering av uønskede kjemiske interaksjoner.
Strategier for stabilitetstesting er avgjørende for å sikre produktkvalitet og sikkerhet gjennom hele holdbarhetstiden. Dette inkluderer akselererte tester (forhøyet temperatur) og sanntidstester, overvåking av nøkkelparametere som partikkelstørrelse, emulsjonsstabilitet, grad av lipidoksidasjon (f.eks. peroksidverdi, TBARS) og innhold av aktive ingredienser.
Utnyttelse av formuleringssynergier er også viktig. For eksempel kan kombinasjon av MCT-olje med BHB-salter forsterke og stabilisere ketose. Tilskudd av omega-3-fettsyrer kombinert med curcumin kan forsterke anti-inflammatoriske effekter. Sink kan, utover sin rolle i å maskere dysgeusi, interagere med biopolymerer som gummi arabikum og påvirke produktets reologiske egenskaper.
Regulatorisk status for ingredienser og rettslig rammeverk for onkologiske FSMP-er
Markedsføring av næringsmidler til spesielle medisinske formål (FSMP), inkludert produkter dedikert til onkologiske pasienter, er underlagt strenge juridiske reguleringer som tar sikte på å sikre sikkerheten og effekten av disse produktene. I Den europeiske union er det grunnleggende rettslige rammeverket fastsatt i forordning (EU) nr. 609/2013 fra Europaparlamentet og Rådet om matvarer for spedbarn og småbarn, næringsmidler til spesielle medisinske formål og total kosterstatning for vektkontroll.
I henhold til denne forordningen er FSMP spesielt bearbeidede eller formulerte matvarer beregnet på kostholdsmessig håndtering av pasienter, inkludert spedbarn, under medisinsk tilsyn. De skal brukes av pasienter med begrenset, svekket eller forstyrret evne til å innta, fordøye, absorbere, metabolisere eller utskille vanlige matvarer eller visse næringsstoffer i disse, eller av pasienter med en medisinsk tilstand som medfører særlige ernæringsmessige behov. Sammensetningen og merkingen av FSMP må være i samsvar med kommisjonsdelegerte rettsakter, og markedsføring av dem krever melding til den kompetente nasjonale myndigheten.
Mange av ingrediensene som diskuteres i denne gjennomgangen har en etablert status i EU og USA. Mellomkjedede triglyserider (MCT), omega-3-fettsyrer, tokoferoler (vitamin E) og rosmarinekstrakt (E392) har GRAS-status (Generally Recognized as Safe) i USA og er godkjente som tilsetningsstoffer eller ingredienser i matvarer i EU. På samme måte er søtningsmidler som sukralose og steviolglykosider vidt godkjente.
Noen av de mer innovative ingrediensene, som ketonestere og BHB-salter, er imidlertid underlagt Novel Food-prosedyren i Den europeiske union i henhold til forordning (EU) 2015/2283. Dette betyr at de må gjennomgå en streng sikkerhetsvurdering av Den europeiske myndighet for næringsmiddeltrygghet (EFSA) før de kan markedsføres. EFSAs vitenskapelige uttalelser er avgjørende for å oppnå godkjenning.
Påstander om egenskapene til FSMP er også strengt regulert. I motsetning til kosttilskudd kan merking og presentasjon av FSMP inkludere informasjon om at produktet er beregnet på kostholdsmessig håndtering av en spesifikk sykdom, lidelse eller medisinsk tilstand. De kan imidlertid ikke tillegge produktet egenskaper som forebygger, behandler eller kurerer sykdommer. Enhver påstand må støttes av robust vitenskapelig evidens. Kravene til kliniske studier som grunnlag for registrering og begrunnelse av påstander blir stadig strengere, noe som er avgjørende for å sikre troverdigheten og effektiviteten til FSMP i onkologisk ernæring.
10. Konklusjoner og forskningsperspektiver
Denne gjennomgangen systematiserer den nåværende kunnskapen om ingredienser og teknologier som er avgjørende for utviklingen av næringsmidler til spesielle medisinske formål (FSMP) med glykolyserestriksjon innen onkologisk ernæring. Syntesen av bevis indikerer at det å skape et effektivt og akseptabelt produkt krever en tverrfaglig tilnærming, som kombinerer avansert formuleringsvitenskap med en dyp forståelse av tumorpatofysiologi og pasientbehov.
Hovedfunnene indikerer et bredt spekter av teknologiske verktøy og ingredienser som muliggjør utforming av karbohydratfrie formuleringer med høyt fettinnhold. Lipidbaser avledet fra MCT, strukturerte lipider og omega-3-fettsyrer, kombinert med eksogene ketogene substrater, utgjør et robust metabolsk fundament. Samtidig er teknologier som mikroinnkapsling og avanserte antioksidantsystemer essensielle for å beskytte disse sensitive ingrediensene under pasteurisering, noe som sikrer deres stabilitet og funksjonalitet. Like viktig er integreringen av strategier for håndtering av dysgeusi, fra sinktilskudd til bruk av bitterhetsblokkere og sensoriske modifikatorer, noe som direkte påvirker pasientens etterlevelse.
Til tross for lovende mekanistiske grunnlag og tallrike prekliniske studier, er et stort gap i evidensen mangelen på randomiserte kontrollerte studier (RCT) som evaluerer komplette FSMP-formuleringer med glykolyserestriksjon i populasjonen av onkologiske pasienter. De fleste eksisterende studier fokuserer på enkeltbestanddeler i stedet for den synergistiske virkningen av det ferdige produktet. Videre er data om langsiktig biotilgjengelighet og stabilitet av bioaktive polyfenoler under industrielle produksjons- og lagringsforhold for pasteurisert FSMP begrensede. Det er også behov for å definere og validere biomarkører (f.eks. grad av ketose, inflammatoriske markører) som kan tjene som endepunkter i studier på formuleringens effektivitet.
Forskningsprioriteringer bør derfor fokusere på:
- Gjennomføring av veldesignede RCT-er som evaluerer effekten av komplette, karbohydratfrie FSMP på kliniske parametere som ernæringsstatus, muskelmasse og styrke, livskvalitet, behandlingstoleranse og metabolske markører hos onkologiske pasienter.
- Forskning på stabilitet og interaksjoner mellom ingredienser i komplekse matmatriser gjennom hele produktets livssyklus, fra produksjon til forbruk.
- Utvikling og validering av standardiserte metoder for sensorisk evaluering og produktaksept hos pasienter med dysgeusi.
Oppsummert er det kliniske potensialet for glykolyserestrikerte FSMP i onkologi betydelig. Videre utvikling på dette feltet, basert på streng forskning og teknologiske innovasjoner, kan føre til skapelsen av en ny generasjon ernæringsstøtte som er bedre tilpasset de unike metabolske og sensoriske behovene til kreftpasienter.
Evidensgrunnlag
Denne oversiktsartikkelen er basert på analyse av 525 vitenskapelige kilder og internettkilder. Det opprinnelige utvalget inkluderte 480 vitenskapelige artikler. Etter bruk av inklusjonskriterier ble 237 artikler gjenstand for detaljert analyse. Basert på dette ble 50 nøkkelingredienser og teknologier identifisert og grundig karakterisert. I den endelige versjonen av artikkelen ble 293 unike kilder sitert for å støtte de presenterte tesene og konklusjonene.
