Abstract
背景: 腫瘍栄養は、がん悪液質、味覚障害（dysgeusia）、および解糖系の優先的な利用を特徴とするワールブルク効果（Warburg effect）として知られる腫瘍代謝の変化など、食品技術者にとって特有の課題を提示しています。高エネルギー脂質をベースとした解糖制限の特別医療用食品（FSMP）は、有望な代謝サポート戦略を提供しますが、その開発には高度な製剤ソリューションが必要です。
目的: 本総説の目的は、腫瘍患者向けの解糖負荷がゼロまたは極めて低い食品、サプリメント、およびFSMPの設計に適用可能な技術と成分に関する、利用可能な科学的証拠の体系的な分析と統合です。本総説では、(1) 脂質ベースおよびケトン体生成基質、(2) 生理活性解糖モジュレーター、(3) 代謝サポート成分、(4) 味覚障害の文脈における味覚マスキング技術、(5) パストリゼーション中の熱安定性および酸化安定性を確保するための戦略、という5つの主要分野に焦点を当てます。
方法: 科学技術文献のレビューを実施し、525のソースを分析しました。選定プロセスを経て、50の主要な成分および技術について、その作用機序、典型的な使用レベル、科学的証拠のレベル、および製剤上の課題に関して詳細な分析を行いました。
結果: 幅広い成分が特定され、特徴付けられました。中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）、構造脂質（MLM）、オメガ3系脂肪酸（EPA/DHA）などの脂質ベースがエネルギーの基盤を形成します。ケトン塩やエステルを含む外因性ケトン体生成基質は、直接的にケトーシスをサポートできます。生理活性ポリフェノール（curcumin、EGCG、resveratrol）は、in vitroで解糖系経路を調節する可能性を示しています。味覚障害を管理するための戦略として、亜鉛補給、シクロデキストリンによる複合体形成、苦味遮断薬の使用などが議論されました。カプセル化技術（例：スプレードライ、コアセルベーション、リポソーム）や抗酸化システム（トコフェロール、ローズマリー抽出物）も、加熱処理中の敏感な脂質を保護するために不可欠であるとして分析されました。
結論: 解糖制限FSMPの効果的な開発には、適切なエネルギー基質の選択と高度な官能・安定化技術を組み合わせた統合的なアプローチが必要です。多くの成分について強固なメカニズムおよび前臨床の基礎が存在しますが、腫瘍患者集団における完全な炭水化物ゼロFSMP製剤を評価するランダム化比較試験（RCT）は不足しています。これらの高度な栄養製品の臨床的有効性を確認し、最適化するためには、さらなる研究が不可欠です。
キーワード: foods for special medical purposes (FSMP); oncology nutrition; cachexia; dysgeusia; Warburg effect; ketogenic diet; medium-chain triglycerides (MCT); omega-3; encapsulation; taste masking; thermal stability; polyphenols.
1. Introduction
腫瘍学における栄養介入は、包括的な患者ケアの不可欠な部分であり、栄養不良の予防と治療だけでなく、疾患や治療に対する身体の代謝反応を調節することも目的としています。がん生物学における基礎的な発見の一つであり、栄養戦略に深い影響を与えるのがワールブルク効果（Warburg effect）です。1世紀近く前に記述されたこの現象は、十分な酸素が存在する場合でも、がん細胞がエネルギー産生のために好気性解糖を優先的に利用することを含みます。この代謝適応は、がん細胞にATPだけでなく、高分子の生合成に必要な中間体を提供し、その制御不能な増殖をサポートします。これは、グルコースなどの解糖基質を制限し、代替エネルギー源、主に脂質やケトン体を選択する栄養戦略の追求を正当化するものです [1]。
腫瘍患者は、QOL（Quality of Life）や予後に劇的な影響を与える多くの栄養上の課題に直面しています。主要な問題はがん悪液質（cancer cachexia）であり、これは筋肉量の進行的な喪失（脂肪量の減少を伴う場合と伴わない場合がある）を特徴とする複雑な代謝症候群で、従来の栄養サポートでは完全には回復できません。進行がん患者の40-80%に影響を及ぼし、少なくともその20%において直接的な死因であると推定されています [2]。悪液質は、全身性の炎症と代謝障害によって引き起こされ、負のエネルギーおよびタンパク質バランスをもたらします。同時に、非常に一般的で負担の大きい問題は、化学療法や放射線療法によって誘発される味覚障害（dysgeusia）であり、患者の73-93%に発生します [3]。金属味、食物嫌悪、または甘味の知覚障害は、食欲の低下、食物摂取量の減少、および栄養不良の深刻化を招きます。
現在入手可能な腫瘍患者向けのFoods for Special Medical Purposes (FSMP)は、高エネルギーかつ高タンパク質であることが多いものの、依然として炭水化物を主なエネルギー源として大きく依存しています。これは、腫瘍代謝の文脈において最適ではない可能性があり、悪液質や味覚障害を持つ患者の特定のニーズに完全には対応していません。その結果、製剤の核として解糖制限を据えた新世代のFSMPの設計に関心が高まっています。このような戦略は、主に脂質の形でカロリーを供給することを想定しており、これは解糖系をバイパスするだけでなく、栄養性ケトーシスの状態を誘発し、健康な細胞には代替燃料として、そして多くの種類のがん細胞には潜在的に効果のない燃料としてケトン体を提供することができます。
本総説の目的は、解糖制限を伴う高度なエビデンスベースのFSMP製剤を作成するために使用できる成分と技術の包括的な分析です。本レビューには、脂質ベースとケトン体生成基質、生理活性解糖モジュレーター、およびパストリゼーションプロセス中の敏感な成分の熱安定性と酸化安定性を確保するための高度な味覚マスキング法やカプセル化技術などの主要なサポート技術に関する詳細な議論が含まれています。
2. Lipid bases for FSMP with zero glycolytic load
解糖制限FSMPを処方するための基礎は、適切な脂質ベースの選択であり、これはいくつかの主要な基準を満たす必要があります。すなわち、高エネルギー密度を提供し、ケトン体生成をサポートする独自の代謝特性を備え、加工中の安定性を示すことです。
Medium-chain triglycerides (MCT)
主に8個（caprylic acid、C8）および10個（capric acid、C10）の炭素原子を持つ脂肪酸で構成される中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）は、このカテゴリーにおける基本的な成分です [4, 5]。その独自の代謝には、リンパ系をバイパスして門脈へ直接吸収される迅速な消化が含まれており、これが長鎖脂肪酸トリグリセリド（LCT）との違いです [4, 6, 7]。肝臓において、中鎖脂肪酸（MCFA）はcarnitine輸送システムに依存せずにミトコンドリアに浸透し、そこで迅速なβ酸化を受けます [5, 8]。グルコース供給が制限された条件下では、生成されたacetyl-CoAは効率的にケトン体生成経路へと振り向けられ、血中ケトン体濃度の増加をもたらします [4, 5, 7]。臨床研究は、MCTの補給がbeta-hydroxybutyrate (BOHB)レベルを効果的に上昇させることを確認しています [7]。研究における投与量は、経腸栄養での3 g/day [4]から、1日3回30 mlのMCTオイル [7]まで幅があります。下痢や痙攣などの胃腸の不快感を避けるために、低用量（約5 g）から開始し、徐々に増量することが推奨されます [9, 10]。製剤上の重要な側面は浸透圧の制御であり、400 mOsm/kgを超えないようにすべきです [6]。MCTの乳化は、耐容性を向上させ、潜在的にケトン体生成効果を高める可能性があります [9, 10]。
Free fatty acids C8 and C10 (MCFA)
遊離脂肪酸のC8およびC10（MCFA）も重要な役割を果たします。Caprylic acid (C8)はMCTの中で最もケトン体生成能が高い成分と考えられており、C10と比較して数倍強い作用を示します [10]。このメカニズムは、部分的にcarnitine palmitoyltransferase-I (CPT-I)に依存せずにミトコンドリア内膜を透過する能力に関連しています [10]。前臨床研究では、caprylic acidを含むMCFAが、がん細胞の解糖を阻害することなどにより、直接的な抗がん特性を示す可能性が示唆されています [1, 11]。
Long-chain triglycerides (LCT)
長鎖脂肪酸トリグリセリド（LCT）、特に高オレイン酸ひまわり油やオリーブ油など、oleic acid (MUFA)を豊富に含むものは、脂質ベースへの貴重な添加物です。これらは多価不飽和脂肪酸（PUFA）を豊富に含む油と比較して酸化安定性が高いという特徴があり、これはパストリゼーション中に極めて重要です [12, 13]。Oleic acidはエイコサノイド経路の点では代謝的に中立であり、オメガ6系脂肪酸とは異なり、炎症性メディエーターの前駆体にはなりません [14]。オリーブ油ベースの脂質乳剤（例：80% オリーブ油、20% 大豆油）は、標準的なMCT/LCT乳剤と比較して、臨床研究において炎症誘発の可能性が低く、酸化ストレスも少ないことが示されました [12, 14, 15]。
Structured lipids (SL)
構造脂質（SL）、特にMLM（medium-long-medium）型は、酵素的エステル交換反応を含む高度な技術であり、グリセロール分子のsn-1およびsn-3位にMCFAを、sn-2位にLCFAを配置したものです [16–18]。このような構造は、迅速かつ安定したエネルギー供給の両方を保証します。MCFAはリパーゼによって迅速に放出されてエネルギーを提供し、sn-2位のLCFAは2-monoglyceride (2-MAG)の形で効率的に吸収されます [17, 18]。MCTとLCTの物理的混合物と比較して、MLM脂質はMCFAの急激な放出を回避し、肝臓への代謝負荷を軽減できる可能性があります [16]。ただし、酸化安定性が低いため、製剤に抗酸化剤を添加する必要があることに留意すべきです [16, 17, 19]。
Omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA)
主に魚油や微細藻類油に由来するeicosapentaenoic acid (EPA)やdocosahexaenoic acid (DHA)などのオメガ3系多価不飽和脂肪酸（PUFA）は、免疫調節作用および抗炎症作用を持つ主要な成分です [2, 20, 21]。その作用機序には、arachidonic acid（オメガ6系）由来の炎症性エイコサノイドの産生抑制や、抗炎症性レゾルビンの合成が含まれます [20, 22, 23]。腫瘍学において、EPAは特に悪液質の予防と治療の文脈で研究されており、筋肉量を保護する能力が示されています [2]。臨床研究における典型的な用量は、1日あたり300 mgから5 gのEPA+DHAの範囲です [24]。製剤上の主な課題は、酸化に対する並外れた感受性であり、これが望ましくない味や臭いを発生させます [2, 22]。
Avocado oil and flaxseed oil
アボカド油と亜麻仁油は、代替の植物ベースの脂質源です。アボカド油はoleic acid（~70-75%）と天然の抗酸化剤（トコフェロール、フィトステロール）が豊富で、高い熱安定性（発煙点 >250°C）を備えています [25]。亜麻仁油は、EPAおよびDHAの前駆体であるalpha-linolenic acid (ALA)の最も豊富な植物源です [26–28]。ALAは、代謝経路においてlinoleic acidと競合することで抗炎症効果を発揮します [26, 27, 29]。しかし、酸化に対して極めて敏感であり、低温での保存と遮光が必要です [27, 28]。
Phospholipids
主にphosphatidylcholine (PC)であるリン脂質（レシチン、クリルリン脂質）は、細胞膜の構造成分として、また天然の乳化剤としての二役を担います [30, 31]。これらはバイオアベイラビリティの高いコリンを提供し、ミセル形成に関与することで脂肪の消化と吸収を促進します [31, 32]。リン脂質の形態（例：クリルオイル由来）で供給されるEPAおよびDHAは、トリグリセリドまたはエチルエステル形態と比較して高いバイオアベイラビリティを有することが示されています [31]。
3. Exogenous ketogenic substrates
食事制限にかかわらず、迅速かつ効果的に栄養性ケトーシスの状態を誘発するために、外因性のケトン体供給源が開発されました。これらはFSMP製剤への貴重な添加物であり、血中beta-hydroxybutyrate (BHB)レベルの上昇を可能にし、腫瘍患者にとって代謝的に有益である可能性があります [33]。これらの化合物は、内因性の肝臓でのケトン体生成をバイパスし、脳や筋肉に即利用可能なエネルギー基質を提供します [34, 35]。
BHB mineral salts
BHBミネラル塩は、外因性ケトンの最も一般的な形態です。これらはBHB分子がナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのミネラルとイオン結合した化合物です [34–36]。この形態はBHBの安定性、水溶性、およびバイオアベイラビリティを向上させます [35]。健康なボランティアを対象とした動力学研究では、体重1kgあたり0.5 gのBHB塩を摂取すると、血中のD-betaHB濃度が有意に上昇することが示されています [37]。臨床研究における治療用量は、介入の目的に応じて1日6-12 gのBHBから、1日30-50 gまでの範囲です [38, 39]。BHB塩に関連する主な課題はその味であり、しばしば酸っぱい、塩辛い、あるいは石鹸のような味と表現され、特に味覚障害を持つ患者にとって受け入れの大きな障壁となります [37]。さらに、高用量は胃腸の不快感を引き起こし、かなりのミネラル負荷をもたらす可能性があり、酸塩基平衡や電解質バランスに影響を与える可能性があるため、モニタリングが必要です [37]。
Ketone esters (KE)
ケトンエステル（KE）は次世代のケトン体生成基質であり、血中BHBレベルを上昇させる効率が高いという特徴があります。これらは、ケトン体分子（例：acetoacetateまたはBHB）がエステル結合によってアルコール、最も一般的には(R,S)-1,3-butanediolに結合した化合物です [40, 41]。摂取後、エステルは腸内でエステラーゼによって加水分解され、ケトン体とbutanediolを放出します。butanediolはその後肝臓でBHBに代謝されます [42–44]。臨床研究では、ケトンエステルが血中BHBレベルを治療域（2-5 mM）まで上昇させると同時に、グルコースレベルを低下させることが示されています [45]。ヒトの研究で使用される例示的な用量は、1回あたり12.5 gから50 gのエステルです [39, 43]。塩と同様に、ケトンエステルは非常に不快で苦い味が特徴であり、これは深刻な製剤上の課題です [40, 42, 44]。研究では、steviaの添加や、製品を冷やしたフレーバードリンク（例：チョコレートまたはトロピカル）の形で提供することなどにより、味をマスキングする試みが行われてきました [39, 40, 43, 44]。それにもかかわらず、吐き気、めまい、胃腸の不快感などの報告されている副作用は依然として課題です [33, 42, 44]。
D-BHB monoesters
D-BHBモノエステル（(R)-1,3-butanediolとD-beta-hydroxybutyrateのモノエステルなど）は、生物学的に活性なD-BHBアイソマーを供給する新しい形態であり、ラセミ混合物と比較して血漿濃度のより迅速かつ効果的な上昇につながる可能性があります [46]。
1-Monocaprin
1-Monocaprin (medium-chain monoacylglycerol) はcapric acid (C10)のモノグリセリドです [47]。塩やエステルのように直接的なケトン体の前駆体ではありませんが、ケトン体生成の基質であるMCFAの供給源となります。中鎖モノグリセリド（MCM）は、代謝の健康への影響について研究されています [48]。1-monocaprinは約53°Cの融点を持つ固体化合物であり、加熱プロセスにおいて考慮する必要があります [49]。これは補助界面活性剤として機能し、水性製剤における安定なマイクロエマルションまたはエマルションの形成を促進し、胃腸管における脂質の分散と吸収を改善する可能性があります [50, 51]。
4. Bioactive glycolysis modulators permissible in food/FSMP/supplements
外因性の解糖基質を制限するだけでなく、腫瘍患者向けFSMPの処方戦略は、がん細胞の主要な代謝経路を調節する能力を示す天然由来の生理活性化合物によって強化することができます。食品やサプリメントへの使用が承認されている多くの植物ポリフェノールは、hexokinase 2 (HK2)、lactate dehydrogenase A (LDHA)、pyruvate kinase M2 (PKM2)などの酵素を直接的または間接的に阻害することを通じて、解糖を阻害する能力について研究されてきました。
Curcumin
ウコン（Curcuma longa）の主要なポリフェノールであるcurcuminは、この文脈で最もよく研究されている化合物の一つです [52, 53]。その抗がん作用は多面的であり、NF-kappaBおよびCOX-2シグナル伝達経路の阻害、Nrf2抗酸化経路の活性化、および代謝の直接的な調節などが含まれます [54, 55]。In vitroの研究では、curcuminがHK2を含む主要な解糖酵素を阻害できることが示されています [56]。腫瘍学の研究からの臨床的証拠は、まだ初期段階ではあるものの、高用量（最大8 g/day）でも使用の安全性が示唆されています [53]。主な課題は、水溶性が低く代謝が速いためにcurcuminのバイオアベイラビリティが低いことです [52, 54]。吸収を改善するために、バイオアベイラビリティの著しい増加を示したフィトソーム製剤（phosphatidylcholineとの複合体）などの高度なデリバリーシステムが使用されています [53]。レシチン-curcumin複合体は、腸内のpHや高温（65°C）での分解から化合物を保護することが示されており、これはパストリゼーションの文脈で重要です [57]。
Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)
緑茶（Camellia sinensis）に最も豊富に含まれる活性カテキンであるepigallocatechin-3-gallate (EGCG)も、がん細胞のエネルギー代謝を調節する可能性を示しています [58]。EGCGの作用機序には、グルコーストランスポーター（例：GLUT1）の阻害、LDHAの阻害、およびPI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路への影響が含まれます [59]。EGCGはcurcuminと同様に、抗酸化および抗炎症特性を持っています [58, 60]。臨床研究で使用される用量は、通常1日あたり300-800 mgのEGCGです [61]。課題は、特に中性またはアルカリ性のpH環境においてEGCGのバイオアベイラビリティと安定性が低く、急速な分解を招くことです [58, 62]。カプセル化技術は、食品製剤におけるEGCGの安定性とデリバリーを改善するための有望な戦略です [61, 62]。ただし、高用量のEGCG（800 mg/day以上）は肝損傷のリスクに関連しているため、注意が必要です [61]。
Resveratrol
ブドウなどに含まれるポリフェノールであるresveratrolは、細胞代謝の主要な調節因子であるsirtuins（例：SIRT1）やAMP-activated protein kinase (AMPK)を活性化することで知られています [63]。resveratrolによるAMPKの活性化は、同化経路および解糖の阻害につながる可能性があります。前臨床研究では、resveratrolがHIF-1alphaの発現を低下させることで解糖を阻害できることが示唆されています [64]。ヒトの研究で使用される用量は1日あたり500 mgから5 gの範囲であり、2.5 gを超える用量は胃腸の不快感を引き起こす可能性があります [65]。他のポリフェノールと同様に、resveratrolは水溶性と安定性が低いという特徴があり、光、酸素、およびpHの変化に敏感であるため、保護のためにカプセル化システムの使用が必要です [63, 65]。
果物や野菜に広く含まれるフラボノイドであるquercetinも、PI3K/mTORなどのシグナル伝達経路を調節し、PKM2酵素を阻害することにより、抗がん活性を示します [66]。その主な制限は、非常に低い水溶性（約0.01 mg/mL）と低いバイオアベイラビリティです [66, 67]。この問題の解決策は、quercetinをひまわりレシチンと複合体化させたフィトソーム製剤（例：Quercefit®）です。このような製剤は、臨床研究で示されているように、修飾されていない形態と比較してquercetinのバイオアベイラビリティを最大20倍向上させることができます [66, 68]。quercetinフィトソームを使用した臨床試験での投与量は、1日あたり500から1000 mgの範囲でした [66–68]。
大豆イソフラボンであるgenisteinは、エストロゲン受容体に影響を与える植物性エストロゲンとして機能しますが、ホルモン非依存性の経路も調節します [69, 70]。genisteinは、がん細胞によるグルコースとグルタミンの取り込みを制限し、PI3K/AktやHIF-1αなどのシグナル伝達経路に影響を与えることが示されています [71]。これも水溶性が低く、その応用が制限される化合物です [69]。
イソキノリンアルカロイドであるberberineは強力なAMPK活性化剤であり、mTOR経路の阻害とがん細胞増殖の抑制をもたらします [72]。そのバイオアベイラビリティは極めて低く、1%未満と推定されています [73]。このため、quercetinやcurcuminと同様に、吸収と耐容性を大幅に改善するフィトソーム製剤（例：Berbevis®）が開発されています [74, 75]。臨床研究で使用されるberberineの用量は、通常1日あたり900-1500 mgの範囲です [75]。
Supportive Bioactives: Anticatabolic, Mitochondrial, and Anti-inflammatory
解糖系を直接調節する成分に加えて、腫瘍患者向けの効果的なFSMP製剤には、特に悪液質や高いエネルギー需要の文脈において、全体的な代謝状態をサポートする化合物を含めるべきです。
Coenzyme Q10 (CoQ10)は、酸化型（ubiquinone）と還元型（ubiquinol）の2つの形態があり、ATP産生に不可欠なミトコンドリア電子伝達系の主要な構成要素です [76, 77]。内因的に合成される唯一の脂溶性抗酸化剤として、細胞膜やリポタンパク質を脂質過酸化から保護します [76, 78]。高脂肪食の文脈では、CoQ10はミトコンドリアにおけるエネルギー代謝の効率をサポートできます。臨床研究では、通常1日100-300 mgの用量でのCoQ10補給が、酸化ストレスが増大した条件下で有益である可能性が示唆されています [76–78]。CoQ10は水に不溶であり、その結晶形態はバイオアベイラビリティが著しく低いため、製剤化には脂質キャリア（例：大豆油）の使用が必要です [76, 77]。
L-carnitineおよびacetyl-L-carnitine (ALCAR)は、長鎖脂肪酸をミトコンドリアマトリックスへ輸送し、そこでβ酸化を受けるために不可欠です [79, 80]。脂質を豊富に含む食事では、脂質をエネルギー源として効率的に利用するために、十分なL-carnitineの供給が極めて重要です。腫瘍患者ではカルニチン欠乏がしばしば観察され、これが疲労感や衰弱の一因となる可能性があります。腫瘍学における臨床研究では、倦怠感や悪液質の治療のために1日2〜6グラムの範囲でL-carnitineの補給が評価されています [81–84]。サプリメントからのL-carnitineのバイオアベイラビリティは比較的低く（14-18%）、用量依存的です [84, 85]。ピバル酸を含む抗生物質などの特定の薬剤との相互作用には注意が必要です [79]。
leucineとその代謝物であるHMB (beta-hydroxy-beta-methylbutyrate)は、筋肉のタンパク質代謝の調節において重要な役割を果たします。leucineは、筋肉のタンパク質合成を開始するmTORシグナル伝達経路の強力な活性化剤です [86, 87]。HMBは二重の作用を示します。タンパク質合成を刺激する（mTORC1活性化を介して）だけでなく、主にユビキチン・プロテアソーム経路を抑制することにより、その分解（タンパク質分解）も阻害します [86, 88, 89]。これにより、HMBはサルコペニアやがん悪液質に対抗するための特に有望な成分となっています [88]。臨床および前臨床研究では、HMBが異化作用の抑制においてleucineよりも強力であることが示唆されています [90]。典型的なHMB補給量は1日1.5-3 gの範囲であり、1日最大6 gまでの用量は安全であると考えられています [86, 88, 91]。HMBはカルシウム塩（HMB-Ca）または遊離酸（HMB-FA）として利用可能であり、酸の形態はより迅速な吸収が特徴である可能性があります [86, 88, 91]。
最も単純なアミノ酸であるglycineは、伝統的に非必須と考えられてきましたが、抗炎症、免疫調節、および細胞保護特性を持つ成分として重要性を増しています [92, 93]。これは、主要な細胞内抗酸化剤であるグルタチオンの前駆体です [94]。がん悪液質モデルを用いた前臨床研究では、glycineの補給が筋肉量を保護し、酸化ストレスおよびタンパク質分解に関連する遺伝子の発現を減少させることが示されています [95]。臨床研究では、1日3-5 gから、体重1kgあたり0.4 gまでの用量が使用されました [96, 97]。glycineは水によく溶け、甘味を持つため、製剤への配合が容易です [93, 94, 98]。
Whey Protein Isolate/Hydrolyzate (WPI/WPH)は、完全なアミノ酸プロファイル、leucineを含む分岐鎖アミノ酸（BCAA）の高含有量、および迅速な消化性により、臨床栄養において最高品質のタンパク質源の一つと見なされています [99]。WPIは実質的に乳糖や脂肪を含まないため、不耐症の患者にとって優れた選択肢です [100]。分解物（WPH）は「あらかじめ消化された」タンパク質であり、アミノ酸やペプチドのさらに迅速な吸収を提供します [101, 102]。ホエイタンパク質はまた、グルタチオン合成を制限するアミノ酸であるシステインの豊富な供給源でもあり、身体の抗酸化システムをサポートできます [100, 103, 104]。腫瘍学における臨床研究では、1日20-40 gの用量でのWPI補給が、栄養状態、筋肉量と筋力を改善し、化学療法の毒性を軽減できることが確認されています [100, 103, 105]。ただし、ホエイタンパク質は約65°C以上の温度で変性し、機能特性やテクスチャーが変化する可能性があるため、加熱処理には注意が必要です [87, 101, 102]。
Managing Dysgeusia Induced by Oncology Treatment
味覚および嗅覚障害（dysgeusia）は、化学療法や放射線療法の副作用の中で最も厄介なものの一つであり、QOL（Quality of Life）を著しく低下させ、食物嫌悪や栄養不良につながります。これらの症状を効果的に管理することは、許容可能で効果的なFSMP製剤を設計する上で重要な要素です。
亜鉛は、味覚機能において文書化された役割を持つ微量栄養素です [106]。その欠乏は味覚知覚の障害につながる可能性があり、補給は味覚障害の治療において最もよく研究されている戦略の一つです。亜鉛の作用機序は、おそらく味蕾の再生と機能に不可欠な酵素の補因子としての役割に関与しています [3]。臨床研究のメタ解析は、硫酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、または酢酸亜鉛として、1日あたり25〜60 mgの亜鉛イオン（Zn²⁺）を補給することが、頭頸部放射線療法によって誘発される味覚障害の緩和に効果的である可能性を示しています [107]。化学療法後の味覚障害に関する結果は、それほど決定的ではありません [107]。特に有望なのは、亜鉛とL-carnosineのキレートであるpolaprezincであり、これは亜鉛を供給するだけでなく、粘膜を保護する効果も示します [3]。植物性食品に含まれるフィチン酸塩によって亜鉛のバイオアベイラビリティが制限される可能性があることを念頭に置くことが重要です [108, 109]。
シクロデキストリン（CD）、特にβ-シクロデキストリン（β-CD）とそのヒドロキシプロピル誘導体（HP-β-CD）は、トーラス状の構造を持つ環状オリゴ糖です [110]。これらは疎水性の内部と親水性の外部表面を持ち、多くの苦い薬剤や生理活性成分を含む疎水性分子と包接複合体を形成することができます [110]。苦い分子をその空洞内に封じ込めることにより、シクロデキストリンは舌の味覚受容体との接触を物理的に制限し、苦味を効果的にマスキングします [111]。この技術は、一部のポリフェノールのような苦い親油性成分にとって特に有用です。HP-β-CDはFDAからGRASステータスを得ており、医薬品の賦形剤として承認されています [110, 111]。シクロデキストリンは熱に安定（200°C以上）であり、パストリゼーションプロセスとの互換性があります [110]。
複合コアセルベーションは、2つの反対に帯電したバイポリマー（通常はタンパク質と多糖類、例：ゼラチンとアラビアガム、またはゼラチンとカルボキシメチルセルロース）が溶液から分離し、濃縮された液相（コアセルベート）を形成するプロセスであり、これをマイクロカプセル化に使用できます [112–114]。形成されたシェルは、有効成分を保護し、その望ましくない味をマスキングできる物理的障壁として機能します [112, 114]。このプロセスは、pH、ポリマー比、およびイオン強度に依存します [112, 113]。コアセルベートは良好な熱安定性を示し、パストリゼーション製品への適合性を示唆しています [113, 114]。
リポソームおよびミセルは、脂質ベースのナノキャリアシステムです。1つまたは複数のリン脂質二重層からなるリポソームは、親水性化合物（水性コア内）と疎水性化合物（二重層内）の両方をカプセル化できます [115]。界面活性剤によって形成されるミセルは、そのコア内に疎水性化合物をカプセル化します。どちらのシステムも、苦味物質が味覚受容体に接触するのを防ぐ物理的障壁を作り出します [115]。リポソームをホエイタンパク質分離物（WPI）などのタンパク質でコーティングすることで、安定性と苦味マスキングの有効性をさらに高めることができます [116]。
mentholとペパーミントオイルは、冷感受容体TRPM8を活性化し、口の中に清涼感を誘発することで作用します [117, 118]。この強い感覚的印象は、患者がしばしば報告する金属的な後味を含む、他の不快な味を効果的にマスキングできます。mentholの効果は濃度依存的であり、低濃度では心地よい清涼感を誘発しますが、高濃度では刺激的になる可能性があります [117, 119]。臨床研究では、ペパーミントオイルを使用したアロマセラピーが化学療法誘発性の吐き気や嘔吐を軽減できることが示されており、これが間接的に味覚知覚を改善します [120, 121]。
スクラロース、ステビオール甘味糖（例：Reb M）、アスパルテームなどの高甘味度甘味料は、カロリーや炭水化物を提供することなく甘味を与えることを可能にします [122, 123]。その適用は、解糖制限のある製剤において極めて重要です。スクラロースは熱に安定で、広いpH範囲にわたって安定しているため、多目的な選択肢となります [123]。アスパルテームは熱安定性がそれほど高くありません [123]。これらの物質の中には、苦い、あるいは金属的な後味を示すものがあり、追加のマスキングが必要になる場合があることに注意すべきです。
グルコン酸ナトリウムやAMP（アデノシン一リン酸）などの苦味遮断薬は、苦味受容体（T2Rs）やシグナル伝達経路と直接相互作用し、苦味の知覚を阻害する化合物です。グルコン酸塩を含むナトリウム塩は、多くの化合物の苦味を効果的に抑制することが示されています [124, 125]。GIV3727のような化合物はT2R受容体アンタゴニストとして作用し、苦味物質による活性化をブロックします [126]。これらの特定の遮断薬の使用は、特に非常に苦い有効成分や薬剤を含む製剤において、効果的な戦略となる可能性があります。
Encapsulation Technologies and Thermal Stabilization of Lipids During Pasteurization
高脂肪のFSMP製剤、特にオメガ3などの多価不飽和脂肪酸（PUFA）を豊富に含むものは、酸化に対して非常に感受性が高いです。微生物の安全性を確保するために不可欠なパストリゼーションプロセス（HTST、UHT）は、高温により脂質の分解を加速させる可能性があります。したがって、カプセル化技術と適切な抗酸化システムの適用が不可欠です。
スプレードライは、食品業界で最も一般的に使用されているマイクロカプセル化方法の一つです。これには、エマルション（水相に壁材を含み、油相に有効成分を含む）を熱風流中に噴霧して微粒化することが含まれます [127, 128]。水の急速な蒸発（数秒以内）により、油滴が壁材マトリックスの中に封じ込められた粉末が形成されます [128, 129]。壁材（マトリックス）としては、タンパク質（例：ホエイタンパク質分離物（WPI））、多糖類（アラビアガム、OSA修飾デンプン）、またはそれらの組み合わせが使用されます [129]。プロセスは迅速ですが、高い入口空気温度と酸素の存在が酸化を促進する可能性があります。これは、空気の代わりに窒素を使用するか、乾燥前にエマルションに抗酸化剤を添加することで対抗できます [128]。
スプレーコンジール（スプレーチリング）は、溶融した脂質キャリア（室温で固体の脂肪）に有効成分を溶解または分散させたものを冷却チャンバー内に噴霧する技術です [130, 131]。液滴は冷風に触れると固まり、固体脂質微粒子（SLM）を形成します [132]。この方法の利点は、スプレードライと比較して温度条件が穏やかであり、熱に不安定な成分に有益であることです [130]。粒子の安定性を確保するために、融点が45°C以上の脂肪がキャリアとして使用されます [132]。この技術により、徐放と味覚マスキングが可能になります [130, 131]。
複合コアセルベーションは、ゼラチンやアラビアガムなど、2つの反対に帯電したバイポリマーの相分離によってマイクロカプセルを形成するプロセスです [133, 134]。得られるシェルは耐熱性が良好であることを特徴とし、UHTパストリゼーション中にオメガ3が豊富な油を効果的に保護できます [133]。
ピカリングエマルションは、固体粒子（例：修飾タンパク質または多糖類）によって安定化され、これらが油水界面に不可逆的に吸着して、合一に対する機械的障壁を形成します [135–137]。このような構造は、加熱処理中も並外れた安定性を提供するため、パストリゼーションされる脂質乳剤にとって有望な技術となっています [138]。
多重W/O/W（water-in-oil-in-water）エマルションは、小さな水滴がより大きな油滴の中に分散し、その油滴がさらに外部の水相の中に分散している複雑なシステムです [139, 140]。このような構造により、親水性成分（内部水相）と疎水性成分の両方をカプセル化することができます。これは、水溶性の苦味物質を内部水相に封じ込め、味覚受容体との接触を制限することにより、味をマスキングするために特に有用な技術です [141, 142]。
エレクトロスピンおよびエレクトロスプレーは、高電界を使用してポリマー溶液からナノファイバーまたはナノ粒子を作成する技術です [143]。これらにより、zeinやホエイタンパク質などのバイポリマーマトリックス中に、高温を伴わない条件下で有効成分をカプセル化することが可能であり、熱に不安定な物質に理想的です [144, 145]。
脂質安定化における主要な要素は、抗酸化システムの利用です。トコフェロール混合物（ビタミンE）は、脂質酸化の連鎖反応を遮断する基本的な脂溶性抗酸化剤です [146]。carnosic acidとcarnosolに標準化されたローズマリー抽出物は、EUで承認された食品添加物（E392）であり、脂質マトリックスにおいて強力な抗酸化特性を持ち、パストリゼーション中の熱安定性を示します [147]。パルミチン酸アスコルビルは、ビタミンCの脂溶性形態（E304）として、ビタミンEと相乗的に作用し、ビタミンEを活性型へと再生させます [148–150]。アスタキサンチンや、緑茶やセージ由来のポリフェノールなどの他の抗酸化剤も、PUFAの保護において有効性を示しています [151–153]。
カプセル化のためのマトリックス材料の選択も同様に重要です。ホエイタンパク質分離物（WPI）、アラビアガム、zein、キトサン-アルギン酸塩、および植物性タンパク質分離物（エンドウ豆、大豆）は、さまざまな機能特性（乳化、フィルム形成、ゲル化）を提供し、プロセスの要件や最終製品に応じて選択できます [154–163]。
Integrated Strategy for FSMP Formulation with Glycolysis Restriction
解糖制限を伴う効果的で許容可能なFSMPを設計するには、生化学、食品技術、および栄養学の知識を統合したホリスティックなアプローチが必要です。目標は、特定の代謝目的を達成するだけでなく、患者にとって安定し、安全で、おいしい製品を作成することです。
目標とする多量栄養素のプロファイルは、製剤の基礎です。カロリーは100%脂質とタンパク質から供給されるべきであり、消化可能な炭水化物はゼロまたは微量であるべきです。典型的な脂質対タンパク質のエネルギー比は、臨床的なニーズや目的（例：より深いケトーシスの誘発 vs. 筋肉量のサポート）に応じて、60:15から70:20の範囲になります。目標とするエネルギー密度は高く、1.5〜2.5 kcal/mLの範囲であるべきであり、これにより、食欲不振や早期満腹感を持つ患者に対して、少量のボリュームで大量のエネルギーを供給することが可能になります。
浸透圧の管理は、特に経口液体および経腸製剤において、胃腸の耐容性のために不可欠です。高ミネラル含有量（BHB塩由来）および分解されたタンパク質は、浸透圧を著しく上昇させる可能性があります。目標は400 mOsm/kgを超えない値を達成することであるべきであり、これには成分の慎重な選択や、ケトンエステルやMCTを優先してミネラル塩の過剰な摂取を避けることがしばしば必要となります [6]。
敏感な成分を保護するために、製造プロセスの順序を慎重に計画する必要があります。典型的なスキームは以下のようになります。
- 水相（溶解したタンパク質、安定剤を含む）と油相（溶解した抗酸化剤、例：トコフェロールとローズマリー抽出物を含む）の準備。
- 高圧均質化（HPH）またはマイクロフルイダイゼーションによる一次エマルションの作成により、小さく均一な脂肪滴を得る。
- 高温工程の後に、カプセル化された有効成分（例：マイクロカプセル内のポリフェノール）を添加し、その分解を回避する。
- 熱負荷を最小限に抑えるために、好ましくはHTST（High Temperature Short Time）またはUHT（Ultra-High Temperature）によるパストリゼーションを行う。
- 製品冷却後、無菌条件下で、熱に不安定な成分や味覚マスキング成分（例：香料、menthol、一部の苦味遮断薬）を添加する。
- pHを6.5〜7.2の範囲に維持することは、通常、タンパク質エマルションの安定性と望ましくない化学的相互作用の最小化に最適です。
安定性試験戦略は、保存期間を通じて製品の品質と安全性を確保するために不可欠です。これには、粒子径、エマルションの安定性、脂質酸化度（例：過酸化物価、TBARS）、および有効成分含有量などの主要なパラメータをモニタリングする、加速試験（高温）およびリアルタイム試験が含まれます。
製剤の相乗効果の活用も重要です。例えば、MCTオイルとBHB塩を組み合わせることで、ケトーシスを強化および安定化させることができます。オメガ3系脂肪酸の補給とcurcuminを組み合わせることで、抗炎症効果を増強できます。亜鉛は、味覚障害をマスキングする役割だけでなく、アラビアガムなどのバイポリマーと相互作用し、製品の流動特性に影響を与える可能性があります。
Regulatory Status of Ingredients and Legal Framework for Oncological FSMPs
腫瘍患者専用の製品を含む特別医療用食品（FSMP）の上市は、これらの製品の安全性と有効性を確保することを目的とした厳格な法的規制の対象となります。欧州連合では、基本的な法的枠組みは、乳幼児用食品、特別医療用食品、および体重管理のための全食事代替食品に関する欧州議会および理事会の規則 (EU) No 609/2013 によって定められています。
この規則によると、FSMPは医師の管理下での患者の食事療法を目的とした、特別に加工または処方された食品であり、乳児を含みます。これは、通常の食品またはそこに含まれる特定の栄養素を摂取、消化、吸収、代謝、または排泄する能力が制限、低下、または障害されている患者、あるいは医学的状態により特定の栄養所要量が生じている患者によって使用されなければなりません。FSMPの組成と表示は委員会委任規則に準拠しなければならず、上市には所管の国内当局への届出が必要です。
本レビューで議論された多くの成分は、EUおよびUSAにおいて確立されたステータスを有しています。中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCTs）、オメガ3系脂肪酸、トコフェロール（ビタミンE）、およびローズマリー抽出物（E392）は、米国でGRAS（Generally Recognized as Safe）ステータスを持ち、EUで食品添加物または成分として承認されています。同様に、スクラロースやステビオール甘味糖などの甘味料も広く承認されています。
しかし、ケトンエステルやBHB塩などのより革新的な成分の一部は、欧州連合において規則 (EU) 2015/2283 に基づく新規食品（Novel Food）手続きの対象となります。これは、上市前に、欧州食品安全機関（EFSA）による厳格な安全性評価を受けなければならないことを意味します。EFSAの科学的意見は、認可を得るために極めて重要です。
FSMPの特性に関する強調表示も厳格に規制されています。サプリメントとは異なり、FSMPの表示および提示には、製品が特定の疾患、障害、または医学的状態の食事療法を目的としているという情報を含めることができます。ただし、疾患の予防、治療、または治癒の特性を製品に帰属させることはできません。すべての主張は、強固な科学的証拠によって裏付けられなければなりません。登録および主張の実証の根拠としての臨床試験に対する要件はますます厳しくなっており、これは腫瘍栄養におけるFSMPの信頼性と有効性を確保するために極めて重要です。
10. Conclusions and Research Perspectives
本レビューは、腫瘍栄養における解糖制限を伴う特別医療用食品（FSMP）の開発に不可欠な成分と技術に関する現在の知識の状態を体系化するものです。証拠の統合は、効果的で許容可能な製品を作成するには、高度な製剤科学と腫瘍の病態生理学および患者のニーズに対する深い理解を組み合わせた多角的なアプローチが必要であることを示しています。
主要な知見は、炭水化物ゼロで高脂肪の製剤設計を可能にする広範な技術的ツールと成分の存在を示しています。MCT、構造脂質、およびオメガ3系脂肪酸に由来する脂質ベースは、外因性ケトン体生成基質と組み合わさって、強力な代謝基盤を形成します。同時に、マイクロカプセル化や高度な抗酸化システムなどの技術は、パストリゼーション中にこれらの敏感な成分を保護し、その安定性と機能性を確保するために不可欠です。同様に、亜鉛補給から苦味遮断薬や感覚修飾剤の使用に至る味覚障害管理戦略の統合は、患者のコンプライアンスに直接影響するため、極めて重要です。
有望なメカニズムの基礎や多数の前臨床研究があるにもかかわらず、エビデンスにおける大きなギャップは、腫瘍患者集団において解糖制限を伴う完全なFSMP製剤を評価するランダム化比較試験（RCT）が不足していることです。既存の研究のほとんどは、完成した製品の相乗作用ではなく、単一の成分に焦点を当てています。さらに、パストリゼーションされたFSMPの工業生産および保存条件下における、生理活性ポリフェノールの長期的なバイオアベイラビリティと安定性に関するデータは限られています。また、製剤の有効性に関する研究においてエンドポイントとなり得るバイオマーカー（例：ケトーシスの程度、炎症マーカー）を定義し、検証する必要もあります。
したがって、研究の優先順位は以下に焦点を当てるべきです。
- 腫瘍患者における栄養状態、筋肉量と筋力、QOL、治療耐容性、および代謝マーカーなどの臨床パラメータに対する、完全な炭水化物ゼロFSMPの影響を評価する、適切に設計されたRCTの実施。
- 生産から消費に至るまでの製品ライフサイクル全体を通じた、複雑な食品マトリックス内での成分の安定性と相互作用に関する研究。
- 味覚障害を持つ患者による官能評価および製品受容のための標準化された方法の開発と検証。
要約すると、腫瘍学における解糖制限FSMPの臨床的可能性は大きいです。厳格な研究と技術革新に基づいたこの分野のさらなる発展は、がん患者特有の代謝的および感覚的ニーズにより適応した新世代の栄養サポートの創造につながる可能性があります。
Evidence Base
本総説は、525の科学的およびインターネットソースの分析に基づいています。最初の選定には480の科学論文が含まれました。選択基準を適用した後、237の論文が詳細な分析を受けました。これに基づき、50の主要な成分および技術が特定され、詳細に特徴付けられました。記事の最終版では、提示された論旨と結論を裏付けるために、293のユニークなソースが引用されました。
