Επιτελική σύνοψη
Ο ενεργός τοκετός δημιουργεί μια πρακτική ένταση μεταξύ της διατήρησης της μητρικής ενέργειας και του περιορισμού των γαστρικών υπολειμμάτων που σχετίζονται με την εισρόφηση, επειδή ένα μη αμελητέο ποσοστό μαιευτικών ασθενών μπορεί να εξακολουθεί να πληροί τα κριτήρια «υψηλού κινδύνου» γαστρικού περιεχομένου παρά τη νηστεία και επειδή η γαστρική κένωση μπορεί να καθυστερήσει λόγω του πλαισίου και των παρεμβάσεων.[1, 2] Σε κλινικές δοκιμές και συνθέσεις, η άδεια για από στόματος πρόσληψη κατά τη διάρκεια του τοκετού γενικά δεν επιδεινώνει τα κύρια μαιευτικά καταληκτικά σημεία, ενώ τα ροφήματα που περιέχουν υδατάνθρακες μπορούν να μειώσουν τη μητρική πείνα και τη νεογνική υπογλυκαιμία, αλλά να αυξήσουν τη μητρική και νεογνική υπεργλυκαιμία.[3, 4] Μια μηχανική επίγνωση που επιτρέπει τη σκοπιμότητα είναι ότι η ευαίσθητη στο pH ενθυλάκωση αλγινικού–πηκτίνης μπορεί να ενισχύσει την πρώιμη γαστρική κένωση σε μελέτες bolus χορήγησης σε υγιείς ανθρώπους (π.χ. 21 ± 9 min για την ενθυλακωμένη έναντι 37 ± 8 min για την πολυμερή και 51 ± 15 min για τη μονομερή μορφή), ενώ σχηματίζει μια παροδική γαστρική γέλη που δεν κατακρατείται στα 60 λεπτά σε μελέτες MRI.[5–7] Βάσει αυτών των στοιχείων, μια ενδοτοκετική υδρογέλη υδατανθράκων φαίνεται μηχανιστικά εφικτή ως στρατηγική για την παροχή υδατανθράκων με στόχο την αποφυγή της παρατεταμένης γαστρικής παραμονής, αλλά απαιτεί ειδική για τον τοκετό επαλήθευση ασφάλειας χρησιμοποιώντας καταληκτικά σημεία γαστρικού περιεχομένου προσδιορισμένα με υπέρηχο και ρητή παρακολούθηση της γλυκαιμικής ασφάλειας, επειδή τα σχετικά με τον τοκετό αποτελέσματα και τα καταληκτικά σημεία εισρόφησης δεν έχουν τεκμηριωθεί άμεσα στη βιβλιογραφία για τις υδρογέλες και οι σπάνιες επιπλοκές παραμένουν δύσκολο να αποκλειστούν.[2, 8, 9]
Το ενδοτοκετικό βιοενεργειακό πρόβλημα
Η παρεχόμενη βάση κλινικών στοιχείων παρακινεί την ενδοτοκετική χορήγηση υδατανθράκων κυρίως μέσω των παρατηρούμενων επιδράσεων στη μητρική άνεση και στα αποτελέσματα γλυκόζης των νεογνών, παρά μέσω της άμεσα ποσοτικοποιημένης ενεργειακής δαπάνης του τοκετού σε αυτά τα αποσπάσματα.[3, 4] Σε μια μεγάλη σύγκριση ροφημάτων πλούσιων σε υδατάνθρακες έναντι ροφημάτων χαμηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες κατά τη διάρκεια τοκετού με επισκληρίδιο, η πρόσληψη πλούσια σε υδατάνθρακες μείωσε την υποκειμενική πείνα (διάμεση τιμή 3 [IQR 2–5] έναντι 4 [2–6]) και μείωσε τη νεογνική υπογλυκαιμία (1.0% έναντι 2.3%· RR 0.45, 95% CI 0.21 έως 0.94), αλλά αύξησε τη μητρική υπεργλυκαιμία (6.9% έναντι 1.9%) και τη νεογνική υπεργλυκαιμία (9.2% έναντι 5.8%), χωρίς να απαιτείται ειδική θεραπεία.[4] Σε συμφωνία με αυτό, μια σύνθεση τύπου Cochrane δεν διαπίστωσε στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των στρατηγικών περιορισμού έναντι πρόσληψης για καισαρική τομή (RR 0.89, 95% CI 0.63 έως 1.25), εργώδη κολπικό τοκετό (RR 0.98, 95% CI 0.88 έως 1.10) ή Apgar 5 λεπτών <7 (RR 1.43, 95% CI 0.77 έως 2.68).[3]
Το κεντρικό πρόβλημα σχεδιασμού, επομένως, δεν είναι μόνο η «παροχή υδατανθράκων», αλλά η «παροχή υδατανθράκων με τρόπο που να αποφεύγει τις μη αποδεκτές αιχμές (υπεργλυκαιμία), ενώ δεν επιδεινώνει τη γαστρική κένωση και τον σχετικό με την εισρόφηση υπολειπόμενο όγκο».[2, 4, 10] Αυτό το πλαίσιο ενισχύεται από συστηματικά στοιχεία που σημειώνουν ότι η από στόματος πρόσληψη κατά τη διάρκεια του τοκετού δεν μετέβαλε σημαντικά τον χρόνο γαστρικής κένωσης ή τη συχνότητα εμέτου στις περισσότερες συμπεριληφθείσες μελέτες (≈6/7 μελέτες· 86%), ενώ το αποτέλεσμα του συνδρόμου εισρόφησης είναι πολύ σπάνιο για να είναι οριστικά τα συγκεντρωτικά δεδομένα.[8, 10]
Παθοφυσιολογία της καθυστερημένης γαστρικής κένωσης στον τοκετό
Οι μετρήσεις της γαστρικής φυσιολογίας που σχετίζονται με τον τοκετό δείχνουν ότι τόσο οι φαρμακολογικές μεταβλητές όσο και οι μεταβλητές του περιγεννητικού πλαισίου μπορούν να μεταβάλουν ουσιαστικά την κινητική κένωσης και τους δείκτες υπολειπόμενου όγκου.[11, 12] Σε εγκατεστημένο τοκετό, μια εφάπαξ ενδομυϊκή δόση metoclopramide μετατόπισε τον χρόνο ημίσειας ζωής της γαστρικής κένωσης από 141 λεπτά (placebo) σε 51 λεπτά και αύξησε τον ρυθμό κένωσης με στατιστικά σημαντική απόκλιση από τα 20 λεπτά και μετά, με μέσο όγκο γαστρικού περιεχομένου στα 30 λεπτά 362.9 mL (metoclopramide) έναντι 567 mL (μάρτυρας).[11] Ξεχωριστά, σε γυναίκες σε τοκετό που μελετήθηκαν υπό τυποποιημένες συνθήκες, η επισκληρίδιος αναλγησία συσχετίστηκε με συντομότερο μεταγευματικό χρόνο έως τη γαστρική κένωση (197.5 ± 27.2 min με επισκληρίδιο έναντι 220.9 ± 29.2 min χωρίς).[12]
Μια κλινικά εφαρμόσιμη προσέγγιση προσυμπτωματικού ελέγχου για «πλήρη στόμαχο» στη μαιευτική αναισθησία είναι ο υπερηχογραφικός έλεγχος του γαστρικού άντρου, όπου αναφέρθηκαν όρια εμβαδού γαστρικού άντρου (GAA) σε ύπτια θέση για την ανίχνευση όγκων γαστρικού υγρού πάνω από τα όρια που σχετίζονται με την εισρόφηση (π.χ. >0.4 mL/kg στα 387 mm² και >1.5 mL/kg στα 608 mm², με ειδικότητα 94% για το τελευταίο).[2] Είναι σημαντικό ότι μια συγκεντρωτική εκτίμηση σε έγκυες ασθενείς ανέφερε παγκόσμιο επιπολασμό «υψηλού κινδύνου» (που ορίζεται από υπολειπόμενο γαστρικό περιεχόμενο >1.5 mL/kg ή βαθμό Perlas 2) 4% (95% CI 1% έως 6%) ακόμη και με τις συνήθεις πρακτικές, υποδηλώνοντας μια μειονοτική υποομάδα στην οποία οποιοδήποτε από στόματος σκεύασμα θα μπορούσε να είναι πιο επικίνδυνο ή να απαιτεί πρόσθετο περιορισμό (π.χ. στρωματοποίηση ή απεικόνιση).[1]
Μηχανιστικά δεδομένα προειδοποιούν επίσης ότι η υπερβολικά αργή πέψη/απελευθέρωση μπορεί να αυξήσει τη γαστρική κατακράτηση: σε επίμυες, τα μικροσφαιρίδια αμύλου παγιδευμένα σε αλγινικό σταδιακής απελευθέρωσης αύξησαν την κατακράτηση αμύλου στο στομάχι στις 2 ώρες από 5.1% σε 17.4% μεταξύ των σκευασμάτων.[13] Αντίθετα, η ταυτότητα του υδατάνθρακα μπορεί να αλλάξει την πρώιμη κένωση: σε υγιείς εθελοντές που κατανάλωσαν διαλύματα 12.5%, το phytoglycogen είχε μεγαλύτερη κένωση από τη maltodextrin στα 45 και 90 λεπτά (και τα δύο p = 0.01), αν και η διαφορά δεν ήταν πλέον σημαντική στα 120 λεπτά.[14]
Κλινικά στοιχεία για την από στόματος πρόσληψη κατά τον τοκετό
Σε όλες τις τυχαιοποιημένες και παρατηρητικές συνθέσεις στοιχείων, η άδεια για από στόματος πρόσληψη κατά τη διάρκεια του τοκετού φαίνεται ευρέως μη κατώτερη για τα κύρια αποτελέσματα του τοκετού, γεγονός που υποστηρίζει την κλινική αληθοφάνεια ενός συστήματος παροχής υδατανθράκων που είναι ασφαλές και ανεκτό.[3, 10] Συγκεκριμένα, συγκεντρωτικά στοιχεία δεν διαπίστωσαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην καισαρική τομή, στον εργώδη κολπικό τοκετό ή στο χαμηλό Apgar 5 λεπτών μεταξύ των στρατηγικών από στόματος πρόσληψης (όπως συνοψίζεται στο παρεχόμενο μετα-αναλυτικό απόσπασμα).[3] Σε μια επιπλέον δοκιμή, η επίπτωση δυστοκίας ήταν 36% έναντι 44% (OR 0.71, 95% CI 0.46 έως 1.11) και δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές σε άλλα δευτερεύοντα αποτελέσματα ή δυσμενείς μητρικές/νεογνικές επιπλοκές.[15]
Ωστόσο, οι μεταβολικοί συμβιβασμοί φαίνονται πραγματικοί και εξαρτώνται από το σκεύασμα: τα ροφήματα πλούσια σε υδατάνθρακες μείωσαν την πείνα και τη νεογνική υπογλυκαιμία αλλά αύξησαν τη μητρική και νεογνική υπεργλυκαιμία σε μια μεγάλη δοκιμή τοκετού με επισκληρίδιο, υπογραμμίζοντας ότι η ενδοτοκετική έκθεση σε υδατάνθρακες θα πρέπει να σχεδιάζεται έτσι ώστε να διαχειρίζεται την εμφάνιση γλυκόζης αντί να μεγιστοποιεί απλώς την παροχή.[4] Ένα περαιτέρω μηχανιστικό σήμα «δόμησης της διατροφής» είναι ότι ένα προφόρτιο ιοντικής πηκτωματοποίησης αλγινικού μείωσε το AUC της γλυκαιμίας κατά 52% έναντι ενός συγκριτικού προφορτίου, υποστηρίζοντας την ιδέα ότι η ενδογαστρική δόμηση μπορεί να μετριάσει τη γλυκαιμική έκθεση, ακόμη και αν δεν είναι ειδική για τον τοκετό στα αποσπάσματα των δεδομένων.[16] Τέλος, τα ασθενοκεντρικά αποτελέσματα μπορεί να είναι σχετικά με την υιοθέτηση: η «πολύ ικανοποιητική» από στόματος πρόσληψη συσχετίστηκε με ταχύτερους ρυθμούς αυχενικής διαστολής (π.χ. 2.4 cm/h ενεργός έναντι 1.25 cm/h) σε πρωτοτόκες σε σύγκριση με μη ικανοποιημένες ομάδες, παρακινώντας την ευχάριστη γεύση και την ανεκτικότητα ως πρακτικούς περιορισμούς σχεδιασμού για οποιαδήποτε μήτρα υδρογέλης.[17]
Τα συμπεράσματα για την ασφάλεια παραμένουν περιορισμένα λόγω της σπανιότητας: τα συγκεντρωτικά δεδομένα ήταν ανεπαρκή για την αξιολόγηση του συνδρόμου Mendelson’s, καθιστώντας απαραίτητη τη χρήση καταληκτικών σημείων-δεικτών εισρόφησης (π.χ. γαστρικός όγκος με υπέρηχο) σε μεταφραστικές μελέτες αντί της στήριξης σε εξαιρετικά σπάνια κλινικά συμβάντα.[2, 8]
Ρεολογία και γαστρική κένωση
Μελέτες γαστρικής κένωσης σε ανθρώπους δείχνουν ότι η ωσμωτικότητα και η μορφή του υδατάνθρακα (μονομερές έναντι πολυμερούς· κατάσταση γέλης/ενθυλάκωσης) μπορούν να κυριαρχήσουν στην κινητική κένωσης, μερικές φορές με αντιδιασθητικούς τρόπους που είναι άμεσα σχετικοί για τον σχεδιασμό της υδρογέλης.[5, 18, 19] Για παράδειγμα, ένα παχύρρευστο, έντονα υποτονικό ρόφημα υδατανθράκων που σχηματίζει γέλη (62 mosmol/kg) εκκενώθηκε ταχύτερα από ένα μέτρια υπερτονικό ρόφημα πολυμερούς γλυκόζης χαμηλού ιξώδους (336 mosmol/kg), με διάμεση τιμή 17.0 έναντι 32.6 λεπτών και μεγαλύτερη παροχή υδατανθράκων στο λεπτό έντερο στα πρώτα 10 λεπτά (31.8 g έναντι 14.3 g).[18] Σε μια ξεχωριστή σύγκριση σε υψηλή συγκέντρωση υδατανθράκων, ένα διάλυμα πολυμερούς γλυκόζης (188 g/L· 237 mosmol/kg) εκκενώθηκε ταχύτερα (t1/2 64 ± 8 min) από ένα ισοενεργειακό μονομερές διάλυμα γλυκόζης (188 g/L· 1300 mosmol/kg· t1/2 130 ± 18 min), υποστηρίζοντας την ιδέα ότι η μείωση της ελεύθερης μονομερούς γλυκόζης (και/ή η μείωση της ενεργού ωσμωτικότητας) μπορεί να επιταχύνει τη γαστρική κένωση υπό ορισμένες συνθήκες.[19]
Οι επιδράσεις της συγκέντρωσης υδατανθράκων μπορεί να εξαρτώνται από τη φάση με την πάροδο του χρόνου: ένα διάλυμα γλυκόζης 20 g/L εκκενώθηκε με τον ίδιο ρυθμό όπως το νερό, ενώ μετά τα πρώτα 10 λεπτά ταχείας κένωσης, οι συνθήκες υψηλότερης γλυκόζης (40–60 g/L) εκκενώθηκαν πιο αργά από το νερό.[20] Η επιλογή πυκνωτικού μέσου και η μικροδομή μπορούν επίσης να μεταβάλουν την κένωση πέρα από το ιξώδες της μάζας και μόνο: μία μελέτη ανέφερε ότι το άγαρ επιτάχυνε τη γαστρική κένωση των πρωτεϊνών και ότι ο ρυθμός κένωσης θα μπορούσε να ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο του πυκνωτικού μέσου, ακόμη και με αναφερόμενα ιξώδη γύρω στα 1800 ± 1000 mPa·s για αρκετά παχύρρευστα σκευάσματα.[21]
Σε αυτό το πλαίσιο, τα συστήματα αλγινικού–πηκτίνης τύπου Maurten παρέχουν ένα συγκεκριμένο παράδειγμα ενθυλάκωσης: σε υγιείς άνδρες που έλαβαν bolus δόσεις 500 mL, η ενθυλακωμένη maltodextrin–fructose με αλγινικό νάτριο και πηκτίνη (ENCAP· 732 mOsmol/kg· 180 g/L υδατάνθρακες· αναλογία 1:0.7) εκκενώθηκε ταχύτερα (21 ± 9 min) από τους μη ενθυλακωμένους πολυμερείς (37 ± 8 min) και μονομερείς (51 ± 15 min) μάρτυρες, με μικρότερους υπολειπόμενους όγκους στα 30 και 60 λεπτά (π.χ. 193 ± 62 mL έναντι 323 ± 54 mL στα 30 λεπτά για το ENCAP έναντι του MON).[5, 22] Ο προτεινόμενος μηχανισμός είναι ο σχηματισμός υδρογέλης ευαίσθητης στο pH κατά την επαφή με το γαστρικό οξύ, ο οποίος είναι συνεπής με τους άμεσους ισχυρισμούς στο κείμενο της μελέτης και με in vivo απεικονιστικά στοιχεία σχηματισμού γέλης λίγο μετά την κατάποση.[6, 22]
Ωστόσο, τα αποτελέσματα απόδοσης και αξιοποίησης αμφισβητούνται: σε μέτριους ρυθμούς πρόσληψης (70 g/h), η προσθήκη αλγινικού νατρίου και πηκτίνης δεν επηρέασε την οξείδωση της εξωγενούς γλυκόζης σε σύγκριση με ένα ισοθερμιδικό ρόφημα, και μια μετα-ανάλυση δεν διαπίστωσε καμία διαφορά στην απόδοση, την οξείδωση υδατανθράκων ή τη γλυκόζη αίματος σε σύγκριση με έναν ισοθερμιδικό μάρτυρα στη βιβλιογραφία για τα ροφήματα αλγινικού νατρίου.[23, 24] Αυτά τα μικτά στοιχεία είναι σημαντικά για την ενδοτοκετική μετάφραση, διότι υποστηρίζουν ότι η πρωταρχική αιτιολόγηση για τις υδρογέλες στον τοκετό θα πρέπει να είναι ο προβλέψιμος γαστρικός χειρισμός και η ασφάλεια, παρά η υποτιθέμενη ανώτερη «παροχή στους μύες» ή τα βελτιωμένα καταληκτικά σημεία οξείδωσης.[9, 23, 24]
Στόχοι ρεολογικής μηχανικής για μια ενδοτοκετική υδρογέλη
Ένα υπερασπίσιμο προφίλ στόχου ενδοτοκετικής υδρογέλης πρέπει ταυτόχρονα να ευθυγραμμίζεται με (i) τους περιορισμούς κινδύνου εισρόφησης που είναι μετρήσιμοι με γαστρικό υπέρηχο, (ii) τα στοιχεία ότι η ευαίσθητη στο pH ενθυλάκωση μπορεί να επιταχύνει την πρώιμη κένωση και (iii) τα κλινικά στοιχεία ότι η έκθεση σε υδατάνθρακες μπορεί να μεταβάλει τη μητρική/νεογνική γλυκαιμία.[2, 4, 5] Ο παρακάτω πίνακας μεταφράζει τα ποσοτικά στοιχεία σε προσωρινούς μηχανικούς στόχους και περιοχές «μη υπέρβασης» που μπορούν να δοκιμαστούν εμπειρικά σε μελέτες ειδικές για τον τοκετό.
Οποιοσδήποτε «στόχος» που υποδηλώνει συγκεκριμένο ασφαλή για το μαιευτήριο ρυθμό παροχής υδατανθράκων ανά ώρα δεν μπορεί να δικαιολογηθεί από τα παρεχόμενα αποσπάσματα, επειδή δεν περιλαμβάνονται εδώ στοιχεία οξείδωσης ή δόσης-απόκρισης ειδικά για τον τοκετό· αυτό πρέπει επομένως να αντιμετωπίζεται ως μια ανοικτή παράμετρος που θα καθοριστεί εμπειρικά υπό γλυκαιμική παρακολούθηση (μητρική και νεογνική).[4, 23]
Αρχιτεκτονική υποψήφιου σκευάσματος
Ασθενής παροδική γαστρική γέλη
Μια ιδέα ασθενούς γέλης μπορεί να αγκυρωθεί στο σύστημα που χαρακτηρίστηκε με MRI με 0.2% συνολικούς πολυσακχαρίτες σε αναλογία αλγινικού:πηκτίνης 60:40 και 14% πεπτόμενους υδατάνθρακες με αναλογία maltodextrin:fructose 1:0.7, το οποίο ήταν Newtonian κατά την πρόσληψη (6.5 ± 0.9 mPa·s) και σχημάτισε γέλη σε pH 3.4, με στοιχεία MRI για σχηματισμό γέλης στα 15 λεπτά και καθόλου υπολειπόμενη γέλη στα 60 λεπτά.[6] Αυτή η αρχιτεκτονική είναι συμβατή με την ταχεία διάχυση υδατανθράκων μέσω της γέλης (70% της εξωτερικής συγκέντρωσης εντός 10 λεπτών), η οποία είναι επιθυμητό χαρακτηριστικό εάν η φυσιολογία του τοκετού επιβραδύνει κατά διαστήματα τη γαστρική κένωση, επειδή μειώνει την εξάρτηση από τα ιδιαίτερα χρονοεξαρτώμενα στάδια αποσύνθεσης για τη διαθεσιμότητα των θρεπτικών συστατικών.[6]
Ρόφημα ενθυλάκωσης βελτιστοποιημένο για πρώιμη κένωση
Μια αρχιτεκτονική μοντελοποιημένη κατά το ENCAP χρησιμοποιεί αλγινικό νάτριο και πηκτίνη για την ενθυλάκωση υδατανθράκων μέσα σε μια ευαίσθητη στο pH υδρογέλη στον όξινο στόμαχο, και σε μια μελέτη bolus χορήγησης σε ανθρώπους αυτή η στρατηγική μείωσε τον χρόνο σε 21 ± 9 λεπτά σε σύγκριση με πολυμερείς και μονομερείς συγκριτές, ενώ παράλληλα μείωσε τους υπολειπόμενους όγκους στα 30–60 λεπτά.[5, 22] Αυτή η ιδέα είναι ελκυστική για ενδοτοκετική χρήση ειδικά επειδή στοχεύει στην αποφυγή της παρατεταμένης γαστρικής κατακράτησης αντί να δημιουργεί μια αποθήκη σταδιακής απελευθέρωσης, ευθυγραμμιζόμενη με το πλαίσιο κινδύνου εισρόφησης της μαιευτικής αναισθησίας και τα καθορισμένα με υπέρηχο όρια κινδύνου.[2, 5]
Μια παραλλαγή διασύνδεσης ασβεστίου (π.χ. ιοντικά διασταυρωμένο αλγινικό) είναι μηχανιστικά αληθοφανής, αλλά εισάγει μια πρόκληση σταθερότητας: το ασβέστιο διασύνδεσης μπορεί να απελευθερωθεί γρήγορα σε οξύ και να ανταλλαγεί μερικώς από ιόντα νατρίου ή να δεσμευτεί από φωσφορικά άλατα σε εντερικού τύπου μέσα, γεγονός που θα μπορούσε να εξασθενήσει τη μήτρα και να θέσει σε κίνδυνο την ελεγχόμενη συμπεριφορά κατά τη μετάβαση από το στομάχι στο έντερο.[25] Αυτός ο κίνδυνος είναι συνεπής με τα ευρήματα προσομοιωμένης πέψης ότι τα δομημένα γαλακτώματα γέλης με Ca2+ μπορούν να υποστούν μείωση κατά ~10 φορές του G′ σε περιβάλλοντα με υψηλή συγκέντρωση μονοσθενών κατιόντων, υποδηλώνοντας ευαισθησία στο ιοντικό περιβάλλον που αναμένεται in vivo.[26]
Ασφάλεια, κίνδυνος εισρόφησης και ανεκτικότητα
Η αξιολόγηση της ασφάλειας θα πρέπει να επικεντρώνεται σε μετρήσιμους δείκτες και κοινές ανεπιθύμητες οδούς παρά σε σπάνια κλινικά αποτελέσματα, επειδή τα συγκεντρωτικά δεδομένα ήταν ανεπαρκή για την αξιολόγηση της επίπτωσης του συνδρόμου Mendelson’s παρά τις πολλαπλές δοκιμές και επειδή το γαστρικό περιεχόμενο «υψηλού κινδύνου» μπορεί να επιμείνει σε μια μειονότητα εγκύων ασθενών.[1, 8] Ο γαστρικός υπέρηχος μπορεί να καταστήσει λειτουργικό τον μετριασμό του κινδύνου εισρόφησης χρησιμοποιώντας όρια GAA που συνδέονται με όγκους >0.4 mL/kg και >1.5 mL/kg, επιτρέποντας τη στρωματοποίηση πριν από τη δόση και την παρακολούθηση της φαρμακοδυναμικής μετά τη δόση σχετικά με το αν μια υδρογέλη αυξάνει τον υπολειπόμενο όγκο πέρα από αυτά τα όρια.[2] Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό εάν οποιοδήποτε σκεύασμα αυξάνει το ιξώδες ή την ημιστερεή συμπεριφορά, επειδή το ιξώδες και η δομή της μήτρας μπορούν να παρατείνουν τη γαστρική κένωση σε ορισμένες μήτρες τροφίμων, παρόλο που άλλα δομημένα συστήματα μπορούν να επιταχύνουν την κένωση ανάλογα με την ωσμωτικότητα και τη μικροδομή.[18, 27]
Από την άποψη της γαστρεντερικής ανεκτικότητας, συστηματικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι η από στόματος πρόσληψη κατά τη διάρκεια του τοκετού δεν μετέβαλε σημαντικά τον χρόνο γαστρικής κένωσης ή τη συχνότητα εμέτου στις περισσότερες συμπεριληφθείσες μελέτες, γεγονός που υποστηρίζει τη σκοπιμότητα προσεκτικά σχεδιασμένων πρωτοκόλλων πρόσληψης, αλλά δεν εγγυάται την ανεκτικότητα οποιασδήποτε συγκεκριμένης ρεολογίας υδρογέλης ή μεγέθους bolus δόσης.[10] Επειδή τα πλούσια σε υδατάνθρακες ροφήματα αύξησαν τη μητρική υπεργλυκαιμία και τη νεογνική υπεργλυκαιμία σε μια μεγάλη δοκιμή, η παρακολούθηση της ασφάλειας πρέπει να περιλαμβάνει καταληκτικά σημεία μητρικής γλυκόζης και νεογνικής γλυκόζης, και οι στόχοι του σκευάσματος θα πρέπει να περιλαμβάνουν την αποφυγή ταχείας εμφάνισης γλυκόζης που θα μπορούσε να επιδεινώσει την υπεργλυκαιμία, διατηρώντας παράλληλα τα οφέλη στην πείνα και τη νεογνική υπογλυκαιμία.[4]
Τέλος, οποιαδήποτε στρατηγική συγχορήγησης με προκινητικά θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως συγκριτής/σημείο αναφοράς παρά ως υποτιθέμενη απαίτηση: η metoclopramide επιτάχυνε σημαντικά την κένωση σε εγκατεστημένο τοκετό (ημίσεια ζωή 141 έως 51 λεπτά), παρέχοντας ένα μέγεθος επίδρασης αναφοράς για το πώς θα μπορούσε να μοιάζει η «κλινικά σημαντική επιτάχυνση», αλλά οι ειδικές για την υδρογέλη αλληλεπιδράσεις δεν έχουν τεκμηριωθεί στα παρεχόμενα αποσπάσματα.[11]
Μεταφραστικός οδικός χάρτης και εκκρεμείς αβεβαιότητες
Ένα σταδιακό πρόγραμμα ανάπτυξης δικαιολογείται επειδή οι ισχυρισμοί για την υδρογέλη πέρα από την πηκτωματοποίηση είναι «σε μεγάλο βαθμό ανεξέλεγκτοι» στα σχετικά αποσπάσματα της βιβλιογραφίας και επειδή απουσιάζουν από τα στοιχεία του τομέα των υδρογελών που παρουσιάζονται εδώ άμεσα στοιχεία ειδικά για τον τοκετό σχετικά με τον γαστρικό χειρισμό της υδρογέλης, τους δείκτες εισρόφησης και τα μητρικά–νεογνικά μεταβολικά αποτελέσματα.[9] Επιπλέον, ένα απόσπασμα ανασκόπησης σημειώνει ότι τα στοιχεία για μια εμπορικά διαθέσιμη υδρογέλη MD+F που αυξάνει τη γαστρική κένωση στην ηρεμία περιορίζονται σε μια αναφορά, υπογραμμίζοντας την ανάγκη αναπαραγωγής και επέκτασης των μετρήσεων γαστρικής κένωσης σε διάφορα πλαίσια.[28]
Μια εφικτή ακολουθία μετάφρασης, βασισμένη στα μετρήσιμα καταληκτικά σημεία των πηγών που αναφέρονται, είναι:
- In vitro και ex vivo χαρακτηρισμός των υποψήφιων σκευασμάτων, με επίκεντρο τα όρια πηκτωματοποίησης που πυροδοτούνται από το pH (π.χ. σχηματισμός γέλης σε pH 3.4), το ιξώδες πριν από την πρόσληψη (π.χ. Newtonian ~6.5 ± 0.9 mPa·s) και την κινητική διάχυσης υδατανθράκων (π.χ. 70% εξωτερική συγκέντρωση εντός 10 min).[6]
- Μελέτες γαστρικής κένωσης σε μη έγκυους ανθρώπους ως αρχικός έλεγχος ασφάλειας/απόδοσης χρησιμοποιώντας καθιερωμένους συγκριτές και καταληκτικά σημεία (π.χ. και υπολειπόμενους όγκους), με στόχους τύπου ENCAP (21 ± 9 min) και μειώσεις του υπολειπόμενου όγκου ως σημεία αναφοράς.[5, 22]
- Μελέτες σε προχωρημένη εγκυμοσύνη με προσθήκη γαστρικού υπερήχου για καταληκτικά σημεία-δείκτες εισρόφησης (όρια GAA για >0.4 και >1.5 mL/kg) και στρωματοποίηση των συμμετεχόντων, καθώς ένα υποσύνολο μπορεί να παρουσιάζει γαστρικό περιεχόμενο υψηλού κινδύνου παρά τη νηστεία.[1, 2]
- Μελέτες σκοπιμότητας σε ενεργό τοκετό που συνδυάζουν (i) υπερηχογραφικά γαστρικά καταληκτικά σημεία, (ii) παρακολούθηση εμέτου/παλινδρόμησης και (iii) μητρικά και νεογνικά γλυκαιμικά καταληκτικά σημεία ενημερωμένα από τη δοκιμή ροφημάτων πλούσιων σε υδατάνθρακες (συμβιβασμοί υπεργλυκαιμίας/υπογλυκαιμίας).[2, 4]
Οι βασικές ανοικτές αβεβαιότητες που πρέπει να επιλυθούν περιλαμβάνουν το εάν η ευαίσθητη στο pH ενθυλάκωση διατηρεί το πλεονέκτημα της πρώιμης κένωσης υπό συνθήκες σχετικές με τον τοκετό (πόνος, οπιοειδή, αντιόξινα, μεταβλητό γαστρικό pH/όγκος) και εάν οποιαδήποτε ενδογαστρική δόμηση βελτιώνει ουσιαστικά τα κλινικά σημαντικά αποτελέσματα της εμπειρίας του τοκετού χωρίς να αυξάνει τον κίνδυνο υπεργλυκαιμίας.[4, 5, 9]
Συμπέρασμα και ετυμηγορία
Η περίπτωση σκοπιμότητας για μια ενδοτοκετική υδρογέλη υδατανθράκων είναι ισχυρότερη όταν πλαισιώνεται ως πρόβλημα γαστρικού χειρισμού και μηχανικής ασφάλειας παρά ως πρόταση ενίσχυσης της απόδοσης, επειδή τα συγκριτικά στοιχεία συχνά δεν δείχνουν διαφορά στην οξείδωση, την απόδοση ή τη γλυκόζη αίματος έναντι ισοθερμιδικών μαρτύρων σε πλαίσια αθλητικής διατροφής παρά την επιβεβαιωμένη πηκτωματοποίηση.[9, 23, 24] Τα δεδομένα φυσιολογίας και μαιευτικής αναισθησίας δείχνουν ότι η γαστρική κένωση μπορεί να επιταχυνθεί σημαντικά στον τοκετό με metoclopramide και μπορεί να ποσοτικοποιηθεί με όρια GAA υπερήχου που συνδέονται με όγκους σχετικούς με την εισρόφηση, ενώ η επιδημιολογική σύνθεση υποδεικνύει ότι μια μειονότητα εγκύων ασθενών πληροί τα κριτήρια γαστρικού περιεχομένου υψηλού κινδύνου παρά τη νηστεία.[1, 2, 11] Κλινικές δοκιμές και συνθέσεις τοκετού υποδηλώνουν ότι η από στόματος πρόσληψη δεν επιδεινώνει τα κύρια μαιευτικά αποτελέσματα, αλλά τα ροφήματα πλούσια σε υδατάνθρακες δημιουργούν έναν κλινικά σχετικό γλυκαιμικό συμβιβασμό (λιγότερη πείνα και νεογνική υπογλυκαιμία αλλά περισσότερη μητρική και νεογνική υπεργλυκαιμία).[3, 4]
Συνολική ετυμηγορία: ο σχεδιασμός μιας βασισμένης σε υδατάνθρακες, πυροδοτούμενης από το pH υδρογέλης αλγινικού–πηκτίνης για την υποστήριξη της ενδοτοκετικής παροχής υδατανθράκων με στόχο την αποφυγή της καθυστερημένης γαστρικής κένωσης είναι αληθοφανής και ελέγξιμος, με ανθρώπινα δεδομένα να αποδεικνύουν ταχύτερη πρώιμη γαστρική κένωση για ενθυλακωμένα ροφήματα και παροδική παρουσία γέλης· ωστόσο, η ειδική για τον τοκετό επαλήθευση ασφάλειας χρησιμοποιώντας καταληκτικά σημεία υπολειπόμενου όγκου καθορισμένα με υπέρηχο και προκαθορισμένα κριτήρια γλυκαιμικής ασφάλειας είναι απαραίτητη πριν από την κλινική υιοθέτηση, επειδή τα άμεσα στοιχεία τοκετού για σκευάσματα υδρογέλης δεν έχουν τεκμηριωθεί στα παρεχόμενα αποσπάσματα και τα σπάνια αποτελέσματα εισρόφησης δεν μπορούν να αποκλειστούν από τα υπάρχοντα συγκεντρωτικά δεδομένα.[2, 4–6, 8, 9]
