Аннотация
Введение: Диетотерапия при онкологических заболеваниях представляет уникальные трудности для пищевых технологов, включая раковую кахексию, нарушения вкуса (дисгевзию) и измененный опухолевый метаболизм, характеризующийся эффектом Варбурга — преимущественным использованием гликолиза. Ограниченные по гликолизу продукты для специального медицинского назначения (ПСМН), основанные на высокоэнергетических липидах, предлагают перспективную стратегию метаболической поддержки, однако их разработка требует передовых технологических решений.
Цель: Целью данной обзорной статьи является систематический анализ и синтез имеющихся научных данных о технологиях и ингредиентах, которые могут применяться при разработке продуктов питания, пищевых добавок и ПСМН с нулевой или чрезвычайно низкой гликолитической нагрузкой для онкологических пациентов. Обзор сосредоточен на пяти ключевых областях: (1) липидные основы и кетогенные субстраты, (2) биоактивные модуляторы гликолиза, (3) поддерживающие метаболизм ингредиенты, (4) технологии маскировки вкуса в контексте дисгевзии и (5) стратегии обеспечения термической и окислительной стабильности при пастеризации.
Методы: Был проведен обзор научно-технической литературы, в ходе которого проанализировано 525 источников. После процесса отбора 50 ключевых ингредиентов и технологий подверглись детальному анализу в отношении их механизма действия, типичных уровней использования, уровня научных доказательств и технологических задач.
Результаты: Был выявлен и охарактеризован широкий спектр ингредиентов. Липидные основы, такие как триглицериды со средней длиной цепи (MCT), структурированные липиды (MLM) и омега-3 жирные кислоты (EPA/DHA), образуют энергетическую основу. Экзогенные кетогенные субстраты, включая кетоновые соли и сложные эфиры, могут напрямую поддерживать кетоз. Биоактивные полифенолы (куркумин, EGCG, ресвератрол) демонстрируют потенциал модуляции гликолитических путей in vitro. Обсуждались стратегии управления дисгевзией, включая добавление цинка, комплексообразование с циклодекстринами и использование блокаторов горечи. Технологии инкапсуляции (например, распылительная сушка, коацервация, липосомы) и антиоксидантные системы (токоферолы, экстракт розмарина) также были проанализированы как критически важные для защиты чувствительных липидов во время термообработки.
Заключение: Эффективная разработка ограниченных по гликолизу ПСМН требует комплексного подхода, сочетающего выбор подходящих энергетических субстратов с передовыми сенсорными и стабилизирующими технологиями. Несмотря на наличие надежных механистических и доклинических основ для многих ингредиентов, ощущается недостаток рандомизированных контролируемых клинических испытаний (РККИ), оценивающих полноценные безуглеводные формулы ПСМН в популяции онкологических пациентов. Дальнейшие исследования имеют решающее значение для подтверждения клинической эффективности и оптимизации этих передовых продуктов питания.
Ключевые слова: продукты для специального медицинского назначения (ПСМН); онкологическое питание; кахексия; дисгевзия; эффект Варбурга; кетогенная диета; триглицериды со средней длиной цепи (MCT); омега-3; инкапсуляция; маскировка вкуса; термическая стабильность; полифенолы.
1. Введение
Нутритивная поддержка в онкологии является неотъемлемой частью комплексного ухода за пациентами, направленной не только на профилактику и лечение мальнутриции, но и на модуляцию метаболического ответа организма на заболевание и терапию. Одним из фундаментальных открытий в биологии рака, имеющим глубокие последствия для диетологических стратегий, является эффект Варбурга. Описанный почти столетие назад, этот феномен заключается в преимущественном использовании раковыми клетками аэробного гликолиза для производства энергии даже в присутствии достаточного количества кислорода. Эта метаболическая адаптация обеспечивает раковые клетки не только АТФ, но и промежуточными продуктами, необходимыми для биосинтеза макромолекул, поддерживая их неконтролируемую пролиферацию. Это обосновывает поиск стратегий питания, основанных на ограничении гликолитических субстратов, таких как глюкоза, в пользу альтернативных источников энергии, главным образом липидов и кетоновых тел [1].
Онкологические пациенты сталкиваются со многими диетологическими проблемами, которые кардинально влияют на качество их жизни и прогноз. Ключевой проблемой является раковая кахексия — сложный метаболический синдром, характеризующийся прогрессирующей потерей мышечной массы (с потерь жировой массы или без нее), которая не может быть полностью обращена с помощью стандартной нутритивной поддержки. По оценкам, она затрагивает 40-80% пациентов с терминальными стадиями рака и является непосредственной причиной смерти по меньшей мере у 20% из них [2]. Кахексия обусловлена системным воспалением и метаболическими нарушениями, которые ведут к отрицательному энергетическому и белоково-энергетическому балансу. Одновременно с этим очень распространенной и тяжелой проблемой являются вкусовые расстройства (дисгевзия), индуцированные химиотерапией и лучевой терапией и возникающие у 73-93% пациентов [3]. Металлический привкус, отвращение к еде или нарушение восприятия сладости приводят к снижению аппетита, уменьшению потребления пищи и усугублению мальнутриции.
В настоящее время доступные продукты для специального медицинского назначения (ПСМН) для онкологических пациентов, хотя часто и являются высокоэнергетическими и высокобелковыми, в значительной степени полагаются на углеводы в качестве основного источника энергии. Это может быть неоптимальным в контексте опухолевого метаболизма и не полностью удовлетворяет специфические потребности пациентов с кахексией или дисгевзией. Следовательно, растет интерес к разработке нового поколения ПСМН, ядром рецептуры которых является ограничение гликолиза. Такая стратегия предполагает поставку калорий главным образом в виде липидов, которые не только обходят гликолитический путь, но и способны индуцировать состояние пищевого кетоза, обеспечивая кетоновые тела в качестве альтернативного топлива для здоровых клеток и потенциально неэффективного для многих типов раковых клеток.
Целью данной обзорной статьи является всесторонний анализ ингредиентов и технологий, которые могут быть использованы для создания передовых рецептур ПСМН на основе доказательной медицины с ограничением гликолиза. Данный обзор включает подробное обсуждение липидных основ и кетогенных субстратов, биоактивных модуляторов гликолиза, а также ключевых поддерживающих технологий, таких как передовые методы маскировки вкуса для борьбы с дисгевзией и методы инкапсуляции для обеспечения термической и окислительной стабильности чувствительных ингредиентов в процессе пастеризации.
2. Липидные основы для ПСМН с нулевой гликолитической нагрузкой
Основой для разработки ограниченных по гликолизу ПСМН является выбор подходящей липидной базы, которая должна отвечать нескольким ключевым критериям: обеспечивать высокую плотность энергии, характеризоваться уникальными метаболическими свойствами, поддерживающими кетогенез, и демонстрировать стабильность во время технологической обработки.
Триглицериды со средней длиной цепи (MCT)
Триглицериды со средней длиной цепи (MCT), состоящие главным образом из жирных кислот с 8 (каприловая кислота, C8) и 10 (каприновая кислота, C10) атомами углерода, являются фундаментальным компонентом в этой категории [4, 5]. Их уникальный метаболизм заключается в более быстром переваривании и прямом всасывании в воротную вену в обход лимфатической системы, что отличает их от длинноцепочечных триглицеридов (LCT) [4, 6, 7]. В печени среднецепочечные жирные кислоты (MCFA) проникают в митохондрии независимо от транспортной системы карнитина, где подвергаются быстрому бета-окислению [5, 8]. В условиях ограниченного поступления глюкозы образующийся ацетил-КоА эффективно перенаправляется на путь кетогенеза, что приводит к увеличению концентрации кетоновых тел в крови [4, 5, 7]. Клинические исследования подтверждают, что добавление MCT эффективно повышает уровень бета-гидроксибутирата (BOHB) [7]. Дозировка в исследованиях варьируется от 3 г/день при энтеральном питании [4] до трех раз по 30 мл масла MCT ежедневно [7]. Рекомендуется начинать с меньших доз (прибл. 5 г) и постепенно увеличивать их во избежание желудочно-кишечного дискомфорта, такого как диарея или спазмы [9, 10]. Важным технологическим аспектом является контроль осмоляльности, которая не должна превышать 400 мосм/кг [6]. Эмульгирование MCT может улучшить переносимость и потенциально усилить кетогенный эффект [9, 10].
Свободные жирные кислоты C8 и C10 (MCFA)
Свободные жирные кислоты C8 и C10 (MCFA) также играют важную роль. Каприловая кислота (C8) считается наиболее кетогенным компонентом MCT, проявляя в несколько раз более сильное действие по сравнению с C10 [10]. Этот механизм частично связан с ее способностью проникать во внутреннюю мембрану митохондрий независимо от карнитинпальмитоилтрансферазы-I (CPT-I) [10]. Доклинические исследования предполагают, что MCFA, включая каприловую кислоту, могут проявлять прямые противоопухолевые свойства, например, путем ингибирования гликолиза в раковых клетках [1, 11].
Длинноцепочечные триглицериды (LCT)
Длинноцепочечные триглицериды (LCT), особенно богатые олеиновой кислотой (MUFA), такие как высокоолеиновое подсолнечное или оливковое масло, являются ценным дополнением к липидной базе. Они характеризуются большей окислительной стабильностью по сравнению с маслами, богатыми полиненасыщенными жирными кислотами (PUFA), что имеет решающее значение при пастеризации [12, 13]. Олеиновая кислота метаболически нейтральна в отношении пути эйкозаноидов и не является предшественником про воспалительных медиаторов, в отличие от омега-6 кислот [14]. Липидные эмульсии на основе оливкового масла (например, 80% оливкового, 20% соевого масла) в клинических исследованиях показали более низкий провоспалительный потенциал и меньший окислительный стресс по сравнению со стандартными эмульсиями MCT/LCT [12, 14, 15].
Структурированные липиды (SL)
Структурированные липиды (SL), особенно типа MLM (средне-длинно-средние), представляют собой передовую технологию, включающую ферментативный переэтерификационный процесс, в результате которого MCFA располагаются в положениях sn-1 и sn-3 молекулы глицерина, а LCFA — в положении sn-2 [16–18]. Такая структура обеспечивает как быструю, так и стабильную доставку энергии. MCFA быстро высвобождаются липазой, обеспечивая энергию, в то время как LCFA в форме 2-моноглицерида (2-MAG) эффективно усваиваются [17, 18]. По сравнению с физическими смесями MCT и LCT, липиды MLM позволяют избежать быстрого высвобождения MCFA, что может снизить метаболическую нагрузку на печень [16]. Тем не менее, следует помнить об их низкой окислительной стабильности, требующей добавления антиоксидантов в рецептуру [16, 17, 19].
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (PUFA)
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (PUFA), главным образом эйкозапентаеновая кислота (EPA) и докозагексаеновая кислота (DHA), полученные из рыбьего жира или масла микроводорослей, являются ключевыми ингредиентами с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием [2, 20, 21]. Их механизм действия включает ингибирование продукции провоспалительных эйкозаноидов, происходящих из арахидоновой кислоты (омега-6), и синтез противовоспалительных резовинов [20, 22, 23]. В онкологии EPA особенно изучается в контексте профилактики и лечения кахексии, демонстрируя способность защищать мышечную массу [2]. Типичные дозы в клинических исследованиях варьируются от 300 мг до 5 г EPA+DHA ежедневно [24]. Главной технологической задачей является их исключительная восприимчивость к окислению, которое генерирует нежелательные вкусы и запахи [2, 22].
Масло авокадо и льняное масло
Масло авокадо и льняное масло являются альтернативными источниками липидов растительного происхождения. Масло авокадо богато олеиновой кислотой (~70-75%) и природными антиоксидантами (токоферолами, фитостеролами), что обеспечивает ему высокую термическую стабильность (температура дымообразования >250°C) [25]. Линное масло является самым богатым растительным источником альфа-линоленовой кислоты (ALA), предшественника EPA и DHA [26–28]. ALA проявляет противовоспалительное действие, конкурируя с линолевой кислотой в метаболических путях [26, 27, 29]. Тем не менее, оно чрезвычайно чувствительно к окислению и требует хранения при низких температурах и защиты от света [27, 28].
Фосфолипиды
Фосфолипиды (лецитин, фосфолипиды криля), главным образом фосфатидилхолин (PC), играют двоякую роль: в качестве структурного компонента клеточных мембран и в качестве природного эмульгатора [30, 31]. Они обеспечивают биодоступный холин и облегчают пищеварение и всасывание жиров за счет участия в образовании мицелл [31, 32]. Было показано, что EPA и DHA, доставляемые в форме фосфолипидов (например, из жира криля), обладают более высокой биодоступностью по сравнению с формами триглицеридов или этиловых эфиров [31].
3. Экзогенные кетогенные субстраты
Для быстрого и эффективного индуцирования состояния алиментарного кетоза независимо от диетических ограничений были разработаны экзогенные источники кетоновых тел. Они являются ценными компонентами в составах продуктов специального медицинского назначения (ПСМН), позволяя повысить уровень бета-гидроксибутирата (BHB) в крови, что может оказывать метаболическую пользу для онкологических пациентов [33]. Эти соединения позволяют обходить эндогенный печеночный кетогенез, обеспечивая готовый энергетический субстрат для головного мозга и мышц [34, 35].
Минеральные соли BHB
Минеральные соли BHB являются наиболее распространенной формой экзогенных кетонов. Это соединения, в которых молекула BHB ионно связана с такими минералами, как натрий, калий, кальций или магний [34–36]. Такая форма улучшает стабильность, растворимость в воде и биодоступность BHB [35]. Кинетические исследования на здоровых добровольцах показали, что прием солей BHB в дозе 0,5 г/кг массы тела приводит к значительному увеличению концентрации D-бета-гидроксибутирата в крови [37]. Терапевтические дозы в клинических исследованиях варьируются от 6–12 г BHB в сутки до 30–50 г/сутки в зависимости от цели вмешательства [38, 39]. Основной проблемой, связанной с солями BHB, является их вкус, который часто описывается как кислый, соленый или даже мыльный, что представляет собой значительный барьер для принятия пациентами, особенно с дисгевзией [37]. Кроме того, высокие дозы могут приводить к желудочно-кишечному дискомфорту и вносить значительную минеральную нагрузку, что может влиять на кислотно-щелочной и электролитный баланс и требует мониторинга [37].
Кетоновые эфиры (KE)
Кетоновые эфиры (KE) представляют собой следующее поколение кетогенных субстратов, характеризующихся более высокой эффективностью в повышении уровней BHB в крови. Это соединения, в которых молекулы кетоновых тел (например, ацетоацетат или BHB) связаны эфирной связью с алкоголем, чаще всего (R,S)-1,3-бутандиолом [40, 41]. После потребления эфиры гидролизуются в кишечнике эстеразами с высвобождением кетоновых тел и бутандиола, который затем метаболизируется в печени до BHB [42–44]. Клинические исследования показали, что кетоновые эфиры способны повышать уровень BHB в крови до терапевтических значений (2–5 ммоль/л) при одновременном снижении уровня глюкозы [45]. Примеры доз, используемых в исследованиях на людях, составляют от 12,5 г до 50 г эфира на порцию [39, 43]. Как и соли, кетоновые эфиры характеризуются очень неприятным горьким вкусом, что является серьезной технологической задачей при разработке рецептур [40, 42, 44]. В исследованиях предпринимались попытки замаскировать вкус, например, путем добавления стевии, а также подачи продукта в виде охлажденного ароматизированного напитка (например, шоколадного или тропического) [39, 40, 43, 44]. Тем не менее, сообщаемые побочные эффекты, такие как тошнота, головокружение и желудочно-кишечный дискомфорт, остаются проблемой [33, 42, 44].
Моноэфиры D-BHB
Моноэфиры D-BHB, такие как моноэфир (R)-1,3-бутандиола и D-бета-гидроксибутирата, представляют собой более новую форму, которая доставляет биологически активный изомер D-BHB, что может привести к более быстрому и эффективному увеличению его концентрации в плазме крови по сравнению с рацемическими смесями [46].
1-Монокаприн
1-Монокаприн (моноацилглицерин со средней длиной цепи) является моноглицеридом каприновой кислоты (C10) [47]. Хотя он не является прямым предшественником кетоновых тел, подобно солям или эфирам, он служит источником жирных кислот со средней длиной цепи (MCFA), которые являются субстратами для кетогенеза. Моноглицериды со средней длиной цепи (MCM) изучаются на предмет их влияния на метаболическое здоровье [48]. 1-монокаприн представляет собой твердое соединение с температурой плавления приблизительно 53°C, что необходимо учитывать в термических процессах [49]. Он может действовать как соповерхностно-активное вещество, способствуя образованию стабильных микроэмульсий или эмульсий в водных рецептурах, что может улучшить диспергирование и абсорбцию липидов в желудочно-кишечном тракте [50, 51].
4. Биоактивные модуляторы гликолиза, разрешенные в пищевых продуктах / ПСМН / добавках
Помимо ограничения экзогенных гликолитических субстратов, стратегия разработки ПСМН для онкологических пациентов может быть обогащена биоактивными соединениями природного происхождения, которые демонстрируют способность модулировать ключевые метаболические пути в раковых клетках. Многие растительные полифенолы, одобренные для использования в пищевых продуктах и биологически активных добавках, были изучены на предмет их способности ингибировать гликолиз, часто посредством прямого или непрямого ингибирования таких ферментов, как гексокиназа 2 (HK2), лактатдегидрогеназа A (LDHA) или пируваткиназа M2 (PKM2).
Куркумин
Куркумин, основной полифенол куркумы (Curcuma longa), является одним из наиболее изученных соединений в данном контексте [52, 53]. Его противораковое действие носит многоплановый характер и включает, среди прочего, ингибирование сигнальных путей NF-kappaB и COX-2, активацию антиоксидантного пути Nrf2 и прямую модуляцию метаболизма [54, 55]. Исследования in vitro показали, что куркумин способен ингибировать ключевые гликолитические ферменты, включая HK2 [56]. Клинические данные онкологических исследований, хотя и находящиеся на ранних стадиях, свидетельствуют о безопасности применения даже в высоких дозах (до 8 г/сутки) [53]. Основной проблемой является низкая биодоступность куркумина, обусловленная его плохой растворимостью в воде и быстрым метаболизмом [52, 54]. Для улучшения абсорбции используются современные системы доставки, такие как фитосомальные формулы (комплексы с фосфатидилхолином), которые показали значительное увеличение биодоступности [53]. Исследования показали, что комплексы лецитина и куркумина защищают соединение от деградации при pH кишечника и повышенных температурах (65°C), что важно в контексте пастеризации [57].
Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG)
Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), наиболее распространенный и активный катехин в зеленом чае (Camellia sinensis), также демонстрирует потенциал в модуляции энергетического метаболизма раковых клеток [58]. Механизмы действия EGCG включают ингибирование переносчиков глюкозы (например, GLUT1), ингибирование LDHA и влияние на сигнальные пути PI3K/Akt/mTOR [59]. EGCG, подобно куркумину, обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами [58, 60]. Дозы, используемые в клинических исследованиях, обычно составляют 300–800 мг EGCG в сутки [61]. Проблемой является низкая биодоступность и стабильность EGCG, особенно в средах с нейтральным или щелочным pH, что приводит к его быстрой деградации [58, 62]. Технологии инкапсуляции представляют собой перспективную стратегию для улучшения стабильности и доставки EGCG в пищевых рецептурах [61, 62]. Однако следует соблюдать осторожность, поскольку высокие дозы EGCG (>=800 мг/сутки) связаны с риском повреждения печени [61].
Ресвератрол
Ресвератрол, полифенол, содержащийся, в частности, в винограде, известен активацией сиртуинов (например, SIRT1) и АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK), которые являются ключевыми регуляторами клеточного метаболизма [63]. Активация AMPK ресвератролом может приводить к ингибированию анаболических путей и гликолиза. Доклинические исследования показывают, что ресвератрол может ингибировать гликолиз за счет снижения экспрессии HIF-1alpha [64]. Дозы, используемые в исследованиях на людях, варьируются от 500 мг до 5 г в сутки, причем дозы выше 2,5 г потенциально могут вызывать желудочно-кишечный дискомфорт [65]. Как и другие полифенолы, ресвератрол характеризуется низкой растворимостью в воде и стабильностью, будучи чувствительным к свету, кислороду и изменениям pH, что требует использования систем инкапсуляции для его защиты [63, 65].
Кверцетин, флавоноид, широко распространенный во фруктах и овощах, также проявляет противораковую активность путем модуляции сигнальных путей, таких как PI3K/mTOR, и ингибирования фермента PKM2 [66]. Его основным лимитирующим фактором является очень низкая растворимость в воде (прибл. 0,01 мг/мл) и низкая биодоступность [66, 67]. Решением этой проблемы являются фитосомальные формулы (например, Quercefit®), в которых кверцетин комплексован с подсолнечным лецитином. Такая рецептура, как показали клинические исследования, способна увеличивать биодоступность кверцетина до 20 раз по сравнению с немодифицированной формой [66, 68]. Дозировка в клинических испытаниях с использованием фитосом кверцетина составляла от 500 до 1000 мг в сутки [66–68].
Генистеин, соевый изофлавон, действует как фитоэстроген, влияя на эстрогеновые рецепторы, а также модулирует гормононезависимые пути [69, 70]. Было показано, что генистеин ограничивает поглощение глюкозы и глутамина раковыми клетками и влияет на такие сигнальные пути, как PI3K/Akt и HIF-1α [71]. Это еще одно соединение с низкой растворимостью в воде, что ограничивает его применение [69].
Берберин, изохинолиновый алкалоид, является мощным активатором AMPK, приводящим к ингибированию пути mTOR и подавлению пролиферации раковых клеток [72]. Его биодоступность чрезвычайно мала и оценивается менее чем в 1% [73]. По этой причине, аналогично кверцетину и куркумину, были разработаны фитосомальные формулы (например, Berbevis®), которые значительно улучшают его абсорбцию и переносимость [74, 75]. Дозы берберина, используемые в клинических исследованиях, обычно составляют от 900 до 1500 мг в сутки [75].
Вспомогательные биоактивные вещества: антикатаболические, митохондриальные и противовоспалительные
В дополнение к ингредиентам, непосредственно модулирующим гликолиз, эффективные составы ПСМН для онкологических пациентов должны включать соединения, поддерживающие общее метаболическое состояние, особенно в контексте кахексии и высокой потребности в энергии.
Коэнзим Q10 (CoQ10) в двух своих формах — окисленной (убихинон) и восстановленной (убихинол) — является ключевым компонентом митохондриальной дыхательной цепи, необходимым для производства АТФ [76, 77]. Будучи единственным эндогенно синтезируемым жирорастворимым антиоксидантом, он защищает клеточные мембраны и липопротеины от перекисного окисления липидов [76, 78]. В контексте диеты с высоким содержанием жиров CoQ10 может поддерживать эффективность энергетического обмена в митохондриях. Клинические исследования показывают, что добавки с CoQ10, обычно в дозах 100–300 мг в сутки, могут приносить пользу в условиях повышенного окислительного стресса [76–78]. Рецептуры с CoQ10 требуют использования липидного носителя (например, соевого масла), так как он нерастворим в воде, а его кристаллическая форма обладает значительно меньшей биодоступностью [76, 77].
L-карнитин и ацетил-L-карнитин (ALCAR) необходимы для транспортировки длинноцепочечных жирных кислот в митохондриальный матрикс, где они подвергаются β-окислению [79, 80]. При диете, богатой липидами, адекватное поступление L-карнитина имеет решающее значение для эффективного использования жиров в качестве источника энергии. Дефицит карнитина часто наблюдается у онкологических пациентов, что может способствовать утомляемости и слабости. В клинических исследованиях в онкологии оценивалось применение добавок L-карнитина в дозах от 2 до 6 граммов в сутки для лечения утомляемости и кахексии [81–84]. Биодоступность L-карнитина из добавок относительно невысока (14–18%) и зависит от дозы [84, 85]. Следует соблюдать осторожность в отношении взаимодействия с некоторыми лекарственными средствами, например, антибиотиками, содержащими пивалат [79].
Лейцин и его метаболит HMB (β-гидрокси-β-метилбутират) играют ключевую роль в регуляции метаболизма мышечного белка. Лейцин является мощным активатором сигнального пути mTOR, который запускает синтез мышечного белка [86, 87]. HMB демонстрирует двойное действие: он не только стимулирует синтез белка (via активацию mTORC1), но также ингибирует их распад (протеолиз), главным образом за счет подавления убиквитин-протеасомного пути [86, 88, 89]. Это делает HMB особенно перспективным ингредиентом в борьбе с саркопенией и раковой кахексией [88]. Клинические и доклинические исследования показывают, что HMB более эффективен, чем лейцин, в ингибировании катаболизма [90]. Типичные дозы добавки HMB составляют от 1,5 до 3 г в сутки, причем дозы до 6 г/сутки считаются безопасными [86, 88, 91]. HMB доступен в виде кальциевой соли (HMB-Ca) или свободной кислоты (HMB-FA), причем кислая форма потенциально характеризуется более быстрой абсорбцией [86, 88, 91].
Глицин, простейшая аминокислота, традиционно считающаяся незаменимой, приобретает все большее значение как компонент с противовоспалительными, иммуномодулирующими и цитопротекторными свойствами[92, 93]. Он является предшественником глутатиона, ключевого внутриклеточного антиоксиданта[94]. Доклинические исследования на моделях раковой кахексии показали, что добавление глицина защищает мышечную массу, снижает окислительный стресс и экспрессию генов, связанных с расщеплением белка[95]. В клинических исследованиях использовались дозы от 3–5 г в сутки до 0,4 г/кг массы тела[96, 97]. Глицин хорошо растворим в воде и имеет сладкий вкус, что облегчает его включение в составы[93, 94, 98].
Изолят/гидролизат сывороточного белка (WPI/WPH) считается одним из источников белка высочайшего качества в клиническом питании благодаря своему полноценному аминокислотному профилю, высокому содержанию аминокислот с разветвленной цепью (BCAA), включая лейцин, и быстрой усваиваемости[99]. WPI, будучи практически свободным от лактозы и жиров, является отличным выбором для пациентов с непереносимостью[100]. Гидролизаты (WPH), представляющие собой «предварительно расщепленные» белки, обеспечивают еще более быстрое всасывание аминокислот и пептидов[101, 102]. Сывороточные белки также являются богатым источником цистеина — аминокислоты, лимитирующей синтез глутатиона, что может поддерживать антиоксидантную систему организма[100, 103, 104]. Клинические исследования в онкологии подтвердили, что добавление WPI в дозах 20–40 г/сут может улучшить статус питания, мышечную массу и силу, а также снизить токсичность химиотерапии[100, 103, 105]. Тем не менее, следует соблюдать осторожность в отношении термической обработки, поскольку сывороточные белки денатурируют при температурах выше прибл. 65°C, что может изменить их функциональные свойства и текстуру[87, 101, 102].
Коррекция дисгевзии, вызванной онкологическим лечением
Нарушения вкуса и обоняния (дисгевзия) относятся к числу наиболее тяжелых побочных эффектов химиотерапии и лучевой терапии, существенно снижая качество жизни и приводя к отвращению к пище и недостаточности питания. Эффективное устранение этих симптомов является важнейшим элементом при разработке приемлемых и эффективных составов СППП (FSMP).
Цинк — это микроэлемент с документально подтвержденной ролью в функции вкусовосприятия[106]. Его дефицит может приводить к нарушению восприятия вкуса, а прием добавок является одной из наиболее изученных стратегий лечения дисгевзии. Механизм действия цинка, вероятно, связан с его ролью в качестве кофактора ферментов, критически важных для регенерации и функционирования вкусовых рецепторов[3]. Метаанализы клинических исследований показывают, что добавление цинка, чаще всего в виде сульфата, глюконата или ацетата, в дозах от 25 до 60 мг ионов Zn²⁺ в день может быть эффективным в уменьшении дисгевзии, вызванной лучевой терапией головы и шеи[107]. Результаты для постхимиотерапевтической дисгевзии менее однозначны[107]. Особый интерес представляет полапрецинк — хелат цинка и L-карнозина, который помимо доставки цинка оказывает защитное действие на слизистую оболочку[3]. Важно помнить о биодоступности цинка, которая может ограничиваться фитатами, присутствующими в растительных продуктах[108, 109].
Циклодекстрины (CD), особенно β-циклодекстрин (β-CD) и его гидроксипропильное производное (HP-β-CD), представляют собой циклические олигосахариды с тороидальной структурой[110]. Они имеют гидрофобную внутреннюю полость и гидрофильную внешнюю поверхность, что позволяет им образовывать комплексы включения с гидрофобными молекулами, включая многие горькие лекарственные препараты и биоактивные ингредиенты[110]. Заключая горькую молекулу внутрь своей полости, циклодекстрины физически ограничивают ее контакт с вкусовыми рецепторами на языке, эффективно маскируя горечь[111]. Эта технология особенно полезна для горьких липофильных ингредиентов, таких как некоторые полифенолы. HP-β-CD имеет статус GRAS от FDA и одобрен в качестве вспомогательного вещества в фармацевтических продуктах[110, 111]. Циклодекстрины термостабильны (выше 200°C), что делает их совместимыми с процессами пастеризации[110].
Комплексная коацервация — это процесс, при котором два биополимера с противоположными зарядами (обычно белок и полисахарид, например, желатин и гуммиарабик или желатин и карбоксиметилцеллюлоза) отделяются от раствора, образуя концентрированную жидкую фазу (коацерват), которая может использоваться для микрокапсулирования[112–114]. Образовавшаяся оболочка действует как физический барьер, способный защитить активные ингредиенты и замаскировать их нежелательный вкус[112, 114]. Процесс зависит от pH, соотношения полимеров и ионной силы[112, 113]. Коацерваты обладают хорошей термостабильностью, что говорит об их пригодности для пастеризованных продуктов[113, 114].
Липосомы и мицеллы представляют собой наноносители липидной природы. Липосомы, состоящие из одного или нескольких фосфолипидных бислоев, могут инкапсулировать как гидрофильные соединения (в водном ядре), так и гидрофобные соединения (в бислое)[115]. Мицеллы, образованные поверхностно-активными веществами, инкапсулируют гидрофобные соединения в своем ядре. Обе системы создают физический барьер, который предотвращает контакт горького вещества с вкусовыми рецепторами[115]. Покрытие липосом бельками, такими как изолят сывороточного белка (WPI), может дополнительно повысить стабильность и эффективность маскировки горечи[116].
Ментол и мятное масло действуют путем активации холодового рецептора TRPM8, вызывая ощущение прохлады во рту[117, 118]. Это сильное сенсорное впечатление способно эффективно маскировать другие неприятные вкусы, включая металлический привкус, о котором часто сообщают пациенты. Эффект ментола зависит от концентрации: низкие концентрации вызывают приятную прохладу, в то время как высокие могут оказывать раздражающее действие[117, 119]. Клинические исследования показали, что ароматерапия с использованием мятного масла способна снижать тошноту и рвоту, вызванные химиотерапией, что косвенно улучшает восприятие вкуса[120, 121].
Интенсивные подсластители, такие как сукралоза, гликозиды стевии (например, Reb M) и аспартам, позволяют придавать сладкий вкус без добавления калорий и углеводов[122, 123]. Их применение имеет решающее значение в составах с ограничением гликолиза. Сукралоза термостабильна и стабильна в широком диапазоне pH, что делает ее универсальным выбором[123]. Аспартам менее термостабилен[123]. Следует отметить, что некоторые из этих веществ могут иметь горький или металлический привкус, что может потребовать дополнительного маскирования.
Блокаторы горечи, такие как глюконат натрия или АМФ (аденозинмонофосфат), представляют собой соединения, которые напрямую взаимодействуют с рецепторами горького вкуса (T2Rs) или сигнальными путями, подавляя восприятие горечи. Было показано, что соли натрия, включая глюконат, эффективно подавляют горечь многих соединений[124, 125]. Такие соединения, как GIV3727, действуют как антагонисты рецепторов T2R, блокируя активацию горькими веществами[126]. Использование этих специфических блокаторов может быть эффективной стратегией, особенно для составов, содержащих сильно горчащие активные ингредиенты или лекарственные препараты.
Технологии инкапсулирования и термическая стабилизация липидов при пастеризации
Высокожировые составы СППП (FSMP), особенно обогащенные полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), такими как омега-3, исключительно восприимчивы к окислению. Процессы пастеризации (HTST, UHT), необходимые для обеспечения микробиологической безопасности, могут ускорять деградацию липидов из-за высокой температуры. Следовательно, решающее значение имеет применение технологий инкапсулирования и соответствующих антиоксидантных систем.
Распылительная сушка — один из наиболее часто используемых методов микрокапсулирования в пищевой промышленности. Он включает в себя распыление эмульсии (масляная фаза, содержащая активный ингредиент в водной фазе с материалом стенки) в поток горячего воздуха[127, 128]. Быстрое испарение воды (в течение секунд) приводит к образованию порошка, в котором капли масла заключены внутри матрикса стенки[128, 129]. В качестве материалов стенки (матриц) используются белки (например, изолят сывороточного белка (WPI)), полисахариды (гуммиарабик, OSA-модифицированные крахмалы) или их комбинации[129]. Хотя процесс протекает быстро, высокая температура воздуха на входе и присутствие кислорода могут способствовать окислению. Этому можно противодействовать, используя азот вместо воздуха или добавляя антиоксиданты в эмульсию перед сушкой[128].
Спрей-конгеляция (охлаждение распылением) — это технология, при которой расплавленный липидный носитель (твердый жир при комнатной температуре), содержащий растворенный или диспергированный активный ингредиент, распыляется в охлаждающую камеру[130, 131]. Капли затвердевают при контакте с холодным воздухом, образуя твердые липидные микрочастицы (SLM)[132]. Преимуществом этого метода являются более мягкие температурные условия по сравнению с распылительной сушкой, что полезно для термолабильных ингредиентов[130]. В качестве носителей используются жиры с температурой плавления выше 45°C для обеспечения стабильности частиц[132]. Эта технология позволяет осуществлять контролируемое высвобождение и маскировку вкуса[130, 131].
Комплексная коацервация — это процесс формирования микрокапсул путем фазового разделения двух биополимеров с противоположными зарядами, например, желатина и гуммиарабика[133, 134]. Полученная оболочка характеризуется хорошей термостойкостью и способна эффективно защищать масла, богатые омега-3, во время UHT-пастеризации[133].
Эмульсии Пикеринга стабилизируются твердыми частицами (например, модифицированными белками или полисахаридами), которые необратимо адсорбируются на границе раздела фаз «масло-вода», образуя механический барьер против коалесценции[135–137]. Такая структура обеспечивает исключительную стабильность, в том числе при термической обработке, что делает их перспективной технологией для пастеризованных липидных эмульсий[138].
Множественные эмульсии вода-в-масле (W/O) (вода-в-масле-в-воде) представляют собой сложные системы, в которых мелкие капли воды диспергированы внутри более крупных капель масла, которые, в свою очередь, диспергированы во внешней водной фазе[139, 140]. Такая структура позволяет инкапсулировать как гидрофильные (во внутренней водной фазе), так и гидрофобные ингредиенты. Это особенно полезная технология для маскировки горьких водорастворимых веществ, которые могут быть заключены во внутреннюю водную фазу, ограничивая их контакт с вкусовыми рецепторами[141, 142].
Электроформование и электрораспыление — это методы, использующие высокое электрическое поле для создания нановолокон или наночастиц из растворов полимеров[143]. Они позволяют инкапсулировать активные ингредиенты в биополимерные матрицы, такие как зеин или сывороточные белки, в условиях отсутствия повышенной температуры, что идеально подходит для термолабильных веществ[144, 145].
Ключевым элементом стабилизации липидов является использование антиоксидантных систем. Смесь токоферолов (витамин E) представляет собой базовый жирорастворимый антиоксидант, прерывающий цепные реакции окисления липидов[146]. Экстракт розмарина, стандартизированный по карнозиновой кислоте и карнозолу, является одобренной ЕС пищевой добавкой (E392) с сильными антиоксидантными свойствами в липидных матрицах и проявляет термостабильность при пастеризации[147]. Аскорбилпальмитат, будучи жирорастворимой формой витамина C (E304), действует синергетически с витамином E, регенерируя его до активной формы[148–150]. Другие антиоксиданты, такие как астаксантин или полифенолы зеленого чая и шалфея, также показали эффективность в защите ПНЖК[151–153].
Выбор материала матрицы для инкапсулирования не менее важен. Изолят сывороточного белка (WPI), гуммиарабик, зеин, хитозан-альгинат и растительные изоляты белков (гороха, сои) обладают различными функциональными свойствами (эмульгирующими, пленкообразующими, гелеобразующими) и могут выбираться в зависимости от требований процесса и конечного продукта[154–163].
Комплексная стратегия разработки составов СППП (FSMP) с ограничением гликолиза
Разработка эффективного и приемлемого продукта СППП (FSMP) с ограничением гликолиза требует целостного подхода, объединяющего знания из биохимии, пищевых технологий и науки о питании. Цель состоит в создании продукта, который не только отвечает конкретным метаболическим задачам, но также является стабильным, безопасным и приятным на вкус для пациента.
Целевой профиль макронутриентов лежит в основе рецептуры. Калории должны поступать на 100% из липидов и белков, при нулевом или следовом количестве усваиваемых углеводов. Типичное соотношение энергии липидов и белков может составлять от 60:15 до 70:20 в зависимости от клинических потребностей и целей (например, индукция более глубокого кетоза по сравнению с поддержанием мышечной массы). Целевая калорийность должна быть высокой, в диапазоне 1,5–2,5 ккал/мл, чтобы обеспечить доставку большого количества энергии в малом объеме, что крайне важно для пациентов с анорексией и ранним насыщением.
Управление осмоляльностью имеет решающее значение для желудочно-кишечной переносимости, особенно в жидких пероральных и энтеральных формулах. Высокое содержание минералов (из солей BHB) и гидролизованные белки могут существенно увеличивать осмоляльность. Целью должно быть достижение значений, не превышающих 400 мосм/кг, что часто требует тщательного подбора ингредиентов и избежания избыточных доз минеральных солей в пользу кетоновых эфиров или MCT[6].
Последовательность производственного процесса должна быть тщательно спланирована для защиты чувствительных ингредиентов. Типичная схема может выглядеть следующим образом:
- Приготовление водной фазы (с растворенными белками, стабилизаторами) и масляной фазы (с растворенными антиоксидантами, например токоферолами и экстрактом розмарина).
- Создание первичной эмульсии путем высокой гомогенизации под давлением (HPH) или микрофлюидизации для получения мелких однородных капель жира.
- Добавление инкапсулированных активных ингредиентов (например, полифенолов в микрокапсулах) после высокотемпературного этапа во избежание их деградации.
- Пастеризация, предпочтительно HTST (высокотемпературная кратковременная) или UHT (ультравысокотемпературная), для минимизации тепловой нагрузки.
- Добавление термолабильных ингредиентов и ингредиентов, маскирующих вкус (например, ароматизаторов, ментола, некоторых блокаторов горечи), в асептических условиях после охлаждения продукта.
- Поддержание pH в диапазоне 6,5–7,2 обычно является оптимальным для стабильности белковых эмульсий и минимизации нежелательных химических взаимодействий.
Стратегии испытаний на стабильность имеют важное значение для обеспечения качества и безопасности продукта в течение всего срока его годности. Это включает ускоренные тесты (при повышенной температуре) и тесты в реальном времени с мониторингом ключевых параметров, таких как размер частиц, стабильность эмульсии, степень окисления липидов (например, перекисное число, TBARS) и содержание активных ингредиентов.
Использование синергии рецептур также имеет решающее значение. Например, сочетание масла MCT с солями BHB может усилить и стабилизировать кетоз. Добавки омега-3 жирных кислот в сочетании с куркумином могут потенцировать противовоспалительные эффекты. Цинк, помимо своей роли в маскировании дисгевзии, может взаимодействовать с биополимерами, такими как гуммиарабик, влияя на реологические свойства продукта.
Нормативно-правовой статус ингредиентов и правовая база для онкологических СДП
Введение в оборот пищевых продуктов для специальных медицинских целей (СДП), включая продукты, предназначенные для онкологических пациентов, подлежит строгим правовым нормативам, направленным на обеспечение безопасности и эффективности этих продуктов. В Европейском союзе базовая правовая база установлена Регламентом (ЕС) № 609/2013 Европейского парламента и Совета о пищевых продуктах для детей раннего возраста, пищевых продуктах для специальных медицинских целей и заменителях суточного рациона для контроля массы тела.
Согласно данному регламенту, СДП представляет собой специально обработанную или сформулированную пищу, предназначенную для диетического ведения пациентов, включая младенцев, под медицинским наблюдением. Она должна использоваться пациентами с ограниченной, нарушенной или расстроенной способностью принимать, переваривать, абсорбировать, метаболизировать или выводить обычные пищевые продукты или определенные содержащиеся в них нутриенты, либо пациентами, чье медицинское состояние обусловливает особые потребности в питании. Состав и маркировка СДП должны соответствовать делегированным актам Комиссии, а их вывод на рынок требует уведомления компетентного национального органа.
Многие ингредиенты, обсуждаемые в данном обзоре, имеют устоявшийся статус в ЕС и США. Среднецепочечные триглицериды (MCT), омега-3 жирные кислоты, токоферолы (витамин E) и экстракт розмарина (E392) имеют статус GRAS (общепризнанно безопасные) в Соединенных Штатах и одобрены в качестве пищевых добавок или ингредиентов в ЕС. Аналогичным образом широко одобрены подсластители, такие как сукралоза и гликозиды стевиола.
Тем не менее, некоторые из более инновационных ингредиентов, такие как кетоновые эфиры и соли BHB, подлежат процедуре «новых пищевых продуктов» (Novel Food) в Европейском союзе в соответствии с Регламентом (ЕС) 2015/2283. Это означает, что перед выходом на рынок они должны пройти строгую оценку безопасности Европейским ведомством по безопасности пищевых продуктов (EFSA). Научные заключения EFSA имеют решающее значение для получения разрешения.
Заявления в отношении свойств СДП также строго регулируются. В отличие от пищевых добавок, маркировка и представление СДП могут содержать информацию о том, что продукт предназначен для диетического ведения при конкретном заболевании, расстройстве или медицинском состоянии. Однако они не могут приписывать продукту свойства предотвращения, лечения или излечения заболеваний. Каждое заявление должно быть подкреплено весомыми научными доказательствами. Требования к клиническим исследованиям как основе для регистрации и обоснования заявлений становятся все более строгими, что крайне важно для обеспечения достоверности и эффективности СДП в онкологическом питании.
10. Заключение и перспективы исследований
Данный обзор систематизирует текущее состояние знаний об ингредиентах и технологиях, имеющих решающее значение для разработки пищевых продуктов для специальных медицинских целей (СДП) с ограничением гликолиза в онкологическом питании. Синтез данных свидетельствует о том, что создание эффективного и приемлемого продукта требует мультидисциплинарного подхода, объединяющего передовую науку о рецептурах с глубоким пониманием патофизиологии опухолей и потребностей пациентов.
Ключевые выводы указывают на широкий спектр технологических инструментов и ингредиентов, позволяющих конструировать безуглеводные рецептуры с высоким содержанием жиров. Липидные основы, полученные из MCT, структурированных липидов и омега-3 жирных кислот, в сочетании с экзогенными кетогенными субстратами формируют надежный метаболический фундамент. Одновременно с этим такие технологии, как микроинкапсулирование и передовые антиоксидантные системы, необходимы для защиты этих чувствительных ингредиентов в процессе пастеризации, обеспечивая их стабильность и функциональность. Не менее важна интеграция стратегий борьбы с дисгевзией, от приема добавок цинка до использования блокаторов горечи и сенсорных модификаторов, что напрямую влияет на приверженность пациентов лечению.
Несмотря на многообещающие механистические основы и многочисленные доклинические исследования, крупным пробелом в доказательной базе является отсутствие рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), оценивающих полные рецептуры СДП с ограничением гликолиза в популяции онкологических пациентов. Большинство существующих исследований сосредоточены на отдельных ингредиентах, а не на синергетическом действии готового продукта. Кроме того, данные о долгосрочной биодоступности и стабильности биоактивных полифенолов в условиях промышленного производства и хранения пастеризованных СДП ограничены. Также существует необходимость в определении и валидации биомаркеров (например, степени кетоза, маркеров воспаления), которые могли бы служить конечными точками в исследованиях эффективности рецептуры.
Таким образом, приоритеты исследований должны быть сосредоточены на:
- Проведении хорошо спланированных РКИ, оценивающих влияние полного, безуглеводного СДП на такие клинические параметры, как нутритивный статус, мышечная масса и сила, качество жизни, переносимость лечения и метаболические маркеры у онкологических пациентов.
- Исследовании стабильности и взаимодействия ингредиентов в сложных пищевых матрицах на протяжении всего жизненного цикла продукта — от производства до потребления.
- Разработке и валидации стандартизированных методов сенсорной оценки и приемлемости продуктов пациентами с дисгевзией.
Подводя итог, клинический потенциал СДП с ограничением гликолиза в онкологии значителен. Дальнейшее развитие в этой области, основанное на строгих исследованиях и технологических инновациях, может привести к созданию нового поколения нутритивной поддержки, лучше адаптированной к уникальным метаболическим и сенсорным потребностям онкологических пациентов.
Доказательная база
Данная обзорная статья основана на анализе 525 научных и интернет-источников. Первоначальный отбор включал 480 научных работ. После применения критериев включения детальному анализу подверглись 237 работ. На основе этого было идентифицировано и тщательно охарактеризовано 50 ключевых ингредиентов и технологий. В финальной версии статьи для обоснования представленных тезисов и выводов процитировано 293 уникальных источника.
