Sažetak
Aktivni porođaj stvara praktičnu napetost između održavanja energije majke i ograničavanja želučanih rezidua relevantnih za aspiraciju, jer nezanemariv udio opstetričkih pacijentica i dalje može zadovoljiti kriterije „visokog rizika” sadržaja želuca unatoč gladovanju te zato što pražnjenje želuca može biti odgođeno kontekstom i intervencijom.[1, 2] Kroz klinička ispitivanja i sinteze, dopuštanje oralnog unosa tijekom porođaja općenito ne pogoršava glavne opstetričke ishode, dok pića koja sadrže ugljikohidrate mogu smanjiti glad majke i neonatalnu hipoglikemiju, ali povećati hiperglikemiju majke i novorođenčeta.[3, 4] Inženjerski uvid koji omogućuje izvedivost jest da pH-osjetljiva enkapsulacija alginatom i pektinom može poboljšati rano pražnjenje želuca u ispitivanjima bolusa na zdravim ljudima (npr. 21 ± 9 min za enkapsulirani u usporedbi s 37 ± 8 min za polimerni i 51 ± 15 min za monomerni), dok formira prolazni želučani gel koji se ne zadržava nakon 60 minuta u MRI studijama.[5–7] Na temelju tih dokaza, intradepartalni ugljikohidratni hidrogel čini se mehanistički izvedivim kao strategija za isporuku ugljikohidrata uz nastojanje da se izbjegne produljeni boravak u želucu, ali zahtijeva provjeru sigurnosti specifičnu za porođaj koristeći ultrazvučno kvantificirane ishode želučanog sadržaja i eksplicitno praćenje glikemijske sigurnosti jer ishodi relevantni za porođaj i ishodi aspiracije nisu izravno utvrđeni u literaturi o hidrogelovima, a rijetke komplikacije i dalje je teško isključiti.[2, 8, 9]
Intradepartalni bioenergetski problem
Pružena baza kliničkih dokaza motivira intradepartalnu isporuku ugljikohidrata prvenstveno kroz opažene učinke na udobnost majke i neonatalne ishode glukoze, a ne kroz izravno kvantificiranu potrošnju energije tijekom porođaja u ovim izvacima.[3, 4] U velikoj usporedbi napitaka bogatih ugljikohidratima u odnosu na napitke s niskim udjelom ugljikohidrata tijekom porođaja uz epiduralnu analgeziju, unos bogat ugljikohidratima smanjio je subjektivnu glad (medijan 3 [IQR 2–5] naspram 4 [2–6]) i smanjio neonatalnu hipoglikemiju (1.0% naspram 2.3%; RR 0.45, 95% CI 0.21 do 0.94), ali je povećao hiperglikemiju majke (6.9% naspram 1.9%) i neonatalnu hiperglikemiju (9.2% naspram 5.8%), bez potrebe za posebnim liječenjem.[4] U skladu s tim, sinteza u stilu Cochrane pregleda nije pronašla statistički značajne razlike između strategija restrikcije u odnosu na strategije unosa za carski rez (RR 0.89, 95% CI 0.63 do 1.25), instrumentalni vaginalni porođaj (RR 0.98, 95% CI 0.88 do 1.10) ili 5-minutni Apgar <7 (RR 1.43, 95% CI 0.77 do 2.68).[3]
Središnji problem dizajna, stoga, nije samo „osigurati ugljikohidrate”, već „osigurati ugljikohidrate na način koji izbjegava neprihvatljive vršne nivoe (hiperglikemiju), a pritom ne pogoršava pražnjenje želuca i rezidualni volumen relevantan za aspiraciju”.[2, 4, 10] Ovaj okvir potkrijepljen je sustavnim dokazima koji navode da oralni unos tijekom porođaja nije značajno promijenio vrijeme pražnjenja želuca niti incidenciju povraćanja u većini uključenih studija (≈6/7 studija; 86%), dok je ishod aspiracijskog sindroma previše rijedak da bi objedinjeni podaci bili konačni.[8, 10]
Patofiziologija odgođenog pražnjenja želuca u porođaju
Mjerenja fiziologije želuca relevantna za porođaj pokazuju da i farmakološke varijable i varijable peripartalnog konteksta mogu značajno promijeniti kinetiku pražnjenja i zamjenske parametre rezidualnog volumena.[11, 12] U uspostavljenom porođaju, jedna intramuskularna doza metoclopramide pomaknula je poluvrijeme pražnjenja želuca sa 141 minute (placebo) na 51 minutu i povećala brzinu pražnjenja uz statistički značajno odstupanje od 20. minute nadalje, sa srednjim volumenom želučanog sadržaja u 30. minuti od 362.9 mL (metoclopramide) naspram 567 mL (kontrola).[11] Odvojeno, kod žena u porođaju proučavanih pod standardiziranim uvjetima, epiduralna analgezija bila je povezana s kraćim postprandijalnim vremenom do pražnjenja želuca (197.5 ± 27.2 min s epiduralnom naspram 220.9 ± 29.2 min bez nje).[12]
Klinički primjenjiv pristup probira „punog želuca” u opstetričkoj anesteziji je ultrazvuk antruma želuca, gdje su prijavljene granične vrijednosti površine antruma želuca u ležećem položaju (GAA) za otkrivanje volumena želučane tekućine iznad pragova relevantnih za aspiraciju (npr. >0.4 mL/kg pri 387 mm² i >1.5 mL/kg pri 608 mm², sa specifičnošću od 94% za potonje).[2] Važno je napomenuti da je objedinjena procjena kod trudnica izvijestila o globalnoj prevalenciji „visokog rizika” (definiranog rezidualnim želučanim sadržajem >1.5 mL/kg ili Perlas stupnjem 2) od 4% (95% CI 1% do 6%) čak i uz standardne prakse, što ukazuje na manjinsku podskupinu u kojoj bi bilo koja oralna formulacija mogla biti opasnija ili zahtijevati dodatno ublažavanje rizika (npr. stratifikaciju ili oslikavanje).[1]
Mehanistički podaci također upozoravaju da pretjerano spora probava/otpuštanje može povećati zadržavanje u želucu: kod štakora, sporootpuštajuće škrobne mikrosfere uklopljene u alginat povećale su zadržavanje škroba u želucu nakon 2 sata s 5.1% na 17.4% u različitim formulacijama.[13] Nasuprot tome, identitet ugljikohidrata može promijeniti rano pražnjenje: kod zdravih dobrovoljaca koji su konzumirali 12.5% otopine, phytoglycogen je imao veće pražnjenje od maltodextrin u 45. i 90. minuti (oboje p = 0.01), iako razlika više nije bila značajna u 120. minuti.[14]
Klinički dokazi o oralnom unosu tijekom porođaja
Kroz sinteze randomiziranih i opservacijskih dokaza, dopuštanje oralnog unosa tijekom porođaja čini se široko neinferiornim za glavne ishode porođaja, što podupire kliničku vjerojatnost sustava za isporuku ugljikohidrata koji je siguran i podnošljiv.[3, 10] Konkretno, objedinjeni dokazi nisu pronašli statistički značajne razlike u carskom rezu, instrumentalnom vaginalnom porođaju ili niskom 5-minutnom Apgaru između strategija oralnog unosa (kako je sažeto u navedenom metaanalitičkom izvatku).[3] U dodatnom ispitivanju, incidencija distocije bila je 36% naspram 44% (OR 0.71, 95% CI 0.46 do 1.11) i nije bilo značajnih razlika u drugim sekundarnim ishodima ili štetnim majčinim/neonatalnim komplikacijama.[15]
Međutim, metabolički kompromisi čine se stvarnima i ovisnima o formulaciji: napitci bogati ugljikohidratima smanjili su glad i neonatalnu hipoglikemiju, ali su povećali hiperglikemiju majke i novorođenčeta u velikom ispitivanju porođaja uz epiduralnu analgeziju, naglašavajući da intradepartalna izloženost ugljikohidratima treba biti projektirana za upravljanje pojavom glukoze, a ne jednostavno za maksimiziranje isporuke.[4] Daljnji mehanistički signal „strukturiranja prehrane” jest da je ionski gelirajuće alginatno predopterećenje smanjilo AUC glikemije za 52% u usporedbi s komparatorom, što podupire koncept da intragastrično strukturiranje može ublažiti glikemijsku izloženost čak i ako podaci u izvatku nisu specifični za porođaj.[16] Naposljetku, ishodi usmjereni na pacijenta mogu biti relevantni za usvajanje: „vrlo zadovoljan” oralni unos bio je povezan s bržim stopama dilatacije cerviksa (npr. 2.4 cm/h aktivno naspram 1.25 cm/h) kod prvorotkinja u usporedbi s nezadovoljnim skupinama, što motivira palatabilnost i podnošljivost kao praktična ograničenja dizajna za bilo koju matricu hidrogela.[17]
Zaključivanje o sigurnosti ostaje ograničeno rijetkošću događaja: objedinjeni podaci bili su nedovoljni za procjenu Mendelsonovog sindroma, zbog čega je u translacijskim studijama potrebno koristiti zamjenske ishode za aspiraciju (npr. ultrazvučni volumen želuca), umjesto oslanjanja na iznimno rijetke kliničke događaje.[2, 8]
Reologija i pražnjenje želuca
Studije pražnjenja želuca kod ljudi pokazuju da osmolalnost i oblik ugljikohidrata (monomer naspram polimera; stanje gela/enkapsulacije) mogu dominirati kinetikom pražnjenja, ponekad na kontraintuitivne načine koji su izravno relevantni za dizajn hidrogela.[5, 18, 19] Na primjer, viskozno, izrazito hipotonično ugljikohidratno piće koje stvara gel (62 mosmol/kg) praznilo se brže od umjereno hipertoničnog polimernog glukoznog napitka niske viskoznosti (336 mosmol/kg), s medijanom 17.0 naspram 32.6 minuta i većom isporukom ugljikohidrata u tanko crijevo u prvih 10 minuta (31.8 g naspram 14.3 g).[18] U zasebnoj usporedbi pri visokoj koncentraciji ugljikohidrata, otopina polimera glukoze (188 g/L; 237 mosmol/kg) praznila se brže (t1/2 64 ± 8 min) od izoenergetske monomerne otopine glukoze (188 g/L; 1300 mosmol/kg; t1/2 130 ± 18 min), što podupire ideju da smanjenje slobodne monomerne glukoze (i/ili snižavanje efektivne osmolalnosti) može ubrzati pražnjenje želuca u nekim uvjetima.[19]
Učinci koncentracije ugljikohidrata mogu biti fazno ovisni tijekom vremena: otopina glukoze od 20 g/L praznila se istom brzinom kao i voda, dok su se nakon prvih 10 minuta brzog pražnjenja, uvjeti s višom glukozom (40–60 g/L) praznili sporije od vode.[20] Izbor zgušnjivača i mikrostruktura također mogu promijeniti pražnjenje izvan same ukupne viskoznosti: jedna studija izvijestila je da je agar ubrzao pražnjenje želuca za proteine i da brzina pražnjenja može varirati ovisno o vrsti zgušnjivača, čak i uz prijavljene viskoznosti oko 1800 ± 1000 mPa·s za nekoliko zgušnutih formula.[21]
U tom kontekstu, sustavi alginata i pektina u stilu Maurten pružaju konkretnu paradigmu enkapsulacije: kod zdravih muškaraca koji su primali boluse od 500 mL, enkapsulirani maltodextrin–fructose s natrijevim alginatom i pektinom (ENCAP; 732 mOsmol/kg; 180 g/L ugljikohidrata; omjer 1:0.7) praznio se brže (21 ± 9 min) od neenkapsuliranih polimernih (37 ± 8 min) i monomernih (51 ± 15 min) kontrola, s manjim rezidualnim volumenima u 30. i 60. minuti (npr. 193 ± 62 mL naspram 323 ± 54 mL u 30. minuti za ENCAP naspram MON).[5, 22] Predloženi mehanizam je stvaranje pH-osjetljivog hidrogela u dodiru sa želučanom kiselinom, što je u skladu s izravnim tvrdnjama u tekstu studije i s in vivo dokazima oslikavanja o stvaranju gela ubrzo nakon unosa.[6, 22]
Međutim, ishodi učinkovitosti i korištenja su sporni: pri umjerenim stopama unosa (70 g/h), dodavanje natrijevog alginata i pektina nije utjecalo na oksidaciju egzogene glukoze u usporedbi s izokaloričnim napitkom, a metaanaliza nije pronašla razliku u izvedbi, oksidaciji ugljikohidrata ili glukozi u krvi u usporedbi s izokaloričnom kontrolom u literaturi o napitcima s natrijevim alginatom.[23, 24] Ovi mješoviti dokazi važni su za intradepartalnu primjenu jer sugeriraju da bi primarno opravdanje za hidrogelove u porođaju trebalo biti predvidljivo rukovanje u želucu i sigurnost, a ne pretpostavljena superiorna „isporuka mišićima” ili poboljšani ishodi oksidacije.[9, 23, 24]
Ciljevi reološkog inženjeringa za intradepartalni hidrogel
Odbranjiv ciljni profil intradepartalnog hidrogela mora se istovremeno uskladiti s (i) ograničenjima rizika od aspiracije mjerljivim ultrazvukom želuca, (ii) dokazima da pH-osjetljiva enkapsulacija može ubrzati rano pražnjenje i (iii) kliničkim dokazima da izloženost ugljikohidratima može promijeniti glikemiju majke/novorođenčeta.[2, 4, 5] Tablica u nastavku prevodi kvantitativne dokaze u privremene inženjerske ciljeve i područja koja se „ne smiju prijeći”, a koja se mogu empirijski testirati u studijama specifičnim za porođaj.
Bilo koji „cilj” koji podrazumijeva specifičnu brzinu isporuke ugljikohidrata sigurnu za opstetriciju po satu ne može se opravdati iz navedenih izvadaka, jer dokazi o oksidaciji specifičnoj za porođaj ili odgovoru na dozu ovdje nisu uključeni; to se stoga mora tretirati kao otvoreni parametar koji se treba utvrditi empirijski pod glikemijskim praćenjem (majke i novorođenčeta).[4, 23]
Arhitektura kandidatne formulacije
Slabi prolazni želučani gel
Koncept slabog gela može se usidriti na MRI-karakterizirani sustav s 0.2% ukupnih polisaharida pri omjeru alginata i pektina od 60:40 i 14% probavljivih ugljikohidrata s omjerom maltodextrin:fructose 1:0.7, koji je bio Newtonovski pri unosu (6.5 ± 0.9 mPa·s) i formirao gel pri pH 3.4, uz MRI dokaze o stvaranju gela u 15. minuti i bez preostalog gela nakon 60 minuta.[6] Ova je arhitektura kompatibilna s brzom difuzijom ugljikohidrata kroz gel (70% vanjske koncentracije unutar 10 minuta), što je poželjna značajka ako fiziologija porođaja povremeno usporava pražnjenje želuca, jer smanjuje oslanjanje na vremenski ovisne korake dezintegracije za dostupnost hranjivih tvari.[6]
Enkapsulacijski napitak optimiziran za rano pražnjenje
Arhitektura modelirana prema ENCAP koristi natrijev alginat i pektin za enkapsulaciju ugljikohidrata unutar pH-osjetljivog hidrogela u kiselom želucu, a u ispitivanju bolusa na ljudima ova je strategija smanjila vrijeme na 21 ± 9 minuta u usporedbi s polimernim i monomernim komparatorima, uz istovremeno smanjenje rezidualnih volumena u 30.–60. minuti.[5, 22] Ovaj je koncept privlačan za intradepartalnu upotrebu upravo zato što nastoji izbjeći produljeno zadržavanje u želucu, a ne stvoriti skladište sa sporim otpuštanjem, usklađujući se s okvirom rizika od aspiracije u opstetričkoj anesteziji i ultrazvučno definiranim pragovima rizika.[2, 5]
Varijanta s kalcijevim umrežavanjem (npr. ionski umreženi alginat) mehanistički je uvjerljiva, ali uvodi izazov stabilnosti: kalcij za umrežavanje može se brzo otpustiti u kiselini i djelomično zamijeniti ionima natrija ili sekvestrirati fosfatom u medijima sličnim crijevnim, što bi moglo oslabiti matricu i ugroziti kontrolirano ponašanje tijekom prijelaza iz želuca u crijeva.[25] Ovaj je rizik u skladu s nalazima simulirane probave da emulzije strukturirane gelom s Ca2+ mogu pretrpjeti ~10-struko smanjenje G′ u okruženjima s visokim sadržajem monovalentnih kationa, što implicira osjetljivost na ionski milje koji se očekuje in vivo.[26]
Sigurnost, rizik od aspiracije i podnošljivost
Procjena sigurnosti trebala bi se usredotočiti na mjerljive zamjenske parametre i uobičajene štetne puteve, a ne na rijetke kliničke ishode, jer su objedinjeni podaci bili nedovoljni za procjenu incidencije Mendelsonovog sindroma unatoč višestrukim ispitivanjima i jer se „visokorizični” želučani sadržaj može zadržati kod manjine trudnica.[1, 8] Ultrazvuk želuca može operacionalizirati ublažavanje rizika od aspiracije koristeći GAA pragove povezane s volumenima >0.4 mL/kg i >1.5 mL/kg, omogućujući stratifikaciju prije doze i farmakodinamičko praćenje nakon doze o tome povećava li hidrogel rezidualni volumen iznad tih pragova.[2] To je osobito važno ako bilo koja formulacija povećava viskoznost ili polukruto ponašanje, jer viskoznost i struktura matrice mogu produljiti pražnjenje želuca u nekim prehrambenim matricama, iako drugi strukturirani sustavi mogu ubrzati pražnjenje ovisno o osmolalnosti i mikrostrukturi.[18, 27]
Sa stajališta gastrointestinalne podnošljivosti, sustavni dokazi sugeriraju da oralni unos tijekom porođaja nije značajno promijenio vrijeme pražnjenja želuca niti incidenciju povraćanja u većini uključenih studija, što podupire izvedivost pažljivo osmišljenih protokola unosa, ali ne jamči podnošljivost bilo koje specifične reologije hidrogela ili veličine bolusa.[10] Budući da su napitci bogati ugljikohidratima povećali hiperglikemiju majke i novorođenčeta u velikom ispitivanju, praćenje sigurnosti mora uključivati ishode glukoze u majci i novorođenčetu, a ciljevi formulacije trebali bi uključivati izbjegavanje brze pojave glukoze koja bi mogla pogoršati hiperglikemiju uz očuvanje koristi kod gladi i neonatalne hipoglikemije.[4]
Naposljetku, bilo koju strategiju istodobne primjene s prokineticima treba tretirati kao komparator/referentnu vrijednost, a ne kao pretpostavljeni zahtjev: metoclopramide je značajno ubrzao pražnjenje u uspostavljenom porođaju (poluvrijeme sa 141 na 51 minutu), pružajući referentnu veličinu učinka za ono što bi „klinički značajno ubrzanje” moglo značiti, ali interakcije specifične za hidrogel nisu utvrđene u priloženim izvacima.[11]
Translacijski putokaz i preostale neizvjesnosti
Program razvoja u fazama je opravdan jer su tvrdnje o hidrogelu izvan geliranja „uglavnom neprovjerene” u relevantnim izvacima iz literature i jer u ovdje prikazanim dokazima iz područja hidrogela nedostaju izravni dokazi specifični za porođaj o rukovanju hidrogelom u želucu, zamjenskim parametrima aspiracije i metaboličkim ishodima majke i novorođenčeta.[9] Dodatno, izvadak iz pregleda navodi da su dokazi za komercijalno dostupan MD+F hidrogel koji povećava pražnjenje želuca u mirovanju ograničeni na izvješće, što naglašava potrebu za repliciranjem i proširenjem mjerenja pražnjenja želuca u različitim kontekstima.[28]
Izvediv translacijski slijed, utemeljen na mjerljivim ishodima u navedenim izvorima, jest:
- In vitro i ex vivo karakterizacija kandidatnih formulacija, s fokusom na pragove geliranja potaknute pH vrijednošću (npr. stvaranje gela pri pH 3.4), viskoznost prije unosa (npr. Newtonovska ~6.5 ± 0.9 mPa·s) i kinetiku difuzije ugljikohidrata (npr. 70% vanjske koncentracije unutar 10 min).[6]
- Studije pražnjenja želuca kod trudnica koje nisu u porođaju kao početni probir sigurnosti/učinkovitosti koristeći utvrđene komparatore i ishode (npr. i rezidualne volumene), s ciljevima sličnim ENCAP-u (21 ± 9 min) i smanjenjem rezidualnog volumena kao referentnim vrijednostima.[5, 22]
- Studije u kasnoj trudnoći uz dodatak ultrazvuka želuca za zamjenske ishode rizika od aspiracije (GAA pragovi za >0.4 i >1.5 mL/kg) i stratifikaciju sudionica jer podskupina može pokazati visokorizični sadržaj želuca unatoč gladovanju.[1, 2]
- Studije izvedivosti u aktivnom porođaju koje kombiniraju (i) ultrazvučne ishode želuca, (ii) praćenje povraćanja/regurgitacije i (iii) glikemijske ishode majke i novorođenčeta informirane ispitivanjem napitaka bogatih ugljikohidratima (kompromisi hiperglikemije/hipoglikemije).[2, 4]
Ključne otvorene neizvjesnosti koje treba riješiti uključuju zadržava li pH-osjetljiva enkapsulacija svoju prednost brzog pražnjenja u uvjetima relevantnim za porođaj (bol, opioidi, antacidi, varijabilni pH/volumen želuca) i poboljšava li bilo kakvo intragastrično strukturiranje značajno klinički važne ishode iskustva porođaja bez povećanja rizika od hiperglikemije.[4, 5, 9]
Zaključak i presuda
Slučaj izvedivosti intradepartalnog ugljikohidratnog hidrogela najjači je kada se postavi kao problem rukovanja u želucu i inženjeringa sigurnosti, a ne kao prijedlog za poboljšanje izvedbe, jer komparativni dokazi često ne pokazuju razliku u oksidaciji, izvedbi ili glukozi u krvi u usporedbi s izokaloričnim kontrolama u kontekstu sportske prehrane unatoč potvrđenom geliranju.[9, 23, 24] Fiziološki podaci i podaci iz opstetričke anestezije pokazuju da se pražnjenje želuca može znatno ubrzati u porođaju uz metoclopramide i da se može kvantificirati GAA pragovima ultrazvuka povezanim s volumenima relevantnim za aspiraciju, dok epidemiološka sinteza ukazuje na to da manjina trudnica zadovoljava kriterije visokorizičnog sadržaja želuca unatoč gladovanju.[1, 2, 11] Klinička ispitivanja i sinteze porođaja sugeriraju da oralni unos ne pogoršava glavne opstetričke ishode, ali pića bogata ugljikohidratima stvaraju klinički relevantan glikemijski kompromis (manje gladi i neonatalne hipoglikemije, ali više hiperglikemije majke i novorođenčeta).[3, 4]
Ukupna presuda: projektiranje ugljikohidratnog, pH-potaknutog hidrogela od alginata i pektina za podršku intradepartalnoj isporuci ugljikohidrata uz nastojanje da se izbjegne odgođeno pražnjenje želuca je uvjerljivo i provjerljivo, s podacima na ljudima koji pokazuju brže rano pražnjenje želuca za enkapsulirana pića i prolaznu prisutnost gela; međutim, provjera sigurnosti specifična za porođaj koristeći ultrazvučno definirane ishode rezidualnog volumena i unaprijed definirane kriterije glikemijske sigurnosti neophodna je prije kliničkog usvajanja jer izravni dokazi iz porođaja za formulacije hidrogela nisu utvrđeni u priloženim izvacima, a rijetki ishodi aspiracije ne mogu se isključiti iz postojećih objedinjenih podataka.[2, 4–6, 8, 9]
