Abstract
Υπόβαθρο: Η ογκολογική διατροφή παρουσιάζει μοναδικές προκλήσεις για τους τεχνολόγους τροφίμων, συμπεριλαμβανομένης της καρκινικής καχεξίας, των διαταραχών γεύσης (δυσγευσία) και του αλλοιωμένου μεταβολισμού των όγκων, ο οποίος χαρακτηρίζεται από το φαινόμενο Warburg – την προτιμησιακή χρήση της γλυκόλυσης. Τα Τρόφιμα για Ειδικούς Ιατρικούς Σκοπούς (FSMP) με περιορισμό της γλυκόλυσης, βασισμένα σε υψηλής ενέργειας lipids, προσφέρουν μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική μεταβολικής υποστήριξης, αλλά η ανάπτυξή τους απαιτεί προηγμένες λύσεις μορφοποίησης.
Στόχος: Ο σκοπός αυτού του άρθρου ανασκόπησης είναι η συστηματική ανάλυση και σύνθεση των διαθέσιμων επιστημονικών στοιχείων σχετικά με τις τεχνολογίες και τα συστατικά που μπορούν να εφαρμοστούν στον σχεδιασμό τροφίμων, συμπληρωμάτων διατροφής και FSMP με μηδενικό ή εξαιρετικά χαμηλό γλυκολυτικό φορτίο για ογκολογικούς ασθενείς. Η ανασκόπηση επικεντρώνεται σε πέντε βασικούς τομείς: (1) βάσεις lipids και κετογονικά υποστρώματα, (2) βιοενεργοί ρυθμιστές της γλυκόλυσης, (3) συστατικά που υποστηρίζουν τον μεταβολισμό, (4) τεχνολογίες κάλυψης γεύσης στο πλαίσιο της δυσγευσίας και (5) στρατηγικές για τη διασφάλιση θερμικής και οξειδωτικής σταθερότητας κατά την παστερίωση.
Μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκε ανασκόπηση της επιστημονικής και τεχνικής βιβλιογραφίας, αναλύοντας 525 πηγές. Μετά από μια διαδικασία επιλογής, 50 βασικά συστατικά και τεχνολογίες υποβλήθηκαν σε λεπτομερή ανάλυση σχετικά με τον μηχανισμό δράσης τους, τα τυπικά επίπεδα χρήσης, το επίπεδο των επιστημονικών στοιχείων και τις προκλήσεις μορφοποίησης.
Αποτελέσματα: Προσδιορίστηκε και χαρακτηρίστηκε ένα ευρύ φάσμα συστατικών. Οι βάσεις lipids, όπως τα MCT, τα structured lipids (MLM) και τα omega-3 fatty acids (EPA/DHA), αποτελούν το ενεργειακό θεμέλιο. Εξωγενή κετογονικά υποστρώματα, συμπεριλαμβανομένων των ketone salts και esters, μπορούν να υποστηρίξουν άμεσα την κέτωση. Οι βιοενεργές polyphenols (Curcumin, EGCG, Resveratrol) δείχνουν δυναμική για τη ρύθμιση των γλυκολυτικών μονοπατιών in vitro. Συζητήθηκαν στρατηγικές για τη διαχείριση της δυσγευσίας, συμπεριλαμβανομένης της συμπλήρωσης Zinc, της συμπλοκοποίησης με cyclodextrins και της χρήσης αναστολέων πικράδας. Τεχνολογίες ενθυλάκωσης (π.χ. spray drying, coacervation, liposomes) και αντιοξειδωτικά συστήματα (tocopherols, εκχύλισμα rosemary) αναλύθηκαν επίσης ως κρίσιμα για την προστασία των ευαίσθητων lipids κατά τη θερμική επεξεργασία.
Συμπεράσματα: Η αποτελεσματική ανάπτυξη των FSMP με περιορισμό της γλυκόλυσης απαιτεί μια ολοκληρωμένη προσέγγιση, συνδυάζοντας την επιλογή κατάλληλων ενεργειακών υποστρωμάτων με προηγμένες αισθητηριακές και σταθεροποιητικές τεχνολογίες. Αν και υπάρχουν ισχυρά μηχανιστικά και προκλινικά θεμέλια για πολλά συστατικά, υπάρχει έλλειψη τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών (RCTs) που να αξιολογούν πλήρεις φόρμουλες FSMP μηδενικών υδατανθράκων στον πληθυσμό των ογκολογικών ασθενών. Η περαιτέρω έρευνα είναι κρίσιμη για την επιβεβαίωση της κλινικής αποτελεσματικότητας και τη βελτιστοποίηση αυτών των προηγμένων διατροφικών προϊόντων.
Λέξεις-κλειδιά: foods for special medical purposes (FSMP); ογκολογική διατροφή; καχεξία; δυσγευσία; φαινόμενο Warburg; κετογονική δίαιτα; medium-chain triglycerides (MCT); omega-3; ενθυλάκωση; κάλυψη γεύσης; θερμική σταθερότητα; polyphenols.
1. Εισαγωγή
Οι διατροφικές παρεμβάσεις στην ογκολογία αποτελούν αναπόσπαστο μέρος της ολοκληρωμένης φροντίδας των ασθενών, στοχεύοντας όχι μόνο στην πρόληψη και τη θεραπεία του υποσιτισμού αλλά και στη ρύθμιση της μεταβολικής απόκρισης του οργανισμού στη νόσο και τη θεραπεία. Μία από τις θεμελιώδεις ανακαλύψεις στη βιολογία του καρκίνου, με βαθιές επιπτώσεις στις διατροφικές στρατηγικές, είναι το φαινόμενο Warburg. Περιγραφόμενο σχεδόν πριν από έναν αιώνα, αυτό το φαινόμενο περιλαμβάνει την προτιμησιακή χρήση της αερόβιας γλυκόλυσης από τα καρκινικά κύτταρα για την παραγωγή ενέργειας, ακόμη και παρουσία άφθονου Oxygen. Αυτή η μεταβολική προσαρμογή παρέχει στα καρκινικά κύτταρα όχι μόνο ATP αλλά και ενδιάμεσα προϊόντα απαραίτητα για τη βιοσύνθεση μακρομορίων, υποστηρίζοντας τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό τους. Αυτό δικαιολογεί την αναζήτηση διατροφικών στρατηγικών που βασίζονται στον περιορισμό των γλυκολυτικών υποστρωμάτων, όπως η Glucose, προς όφελος εναλλακτικών πηγών ενέργειας, κυρίως lipids και κετονικών σωμάτων [1].
Οι ογκολογικοί ασθενείς αντιμετωπίζουν πολλές διατροφικές προκλήσεις που επηρεάζουν δραστικά την ποιότητα ζωής και την πρόγνωσή τους. Ένα βασικό πρόβλημα είναι η καρκινική καχεξία, ένα σύνθετο μεταβολικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από προοδευτική απώλεια μυϊκής μάζας (με ή χωρίς απώλεια λιπώδους μάζας) η οποία δεν μπορεί να αντιστραφεί πλήρως με τη συμβατική διατροφική υποστήριξη. Εκτιμάται ότι επηρεάζει το 40-80% των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο και είναι η άμεση αιτία θανάτου σε τουλάχιστον 20% από αυτούς [2]. Η καχεξία πυροδοτείται από συστηματική φλεγμονή και μεταβολικές διαταραχές που οδηγούν σε αρνητικό ισοζύγιο ενέργειας και πρωτεϊνών. Ταυτόχρονα, ένα πολύ κοινό και επιβαρυντικό πρόβλημα είναι οι διαταραχές γεύσης (δυσγευσία) που προκαλούνται από τη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία, εμφανιζόμενες στο 73-93% των ασθενών [3]. Η μεταλλική γεύση, η αποστροφή προς το φαγητό ή η εξασθενημένη αντίληψη της γλυκύτητας οδηγούν σε μείωση της όρεξης, μειωμένη πρόσληψη τροφής και βαθύτερο υποσιτισμό.
Τα τρέχοντα διαθέσιμα Τρόφιμα για Ειδικούς Ιατρικούς Σκοπούς (FSMP) για ογκολογικούς ασθενείς, αν και συχνά είναι υψηλής ενέργειας και υψηλής πρωτεΐνης, βασίζονται σε μεγάλο βαθμό στους υδατάνθρακες ως κύρια πηγή ενέργειας. Αυτό μπορεί να είναι υποβέλτιστο στο πλαίσιο του μεταβολισμού των όγκων και δεν αντιμετωπίζει πλήρως τις ειδικές ανάγκες των ασθενών με καχεξία ή δυσγευσία. Κατά συνέπεια, υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για τον σχεδιασμό μιας νέας γενιάς FSMP, των οποίων ο πυρήνας μορφοποίησης είναι ο περιορισμός της γλυκόλυσης. Μια τέτοια στρατηγική προϋποθέτει την παροχή θερμίδων κυρίως με τη μορφή lipids, τα οποία όχι μόνο παρακάμπτουν τη γλυκολυτική οδό αλλά μπορούν επίσης να προκαλέσουν μια κατάσταση διατροφικής κέτωσης, παρέχοντας κετονικά σώματα ως εναλλακτικό καύσιμο για τα υγιή κύτταρα, και ενδεχομένως ένα μη αποτελεσματικό καύσιμο για πολλούς τύπους καρκινικών κυττάρων.
Ο στόχος αυτού του άρθρου ανασκόπησης είναι η ολοκληρωμένη ανάλυση συστατικών και τεχνολογιών που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη δημιουργία προηγμένων, βασισμένων σε στοιχεία μορφοποιήσεων FSMP με περιορισμό της γλυκόλυσης. Αυτή η ανασκόπηση περιλαμβάνει μια λεπτομερή συζήτηση για τις βάσεις lipids και τα κετογονικά υποστρώματα, τους βιοενεργούς ρυθμιστές της γλυκόλυσης, καθώς και βασικές υποστηρικτικές τεχνολογίες, όπως προηγμένες μεθόδους κάλυψης γεύσης για τη διαχείριση της δυσγευσίας και τεχνικές ενθυλάκωσης για τη διασφάλιση της θερμικής και οξειδωτικής σταθερότητας των ευαίσθητων συστατικών κατά τις διαδικασίες παστερίωσης.
2. Βάσεις lipids για FSMP με μηδενικό γλυκολυτικό φορτίο
Το θεμέλιο για τη μορφοποίηση FSMP με περιορισμό της γλυκόλυσης είναι η επιλογή μιας κατάλληλης βάσης lipids, η οποία πρέπει να πληροί αρκετά βασικά κριτήρια: να παρέχει υψηλή ενεργειακή πυκνότητα, να χαρακτηρίζεται από μοναδικές μεταβολικές ιδιότητες που υποστηρίζουν την κετογένεση και να επιδεικνύει σταθερότητα κατά την επεξεργασία.
Medium-chain triglycerides (MCT)
Τα Medium-chain triglycerides (MCT), που αποτελούνται κυρίως από fatty acids με 8 (Caprylic acid, C8) και 10 (Capric acid, C10) άτομα Carbon, είναι ένα θεμελιώδες συστατικό σε αυτή την κατηγορία [4, 5]. Ο μοναδικός μεταβολισμός τους περιλαμβάνει ταχύτερη πέψη και άμεση απορρόφηση στην πυλαία φλέβα, παρακάμπτοντας το λεμφικό σύστημα, γεγονός που τα διακρίνει από τα long-chain triglycerides (LCT) [4, 6, 7]. Στο ήπαρ, τα medium-chain fatty acids (MCFA) διεισδύουν στα μιτοχόνδρια ανεξάρτητα από το σύστημα μεταφοράς Carnitine, όπου υφίστανται ταχεία βήτα-οξείδωση [5, 8]. Υπό συνθήκες περιορισμένης παροχής Glucose, το προκύπτον Acetyl-CoA ανακατευθύνεται αποτελεσματικά στην οδό της κετογένεσης, οδηγώντας σε αύξηση της συγκέντρωσης κετονικών σωμάτων στο αίμα [4, 5, 7]. Κλινικές μελέτες επιβεβαιώνουν ότι η συμπλήρωση με MCT αυξάνει αποτελεσματικά τα επίπεδα του beta-hydroxybutyrate (BOHB) [7]. Η δόση στις μελέτες κυμαίνεται από 3 g/day σε εντερική διατροφή [4] έως τρεις φορές 30 ml MCT oil ημερησίως [7]. Συνιστάται η έναρξη με χαμηλότερες δόσεις (περίπου 5 g) και η σταδιακή αύξησή τους για την αποφυγή γαστρεντερικών ενοχλήσεων όπως διάρροια ή κράμπες [9, 10]. Μια σημαντική πτυχή της μορφοποίησης είναι ο έλεγχος της ωσμωτικότητας, η οποία δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 400 mOsm/kg [6]. Η γαλακτωματοποίηση των MCT μπορεί να βελτιώσει την ανοχή και δυνητικά να αυξήσει το κετογονικό αποτέλεσμα [9, 10].
Ελεύθερα fatty acids C8 και C10 (MCFA)
Τα ελεύθερα fatty acids C8 και C10 (MCFA) παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο. Το Caprylic acid (C8) θεωρείται το πιο κετογονικό συστατικό των MCT, δείχνοντας αρκετές φορές ισχυρότερη δράση σε σύγκριση με το C10 [10]. Αυτός ο μηχανισμός σχετίζεται εν μέρει με την ικανότητά του να διεισδύει στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη ανεξάρτητα από την carnitine palmitoyltransferase-I (CPT-I) [10]. Προκλινικές μελέτες υποδηλώνουν ότι τα MCFA, συμπεριλαμβανομένου του Caprylic acid, μπορεί να εμφανίζουν άμεσες αντικαρκινικές ιδιότητες, π.χ. αναστέλλοντας τη γλυκόλυση στα καρκινικά κύτταρα [1, 11].
Long-chain triglycerides (LCT)
Τα Long-chain triglycerides (LCT), ειδικά εκείνα που είναι πλούσια σε Oleic acid (MUFA), όπως το high-oleic sunflower oil ή το olive oil, αποτελούν πολύτιμη προσθήκη στη βάση lipids. Χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη οξειδωτική σταθερότητα σε σύγκριση με έλαια πλούσια σε polyunsaturated fatty acids (PUFA), γεγονός που είναι κρίσιμο κατά την παστερίωση [12, 13]. Το Oleic acid είναι μεταβολικά ουδέτερο όσον αφορά την οδό των εικοσανοειδών και δεν αποτελεί πρόδρομο προφλεγμονωδών διαμεσολαβητών, σε αντίθεση με τα omega-6 οξέα [14]. Γαλακτώματα lipids βασισμένα σε olive oil (π.χ. 80% olive, 20% soybean oil) έδειξαν χαμηλότερο προφλεγμονώδες δυναμικό και λιγότερο οξειδωτικό στρες σε κλινικές μελέτες σε σύγκριση με τα τυπικά γαλακτώματα MCT/LCT [12, 14, 15].
Structured lipids (SL)
Τα Structured lipids (SL), ειδικά του τύπου MLM (medium-long-medium), είναι μια προηγμένη τεχνολογία που περιλαμβάνει ενζυματική διεστεροποίηση, με αποτέλεσμα τα MCFA να τοποθετούνται στις θέσεις sn-1 και sn-3 του μορίου της Glycerol, και τα LCFA στη θέση sn-2 [16–18]. Μια τέτοια δομή διασφαλίζει τόσο ταχεία όσο και σταθερή παροχή ενέργειας. Τα MCFA απελευθερώνονται ταχέως από τη λιπάση, παρέχοντας ενέργεια, ενώ το LCFA με τη μορφή 2-monoglyceride (2-MAG) απορροφάται αποτελεσματικά [17, 18]. Σε σύγκριση με φυσικά μείγματα MCT και LCT, τα MLM lipids αποφεύγουν την ταχεία απελευθέρωση των MCFA, γεγονός που μπορεί να μειώσει τη μεταβολική επιβάρυνση στο ήπαρ [16]. Ωστόσο, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η χαμηλή οξειδωτική τους σταθερότητα, η οποία απαιτεί την προσθήκη αντιοξειδωτικών στη μορφοποίηση [16, 17, 19].
Omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA)
Τα Omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA), κυρίως το eicosapentaenoic acid (EPA) και το docosahexaenoic acid (DHA), που προέρχονται από fish oil ή έλαιο μικροφυκών, είναι βασικά συστατικά με ανοσορυθμιστική και αντιφλεγμονώδη δράση [2, 20, 21]. Ο μηχανισμός δράσης τους περιλαμβάνει την αναστολή της παραγωγής προφλεγμονωδών εικοσανοειδών που προέρχονται από το Arachidonic acid (omega-6) και τη σύνθεση αντιφλεγμονωδών ρεζολβινών [20, 22, 23]. Στην ογκολογία, το EPA μελετάται ιδιαίτερα στο πλαίσιο της πρόληψης και της θεραπείας της καχεξίας, δείχνοντας την ικανότητα προστασίας της μυϊκής μάζας [2]. Τυπικές δόσεις σε κλινικές μελέτες κυμαίνονται από 300 mg έως 5 g EPA+DHA ημερησίως [24]. Η κύρια πρόκληση μορφοποίησης είναι η εξαιρετική τους ευαισθησία στην οξείδωση, η οποία δημιουργεί ανεπιθύμητες γεύσεις και οσμές [2, 22].
Avocado oil και flaxseed oil
Το Avocado oil και το flaxseed oil αποτελούν εναλλακτικές, φυτικές πηγές lipids. Το Avocado oil είναι πλούσιο σε Oleic acid (~70-75%) και φυσικά αντιοξειδωτικά (tocopherols, phytosterols), γεγονός που του παρέχει υψηλή θερμική σταθερότητα (σημείο καπνού >250°C) [25]. Το flaxseed oil είναι η πλουσιότερη φυτική πηγή alpha-linolenic acid (ALA), ενός προδρόμου των EPA και DHA [26–28]. Το ALA εμφανίζει αντιφλεγμονώδη δράση, ανταγωνιζόμενο το Linoleic acid στα μεταβολικά μονοπάτια [26, 27, 29]. Ωστόσο, είναι εξαιρετικά ευαίσθητο στην οξείδωση και απαιτεί αποθήκευση σε χαμηλές θερμοκρασίες και προστασία από το φως [27, 28].
Phospholipids
Τα Phospholipids (Lecithin, phospholipids κριλ), κυρίως η Phosphatidylcholine (PC), παίζουν διπλό ρόλο: ως δομικό συστατικό των κυτταρικών μεμβρανών και ως φυσικός γαλακτωματοποιητής [30, 31]. Παρέχουν βιοδιαθέσιμη Choline και διευκολύνουν την πέψη και την απορρόφηση του λίπους συμμετέχοντας στον σχηματισμό μικκυλίων [31, 32]. Έχει αποδειχθεί ότι τα EPA και DHA που παρέχονται σε μορφή phospholipid (π.χ. από krill oil) έχουν υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με τις μορφές triglyceride ή ethyl ester [31].
3. Εξωγενή κετογονικά υποστρώματα
Για την ταχεία και αποτελεσματική πρόκληση μιας κατάστασης διατροφικής κέτωσης, ανεξάρτητα από τους διαιτητικούς περιορισμούς, έχουν αναπτυχθεί εξωγενείς πηγές κετονικών σωμάτων. Αυτές αποτελούν πολύτιμες προσθήκες στις μορφοποιήσεις FSMP, επιτρέποντας την αύξηση των επιπέδων beta-hydroxybutyrate (BHB) στο αίμα, γεγονός που μπορεί να είναι μεταβολικά ευεργετικό για τους ογκολογικούς ασθενείς [33]. Αυτές οι ενώσεις επιτρέπουν την παράκαμψη της ενδογενούς ηπατικής κετογένεσης, παρέχοντας ένα έτοιμο ενεργειακό υπόστρωμα για τον εγκέφαλο και τους μύες [34, 35].
BHB mineral salts
Τα BHB mineral salts είναι η πιο κοινή μορφή εξωγενών κετονών. Πρόκειται για ενώσεις στις οποίες το μόριο BHB είναι ιοντικά συνδεδεμένο με μέταλλα όπως Sodium, Potassium, Calcium ή Magnesium [34–36]. Αυτή η μορφή βελτιώνει τη σταθερότητα, τη διαλυτότητα στο νερό και τη βιοδιαθεσιμότητα του BHB [35]. Κινητικές μελέτες σε υγιείς εθελοντές έχουν δείξει ότι η πρόσληψη BHB salt σε δόση 0.5 g/kg σωματικού βάρους οδηγεί σε σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης D-betaHB στο αίμα [37]. Οι θεραπευτικές δόσεις σε κλινικές μελέτες κυμαίνονται από 6-12 g BHB ημερησίως έως 30-50 g/day ανάλογα με τον στόχο της παρέμβασης [38, 39]. Η κύρια πρόκληση που σχετίζεται με τα BHB salts είναι η γεύση τους – συχνά περιγράφεται ως ξινή, αλμυρή ή ακόμα και σαπουνώδης – η οποία αποτελεί σημαντικό εμπόδιο στην αποδοχή από τον ασθενή, ειδικά από εκείνους με δυσγευσία [37]. Επιπλέον, οι υψηλές δόσεις μπορούν να οδηγήσουν σε γαστρεντερικές ενοχλήσεις και να εισάγουν σημαντικό φορτίο μετάλλων, το οποίο μπορεί να επηρεάσει την οξεοβασική και ηλεκτρολυτική ισορροπία και απαιτεί παρακολούθηση [37].
Ketone esters (KE)
Οι Ketone esters (KE) είναι μια άλλη γενιά κετογονικών υποστρωμάτων, που χαρακτηρίζονται από υψηλότερη απόδοση στην αύξηση των επιπέδων BHB στο αίμα. Πρόκειται για ενώσεις στις οποίες τα μόρια κετονικών σωμάτων (π.χ. Acetoacetate ή BHB) συνδέονται με εστερικό δεσμό με μια αλκοόλη, συνηθέστερα την (R,S)-1,3-butanediol [40, 41]. Μετά την κατανάλωση, οι εστέρες υδρολύονται στα έντερα από εστεράσες, απελευθερώνοντας κετονικά σώματα και Butanediol, η οποία στη συνέχεια μεταβολίζεται στο ήπαρ σε BHB [42–44]. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι ketone esters μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα BHB στο αίμα σε θεραπευτικές τιμές (2-5 mM) ενώ ταυτόχρονα μειώνουν τα επίπεδα Glucose [45]. Παραδείγματα δόσεων που χρησιμοποιήθηκαν σε μελέτες σε ανθρώπους είναι 12.5 g έως 50 g εστέρα ανά μερίδα [39, 43]. Όπως και τα salts, οι ketone esters χαρακτηρίζονται από μια πολύ δυσάρεστη, πικρή γεύση, η οποία αποτελεί σοβαρή πρόκληση μορφοποίησης [40, 42, 44]. Σε μελέτες, έχουν γίνει προσπάθειες κάλυψης της γεύσης, π.χ. με την προσθήκη stevia, καθώς και με το σερβίρισμα του προϊόντος υπό μορφή παγωμένου, αρωματισμένου ποτού (π.χ. σοκολάτα ή τροπικό) [39, 40, 43, 44]. Παρ' όλα αυτά, οι αναφερόμενες παρενέργειες όπως ναυτία, ζάλη και γαστρεντερική δυσφορία παραμένουν πρόβλημα [33, 42, 44].
D-BHB monoesters
Οι D-BHB monoesters, όπως ο μονοεστέρας της (R)-1,3-butanediol και του D-beta-hydroxybutyrate, είναι μια νεότερη μορφή που παρέχει το βιολογικά ενεργό D-BHB ισομερές, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε ταχύτερη και αποτελεσματικότερη αύξηση της συγκέντρωσής του στο πλάσμα σε σύγκριση με τα ρακεμικά μείγματα [46].
1-Monocaprin
Το 1-Monocaprin (medium-chain monoacylglycerol) είναι ένα μονογλυκερίδιο του Capric acid (C10) [47]. Αν και δεν είναι άμεσος πρόδρομος των κετονικών σωμάτων όπως τα salts ή οι esters, αποτελεί πηγή MCFA, τα οποία είναι υποστρώματα για την κετογένεση. Τα medium-chain monoglycerides (MCM) μελετώνται για τον αντίκτυπό τους στη μεταβολική υγεία [48]. Το 1-monocaprin είναι μια στερεή ένωση με σημείο τήξης περίπου 53°C, το οποίο πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στις θερμικές διεργασίες [49]. Μπορεί να δράσει ως συν-επιφανειοδραστικό, διευκολύνοντας τον σχηματισμό σταθερών μικρογαλακτωμάτων ή γαλακτωμάτων σε υδατικές μορφοποιήσεις, γεγονός που μπορεί να βελτιώσει τη διασπορά και την απορρόφηση των lipids στον γαστρεντερικό σωλήνα [50, 51].
4. Βιοενεργοί ρυθμιστές της γλυκόλυσης επιτρεπόμενοι σε τρόφιμα/FSMP/συμπληρώματα
Πέρα από τον περιορισμό των εξωγενών γλυκολυτικών υποστρωμάτων, η στρατηγική για τη μορφοποίηση FSMP για ογκολογικούς ασθενείς μπορεί να εμπλουτιστεί με βιοενεργές ενώσεις φυσικής προέλευσης που επιδεικνύουν την ικανότητα να ρυθμίζουν βασικά μεταβολικά μονοπάτια στα καρκινικά κύτταρα. Πολλές φυτικές polyphenols, εγκεκριμένες για χρήση σε τρόφιμα και συμπληρώματα διατροφής, έχουν μελετηθεί για την ικανότητά τους να αναστέλλουν τη γλυκόλυση, συχνά μέσω άμεσης ή έμμεσης αναστολής ενζύμων όπως η hexokinase 2 (HK2), η lactate dehydrogenase A (LDHA) ή η pyruvate kinase M2 (PKM2).
Curcumin
Το Curcumin, η κύρια polyphenol του turmeric (Curcuma longa), είναι μία από τις καλύτερα μελετημένες ενώσεις σε αυτό το πλαίσιο [52, 53]. Η αντικαρκινική του δράση είναι πολύπλευρη και περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, την αναστολή των μονοπατιών σηματοδότησης NF-kappaB και COX-2, την ενεργοποίηση της αντιοξειδωτικής οδού Nrf2 και την άμεση ρύθμιση του μεταβολισμού [54, 55]. In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι το Curcumin μπορεί να αναστείλει βασικά γλυκολυτικά ένζυμα, συμπεριλαμβανομένης της HK2 [56]. Κλινικά στοιχεία από ογκολογικές μελέτες, αν και βρίσκονται ακόμη σε πρώιμα στάδια, υποδηλώνουν ασφάλεια χρήσης ακόμη και σε υψηλές δόσεις (έως 8 g/day) [53]. Η κύρια πρόκληση είναι η χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα του Curcumin, που προκύπτει από την κακή διαλυτότητά του στο νερό και τον ταχύ μεταβολισμό του [52, 54]. Για τη βελτίωση της απορρόφησης, χρησιμοποιούνται προηγμένα συστήματα χορήγησης, όπως οι φυτοσωμικές μορφοποιήσεις (συμπλέγματα με Phosphatidylcholine), οι οποίες έχουν δείξει σημαντική αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας [53]. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα συμπλέγματα Lecithin-Curcumin προστατεύουν την ένωση από την αποικοδόμηση στο εντερικό pH και στις αυξημένες θερμοκρασίες (65°C), γεγονός που είναι σημαντικό στο πλαίσιο της παστερίωσης [57].
Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)
Το Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), η πιο άφθονη και ενεργή κατεχίνη στο πράσινο τσάι (Camellia sinensis), δείχνει επίσης δυναμική στη ρύθμιση του ενεργειακού μεταβολισμού των καρκινικών κυττάρων [58]. Οι μηχανισμοί δράσης του EGCG περιλαμβάνουν την αναστολή των μεταφορέων Glucose (π.χ. GLUT1), την αναστολή της LDHA και την επίδραση στα μονοπάτια σηματοδότησης PI3K/Akt/mTOR [59]. Το EGCG, όπως και το Curcumin, έχει αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες [58, 60]. Οι δόσεις που χρησιμοποιούνται σε κλινικές μελέτες είναι συνήθως 300-800 mg EGCG την ημέρα [61]. Ένα πρόβλημα είναι η χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα και σταθερότητα του EGCG, ειδικά σε περιβάλλοντα με ουδέτερο ή αλκαλικό pH, γεγονός που οδηγεί σε ταχεία αποικοδόμηση [58, 62]. Οι τεχνολογίες ενθυλάκωσης αποτελούν μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη βελτίωση της σταθερότητας και της χορήγησης του EGCG σε μορφοποιήσεις τροφίμων [61, 62]. Θα πρέπει ωστόσο να δίνεται προσοχή, καθώς υψηλές δόσεις EGCG (>=800 mg/day) έχουν συνδεθεί με κίνδυνο ηπατικής βλάβης [61].
Resveratrol
Το Resveratrol, μια polyphenol που βρίσκεται, μεταξύ άλλων, στα σταφύλια, είναι γνωστό για την ενεργοποίηση των σιρτουινών (π.χ. SIRT1) και της AMP-activated protein kinase (AMPK), οι οποίες είναι βασικοί ρυθμιστές του κυτταρικού μεταβολισμού [63]. Η ενεργοποίηση της AMPK από το Resveratrol μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή των αναβολικών μονοπατιών και της γλυκόλυσης. Προκλινικές μελέτες υποδηλώνουν ότι το Resveratrol μπορεί να αναστείλει τη γλυκόλυση μειώνοντας την έκφραση του HIF-1alpha [64]. Οι δόσεις που χρησιμοποιούνται σε μελέτες σε ανθρώπους κυμαίνονται από 500 mg έως 5 g την ημέρα, με δόσεις άνω των 2.5 g να προκαλούν ενδεχομένως γαστρεντερική δυσφορία [65]. Όπως και άλλες polyphenols, το Resveratrol χαρακτηρίζεται από χαμηλή διαλυτότητα στο νερό και σταθερότητα, όντας ευαίσθητο στο φως, το Oxygen και τις αλλαγές του pH, γεγονός που απαιτεί τη χρήση συστημάτων ενθυλάκωσης για την προστασία του [63, 65].
Το Quercetin, ένα φλαβονοειδές που βρίσκεται συνήθως σε φρούτα και λαχανικά, παρουσιάζει επίσης αντικαρκινική δράση ρυθμίζοντας μονοπάτια σηματοδότησης όπως το PI3K/mTOR και αναστέλλοντας το ένζυμο PKM2 [66]. Ο κύριος περιορισμός του είναι η πολύ χαμηλή διαλυτότητα στο νερό (περίπου 0.01 mg/mL) και η χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα [66, 67]. Μια λύση σε αυτό το πρόβλημα είναι οι φυτοσωμικές μορφοποιήσεις (π.χ. Quercefit®), στις οποίες το Quercetin είναι συμπλοκοποιημένο με sunflower Lecithin. Μια τέτοια μορφοποίηση, όπως έδειξαν κλινικές μελέτες, μπορεί να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα του Quercetin έως και 20 φορές σε σύγκριση με τη μη τροποποιημένη μορφή [66, 68]. Η δοσολογία σε κλινικές δοκιμές με χρήση φυτοσωμάτων Quercetin κυμαινόταν από 500 έως 1000 mg την ημέρα [66–68].
Το Genistein, μια ισοφλαβόνη σόγιας, δρα ως φυτοοιστρογόνο, επηρεάζοντας τους υποδοχείς οιστρογόνων, αλλά ρυθμίζει επίσης μονοπάτια ανεξάρτητα από ορμόνες [69, 70]. Έχει αποδειχθεί ότι το Genistein περιορίζει την πρόσληψη Glucose και Glutamine από τα καρκινικά κύτταρα και επηρεάζει μονοπάτια σηματοδότησης όπως τα PI3K/Akt και HIF-1α [71]. Πρόκειται για μια άλλη ένωση με χαμηλή διαλυτότητα στο νερό, η οποία περιορίζει την εφαρμογή της [69].
Το Berberine, ένα ισοκινολινικό αλκαλοειδές, είναι ένας ισχυρός ενεργοποιητής της AMPK, οδηγώντας σε αναστολή της οδού mTOR και καταστολή του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων [72]. Η βιοδιαθεσιμότητά του είναι εξαιρετικά χαμηλή, εκτιμώμενη σε λιγότερο από 1% [73]. Για τον λόγο αυτό, παρόμοια με το Quercetin και το Curcumin, έχουν αναπτυχθεί φυτοσωμικές μορφοποιήσεις (π.χ. Berbevis®), οι οποίες βελτιώνουν σημαντικά την απορρόφηση και την ανοχή του [74, 75]. Οι δόσεις Berberine που χρησιμοποιούνται σε κλινικές μελέτες κυμαίνονται συνήθως από 900-1500 mg την ημέρα [75].
Υποστηρικτικά Βιοενεργά: Αντικαταβολικά, Μιτοχονδριακά και Αντιφλεγμονώδη
Εκτός από τα συστατικά που ρυθμίζουν άμεσα τη γλυκόλυση, οι αποτελεσματικές μορφοποιήσεις FSMP για ογκολογικούς ασθενείς θα πρέπει να περιλαμβάνουν ενώσεις που υποστηρίζουν τη συνολική μεταβολική κατάσταση, ειδικά στο πλαίσιο της καχεξίας και των υψηλών ενεργειακών απαιτήσεων.
Το Coenzyme Q10 (CoQ10), στις δύο μορφές του – οξειδωμένο (ubiquinone) και αναγμένο (ubiquinol) – είναι ένα βασικό συστατικό της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας, απαραίτητο για την παραγωγή ATP [76, 77]. Ως το μόνο ενδογενώς συντιθέμενο λιποδιαλυτό αντιοξειδωτικό, προστατεύει τις κυτταρικές μεμβράνες και τις λιποπρωτεΐνες από την υπεροξείδωση των lipids [76, 78]. Στο πλαίσιο μιας δίαιτας υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, το CoQ10 μπορεί να υποστηρίξει την απόδοση του ενεργειακού μεταβολισμού στα μιτοχόνδρια. Κλινικές μελέτες υποδηλώνουν ότι η συμπλήρωση με CoQ10, συνήθως σε δόσεις 100-300 mg ημερησίως, μπορεί να προσφέρει οφέλη σε καταστάσεις αυξημένου οξειδωτικού στρες [76–78]. Η μορφοποίηση με CoQ10 απαιτεί τη χρήση ενός φορέα lipids (π.χ. soybean oil), καθώς είναι αδιάλυτο στο νερό και η κρυσταλλική του μορφή έχει σημαντικά χαμηλότερη βιοδιαθεσιμότητα [76, 77].
Η L-carnitine και η acetyl-L-carnitine (ALCAR) είναι απαραίτητες για τη μεταφορά long-chain fatty acids στη μιτοχονδριακή μήτρα, όπου υφίστανται βήτα-οξείδωση [79, 80]. Σε μια δίαιτα πλούσια σε lipids, η επαρκής παροχή L-carnitine είναι κρίσιμη για την αποτελεσματική χρήση των λιπών ως πηγής ενέργειας. Ελλείψεις Carnitine παρατηρούνται συχνά σε ογκολογικούς ασθενείς, γεγονός που μπορεί να συμβάλει στην κόπωση και την αδυναμία. Κλινικές μελέτες στην ογκολογία έχουν αξιολογήσει τη συμπλήρωση L-carnitine σε δόσεις που κυμαίνονται από 2 έως 6 grams ανά ημέρα για τη θεραπεία της κόπωσης και της καχεξίας [81–84]. Η βιοδιαθεσιμότητα της L-carnitine από συμπληρώματα είναι σχετικά χαμηλή (14-18%) και εξαρτάται από τη δόση [84, 85]. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις με ορισμένα φάρμακα, π.χ. αντιβιοτικά που περιέχουν pivalate [79].
Η Leucine και ο μεταβολίτης της HMB (beta-hydroxy-beta-methylbutyrate) παίζουν βασικό ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού των μυϊκών πρωτεϊνών. Η Leucine είναι ένας ισχυρός ενεργοποιητής του μονοπατιού σηματοδότησης mTOR, το οποίο ξεκινά τη σύνθεση μυϊκών πρωτεϊνών [86, 87]. Το HMB εμφανίζει διπλή δράση: όχι μόνο διεγείρει τη σύνθεση πρωτεϊνών (μέσω της ενεργοποίησης του mTORC1) αλλά επίσης αναστέλλει τη διάσπασή τους (πρωτεόλυση), κυρίως καταστέλλοντας την οδό ubiquitin-proteasome [86, 88, 89]. Αυτό καθιστά το HMB ένα ιδιαίτερα υποσχόμενο συστατικό στην καταπολέμηση της σαρκοπενίας και της καρκινικής καχεξίας [88]. Κλινικές και προκλινικές μελέτες υποδηλώνουν ότι το HMB είναι πιο ισχυρό από τη Leucine στην αναστολή του καταβολισμού [90]. Τυπικές δόσεις συμπλήρωσης HMB κυμαίνονται από 1.5-3 g ημερησίως, με δόσεις έως 6 g/day να θεωρούνται ασφαλείς [86, 88, 91]. Το HMB είναι διαθέσιμο ως Calcium salt (HMB-Ca) ή ως free acid (HMB-FA), με την όξινη μορφή να χαρακτηρίζεται ενδεχομένως από ταχύτερη απορρόφηση [86, 88, 91].
Η Glycine, το απλούστερο amino acid, που παραδοσιακά θεωρείται μη απαραίτητο, κερδίζει σημασία ως συστατικό με αντιφλεγμονώδεις, ανοσορυθμιστικές και κυτταροπροστατευτικές ιδιότητες [92, 93]. Είναι πρόδρομος του Glutathione, ενός βασικού ενδοκυτταρικού αντιοξειδωτικού [94]. Προκλινικές μελέτες σε μοντέλα καρκινικής καχεξίας έχουν δείξει ότι η συμπλήρωση Glycine προστατεύει τη μυϊκή μάζα, μειώνει το οξειδωτικό στρες και την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη διάσπαση πρωτεϊνών [95]. Σε κλινικές μελέτες, χρησιμοποιήθηκαν δόσεις που κυμαίνονται από 3-5 g ημερησίως έως 0.4 g/kg σωματικού βάρους [96, 97]. Η Glycine είναι καλά διαλυτή στο νερό και έχει γλυκιά γεύση, γεγονός που διευκολύνει την ένταξή της σε μορφοποιήσεις [93, 94, 98].
Το Whey Protein Isolate/Hydrolyzate (WPI/WPH) θεωρείται μία από τις υψηλότερης ποιότητας πηγές πρωτεΐνης στην κλινική διατροφή λόγω του πλήρους προφίλ αμινοξέων του, της υψηλής περιεκτικότητας σε branched-chain amino acids (BCAA) συμπεριλαμβανομένης της Leucine, και της ταχείας πεπτικότητας [99]. Το WPI, όντας πρακτικά ελεύθερο Lactose και λίπους, αποτελεί εξαιρετική επιλογή για ασθενείς με δυσανεξίες [100]. Τα Hydrolyzates (WPH), όντας "προ-πεπεμμένες" πρωτεΐνες, παρέχουν ακόμη ταχύτερη απορρόφηση αμινοξέων και πεπτιδίων [101, 102]. Οι πρωτεΐνες ορού γάλακτος είναι επίσης μια πλούσια πηγή Cysteine, ενός αμινοξέος που περιορίζει τη σύνθεση Glutathione, το οποίο μπορεί να υποστηρίξει το αντιοξειδωτικό σύστημα του οργανισμού [100, 103, 104]. Κλινικές μελέτες στην ογκολογία έχουν επιβεβαιώσει ότι η συμπλήρωση WPI σε δόσεις 20-40 g/day μπορεί να βελτιώσει τη διατροφική κατάσταση, τη μυϊκή μάζα και δύναμη, και να μειώσει την τοξικότητα της χημειοθεραπείας [100, 103, 105]. Ωστόσο, θα πρέπει να δίνεται προσοχή στη θερμική επεξεργασία, καθώς οι πρωτεΐνες ορού γάλακτος μετουσιώνονται σε θερμοκρασίες άνω των περίπου 65°C, γεγονός που μπορεί να αλλάξει τις λειτουργικές τους ιδιότητες και την υφή τους [87, 101, 102].
Διαχείριση της Δυσγευσίας που Προκαλείται από την Ογκολογική Θεραπεία
Οι διαταραχές γεύσης και οσμής (δυσγευσία) είναι από τις πιο ενοχλητικές παρενέργειες της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας, μειώνοντας σημαντικά την ποιότητα ζωής και οδηγώντας σε αποστροφές προς το φαγητό και υποσιτισμό. Η αποτελεσματική διαχείριση αυτών των συμπτωμάτων είναι κρίσιμο στοιχείο για τον σχεδιασμό αποδεκτών και αποτελεσματικών μορφοποιήσεων FSMP.
Το Zinc είναι ένα μικροθρεπτικό συστατικό με τεκμηριωμένο ρόλο στη λειτουργία της γεύσης [106]. Η έλλειψή του μπορεί να οδηγήσει σε εξασθενημένη αντίληψη της γεύσης, και η συμπλήρωση είναι μία από τις καλύτερα μελετημένες στρατηγικές στη θεραπεία της δυσγευσίας. Ο μηχανισμός δράσης του Zinc πιθανότατα περιλαμβάνει τον ρόλο του ως συμπαράγοντα για ένζυμα κρίσιμα για την αναγέννηση και τη λειτουργία των γευστικών καλύκων [3]. Μετα-αναλύσεις κλινικών μελετών δείχνουν ότι η συμπλήρωση Zinc, συχνότερα ως Sulfate, Gluconate ή Acetate, σε δόσεις 25 έως 60 mg Zn²⁺ ιόντων την ημέρα, μπορεί να είναι αποτελεσματική στην ανακούφιση της δυσγευσίας που προκαλείται από ακτινοθεραπεία κεφαλής και τραχήλου [107]. Τα αποτελέσματα για τη δυσγευσία μετά από χημειοθεραπεία είναι λιγότερο καταληκτικά [107]. Ιδιαίτερα υποσχόμενο είναι το Polaprezinc, ένα χηλικό σύμπλοκο Zinc και L-carnosine, το οποίο πέρα από την παροχή Zinc, εμφανίζει προστατευτική δράση στον βλεννογόνο [3]. Είναι σημαντικό να θυμόμαστε τη βιοδιαθεσιμότητα του Zinc, η οποία μπορεί να περιοριστεί από τα φυτικά άλατα (Phytates) που υπάρχουν στα φυτικά προϊόντα [108, 109].
Οι Cyclodextrins (CD), ειδικά η beta-cyclodextrin (beta-CD) και το υδροξυπροπυλικό της παράγωγο (HP-beta-CD), είναι κυκλικοί ολιγοσακχαρίτες με δομή που μοιάζει με τόρο [110]. Διαθέτουν υδρόφοβο εσωτερικό και υδρόφιλη εξωτερική επιφάνεια, επιτρέποντάς τους να σχηματίζουν συμπλέγματα εγκλεισμού με υδρόφοβα μόρια, συμπεριλαμβανομένων πολλών πικρών φαρμάκων και βιοενεργών συστατικών [110]. Περικλείοντας ένα πικρό μόριο μέσα στην κοιλότητά τους, οι cyclodextrins περιορίζουν φυσικά την επαφή του με τους γευστικούς υποδοχείς της γλώσσας, καλύπτοντας αποτελεσματικά την πικράδα [111]. Αυτή η τεχνολογία είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για πικρά, λιπόφιλα συστατικά, όπως ορισμένες polyphenols. Το HP-beta-CD έχει καθεστώς GRAS από τον FDA και είναι εγκεκριμένο ως έκδοχο σε φαρμακευτικά προϊόντα [110, 111]. Οι cyclodextrins είναι θερμικά σταθερές (άνω των 200°C), καθιστώντας τις συμβατές με τις διαδικασίες παστερίωσης [110].
Η σύμπλοκη συσσωμάτωση (Complex coacervation) είναι μια διαδικασία κατά την οποία δύο αντίθετα φορτισμένα βιοπολυμερή (συνήθως μια πρωτεΐνη και ένας πολυσακχαρίτης, π.χ. Gelatin και Gum Arabic ή Gelatin και Carboxymethylcellulose) διαχωρίζονται από ένα διάλυμα, σχηματίζοντας μια συμπυκνωμένη υγρή φάση (coacervate), η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μικροενθυλάκωση [112–114]. Το σχηματιζόμενο κέλυφος δρα ως φυσικό εμπόδιο που μπορεί να προστατεύσει τα ενεργά συστατικά και να καλύψει την ανεπιθύμητη γεύση τους [112, 114]. Η διαδικασία εξαρτάται από το pH, την αναλογία των πολυμερών και την ιοντική ισχύ [112, 113]. Τα coacervates εμφανίζουν καλή θερμική σταθερότητα, υποδηλώνοντας την καταλληλότητά τους για παστεριωμένα προϊόντα [113, 114].
Τα Liposomes και τα μικκύλια είναι συστήματα νανοφορέων με βάση τα lipids. Τα Liposomes, που αποτελούνται από μία ή περισσότερες διπλοστοιβάδες phospholipids, μπορούν να ενθυλακώσουν τόσο υδρόφιλες ενώσεις (στον υδατικό πυρήνα) όσο και υδρόφοβες ενώσεις (στη διπλοστοιβάδα) [115]. Τα μικκύλια, που σχηματίζονται από επιφανειοδραστικές ουσίες, ενθυλακώνουν υδρόφοβες ενώσεις στον πυρήνα τους. Και τα δύο συστήματα δημιουργούν ένα φυσικό εμπόδιο που εμποδίζει την πικρή ουσία να έρθει σε επαφή με τους γευστικούς υποδοχείς [115]. Η επικάλυψη των liposomes με πρωτεΐνες, όπως η Whey Protein Isolate (WPI), μπορεί να αυξήσει περαιτέρω τη σταθερότητα και την αποτελεσματικότητα κάλυψης της πικράδας [116].
Η Menthol και το Peppermint oil δρουν ενεργοποιώντας τον υποδοχέα ψύχους TRPM8, προκαλώντας μια αίσθηση δροσιάς στο στόμα [117, 118]. Αυτή η ισχυρή αισθητηριακή εντύπωση μπορεί να καλύψει αποτελεσματικά άλλες δυσάρεστες γεύσεις, συμπεριλαμβανομένης της μεταλλικής επίγευσης που συχνά αναφέρουν οι ασθενείς. Η επίδραση της Menthol εξαρτάται από τη συγκέντρωση – οι χαμηλές συγκεντρώσεις προκαλούν μια ευχάριστη δροσιά, ενώ οι υψηλές συγκεντρώσεις μπορεί να είναι ερεθιστικές [117, 119]. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η αρωματοθεραπεία με χρήση Peppermint oil μπορεί να μειώσει τη ναυτία και τον εμετό που προκαλούνται από τη χημειοθεραπεία, γεγονός που έμμεσα βελτιώνει την αντίληψη της γεύσης [120, 121].
Τα γλυκαντικά υψηλής έντασης, όπως η Sucralose, οι Steviol Glycosides (π.χ. Reb M) και η Aspartame, επιτρέπουν την προσθήκη γλυκιάς γεύσης χωρίς την παροχή θερμίδων και υδατανθράκων [122, 123]. Η εφαρμογή τους είναι κρίσιμη σε μορφοποιήσεις με περιορισμό της γλυκόλυσης. Η Sucralose είναι θερμικά σταθερή και σταθερή σε ευρύ φάσμα pH, καθιστώντας την μια ευέλικτη επιλογή [123]. Η Aspartame είναι λιγότερο θερμικά σταθερή [123]. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ορισμένες από αυτές τις ουσίες μπορεί να εμφανίζουν πικρή ή μεταλλική επίγευση, η οποία μπορεί να απαιτεί πρόσθετη κάλυψη.
Οι αναστολείς πικράδας, όπως το Sodium Gluconate ή το AMP (Adenosine Monophosphate), είναι ενώσεις που αλληλεπιδρούν άμεσα με τους υποδοχείς πικρής γεύσης (T2Rs) ή τα μονοπάτια σηματοδότησης, αναστέλλοντας την αντίληψη της πικράδας. Τα άλατα Sodium, συμπεριλαμβανομένου του Gluconate, έχει αποδειχθεί ότι καταστέλλουν αποτελεσματικά την πικράδα πολλών ενώσεων [124, 125]. Ενώσεις όπως το GIV3727 δρουν ως ανταγωνιστές των υποδοχέων T2R, μπλοκάροντας την ενεργοποίηση από πικρές ουσίες [126]. Η χρήση αυτών των ειδικών αναστολέων μπορεί να είναι μια αποτελεσματική στρατηγική, ειδικά για μορφοποιήσεις που περιέχουν πολύ πικρά ενεργά συστατικά ή φάρμακα.
Τεχνολογίες Ενθυλάκωσης και Θερμική Σταθεροποίηση των Lipids κατά την Παστερίωση
Οι μορφοποιήσεις FSMP υψηλής περιεκτικότητας σε lipids, ειδικά εκείνες που είναι εμπλουτισμένες με polyunsaturated fatty acids (PUFA) όπως τα omega-3, είναι εξαιρετικά ευαίσθητες στην οξείδωση. Οι διαδικασίες παστερίωσης (HTST, UHT), απαραίτητες για τη διασφάλιση της μικροβιολογικής ασφάλειας, μπορούν να επιταχύνουν την αποικοδόμηση των lipids λόγω της υψηλής θερμοκρασίας. Επομένως, η εφαρμογή τεχνολογιών ενθυλάκωσης και κατάλληλων αντιοξειδωτικών συστημάτων είναι κρίσιμη.
Το Spray drying είναι μία από τις πιο συχνά χρησιμοποιούμενες μεθόδους μικροενθυλάκωσης στη βιομηχανία τροφίμων. Περιλαμβάνει την ψεκασμό ενός γαλακτώματος (ελαιώδης φάση που περιέχει το ενεργό συστατικό σε μια υδατική φάση με ένα υλικό τοιχώματος) σε ένα ρεύμα θερμού αέρα [127, 128]. Η ταχεία εξάτμιση του νερού (μέσα σε δευτερόλεπτα) οδηγεί στον σχηματισμό μιας σκόνης στην οποία οι σταγόνες ελαίου εσωκλείονται μέσα στη μήτρα του τοιχώματος [128, 129]. Πρωτεΐνες (π.χ. Whey Protein Isolate (WPI)), πολυσακχαρίτες (Gum Arabic, OSA-τροποποιημένα άμυλα), ή συνδυασμοί τους χρησιμοποιούνται ως υλικά τοιχώματος (μήτρες) [129]. Αν και η διαδικασία είναι ταχεία, η υψηλή θερμοκρασία του εισερχόμενου αέρα και η παρουσία Oxygen μπορούν να προωθήσουν την οξείδωση. Αυτό μπορεί να αντιμετωπιστεί με τη χρήση Nitrogen αντί για αέρα ή με την προσθήκη αντιοξειδωτικών στο γαλάκτωμα πριν από την ξήρανση [128].
Το Spray congealing / spray chilling είναι μια τεχνολογία στην οποία ένας τετηγμένος φορέας lipids (στερεό λίπος σε θερμοκρασία δωματίου) που περιέχει ένα διαλυμένο ή διεσπαρμένο ενεργό συστατικό ψεκάζεται σε έναν θάλαμο ψύξης [130, 131]. Οι σταγόνες στερεοποιούνται κατά την επαφή με τον κρύο αέρα, σχηματίζοντας solid lipid microparticles (SLM) [132]. Το πλεονέκτημα αυτής της μεθόδου είναι οι ηπιότερες συνθήκες θερμοκρασίας σε σύγκριση με το spray drying, γεγονός που είναι ευεργετικό για θερμοευαίσθητα συστατικά [130]. Λίπη με σημείο τήξης άνω των 45°C χρησιμοποιούνται ως φορείς για τη διασφάλιση της σταθερότητας των σωματιδίων [132]. Αυτή η τεχνολογία επιτρέπει την ελεγχόμενη απελευθέρωση και την κάλυψη της γεύσης [130, 131].
Η σύμπλοκη συσσωμάτωση (Complex coacervation) είναι μια διαδικασία σχηματισμού μικροκαψουλών με διαχωρισμό φάσεων δύο αντίθετα φορτισμένων βιοπολυμερών, π.χ. Gelatin και Gum Arabic [133, 134]. Το προκύπτον κέλυφος χαρακτηρίζεται από καλή αντοχή στη θερμοκρασία και μπορεί να προστατεύσει αποτελεσματικά τα έλαια πλούσια σε omega-3 κατά την παστερίωση UHT [133].
Τα γαλακτώματα Pickering σταθεροποιούνται από στερεά σωματίδια (π.χ. τροποποιημένες πρωτεΐνες ή πολυσακχαρίτες) που προσροφώνται μη αντιστρεπτά στη διεπιφάνεια ελαίου-νερού, σχηματίζοντας ένα μηχανικό εμπόδιο κατά της συνένωσης [135–137]. Μια τέτοια δομή παρέχει εξαιρετική σταθερότητα, επίσης κατά τη θερμική επεξεργασία, καθιστώντας τα μια πολλά υποσχόμενη τεχνολογία για παστεριωμένα γαλακτώματα lipids [138].
Τα πολλαπλά γαλακτώματα W/O/W (water-in-oil-in-water) είναι πολύπλοκα συστήματα στα οποία μικρές σταγόνες νερού διασπείρονται μέσα σε μεγαλύτερες σταγόνες ελαίου, οι οποίες με τη σειρά τους διασπείρονται σε μια εξωτερική υδατική φάση [139, 140]. Μια τέτοια δομή επιτρέπει την ενθυλάκωση τόσο υδρόφιλων (στην εσωτερική υδατική φάση) όσο και υδρόφοβων συστατικών. Πρόκειται για μια ιδιαίτερα χρήσιμη τεχνολογία για την κάλυψη πικρών, υδατοδιαλυτών ουσιών, οι οποίες μπορούν να εσωκλειστούν στην εσωτερική υδατική φάση, περιορίζοντας την επαφή τους με τους γευστικούς υποδοχείς [141, 142].
Το Electrospinning και το electrospraying είναι τεχνικές που χρησιμοποιούν ένα υψηλό ηλεκτρικό πεδίο για τη δημιουργία νανοϊνών ή νανοσωματιδίων από διαλύματα πολυμερών [143]. Επιτρέπουν την ενθυλάκωση ενεργών συστατικών σε μήτρες βιοπολυμερών, όπως η Zein ή οι πρωτεΐνες ορού γάλακτος, υπό συνθήκες χωρίς αυξημένη θερμοκρασία, γεγονός που είναι ιδανικό για θερμοευαίσθητες ουσίες [144, 145].
Ένα βασικό στοιχείο στη σταθεροποίηση των lipids είναι η χρήση αντιοξειδωτικών συστημάτων. Ένα μείγμα tocopherols (Vitamin E) είναι ένα βασικό, λιποδιαλυτό αντιοξειδωτικό που διακόπτει τις αλυσιδωτές αντιδράσεις οξείδωσης των lipids [146]. Το εκχύλισμα Rosemary, τυποποιημένο σε Carnosic acid και Carnosol, είναι ένα εγκεκριμένο από την ΕΕ πρόσθετο τροφίμων (E392) με ισχυρές αντιοξειδωτικές ιδιότητες σε μήτρες lipids και επιδεικνύει θερμική σταθερότητα κατά την παστερίωση [147]. Το Ascorbyl Palmitate, ως λιποδιαλυτή μορφή της Vitamin C (E304), δρα συνεργιστικά με τη Vitamin E, αναγεννώντας την στην ενεργό της μορφή [148–150]. Άλλα αντιοξειδωτικά, όπως η Astaxanthin ή οι polyphenols από πράσινο τσάι και Sage, έχουν επίσης δείξει αποτελεσματικότητα στην προστασία των PUFA [151–153].
Η επιλογή του υλικού της μήτρας για την ενθυλάκωση είναι εξίσου σημαντική. Η Whey protein isolate (WPI), το Gum Arabic, η Zein, το Chitosan-Alginate και τα απομονώματα φυτικών πρωτεϊνών (Pea, Soy) προσφέρουν διάφορες λειτουργικές ιδιότητες (γαλακτωματοποιητικές, σχηματισμού φιλμ, πηκτωματοποίησης) και μπορούν να επιλεγούν ανάλογα με τις απαιτήσεις της διαδικασίας και το τελικό προϊόν [154–163].
Ολοκληρωμένη Στρατηγική για τη Μορφοποίηση FSMP με Περιορισμό της Γλυκόλυσης
Ο σχεδιασμός ενός αποτελεσματικού και αποδεκτού FSMP με περιορισμό της γλυκόλυσης απαιτεί μια ολιστική προσέγγιση που ενσωματώνει γνώσεις από τη βιοχημεία, την τεχνολογία τροφίμων και τις διατροφικές επιστήμες. Ο στόχος είναι η δημιουργία ενός προϊόντος που όχι μόνο πληροί τους συγκεκριμένους μεταβολικούς στόχους αλλά είναι επίσης σταθερό, ασφαλές και εύγευστο για τον ασθενή.
Το στοχευμένο προφίλ μακροθρεπτικών συστατικών είναι το θεμέλιο της μορφοποίησης. Οι θερμίδες θα πρέπει να προέρχονται κατά 100% από lipids και πρωτεΐνες, με μηδενικές ή ίχνη ποσοτήτων πεπτών υδατανθράκων. Μια τυπική αναλογία ενέργειας lipids προς πρωτεΐνη μπορεί να κυμαίνεται από 60:15 έως 70:20, ανάλογα με τις κλινικές ανάγκες και τους στόχους (π.χ. πρόκληση βαθύτερης κέτωσης έναντι υποστήριξης της μυϊκής μάζας). Η στοχευμένη θερμιδική πυκνότητα θα πρέπει να είναι υψηλή, στην περιοχή των 1.5–2.5 kcal/mL, ώστε να επιτρέπεται η παροχή μεγάλης ποσότητας ενέργειας σε μικρό όγκο, γεγονός που είναι κρίσιμο για ασθενείς με ανορεξία και πρώιμο κορεσμό.
Η διαχείριση της ωσμωτικότητας είναι κρίσιμη για τη γαστρεντερική ανοχή, ειδικά σε υγρές μορφοποιήσεις από του στόματος και εντερικές. Η υψηλή περιεκτικότητα σε μέταλλα (από τα BHB salts) και οι υδρολυμένες πρωτεΐνες μπορούν να αυξήσουν σημαντικά την ωσμωτικότητα. Ο στόχος θα πρέπει να είναι η επίτευξη τιμών που δεν υπερβαίνουν τα 400 mOsm/kg, γεγονός που συχνά απαιτεί προσεκτική επιλογή συστατικών και αποφυγή υπερβολικών δόσεων mineral salts υπέρ των ketone esters ή των MCTs [6].
Η σειρά της παραγωγικής διαδικασίας πρέπει να σχεδιαστεί προσεκτικά για την προστασία των ευαίσθητων συστατικών. Ένα τυπικό σχήμα μπορεί να έχει ως εξής:
- Προετοιμασία της υδατικής φάσης (με διαλυμένες πρωτεΐνες, σταθεροποιητές) και της ελαιώδους φάσης (με διαλυμένα αντιοξειδωτικά, π.χ. tocopherols και εκχύλισμα rosemary).
- Δημιουργία ενός πρωτογενούς γαλακτώματος μέσω ομογενοποίησης υψηλής πίεσης (HPH) ή microfluidization για τη λήψη μικρών, ομοιογενών σταγόνων λίπους.
- Προσθήκη ενθυλακωμένων ενεργών συστατικών (π.χ. polyphenols σε μικροκάψουλες) μετά το στάδιο της υψηλής θερμοκρασίας για την αποφυγή της αποικοδόμησής τους.
- Παστερίωση, κατά προτίμηση HTST (High Temperature Short Time) ή UHT (Ultra-High Temperature), για την ελαχιστοποίηση του θερμικού φορτίου.
- Προσθήκη θερμοευαίσθητων συστατικών και συστατικών κάλυψης γεύσης (π.χ. αρωματικές ύλες, Menthol, ορισμένοι αναστολείς πικράδας) υπό ασηπτικές συνθήκες μετά την ψύξη του προϊόντος.
- Η διατήρηση του pH στην περιοχή 6.5–7.2 είναι συνήθως βέλτιστη για τη σταθερότητα των πρωτεϊνικών γαλακτωμάτων και την ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων χημικών αλληλεπιδράσεων.
Οι στρατηγικές δοκιμών σταθερότητας είναι απαραίτητες για τη διασφάλιση της ποιότητας και της ασφάλειας του προϊόντος καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής του. Αυτό περιλαμβάνει επιταχυνόμενες (αυξημένη θερμοκρασία) και πραγματικού χρόνου δοκιμές, παρακολουθώντας βασικές παραμέτρους όπως το μέγεθος των σωματιδίων, τη σταθερότητα του γαλακτώματος, τον βαθμό οξείδωσης των lipids (π.χ. τιμή υπεροξειδίων, TBARS) και την περιεκτικότητα σε ενεργά συστατικά.
Η αξιοποίηση των συνεργειών στη μορφοποίηση είναι επίσης κρίσιμη. Για παράδειγμα, ο συνδυασμός MCT oil με BHB salts μπορεί να ενισχύσει και να σταθεροποιήσει την κέτωση. Η συμπλήρωση omega-3 fatty acids σε συνδυασμό με Curcumin μπορεί να ενισχύσει τις αντιφλεγμονώδεις δράσεις. Το Zinc, πέρα από τον ρόλο του στην κάλυψη της δυσγευσίας, μπορεί να αλληλεπιδράσει με βιοπολυμερή όπως το Gum Arabic, επηρεάζοντας τις ρεολογικές ιδιότητες του προϊόντος.
Κανονιστικό Καθεστώς των Συστατικών και Νομικό Πλαίσιο για τα Ογκολογικά FSMP
Η διάθεση στην αγορά των Τροφίμων για Ειδικούς Ιατρικούς Σκοπούς (FSMP), συμπεριλαμβανομένων των προϊόντων που προορίζονται για ογκολογικούς ασθενείς, υπόκειται σε αυστηρούς νομικούς κανονισμούς που στοχεύουν στη διασφάλιση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας αυτών των προϊόντων. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, το βασικό νομικό πλαίσιο καθορίζεται από τον Κανονισμό (ΕΕ) αριθ. 609/2013 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου για τα τρόφιμα που προορίζονται για βρέφη και μικρά παιδιά, τα τρόφιμα που προορίζονται για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς και τα υποκατάστατα του συνόλου του διαιτολογίου για τον έλεγχο του σωματικού βάρους.
Σύμφωνα με αυτόν τον κανονισμό, το FSMP είναι τρόφιμο που έχει υποστεί ειδική επεξεργασία ή έχει ειδική σύνθεση και προορίζεται για τη διαιτητική διαχείριση ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των βρεφών, υπό ιατρική επίβλεψη. Πρέπει να χρησιμοποιείται από ασθενείς με περιορισμένη, εξασθενημένη ή διαταραγμένη ικανότητα λήψης, πέψης, απορρόφησης, μεταβολισμού ή απέκκρισης κοινών τροφίμων ή ορισμένων θρεπτικών συστατικών που περιέχονται σε αυτά, ή από ασθενείς των οποίων η ιατρική κατάσταση προκαλεί ιδιαίτερες διατροφικές απαιτήσεις. Η σύνθεση και η επισήμανση των FSMP πρέπει να συμμορφώνονται με τις κατ' εξουσιοδότηση πράξεις της Επιτροπής, και η διάθεσή τους στην αγορά απαιτεί κοινοποίηση στην αρμόδια εθνική αρχή.
Πολλά συστατικά που συζητούνται σε αυτή την ανασκόπηση έχουν καθιερωμένο καθεστώς στην ΕΕ και τις ΗΠΑ. Τα Medium-chain triglycerides (MCTs), τα omega-3 fatty acids, οι tocopherols (Vitamin E) και το εκχύλισμα rosemary (E392) έχουν καθεστώς GRAS (Generally Recognized as Safe) στις Ηνωμένες Πολιτείες και είναι εγκεκριμένα ως πρόσθετα τροφίμων ή συστατικά στην ΕΕ. Ομοίως, γλυκαντικά όπως η Sucralose και οι Steviol Glycosides είναι ευρέως εγκεκριμένα.
Ωστόσο, ορισμένα από τα πιο καινοτόμα συστατικά, όπως οι ketone esters και τα BHB salts, υπόκεινται στη διαδικασία Novel Food στην Ευρωπαϊκή Ένωση βάσει του Κανονισμού (ΕΕ) 2015/2283. Αυτό σημαίνει ότι πριν διατεθούν στην αγορά, πρέπει να υποβληθούν σε αυστηρή αξιολόγηση ασφάλειας από την Ευρωπαϊκή Αρχή για την Ασφάλεια των Τροφίμων (EFSA). Οι επιστημονικές γνωμοδοτήσεις της EFSA είναι κρίσιμες για τη λήψη έγκρισης.
Οι ισχυρισμοί σχετικά με τις ιδιότητες των FSMP ρυθμίζονται επίσης αυστηρά. Σε αντίθεση με τα συμπληρώματα διατροφής, η επισήμανση και η παρουσίαση των FSMP μπορεί να περιλαμβάνει πληροφορίες ότι το προϊόν προορίζεται για τη διαιτητική διαχείριση μιας συγκεκριμένης νόσου, διαταραχής ή ιατρικής κατάστασης. Ωστόσο, δεν μπορούν να αποδίδουν στο προϊόν ιδιότητες πρόληψης, θεραπείας ή ίασης ασθενειών. Κάθε ισχυρισμός πρέπει να υποστηρίζεται από ισχυρά επιστημονικά στοιχεία. Οι απαιτήσεις για κλινικές δοκιμές ως βάση για την καταχώριση και την τεκμηρίωση των ισχυρισμών γίνονται ολοένα και πιο αυστηρές, γεγονός που είναι κρίσιμο για τη διασφάλιση της αξιοπιστίας και της αποτελεσματικότητας των FSMP στην ογκολογική διατροφή.
10. Συμπεράσματα και Ερευνητικές Προοπτικές
Αυτή η ανασκόπηση συστηματοποιεί την τρέχουσα κατάσταση της γνώσης σχετικά με τα συστατικά και τις τεχνολογίες που είναι κρίσιμες για την ανάπτυξη Τροφίμων για Ειδικούς Ιατρικούς Σκοπούς (FSMP) με περιορισμό της γλυκόλυσης στην ογκολογική διατροφή. Η σύνθεση των στοιχείων υποδεικνύει ότι η δημιουργία ενός αποτελεσματικού και αποδεκτού προϊόντος απαιτεί μια διεπιστημονική προσέγγιση, συνδυάζοντας την προηγμένη επιστήμη μορφοποίησης με τη βαθιά κατανόηση της παθοφυσιολογίας των όγκων και των αναγκών των ασθενών.
Τα βασικά ευρήματα υποδεικνύουν ένα ευρύ φάσμα τεχνολογικών εργαλείων και συστατικών που επιτρέπουν τον σχεδιασμό μορφοποιήσεων μηδενικών υδατανθράκων και υψηλής περιεκτικότητας σε lipids. Οι βάσεις lipids που προέρχονται από MCTs, structured lipids και omega-3 fatty acids, σε συνδυασμό με εξωγενή κετογονικά υποστρώματα, αποτελούν ένα ισχυρό μεταβολικό θεμέλιο. Ταυτόχρονα, τεχνολογίες όπως η μικροενθυλάκωση και τα προηγμένα αντιοξειδωτικά συστήματα είναι απαραίτητα για την προστασία αυτών των ευαίσθητων συστατικών κατά την παστερίωση, διασφαλίζοντας τη σταθερότητα και τη λειτουργικότητά τους. Εξίσου κρίσιμη είναι η ενσωμάτωση στρατηγικών διαχείρισης της δυσγευσίας, από τη συμπλήρωση Zinc έως τη χρήση αναστολέων πικράδας και αισθητηριακών τροποποιητών, η οποία επηρεάζει άμεσα τη συμμόρφωση του ασθενούς.
Παρά τα υποσχόμενα μηχανιστικά θεμέλια και τις πολυάριθμες προκλινικές μελέτες, ένα σημαντικό κενό στα στοιχεία είναι η έλλειψη τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCTs) που να αξιολογούν πλήρεις μορφοποιήσεις FSMP με περιορισμό της γλυκόλυσης στον πληθυσμό των ογκολογικών ασθενών. Οι περισσότερες υπάρχουσες μελέτες επικεντρώνονται σε μεμονωμένα συστατικά και όχι στη συνεργιστική δράση του τελικού προϊόντος. Επιπλέον, τα δεδομένα για τη μακροπρόθεσμη βιοδιαθεσιμότητα και σταθερότητα των βιοενεργών polyphenols υπό συνθήκες βιομηχανικής παραγωγής και αποθήκευσης για παστεριωμένα FSMP είναι περιορισμένα. Υπάρχει επίσης ανάγκη για τον προσδιορισμό και την επικύρωση βιοδεικτών (π.χ. βαθμός κέτωσης, δείκτες φλεγμονής) που θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως τελικά σημεία σε μελέτες για την αποτελεσματικότητα της μορφοποίησης.
Οι ερευνητικές προτεραιότητες θα πρέπει επομένως να επικεντρωθούν στα εξής:
- Διεξαγωγή καλά σχεδιασμένων RCTs που αξιολογούν τον αντίκτυπο των πλήρων FSMP μηδενικών υδατανθράκων σε κλινικές παραμέτρους όπως η διατροφική κατάσταση, η μυϊκή μάζα και δύναμη, η ποιότητα ζωής, η ανοχή στη θεραπεία και οι μεταβολικοί δείκτες σε ογκολογικούς ασθενείς.
- Έρευνα για τη σταθερότητα και τις αλληλεπιδράσεις των συστατικών σε πολύπλοκες μήτρες τροφίμων καθ' όλη τη διάρκεια του κύκλου ζωής του προϊόντος, από την παραγωγή έως την κατανάλωση.
- Ανάπτυξη και επικύρωση τυποποιημένων μεθόδων για την αισθητηριακή αξιολόγηση και την αποδοχή του προϊόντος από ασθενείς με δυσγευσία.
Συνοψίζοντας, το κλινικό δυναμικό των FSMP με περιορισμό της γλυκόλυσης στην ογκολογία είναι σημαντικό. Η περαιτέρω ανάπτυξη σε αυτόν τον τομέα, βασισμένη σε αυστηρή έρευνα και τεχνολογικές καινοτομίες, μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία μιας νέας γενιάς διατροφικής υποστήριξης καλύτερα προσαρμοσμένης στις μοναδικές μεταβολικές και αισθητηριακές ανάγκες των καρκινοπαθών.
Βάση Στοιχείων
Αυτό το άρθρο ανασκόπησης βασίζεται στην ανάλυση 525 επιστημονικών και διαδικτυακών πηγών. Η αρχική επιλογή περιελάμβανε 480 επιστημονικές εργασίες. Μετά την εφαρμογή των κριτηρίων συμπερίληψης, 237 εργασίες υποβλήθηκαν σε λεπτομερή ανάλυση. Με βάση αυτό, προσδιορίστηκαν και χαρακτηρίστηκαν διεξοδικά 50 βασικά συστατικά και τεχνολογίες. Στην τελική έκδοση του άρθρου, παρατέθηκαν 293 μοναδικές πηγές για την υποστήριξη των παρουσιαζόμενων θέσεων και συμπερασμάτων.
