Аннотация
Обоснование: Онкологическое питание ставит перед пищевыми технологами уникальные задачи, включая раковую кахексию, нарушения вкуса (дисгевзию) и измененный метаболизм опухолей, характеризующийся эффектом Варбурга — преимущественным использованием гликолиза. Специализированные пищевые продукты для медицинских целей (FSMP) с ограничением гликолиза, основанные на высокоэнергетических липидах, представляют собой перспективную стратегию метаболической поддержки, однако их разработка требует передовых формуляционных решений.
Цель: Целью данной обзорной статьи является систематический анализ и синтез имеющихся научных данных относительно технологий и ингредиентов, которые могут быть применены при проектировании пищевых продуктов, биологически активных добавок и FSMP с нулевой или крайне низкой гликолитической нагрузкой для онкологических пациентов. Обзор сосредоточен на пяти ключевых областях: (1) липидные основы и кетогенные субстраты, (2) биоактивные модуляторы гликолиза, (3) ингредиенты, поддерживающие метаболизм, (4) технологии маскировки вкуса в контексте дисгевзии и (5) стратегии обеспечения термической и окислительной стабильности во время пастеризации.
Методы: Был проведен обзор научно-технической литературы, в ходе которого проанализировано 525 источников. После процесса отбора 50 ключевых ингредиентов и технологий были подвергнуты детальному анализу относительно их механизма действия, типичных уровней использования, уровня научной доказательности и проблем при разработке рецептур.
Результаты: Был выявлен и охарактеризован широкий спектр ингредиентов. Липидные основы, такие как среднецепочечные триглицериды (MCT), структурированные липиды (MLM) и омега-3 жирные кислоты (EPA/DHA), формируют энергетический фундамент. Экзогенные кетогенные субстраты, включая соли и эфиры кетонов, могут напрямую поддерживать кетоз. Биоактивные полифенолы (куркумин, EGCG, ресвератрол) демонстрируют потенциал для модуляции гликолитических путей in vitro. Обсуждены стратегии борьбы с дисгевзией, включая добавки цинка, комплексообразование с циклодекстринами и использование блокаторов горечи. Технологии инкапсуляции (например, распылительная сушка, коацервация, липосомы) и антиоксидантные системы (токоферолы, экстракт розмарина) также были проанализированы как критически важные для защиты чувствительных липидов во время термической обработки.
Заключение: Эффективная разработка FSMP с ограничением гликолиза требует комплексного подхода, сочетающего выбор соответствующих энергетических субстратов с передовыми сенсорными и стабилизирующими технологиями. Несмотря на наличие прочного механистического и доклинического обоснования для многих ингредиентов, наблюдается нехватка рандомизированных контролируемых клинических исследований (RCTs), оценивающих готовые без углеводные формулы FSMP в популяции онкологических пациентов. Дальнейшие исследования имеют решающее значение для подтверждения клинической эффективности и оптимизации этих современных нутриционных продуктов.
Ключевые слова: специализированные пищевые продукты для медицинских целей (FSMP); онкологическое питание; кахексия; дисгевзия; эффект Варбурга; кетогенная диета; среднецепочечные триглицериды (MCT); омега-3; инкапсуляция; маскировка вкуса; термическая стабильность; полифенолы.
1. Введение
Нутритивные вмешательства в онкологии являются неотъемлемой частью комплексного ухода за пациентами, направленным не только на предотвращение и лечение недостаточности питания, но и на модуляцию метаболического ответа организма на заболевание и терапию. Одним из фундаментальных открытий в биологии рака, имеющим глубокие последствия для нутритивных стратегий, является эффект Варбурга. Описанный почти столетие назад, этот феномен заключается в преимущественном использовании аэробного гликолиза раковыми клетками для производства энергии даже в присутствии достаточного количества кислорода. Эта метаболическая адаптация обеспечивает раковые клетки не только ATP, но и промежуточными продуктами, необходимыми для биосинтеза макромолекул, поддерживая их неконтролируемую пролиферацию. Это оправдывает поиск нутритивных стратегий, основанных на ограничении гликолитических субстратов, таких как глюкоза, в пользу альтернативных источников энергии, главным образом липидов и кетоновых тел [1].
Онкологические пациенты сталкиваются со многими проблемами в питании, которые радикально влияют на качество их жизни и прогноз. Ключевой проблемой является раковая кахексия — сложный метаболический синдром, характеризующийся прогрессирующей потерей мышечной массы (с потерей жировой массы или без нее), которая не может быть полностью обращена вспять с помощью стандартной нутритивной поддержки. По оценкам, она поражает 40-80% пациентов с запущенным раком и является прямой причиной смерти по меньшей мере у 20% из них [2]. Кахексия обусловлена системным воспалением и метаболическими нарушениями, которые приводят к отрицательному энергетическому и белковому балансу. Одновременно с этим очень распространенной и обременительной проблемой являются нарушения вкуса (дисгевзия), вызванные химиотерапией и лучевой терапией, встречающиеся у 73-93% пациентов [3]. Металлический привкус, отвращение к еде или нарушение восприятия сладости приводят к снижению аппетита, уменьшению потребления пищи и углублению истощения.
Доступные в настоящее время специализированные пищевые продукты для медицинских целей (FSMP) для онкологических пациентов, хотя часто являются высокоэнергетическими и высокобелковыми, в значительной степени полагаются на углеводы как на основной источник энергии. Это может быть субоптимальным в контексте метаболизма опухоли и не полностью отвечает специфическим потребностям пациентов с кахексией или дисгевзией. Следовательно, растет интерес к разработке FSMP нового поколения, формуляционным ядром которых является ограничение гликолиза. Такая стратегия предполагает доставку калорий в основном в виде липидов, которые не только обходят гликолитический путь, но и могут индуцировать состояние нутритивного кетоза, обеспечивая кетоновые тела в качестве альтернативного топлива для здоровых клеток и, потенциально, неэффективного для многих типов раковых клеток.
Целью данной обзорной статьи является всесторонний анализ ингредиентов и технологий, которые могут быть использованы для создания передовых, основанных на доказательствах рецептур FSMP с ограничением гликолиза. Этот обзор включает подробное обсуждение липидных основ и кетогенных субстратов, биоактивных модуляторов гликолиза, а также ключевых вспомогательных технологий, таких как передовые методы маскировки вкуса для борьбы с дисгевзией и методы инкапсуляции для обеспечения термической и окислительной стабильности чувствительных ингредиентов во время процессов пастеризации.
2. Липидные основы для FSMP с нулевой гликолитической нагрузкой
Основой для разработки FSMP с ограничением гликолиза является выбор соответствующей липидной базы, которая должна отвечать нескольким ключевым критериям: обеспечивать высокую энергетическую плотность, характеризоваться уникальными метаболическими свойствами, поддерживающими кетогенез, и демонстрировать стабильность во время переработки.
Среднецепочечные триглицериды (MCT)
Среднецепочечные триглицериды (MCT), состоящие в основном из жирных кислот с 8 (каприловая кислота, C8) и 10 (каприновая кислота, C10) атомами углерода, являются фундаментальным компонентом в этой категории [4, 5]. Их уникальный метаболизм включает более быстрое переваривание и прямое всасывание в воротную вену в обход лимфатической системы, что отличает их от длинноцепочечных триглицеридов (LCT) [4, 6, 7]. В печени среднецепочечные жирные кислоты (MCFA) проникают в митохондрии независимо от транспортной системы карнитина, где подвергаются быстрому бета-окислению [5, 8]. В условиях ограниченного поступления глюкозы образующийся ацетил-CoA эффективно перенаправляется на путь кетогенеза, что приводит к увеличению концентрации кетоновых тел в крови [4, 5, 7]. Клинические исследования подтверждают, что добавки MCT эффективно повышают уровни бета-гидроксибутирата (BOHB) [7]. Дозировка в исследованиях варьируется от 3 г/день при энтеральном питании [4] до приема 30 мл масла MCT три раза в день [7]. Рекомендуется начинать с более низких доз (около 5 г) и постепенно увеличивать их во избежание желудочно-кишечного дискомфорта, такого как диарея или спазмы [9, 10]. Важным аспектом формуляции является контроль осмоляльности, которая не должна превышать 400 mOsm/kg [6]. Эмульгирование MCT может улучшить переносимость и потенциально усилить кетогенный эффект [9, 10].
Свободные жирные кислоты C8 и C10 (MCFA)
Свободные жирные кислоты C8 и C10 (MCFA) также играют важную роль. Каприловая кислота (C8) считается наиболее кетогенным компонентом MCT, демонстрируя в несколько раз более сильное действие по сравнению с C10 [10]. Этот механизм частично связан с ее способностью проникать через внутреннюю митохондриальную мембрану независимо от карнитин-пальмитоилтрансферазы-I (CPT-I) [10]. Доклинические исследования предполагают, что MCFA, включая каприловую кислоту, могут проявлять прямые противораковые свойства, например, путем ингибирования гликолиза в раковых клетках [1, 11].
Длинноцепочечные триглицериды (LCT)
Длинноцепочечные триглицериды (LCT), особенно богатые олеиновой кислотой (MUFA), такие как высокоолеиновое подсолнечное масло или оливковое масло, являются ценным дополнением к липидной базе. Они характеризуются большей окислительной стабильностью по сравнению с маслами, богатыми полиненасыщенными жирными кислотами (PUFA), что критически важно во время пастеризации [12, 13]. Олеиновая кислота метаболически нейтральна в отношении пути эйкозаноидов и не является предшественником провоспалительных медиаторов, в отличие от омега-6 кислот [14]. Липидные эмульсии на основе оливкового масла (например, 80% оливкового, 20% соевого масла) показали более низкий провоспалительный потенциал и меньший окислительный стресс в клинических исследованиях по сравнению со стандартными эмульсиями MCT/LCT [12, 14, 15].
Структурированные липиды (SL)
Структурированные липиды (SL), особенно типа MLM (medium-long-medium), представляют собой передовую технологию, включающую ферментативную переэтерификацию, в результате которой MCFA располагаются в положениях sn-1 и sn-3 молекулы глицерина, а LCFA — в положении sn-2 [16–18]. Такая структура обеспечивает как быструю, так и стабильную доставку энергии. MCFA быстро высвобождаются липазой, обеспечивая энергию, в то время как LCFA в форме 2-моноглицерида (2-MAG) эффективно всасываются [17, 18]. По сравнению с физическими смесями MCT и LCT, липиды MLM позволяют избежать быстрого высвобождения MCFA, что может снизить метаболическую нагрузку на печень [16]. Однако следует помнить об их низкой окислительной стабильности, что требует добавления антиоксидантов в рецептуру [16, 17, 19].
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (PUFA)
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (PUFA), главным образом эйкозапентаеновая кислота (EPA) и докозагексаеновая кислота (DHA), получаемые из рыбьего жира или масла микроводорослей, являются ключевыми ингредиентами с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием [2, 20, 21]. Механизм их действия включает ингибирование выработки провоспалительных эйкозаноидов, производных арахидоновой кислоты (омега-6), и синтез противовоспалительных резольвинов [20, 22, 23]. В онкологии EPA особенно изучается в контексте профилактики и лечения кахексии, демонстрируя способность защищать мышечную массу [2]. Типичные дозы в клинических исследованиях варьируются от 300 мг до 5 г EPA+DHA в сутки [24]. Основной проблемой при разработке является их исключительная склонность к окислению, что порождает нежелательные вкусы и запахи [2, 22].
Масло авокадо и льняное масло
Масло авокадо и льняное масло являются альтернативными растительными источниками липидов. Масло авокадо богато олеиновой кислотой (~70-75%) и природными антиоксидантами (токоферолы, фитостеролы), что обеспечивает ему высокую термическую стабильность (точка дымления >250°C) [25]. Льняное масло является самым богатым растительным источником альфа-линоленовой кислоты (ALA), предшественника EPA и DHA [26–28]. ALA проявляет противовоспалительное действие, конкурируя с линолевой кислотой в метаболических путях [26, 27, 29]. Однако оно крайне чувствительно к окислению и требует хранения при низких температурах и защиты от света [27, 28].
Фосфолипиды
Фосфолипиды (лецитин, фосфолипиды криля), главным образом фосфатидилхолин (PC), играют двойную роль: как структурный компонент клеточных мембран и как природный эмульгатор [30, 31]. Они обеспечивают биодоступный холин и облегчают переваривание и всасывание жиров, участвуя в образовании мицелл [31, 32]. Было показано, что EPA и DHA, поставляемые в форме фосфолипидов (например, из масла криля), обладают более высокой биодоступностью по сравнению с формами триглицеридов или этиловых эфиров [31].
3. Экзогенные кетогенные субстраты
Для быстрого и эффективного индукции состояния нутритивного кетоза, независимо от диетических ограничений, были разработаны экзогенные источники кетоновых тел. Они являются ценными добавками к формулам FSMP, позволяя повысить уровень бета-гидроксибутирата (BHB) в крови, что может быть метаболически полезно для онкологических пациентов [33]. Эти соединения позволяют обойти эндогенный печеночный кетогенез, обеспечивая готовый энергетический субстрат для мозга и мышц [34, 35].
Минеральные соли BHB
Минеральные соли BHB являются наиболее распространенной формой экзогенных кетонов. Это соединения, в которых молекула BHB ионно связана с минералами, такими как натрий, калий, кальций или магний [34–36]. Эта форма улучшает стабильность, растворимость в воде и биодоступность BHB [35]. Кинетические исследования на здоровых добровольцах показали, что прием солей BHB в дозе 0.5 г/кг массы тела приводит к значительному увеличению концентрации D-betaHB в крови [37]. Терапевтические дозы в клинических исследованиях варьируются от 6-12 г BHB в день до 30-50 г/день в зависимости от цели вмешательства [38, 39]. Основной проблемой, связанной с солями BHB, является их вкус — часто описываемый как кислый, соленый или даже мыльный — что является значительным барьером для принятия пациентами, особенно с дисгевзией [37]. Кроме того, высокие дозы могут привести к желудочно-кишечному дискомфорту и вносить значительную минеральную нагрузку, что может повлиять на кислотно-щелочной и электролитный баланс и требует мониторинга [37].
Эфиры кетонов (KE)
Эфиры кетонов (KE) представляют собой другое поколение кетогенных субстратов, характеризующееся более высокой эффективностью в повышении уровня BHB в крови. Это соединения, в которых молекулы кетоновых тел (например, ацетоацетат или BHB) связаны эфирной связью со спиртом, чаще всего (R,S)-1,3-бутандиолом [40, 41]. После употребления эфиры гидролизуются в кишечнике эстеразами, высвобождая кетоновые тела и бутандиол, который затем метаболизируется в печени в BHB [42–44]. Клинические исследования показали, что эфиры кетонов могут повышать уровень BHB в крови до терапевтических значений (2-5 мМ), одновременно снижая уровень глюкозы [45]. Примеры доз, используемых в исследованиях на людях, составляют от 12.5 г до 50 г эфира на порцию [39, 43]. Как и соли, эфиры кетонов характеризуются очень неприятным, горьким вкусом, что является серьезной проблемой при разработке рецептур [40, 42, 44]. В исследованиях предпринимались попытки маскировки вкуса, например, путем добавления стевии, а также подачи продукта в виде охлажденного ароматизированного напитка (например, шоколадного или тропического) [39, 40, 43, 44]. Тем не менее, зарегистрированные побочные эффекты, такие как тошнота, головокружение и желудочно-кишечный дискомфорт, остаются проблемой [33, 42, 44].
Моноэфиры D-BHB
Моноэфиры D-BHB, такие как моноэфир (R)-1,3-бутандиола и D-бета-гидроксибутирата, являются более новой формой, которая доставляет биологически активный изомер D-BHB, что может привести к более быстрому и эффективному увеличению его концентрации в плазме по сравнению с рацемическими смесями [46].
1-Монокаприн
1-Монокаприн (среднецепочечный моноацилглицерин) представляет собой моноглицерид каприновой кислоты (C10) [47]. Хотя он не является прямым предшественником кетоновых тел, как соли или эфиры, он служит источником MCFA, которые являются субстратами для кетогенеза. Среднецепочечные моноглицериды (MCM) изучаются на предмет их влияния на метаболическое здоровье [48]. 1-монокаприн — это твердое соединение с температурой плавления около 53°C, что необходимо учитывать в термических процессах [49]. Он может действовать как со-ПАВ, облегчая образование стабильных микроэмульсий или эмульсий в водных составах, что может улучшить дисперсию и всасывание липидов в желудочно-кишечном тракте [50, 51].
4. Биоактивные модуляторы гликолиза, разрешенные в пищевых продуктах/FSMP/добавках
Помимо ограничения экзогенных гликолитических субстратов, стратегия разработки FSMP для онкологических пациентов может быть обогащена биоактивными соединениями природного происхождения, которые демонстрируют способность модулировать ключевые метаболические пути в раковых клетках. Многие растительные полифенолы, разрешенные для использования в пищевых продуктах и диетических добавках, были изучены на предмет их способности ингибировать гликолиз, часто путем прямого или косвенного ингибирования таких ферментов, как гексокиназа 2 (HK2), лактатдегидрогеназа А (LDHA) или пируваткиназа М2 (PKM2).
Куркумин
Куркумин, основной полифенол куркумы (Curcuma longa), является одним из наиболее изученных соединений в этом контексте [52, 53]. Его противораковое действие многогранно и включает, помимо прочего, ингибирование сигнальных путей NF-kappaB и COX-2, активацию антиоксидантного пути Nrf2 и прямую модуляцию метаболизма [54, 55]. Исследования in vitro показали, что куркумин может ингибировать ключевые гликолитические ферменты, включая HK2 [56]. Клинические данные онкологических исследований, хотя и находятся на ранних стадиях, свидетельствуют о безопасности использования даже в высоких дозах (до 8 г/день) [53]. Основной проблемой является низкая биодоступность куркумина, обусловленная его плохой растворимостью в воде и быстрым метаболизмом [52, 54]. Для улучшения абсорбции используются передовые системы доставки, такие как фитосомальные составы (комплексы с фосфатидилхолином), которые показали значительное увеличение биодоступности [53]. Исследования показали, что комплексы лецитин-куркумин защищают соединение от деградации при кишечном pH и повышенных температурах (65°C), что важно в контексте пастеризации [57].
Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG)
Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), самый распространенный и активный катехин зеленого чая (Camellia sinensis), также демонстрирует потенциал в модуляции энергетического метаболизма раковых клеток [58]. Механизмы действия EGCG включают ингибирование транспортеров глюкозы (например, GLUT1), ингибирование LDHA и влияние на сигнальные пути PI3K/Akt/mTOR [59]. EGCG, как и куркумин, обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами [58, 60]. Дозы, используемые в клинических исследованиях, обычно составляют 300-800 мг EGCG в день [61]. Проблемой является низкая биодоступность и стабильность EGCG, особенно в нейтральных или щелочных средах pH, что приводит к быстрой деградации [58, 62]. Технологии инкапсуляции являются перспективной стратегией для улучшения стабильности и доставки EGCG в пищевых составах [61, 62]. Однако следует соблюдать осторожность, так как высокие дозы EGCG (>=800 мг/день) были связаны с риском повреждения печени [61].
Ресвератрол
Ресвератрол, полифенол, содержащийся, в частности, в винограде, известен тем, что активирует сиртуины (например, SIRT1) и AMP-активируемую протеинкиназу (AMPK), которые являются ключевыми регуляторами клеточного метаболизма [63]. Активация AMPK ресвератролом может привести к ингибированию анаболических путей и гликолиза. Доклинические исследования предполагают, что ресвератрол может ингибировать гликолиз путем снижения экспрерии HIF-1alpha [64]. Дозы, используемые в исследованиях на людях, варьируются от 500 мг до 5 г в день, при этом дозы выше 2.5 г потенциально могут вызывать желудочно-кишечный дискомфорт [65]. Как и другие полифенолы, ресвератрол характеризуется низкой растворимостью в воде и стабильностью, будучи чувствительным к свету, кислороду и изменениям pH, что требует использования систем инкапсуляции для его защиты [63, 65].
Кверцетин, флавоноид, часто встречающийся во фруктах и овощах, также проявляет противораковую активность, модулируя сигнальные пути, такие как PI3K/mTOR, и ингибируя фермент PKM2 [66]. Его основным ограничением является очень низкая растворимость в воде (около 0.01 мг/мл) и низкая биодоступность [66, 67]. Решением этой проблемы являются фитосомальные формулы (например, Quercefit®), в которых кверцетин комплексуется с подсолнечным лецитином. Такой состав, как показали клинические исследования, может повысить биодоступность кверцетина до 20 раз по сравнению с немодифицированной формой [66, 68]. Дозировка в клинических испытаниях с использованием фитосом кверцетина варьировалась от 500 до 1000 мг в день [66–68].
Генистеин, изофлавон сои, действует как фитоэстроген, воздействуя на рецепторы эстрогена, но также модулирует гормонально-независимые пути [69, 70]. Было показано, что генистеин ограничивает поглощение глюкозы и глутамина раковыми клетками и влияет на сигнальные пути, такие как PI3K/Akt и HIF-1α [71]. Это еще одно соединение с низкой растворимостью в воде, что ограничивает его применение [69].
Берберин, изохинолиновый алкалоид, является мощным активатором AMPK, что приводит к ингибированию пути mTOR и подавлению пролиферации раковых клеток [72]. Его биодоступность крайне низка, оценивается менее чем в 1% [73]. По этой причине, аналогично кверцетину и куркумину, были разработаны фитосомальные формулы (например, Berbevis®), которые значительно улучшают его всасывание и переносимость [74, 75]. Дозы берберина, используемые в клинических исследованиях, обычно варьируются от 900 до 1500 мг в день [75].
Поддерживающие биоактивные вещества: антикатаболические, митохондриальные и противовоспалительные
В дополнение к ингредиентам, напрямую модулирующим гликолиз, эффективные рецептуры FSMP для онкологических пациентов должны включать соединения, поддерживающие общее метаболическое состояние, особенно в контексте кахексии и высокой потребности в энергии.
Коэнзим Q10 (CoQ10) в двух его формах — окисленной (убихинон) и восстановленной (убихинол) — является ключевым компонентом митохондриальной дыхательной цепи, необходимым для производства ATP [76, 77]. Будучи единственным эндогенно синтезируемым жирорастворимым антиоксидантом, он защищает клеточные мембраны и липопротеины от перекисного окисления липидов [76, 78]. В контексте диеты с высоким содержанием жиров CoQ10 может поддерживать эффективность энергетического метаболизма в митохондриях. Клинические исследования предполагают, что добавки CoQ10, обычно в дозах 100–300 мг в день, могут принести пользу в условиях повышенного окислительного стресса [76–78]. Формуляция с CoQ10 требует использования липидного носителя (например, соевого масла), так как он нерастворим в воде, а его кристаллическая форма имеет значительно более низкую биодоступность [76, 77].
L-карнитин и ацетил-L-карнитин (ALCAR) необходимы для транспортировки длинноцепочечных жирных кислот в митохондриальный матрикс, где они подвергаются β-окислению [79, 80]. В рационе, богатом липидами, адекватное поступление L-карнитина имеет решающее значение для эффективного использования жиров в качестве источника энергии. Дефицит карнитина часто наблюдается у онкологических пациентов, что может способствовать утомляемости и слабости. В клинических исследованиях в онкологии оценивались добавки L-карнитина в дозах от 2 до 6 граммов в день для лечения усталости и кахексии [81–84]. Биодоступность L-карнитина из добавок относительно низка (14-18%) и зависит от дозы [84, 85]. Следует проявлять осторожность в отношении взаимодействия с некоторыми лекарствами, например, антибиотиками, содержащими пивалат [79].
Лейцин и его метаболит HMB (β-гидрокси-β-метилбутират) играют ключевую роль в регуляции метаболизма мышечного белка. Лейцин является мощным активатором сигнального пути mTOR, который инициирует синтез мышечного белка [86, 87]. HMB проявляет двойное действие: он не только стимулирует синтез белка (через активацию mTORC1), но и ингибирует его распад (протеолиз), главным образом путем подавления убиквитин-протеасомного пути [86, 88, 89]. Это делает HMB особенно перспективным ингредиентом в борьбе с саркопенией и раковой кахексией [88]. Клинические и доклинические исследования предполагают, что HMB более эффективен, чем лейцин, в ингибировании катаболизма [90]. Типичные дозы добавок HMB варьируются от 1.5 до 3 г в день, при этом дозы до 6 г/день считаются безопасными [86, 88, 91]. HMB доступен в виде соли кальция (HMB-Ca) или в виде свободной кислоты (HMB-FA), при этом кислотная форма потенциально характеризуется более быстрым всасыванием [86, 88, 91].
Глицин, простейшая аминокислота, традиционно считавшаяся неэссенциальной, приобретает все большее значение как компонент с противовоспалительными, иммуномодулирующими и цитопротекторными свойствами [92, 93]. Он является предшественником глутатиона, ключевого внутриклеточного антиоксиданта [94]. Доклинические исследования на моделях раковой кахексии показали, что добавки глицина защищают мышечную массу, снижают окислительный стресс и экспрессию генов, связанных с распадом белка [95]. В клинических исследованиях использовались дозы от 3–5 г в день до 0.4 г/кг массы тела [96, 97]. Глицин хорошо растворим в воде и обладает сладким вкусом, что облегчает его включение в рецептуры [93, 94, 98].
Изолят/Гидролизат сывороточного белка (WPI/WPH) считается одним из самых высококачественных источников белка в клиническом питании благодаря полноценному аминокислотному профилю, высокому содержанию аминокислот с разветвленной цепью (BCAA), включая лейцин, и быстрой усвояемости [99]. WPI, будучи практически свободным от лактозы и жира, является отличным выбором для пациентов с непереносимостью [100]. Гидролизаты (WPH), будучи «предварительно переваренными» белками, обеспечивают еще более быстрое всасывание аминокислот и пептидов [101, 102]. Сывороточные белки также являются богатым источником цистеина, аминокислоты, ограничивающей синтез глутатиона, что может поддерживать антиоксидантную систему организма [100, 103, 104]. Клинические исследования в онкологии подтвердили, что добавки WPI в дозах 20–40 г/день могут улучшить нутритивный статус, мышечную массу и силу, а также снизить токсичность химиотерапии [100, 103, 105]. Однако следует проявлять осторожность в отношении термической обработки, так как сывороточные белки денатурируют при температурах выше примерно 65°C, что может изменить их функциональные свойства и текстуру [87, 101, 102].
Управление дисгевзией, вызванной онкологическим лечением
Нарушения вкуса и обоняния (дисгевзия) относятся к числу наиболее беспокоящих побочных эффектов химиотерапии и лучевой терапии, значительно снижая качество жизни и приводя к отвращению к еде и истощению. Эффективное управление этими симптомами является решающим элементом в разработке приемлемых и эффективных формул FSMP.
Цинк — это микроэлемент с документированной ролью во вкусовой функции [106]. Его дефицит может привести к нарушению вкусового восприятия, а добавки являются одной из наиболее изученных стратегий лечения дисгевзии. Механизм действия цинка, вероятно, связан с его ролью кофактора ферментов, критически важных для регенерации и функционирования вкусовых сосочков [3]. Мета-анализы клинических исследований показывают, что добавки цинка, чаще всего в виде сульфата, глюконата или ацетата, в дозах от 25 до 60 мг ионов Zn²⁺ в день могут быть эффективны в облегчении дисгевзии, вызванной лучевой терапией головы и шеи [107]. Результаты для дисгевзии после химиотерапии менее однозначны [107]. Особенно перспективным является полапрецинк, хелат цинка и L-карнозина, который, помимо доставки цинка, оказывает защитное действие на слизистую оболочку [3]. Важно помнить о биодоступности цинка, которая может быть ограничена фитатами, присутствующими в растительных продуктах [108, 109].
Циклодекстрины (CD), особенно β-циклодекстрин (β-CD) и его гидроксипропильное производное (HP-β-CD), представляют собой циклические олигосахариды с торообразной структурой [110]. Они обладают гидрофобной внутренней частью и гидрофильной внешней поверхностью, что позволяет им образовывать комплексы включения с гидрофобными молекулами, включая многие горькие лекарства и биоактивные ингредиенты [110]. Заключая горькую молекулу в свою полость, циклодекстрины физически ограничивают ее контакт со вкусовыми рецепторами языка, эффективно маскируя горечь [111]. Эта технология особенно полезна для горьких липофильных ингредиентов, таких как некоторые полифенолы. HP-β-CD имеет статус GRAS от FDA и одобрен в качестве вспомогательного вещества в фармацевтических продуктах [110, 111]. Циклодекстрины термически стабильны (выше 200°C), что делает их совместимыми с процессами пастеризации [110].
Комплексная коацервация — это процесс, при котором два противоположно заряженных биополимера (обычно белок и полисахарид, например, желатин и гуммиарабик или желатин и карбоксиметилцеллюлоза) отделяются от раствора, образуя концентрированную жидкую фазу (коацерват), которая может быть использована для микроинкапсуляции [112–114]. Сформированная оболочка действует как физический барьер, который может защищать активные ингредиенты и маскировать их нежелательный вкус [112, 114]. Процесс зависит от pH, соотношения полимеров и ионной силы [112, 113]. Коацерваты демонстрируют хорошую термическую стабильность, что предполагает их пригодность для пастеризованных продуктов [113, 114].
Липосомы и мицеллы
Липосомы и мицеллы — это наноносители на основе липидов. Липосомы, состоящие из одного или нескольких фосфолипидных бислоев, могут инкапсулировать как гидрофильные соединения (в водном ядре), так и гидрофобные соединения (в бислое) [115]. Мицеллы, образованные поверхностно-активными веществами, инкапсулируют гидрофобные соединения в своем ядре. Обе системы создают физический барьер, препятствующий контакту горького вещества с вкусовыми рецепторами [115]. Покрытие липосом белками, такими как изолят сывороточного белка (WPI), может дополнительно повысить стабильность и эффективность маскировки горечи [116].
Ментол и масло мяты перечной действуют путем активации холодового рецептора TRPM8, вызывая ощущение охлаждения во рту [117, 118]. Это сильное сенсорное впечатление может эффективно маскировать другие неприятные вкусы, включая металлический привкус, о котором часто сообщают пациенты. Эффект ментола зависит от концентрации: низкие концентрации вызывают приятную прохладу, в то время как высокие могут оказывать раздражающее действие [117, 119]. Клинические исследования показали, что ароматерапия с использованием масла мяты перечной может уменьшить тошноту и рвоту, вызванные химиотерапией, что косвенно улучшает восприятие вкуса [120, 121].
Интенсивные подсластители, такие как сукралоза, стевиолгликозиды (например, Reb M) и аспартам, позволяют придавать сладкий вкус без добавления калорий и углеводов [122, 123]. Их применение имеет решающее значение в рецептурах с ограничением гликолиза. Сукралоза термически стабильна и устойчива в широком диапазоне pH, что делает ее универсальным выбором [123]. Аспартам менее термически стабилен [123]. Следует отметить, что некоторые из этих веществ могут иметь горькое или металлическое послевкусие, что может потребовать дополнительной маскировки.
Блокаторы горечи, такие как глюконат натрия или AMP (аденозинмонофосфат), представляют собой соединения, которые напрямую взаимодействуют с рецепторами горького вкуса (T2Rs) или сигнальными путями, подавляя восприятие горечи. Было показано, что соли натрия, включая глюконат, эффективно подавляют горечь многих соединений [124, 125]. Такие соединения, как GIV3727, действуют как антагонисты рецепторов T2R, блокируя их активацию горькими веществами [126]. Использование этих специфических блокаторов может быть эффективной стратегией, особенно для составов, содержащих очень горькие активные ингредиенты или лекарства.
Технологии инкапсуляции и термическая стабилизация липидов во время пастеризации
Рецептуры FSMP с высоким содержанием жиров, особенно обогащенные полиненасыщенными жирными кислотами (PUFA), такими как омега-3, исключительно чувствительны к окислению. Процессы пастеризации (HTST, UHT), необходимые для обеспечения микробиологической безопасности, могут ускорять деградацию липидов из-за высокой температуры. Поэтому применение технологий инкапсуляции и соответствующих антиоксидантных систем имеет решающее значение.
Распылительная сушка является одним из наиболее часто используемых методов микроинкапсуляции в пищевой промышленности. Она включает в себя распыление эмульсии (масляная фаза, содержащая активный ингредиент, в водной фазе с материалом оболочки) в потоке горячего воздуха [127, 128]. Быстрое испарение воды (в течение нескольких секунд) приводит к образованию порошка, в котором капли масла заключены внутри матрицы стенки [128, 129]. В качестве материалов стенок (матриц) используются белки (например, изолят сывороточного белка (WPI)), полисахариды (гуммиарабик, OSA-модифицированные крахмалы) или их комбинации [129]. Хотя процесс протекает быстро, высокая температура воздуха на входе и присутствие кислорода могут способствовать окислению. Этому можно противодействовать, используя азот вместо воздуха или добавляя антиоксиданты в эмульсию перед сушкой [128].
Охлаждающее распыление (spray congealing / spray chilling) — это технология, при которой расплавленный липидный носитель (твердый жир при комнатной температуре), содержащий растворенный или диспергированный активный ингредиент, распыляется в охлаждающую камеру [130, 131]. Капли застывают при контакте с холодным воздухом, образуя твердые липидные микрочастицы (SLM) [132]. Преимуществом этого метода являются более мягкие температурные условия по сравнению с распылительной сушкой, что благоприятно для термолабильных ингредиентов [130]. В качестве носителей используются жиры с температурой плавления выше 45°C для обеспечения стабильности частиц [132]. Эта технология позволяет контролировать высвобождение и маскировать вкус [130, 131].
Комплексная коацервация — это процесс формирования микрокапсул путем фазового разделения двух противоположно заряженных биополимеров, например, желатина и гуммиарабика [133, 134]. Полученная оболочка характеризуется хорошей термостойкостью и может эффективно защищать масла, богатые омега-3, во время UHT-пастеризации [133].
Эмульсии Пикеринга стабилизируются твердыми частицами (например, модифицированными белками или полисахаридами), которые необратимо адсорбируются на границе раздела масло-вода, образуя механический барьер против коалесценции [135–137]. Такая структура обеспечивает исключительную стабильность, в том числе во время термической обработки, что делает их перспективной технологией для пастеризованных липидных эмульсий [138].
Множественные эмульсии W/O/W (вода-в-масле-в-воде) представляют собой сложные системы, в которых мелкие капли воды диспергированы внутри более крупных капель масла, которые, в свою очередь, диспергированы во внешней водной фазе [139, 140]. Такая структура позволяет инкапсулировать как гидрофильные (во внутренней водной фазе), так и гидрофобные ингредиенты. Это особенно полезная технология для маскировки горьких водорастворимых веществ, которые могут быть заключены во внутреннюю водную фазу, что ограничивает их контакт со вкусовыми рецепторами [141, 142].
Электроспиннинг и электрораспыление — это методы, использующие сильное электрическое поле для создания нановолокон или наночастиц из растворов полимеров [143]. Они позволяют инкапсулировать активные ингредиенты в биополимерные матрицы, такие как зеин или сывороточные белки, в условиях без повышенной температуры, что идеально подходит для термолабильных веществ [144, 145].
Ключевым элементом стабилизации липидов является использование антиоксидантных систем. Смесь токоферолов (витамин Е) является основным жирорастворимым антиоксидантом, прерывающим цепные реакции окисления липидов [146]. Экстракт розмарина, стандартизированный по карнозиновой кислоте и карнозолу, является одобренной в ЕС пищевой добавкой (E392) с сильными антиоксидантными свойствами в липидных матрицах и проявляет термическую стабильность во время пастеризации [147]. Аскорбилпальмитат, как жирорастворимая форма витамина С (E304), действует синергично с витамином Е, восстанавливая его до активной формы [148–150]. Другие антиоксиданты, такие как астаксантин или полифенолы зеленого чая и шалфея, также показали эффективность в защите PUFA [151–153].
Выбор материала матрицы для инкапсуляции не менее важен. Изолят сывороточного белка (WPI), гуммиарабик, зеин, хитозан-альгинат и изоляты растительных белков (гороховый, соевый) предлагают различные функциональные свойства (эмульгирующие, пленкообразующие, гелеобразующие) и могут быть выбраны в зависимости от требований процесса и конечного продукта [154–163].
Интегрированная стратегия разработки рецептур FSMP с ограничением гликолиза
Проектирование эффективного и приемлемого FSMP с ограничением гликолиза требует целостного подхода, объединяющего знания в области биохимии, пищевых технологий и нутрициологии. Цель состоит в том, чтобы создать продукт, который не только отвечает конкретным метаболическим задачам, но и является стабильным, безопасным и приятным на вкус для пациента.
Целевой макронутриентный профиль является основой рецептуры. Калории должны поступать на 100% из липидов и белков, при нулевом или следовом содержании усвояемых углеводов. Типичное энергетическое соотношение липидов и белков может варьироваться от 60:15 до 70:20, в зависимости от клинических потребностей и целей (например, индукция более глубокого кетоза против поддержки мышечной массы). Целевая калорийность должна быть высокой, в диапазоне 1.5–2.5 ккал/мл, чтобы обеспечить доставку большого количества энергии в малом объеме, что критически важно для пациентов с анорексией и быстрым насыщением.
Управление осмоляльностью имеет решающее значение для желудочно-кишечной переносимости, особенно в жидких формах для перорального и энтерального приема. Высокое содержание минералов (из солей BHB) и гидролизованные белки могут значительно повышать осмоляльность. Целью должно быть достижение значений, не превышающих 400 mOsm/kg, что часто требует тщательного подбора ингредиентов и отказа от чрезмерных доз минеральных солей в пользу эфиров кетонов или MCT [6].
Последовательность производственного процесса должна быть тщательно спланирована для защиты чувствительных ингредиентов. Типичная схема может выглядеть следующим образом:
- Приготовление водной фазы (с растворенными белками, стабилизаторами) и масляной фазы (с растворенными антиоксидантами, например, токоферолами и экстрактом розмарина).
- Создание первичной эмульсии путем гомогенизации под высоким давлением (HPH) или микрофлюидизации для получения мелких однородных капель жира.
- Добавление инкапсулированных активных ингредиентов (например, полифенолов в микрокапсулах) после этапа высокотемпературной обработки во избежание их деградации.
- Пастеризация, предпочтительно HTST (High Temperature Short Time) или UHT (Ultra-High Temperature), для минимизации тепловой нагрузки.
- Добавление термолабильных и маскирующих вкус ингредиентов (например, ароматизаторов, ментола, некоторых блокаторов горечи) в асептических условиях после охлаждения продукта.
- Поддержание pH в диапазоне 6.5–7.2 обычно оптимально для стабильности белковых эмульсий и минимизации нежелательных химических взаимодействий.
Стратегии тестирования стабильности необходимы для обеспечения качества и безопасности продукта на протяжении всего срока его годности. Это включает ускоренные (при повышенной температуре) и испытания в реальном времени, мониторинг ключевых параметров, таких как размер частиц, стабильность эмульсии, степень окисления липидов (например, перекисное число, TBARS) и содержание активных ингредиентов.
Использование синергии в рецептурах также имеет решающее значение. Например, сочетание масла MCT с солями BHB может усилить и стабилизировать кетоз. Прием омега-3 жирных кислот в сочетании с куркумином может усилить противовоспалительное действие. Цинк, помимо своей роли в маскировке дисгевзии, может взаимодействовать с биополимерами, такими как гуммиарабик, влияя на реологические свойства продукта.
Регуляторный статус ингредиентов и правовые основы для онкологических FSMP
Вывод на рынок специализированных пищевых продуктов для медицинских целей (FSMP), включая продукты, предназначенные для онкологических пациентов, регулируется строгими правовыми нормами, направленными на обеспечение безопасности и эффективности этих продуктов. В Европейском Союзе основная правовая база установлена Регламентом (ЕС) № 609/2013 Европейского парламента и Совета по пищевым продуктам для младенцев и детей раннего возраста, продуктам для специальных медицинских целей и полной замене рациона для контроля веса.
Согласно этому регламенту, FSMP — это специально переработанные или разработанные пищевые продукты, предназначенные для диетического ведения пациентов, включая младенцев, под медицинским наблюдением. Они должны использоваться пациентами с ограниченной, ослабленной или нарушенной способностью принимать, переваривать, всасывать, метаболизировать или выводить обычные пищевые продукты или определенные питательные вещества, содержащиеся в них, или пациентами, чье состояние здоровья обуславливает особые потребности в питании. Состав и маркировка FSMP должны соответствовать делегированным актам Комиссии, а их размещение на рынке требует уведомления компетентного национального органа.
Многие ингредиенты, обсуждаемые в данном обзоре, имеют установленный статус в ЕС и США. Среднецепочечные триглицериды (MCT), омега-3 жирные кислоты, токоферолы (витамин Е) и экстракт розмарина (E392) имеют статус GRAS (Generally Recognized as Safe) в Соединенных Штатах и одобрены в качестве пищевых добавок или ингредиентов в ЕС. Аналогичным образом широко одобрены подсластители, такие как сукралоза и стевиолгликозиды.
Однако некоторые из более инновационных ингредиентов, такие как эфиры кетонов и соли BHB, подпадают под процедуру Novel Food в Европейском Союзе в соответствии с Регламентом (ЕС) 2015/2283. Это означает, что перед выпуском на рынок они должны пройти строгую оценку безопасности Европейским агентством по безопасности продуктов питания (EFSA). Научные заключения EFSA имеют решающее значение для получения разрешения.
Заявления о свойствах FSMP также строго регламентированы. В отличие от биологически активных добавок к пище, маркировка и представление FSMP могут включать информацию о том, что продукт предназначен для диетического ведения при конкретном заболевании, расстройстве или патологическом состоянии. Однако они не могут приписывать продукту свойства профилактики, лечения или излечения болезней. Каждое утверждение должно быть подкреплено надежными научными данными. Требования к клиническим исследованиям как основе для регистрации и обоснования претензий становятся все более строгими, что крайне важно для обеспечения доверия и эффективности FSMP в онкологическом питании.
10. Заключение и перспективы исследований
Данный обзор систематизирует текущее состояние знаний об ингредиентах и технологиях, имеющих решающее значение для разработки специализированных пищевых продуктов для медицинских целей (FSMP) с ограничением гликолиза в онкологическом питании. Синтез данных указывает на то, что создание эффективного и приемлемого продукта требует мультидисциплинарного подхода, сочетающего передовую науку о рецептурах с глубоким пониманием патофизиологии опухолей и потребностей пациентов.
Ключевые выводы указывают на широкий спектр технологических инструментов и ингредиентов, позволяющих разрабатывать без углеводные формулы с высоким содержанием жиров. Липидные основы на базе MCT, структурированных липидов и омега-3 жирных кислот в сочетании с экзогенными кетогенными субстратами формируют прочный метаболический фундамент. В то же время технологии, такие как микроинкапсуляция и передовые антиоксидантные системы, необходимы для защиты этих чувствительных ингредиентов во время пастеризации, обеспечивая их стабильность и функциональность. Не менее важной является интеграция стратегий борьбы с дисгевзией, от добавок цинка до использования блокаторов горечи и сенсорных модификаторов, что напрямую влияет на комплаентность пациентов.
Несмотря на многообещающее механистическое обоснование и многочисленные доклинические исследования, основным пробелом в доказательной базе является отсутствие рандомизированных контролируемых исследований (RCTs), оценивающих полные составы FSMP с ограничением гликолиза у онкологических пациентов. Большинство существующих исследований сосредоточены на отдельных ингредиентах, а не на синергическом действии готового продукта. Кроме того, ограничены данные о долгосрочной биодоступности и стабильности биоактивных полифенолов в условиях промышленного производства и хранения пастеризованных FSMP. Также существует необходимость в определении и валидации биомаркеров (например, степени кетоза, маркеров воспаления), которые могли бы служить конечными точками в исследованиях эффективности рецептур.
Приоритеты исследований должны быть сосредоточены на:
- Проведении хорошо спланированных RCTs, оценивающих влияние полноценных FSMP с нулевым содержанием углеводов на клинические параметры, такие как нутритивный статус, мышечная масса и сила, качество жизни, переносимость лечения и метаболические маркеры у онкологических пациентов.
- Изучении стабильности и взаимодействия ингредиентов в сложных пищевых матрицах на протяжении всего жизненного цикла продукта — от производства до потребления.
- Разработке и валидации стандартизированных методов сенсорной оценки и приемлемости продукта пациентами с дисгевзией.
В целом, клинический потенциал FSMP с ограничением гликолиза в онкологии значителен. Дальнейшее развитие в этой области, основанное на строгих исследованиях и технологических инновациях, может привести к созданию нового поколения нутритивной поддержки, лучше адаптированной к уникальным метаболическим и сенсорным потребностям онкологических больных.
Доказательная база
Данная обзорная статья основана на анализе 525 научных и интернет-источников. Первоначальный отбор включал 480 научных работ. После применения критериев включения детальному анализу подверглись 237 работ. На основании этого было выявлено и детально охарактеризовано 50 ключевых ингредиентов и технологий. В окончательной версии статьи процитировано 293 уникальных источника для поддержки представленных тезисов и выводов.
