Executive summary
Активная фаза родов создает практическое противоречие между поддержанием энергетического баланса матери и ограничением аспирационно-значимого остаточного содержимого желудка, поскольку значительная часть акушерских пациенток может соответствовать критериям «высокого риска» по содержимому желудка, несмотря на голодание, а опорожнение желудка может замедляться в зависимости от контекста и вмешательств.[1, 2] Согласно результатам клинических исследований и обобщенным данным, разрешение перорального приема во время родов в целом не ухудшает основные акушерские исходы; при этом напитки, содержащие carbohydrate, могут уменьшить чувство голода у матери и снизить частоту неонатальной гипогликемии, но повышают риск материнской и неонатальной гипергликемии.[3, 4] Инженерно-техническим решением, обеспечивающим практическую осуществимость, является рН-чувствительная alginate–pectin инкапсуляция, которая может ускорить раннее опорожнение желудка согласно исследованиям болюсного введения у здоровых добровольцев (например, 21 ± 9 min для инкапсулированной формы vs 37 ± 8 min для полимерной и 51 ± 15 min для мономерной), формируя при этом транзиторный желудочный гель, который не обнаруживается через 60 minutes при MRI-исследованиях.[5–7] Основываясь на этой доказательной базе, интранатальный carbohydrate гидрогель представляется механистически обоснованной стратегией доставки carbohydrate при одновременном предотвращении длительного пребывания содержимого в желудке, однако это требует подтверждения безопасности в специфических условиях родов с использованием ультразвуковых конечных точек количественной оценки содержимого желудка и эксплицитного мониторинга гликемической безопасности, так как значимые для родов исходы и точки аспирации не установлены непосредственно в литературе по гидрогелям, а редкие осложнения трудно исключить.[2, 8, 9]
The intrapartum bioenergetic problem
Представленная доказательная база клинических исследований обосновывает интранатальную доставку carbohydrate в первую очередь через наблюдаемые эффекты на комфорт матери и уровни glucose у новорожденных, а не через прямую количественную оценку энергозатрат в родах в данных выдержках.[3, 4] В крупном сравнительном исследовании напитков с высоким и низким содержанием carbohydrate во время родов с эпидуральной анальгезией, прием продуктов с высоким содержанием carbohydrate снижал субъективное чувство голода (медиана 3 [IQR 2–5] vs 4 [2–6]) и частоту неонатальной гипогликемии (1.0% vs 2.3%; RR 0.45, 95% CI 0.21 to 0.94), но повышал частоту материнской гипергликемии (6.9% vs 1.9%) и неонатальной гипергликемии (9.2% vs 5.8%), при этом специального лечения не требовалось.[4] В соответствии с этим, синтез данных в стиле Cochrane не выявил статистически значимых различий между стратегиями ограничения и приема пищи в отношении частоты кесарева сечения (RR 0.89, 95% CI 0.63 to 1.25), оперативных влагалищных родов (RR 0.98, 95% CI 0.88 to 1.10) или оценки по шкале Апгар на 5-й минуте <7 (RR 1.43, 95% CI 0.77 to 2.68).[3]
Таким образом, основная задача проектирования заключается не только в том, чтобы «обеспечить доставку carbohydrate», но и сделать это таким образом, чтобы избежать недопустимых пиков (гипергликемии), не ухудшая показатели опорожнения желудка и объем аспирационно-значимого остаточного содержимого.[2, 4, 10] Этот подход подкрепляется систематическими данными, указывающими на то, что пероральный прием во время родов существенно не изменял время опорожнения желудка или частоту рвоты в большинстве включенных исследований (≈6/7 исследований; 86%), в то время как частота аспирационного синдрома слишком мала, чтобы объединенные данные были окончательными.[8, 10]
Pathophysiology of delayed gastric emptying in labour
Измерения физиологии желудка в родах показывают, что как фармакологические факторы, так и контекстные переменные перипартумного периода могут значимо изменять кинетику опорожнения и прокси-показатели остаточного объема.[11, 12] В активной фазе родов однократная внутримышечная доза metoclopramide изменяла период полувыведения содержимого желудка со 141 minutes (плацебо) до 51 minutes и увеличивала скорость опорожнения со статистически значимым расхождением, начиная с 20 minutes и далее, при этом средний объем содержимого желудка через 30 minutes составлял 362.9 mL (metoclopramide) vs 567 mL (контроль).[11] Отдельно, при изучении рожениц в стандартизированных условиях, эпидуральная анальгезия была ассоциирована с более коротким постпрандиальным временем опорожнения желудка (197.5 ± 27.2 min с эпидуральной анальгезией vs 220.9 ± 29.2 min без нее).[12]
Клинически применимым методом скрининга «полного желудка» в акушерской анестезиологии является gastric ultrasound антрального отдела, где были определены пороговые значения площади антрального отдела желудка (GAA) в положении на спине для обнаружения объемов жидкости выше аспирационно-значимых порогов (например, >0.4 mL/kg при 387 mm² и >1.5 mL/kg при 608 mm², со специфичностью 94% для последнего).[2] Важно отметить, что совокупная оценка у беременных пациенток показала общую распространенность «высокого риска» (определяемого как остаточное содержимое желудка >1.5 mL/kg или Perlas grade 2) на уровне 4% (95% CI 1% to 6%) даже при стандартной практике, что указывает на наличие миноритарной подгруппы, для которой любая пероральная формуляция может быть более опасной или требовать дополнительных мер по снижению риска (например, стратификации или визуализации).[1]
Механистические данные также предостерегают, что чрезмерно медленное переваривание/высвобождение может увеличить задержку в желудке: у крыс starch микросферы, заключенные в alginate с прогрессивно замедленным высвобождением, увеличивали задержку starch в желудке через 2 hours с 5.1% до 17.4% в зависимости от формуляции.[13] Напротив, тип carbohydrate может изменять раннее опорожнение: у здоровых добровольцев, принимавших 12.5% растворы, phytoglycogen обеспечивал более быстрое опорожнение, чем maltodextrin, через 45 и 90 minutes (в обоих случаях p = 0.01), хотя к 120 minutes разница переставала быть значимой.[14]
Clinical evidence on oral intake during labour
Согласно результатам рандомизированных и обсервационных исследований, разрешение перорального приема во время родов представляется в целом не уступающим по безопасности (non-inferior) в отношении основных исходов родов, что подтверждает клиническую обоснованность системы доставки carbohydrate, которая была бы безопасной и хорошо переносимой.[3, 10] В частности, объединенные данные не выявили статистически значимых различий в частоте кесарева сечения, оперативных влагалищных родов или низкой оценки по шкале Апгар на 5-й минуте между различными стратегиями перорального приема (как обобщено в представленной выдержке мета-анализа).[3] В еще одном исследовании частота дистоции составила 36% vs 44% (OR 0.71, 95% CI 0.46 to 1.11), и не было выявлено значимых различий в других вторичных исходах или неблагоприятных осложнениях у матери/новорожденного.[15]
Тем не менее, метаболические компромиссы реальны и зависят от формуляции: напитки с высоким содержанием carbohydrate уменьшали чувство голода и неонатальную гипогликемию, но повышали уровень гипергликемии у матери и новорожденного в крупном исследовании родов с эпидуральной анальгезией; это подчеркивает, что интранатальное воздействие carbohydrate должно быть спроектировано таким образом, чтобы управлять скоростью появления glucose в крови, а не просто максимизировать доставку.[4] Дополнительным механизмом «структурирования нутриентов» является сигнал о том, что предварительная нагрузка ионно-гелеобразующим alginate снижала AUC гликемии на 52% по сравнению с контрольной преднагрузкой, что подтверждает концепцию, согласно которой внутрижелудочное структурирование может ослаблять гликемическую нагрузку, даже если эти данные в выдержке не относятся специфически к родам.[16] Наконец, пациентоориентированные исходы могут быть важны для внедрения метода: «высокая удовлетворенность» пероральным приемом была ассоциирована с более высокой скоростью раскрытия шейки матки (например, 2.4 cm/h в активной фазе vs 1.25 cm/h) у первородящих по сравнению с группами неудовлетворенных пациенток, что делает органолептические свойства и переносимость практическими ограничениями при проектировании любой гидрогелевой матрицы.[17]
Выводы о безопасности остаются ограниченными из-за редкости событий: объединенных данных было недостаточно для оценки частоты синдрома Мендельсона (Mendelson’s syndrome), что обуславливает необходимость использования прокси-точек риска аспирации (например, объем желудка по данным УЗИ) в трансляционных исследованиях вместо того, чтобы полагаться на крайне редкие клинические события.[2, 8]
Rheology and gastric emptying
Исследования опорожнения желудка у человека показывают, что осмоляльность и форма carbohydrate (мономер vs полимер; состояние геля/инкапсуляции) могут доминировать в кинетике опорожнения, иногда контринтуитивным образом, что имеет прямое отношение к проектированию гидрогеля.[5, 18, 19] Например, вязкий, выраженно гипотоничный гелеобразующий carbohydrate напиток (62 mosmol/kg) опорожнялся быстрее, чем умеренно гипертоничный низковязкий напиток с glucose полимером (336 mosmol/kg), с медианой 17.0 vs 32.6 minutes и более высокой доставкой carbohydrate в тонкую кишку в первые 10 minutes (31.8 g vs 14.3 g).[18] В отдельном сравнении при высокой концентрации carbohydrate, раствор glucose полимера (188 g/L; 237 mosmol/kg) опорожнялся быстрее (t1/2 64 ± 8 min), чем изоэнергетический мономерный раствор glucose (188 g/L; 1300 mosmol/kg; t1/2 130 ± 18 min), что подтверждает идею о том, что снижение содержания свободной мономерной glucose (и/или снижение эффективной осмоляльности) может ускорять опорожнение желудка при определенных условиях.[19]
Эффекты концентрации carbohydrate могут зависеть от фазы во времени: раствор glucose 20 g/L опорожнялся с той же скоростью, что и вода, тогда как после первых 10 minutes быстрого опорожнения растворы с более высокой концентрацией glucose (40–60 g/L) опорожнялись медленнее, чем вода.[20] Выбор загустителя и микроструктура также могут изменять опорожнение помимо одной лишь объемной вязкости: в одном исследовании сообщалось, что agar ускорял опорожнение желудка от protein и что скорость опорожнения могла варьироваться в зависимости от типа загустителя, даже при зарегистрированной вязкости около 1800 ± 1000 mPa·s для нескольких загущенных формул.[21]
На этом фоне системы alginate–pectin типа Maurten представляют собой конкретную парадигму инкапсуляции: у здоровых мужчин, получавших болюсы по 500 mL, инкапсулированный maltodextrin–fructose с sodium alginate и pectin (ENCAP; 732 mOsmol/kg; 180 g/L carbohydrate; соотношение 1:0.7) опорожнялся быстрее (21 ± 9 min), чем неинкапсулированные полимерные (37 ± 8 min) и мономерные (51 ± 15 min) контроли, с меньшими остаточными объемами через 30 и 60 minutes (например, 193 ± 62 mL vs 323 ± 54 mL через 30 minutes для ENCAP vs MON).[5, 22] Предлагаемый механизм — формирование рН-чувствительного гидрогеля при контакте с желудочной кислотой, что согласуется с прямыми утверждениями в тексте исследования и данными in vivo визуализации формирования геля вскоре после приема.[6, 22]
Однако результаты в отношении эффективности и утилизации остаются спорными: при умеренной скорости приема (70 g/h) добавление sodium alginate и pectin не влияло на окисление экзогенной glucose по сравнению с изокалорийным напитком, а мета-анализ не выявил различий в производительности, окислении carbohydrate или уровне blood glucose по сравнению с изокалорийным контролем в литературе по напиткам с sodium alginate.[23, 24] Эти неоднозначные данные важны для интранатальной трансляции, поскольку они доказывают, что основным обоснованием использования гидрогелей в родах должно быть предсказуемое поведение в желудке и безопасность, а не предполагаемая превосходящая «доставка в мышцы» или улучшенные показатели окисления.[9, 23, 24]
Rheological engineering targets for an intrapartum hydrogel
Обоснованный целевой профиль интранатального гидрогеля должен одновременно соответствовать (i) ограничениям риска аспирации, измеряемым с помощью gastric ultrasound, (ii) доказательствам того, что рН-чувствительная инкапсуляция может ускорять раннее опорожнение, и (iii) клиническим данным о том, что воздействие carbohydrate может изменять гликемический статус матери/новорожденного.[2, 4, 5] В таблице ниже количественные доказательства переведены в предварительные инженерные цели и «зоны запрета», которые могут быть эмпирически проверены в специфических исследованиях в родах.
Любая «цель», подразумевающая конкретную безопасную для акушерства скорость доставки carbohydrate в час, не может быть обоснована на основе представленных выдержек, так как доказательства окисления или дозозависимого эффекта в родах здесь отсутствуют; следовательно, это должно рассматриваться как открытый параметр, устанавливаемый эмпирически при мониторинге гликемии (матери и новорожденного).[4, 23]
Candidate formulation architecture
Weak transient gastric gel
Концепция слабого геля может опираться на систему, охарактеризованную с помощью MRI, с общим содержанием полисахаридов 0.2% при соотношении alginate:pectin 60:40 и 14% усвояемых carbohydrate с соотношением maltodextrin:fructose 1:0.7, которая была ньютоновской при приеме (6.5 ± 0.9 mPa·s) и образовывала гель при pH 3.4; данные MRI подтверждали формирование геля через 15 minutes и его отсутствие через 60 minutes.[6] Такая архитектура совместима с быстрой диффузией carbohydrate через гель (70% от внешней концентрации в течение 10 minutes), что является желательной характеристикой, если физиология родов периодически замедляет опорожнение желудка, так как это снижает зависимость доступности нутриентов от стадий дезинтеграции, сильно зависящих от времени.[6]
Encapsulation drink optimized for early emptying
Архитектура по модели ENCAP использует sodium alginate и pectin для инкапсуляции carbohydrate внутри рН-чувствительного гидрогеля в кислой среде желудка; в исследовании болюсного введения у человека эта стратегия сокращала время до 21 ± 9 minutes по сравнению с полимерными и мономерными аналогами, также снижая остаточные объемы через 30–60 minutes.[5, 22] Эта концепция привлекательна для интранатального применения именно потому, что она направлена на предотвращение длительной задержки в желудке, а не на создание депо с медленным высвобождением, что соответствует подходу акушерской анестезиологии к рискам аспирации и ультразвуковым порогам риска.[2, 5]
Вариант с calcium-сшивкой (например, ионно-сшитый alginate) механистически правдоподобен, но создает проблему стабильности: сшивающий calcium может быстро высвобождаться в кислоте и частично замещаться ионами sodium или секвестрироваться phosphate в средах, подобных кишечным, что может ослабить матрицу и нарушить контролируемое поведение при переходе из желудка в кишечник.[25] Этот риск согласуется с результатами моделируемого пищеварения, показавшими, что эмульсии со структурой геля, сшитого Ca2+, могут подвергаться ~10-кратному снижению G′ в средах с высоким содержанием моновалентных катионов, что подразумевает чувствительность к ионному окружению, ожидаемому in vivo.[26]
Safety, aspiration risk, and tolerability
Оценка безопасности должна быть сосредоточена на измеряемых прокси-показателях и общих путях развития неблагоприятных событий, а не на редких клинических исходах, так как объединенных данных недостаточно для оценки частоты Mendelson’s syndrome, несмотря на многочисленные исследования, и так как содержимое желудка «высокого риска» может сохраняться у небольшого числа беременных пациенток.[1, 8] Gastric ultrasound позволяет реализовать стратегию снижения риска аспирации, используя пороги GAA, связанные с объемами >0.4 mL/kg и >1.5 mL/kg, что обеспечивает стратификацию до приема дозы и фармакодинамический мониторинг того, увеличивает ли гидрогель остаточный объем сверх этих порогов.[2] Это особенно актуально, если какая-либо формуляция повышает вязкость или проявляет свойства полутвердого тела, так как вязкость и структура матрицы могут удлинять опорожнение желудка в некоторых пищевых матрицах, несмотря на то, что другие структурированные системы могут ускорять опорожнение в зависимости от осмоляльности и микроструктуры.[18, 27]
С точки зрения желудочно-кишечной переносимости, систематические данные свидетельствуют о том, что пероральный прием во время родов существенно не изменял время опорожнения желудка или частоту рвоты в большинстве включенных исследований, что подтверждает осуществимость тщательно разработанных протоколов приема, но не гарантирует переносимость гидрогеля с конкретной реологией или определенного объема болюса.[10] Поскольку напитки с высоким содержанием carbohydrate повышали уровень материнской и неонатальной гипергликемии в крупном исследовании, мониторинг безопасности должен включать конечные точки glucose у матери и новорожденного, а цели формуляции должны включать предотвращение быстрого появления glucose, которое может усугубить гипергликемию, при сохранении преимуществ в отношении голода и неонатальной гипогликемии.[4]
Наконец, любую стратегию совместного применения с прокинетиками следует рассматривать как сравнение/эталон, а не как априорное требование: metoclopramide заметно ускорял опорожнение в активной фазе родов (период полувыведения со 141 до 51 minutes), обеспечивая референтный размер эффекта для понимания того, как может выглядеть «клинически значимое ускорение», однако специфические взаимодействия с гидрогелем в представленных выдержках не установлены.[11]
Translational roadmap and outstanding uncertainties
Программа поэтапной разработки обоснована тем, что заявления о свойствах гидрогеля, помимо гелеобразования, остаются «во многом непроверенными» в соответствующих выдержках из литературы, а прямые специфические для родов доказательства поведения гидрогеля в желудке, прокси-показателей аспирации и метаболических исходов у матери и новорожденного отсутствуют в представленных данных по гидрогелям.[9] Кроме того, в выдержке из обзора отмечается, что доказательства ускорения опорожнения желудка в покое для коммерчески доступного гидрогеля MD+F ограничены одним отчетом, что подчеркивает необходимость воспроизведения и расширения измерений опорожнения желудка в различных контекстах.[28]
Возможная последовательность трансляции, основанная на измеряемых конечных точках в цитируемых источниках, такова:
- Характеристика потенциальных формуляций in vitro и ex vivo с упором на пороги рН-индуцированного гелеобразования (например, формирование геля при pH 3.4), вязкость до приема (например, ньютоновская ~6.5 ± 0.9 mPa·s) и кинетику диффузии carbohydrate (например, 70% внешней концентрации в течение 10 min).[6]
- Исследования опорожнения желудка у небеременных людей в качестве первичного скрининга безопасности/эффективности с использованием установленных препаратов сравнения и конечных точек (например, остаточные объемы), с целевыми показателями, аналогичными ENCAP (21 ± 9 min), и уменьшением остаточного объема в качестве эталонов.[5, 22]
- Исследования на поздних сроках беременности с добавлением gastric ultrasound для оценки прокси-точек риска аспирации (пороги GAA для >0.4 и >1.5 mL/kg) и стратификацией участников, так как у подгруппы может наблюдаться содержимое желудка высокого риска, несмотря на голодание.[1, 2]
- Исследования осуществимости в активной фазе родов, сочетающие (i) ультразвуковые конечные точки со стороны желудка, (ii) мониторинг рвоты/регургитации и (iii) гликемические конечные точки у матери и новорожденного на основе данных исследования напитков с высоким содержанием carbohydrate (баланс гипергликемии/гипогликемии).[2, 4]
Ключевые нерешенные вопросы включают: сохраняет ли рН-чувствительная инкапсуляция свое преимущество в виде раннего опорожнения в условиях родов (боль, опиоиды, антациды, вариабельный рН/объем желудка), и улучшает ли внутрижелудочное структурирование значимым образом клинически важные исходы процесса родов без повышения риска гипергликемии.[4, 5, 9]
Conclusion and verdict
Обоснование целесообразности применения интранатального carbohydrate гидрогеля наиболее убедительно, когда оно представлено как задача инженерного проектирования в области безопасности и поведения в желудке, а не как предложение по повышению производительности, поскольку сравнительные данные часто не показывают различий в окислении, производительности или уровне blood glucose по сравнению с изокалорийным контролем в контексте спортивного питания, несмотря на подтвержденное гелеобразование.[9, 23, 24] Физиологические данные и данные акушерской анестезиологии показывают, что опорожнение желудка может быть существенно ускорено в родах с помощью metoclopramide и может быть количественно оценено с помощью порогов GAA при УЗИ, привязанных к аспирационно-значимым объемам, в то время как эпидемиологический синтез указывает на то, что меньшинство беременных пациенток соответствует критериям высокого риска по содержимому желудка, несмотря на голодание.[1, 2, 11] Клинические исследования и обобщенные данные по родам свидетельствуют о том, что пероральный прием не ухудшает основные акушерские исходы, но напитки с высоким содержанием carbohydrate создают клинически значимый гликемический компромисс (меньше голода и неонатальной гипогликемии, но больше материнской и неонатальной гипергликемии).[3, 4]
Общий вывод: проектирование carbohydrate, рН-триггерного alginate–pectin гидрогеля для обеспечения интранатальной доставки carbohydrate с целью избежать задержки опорожнения желудка является обоснованным и проверяемым; данные на людях демонстрируют более быстрое раннее опорожнение желудка для инкапсулированных напитков и транзиторное присутствие геля. Тем не менее, подтверждение безопасности специфически для родов с использованием определенных по УЗИ конечных точек остаточного объема и заранее заданных критериев гликемической безопасности является необходимым условием до внедрения в клиническую практику, так как прямые доказательства для гидрогелевых формуляций в родах в представленных выдержках не установлены, а редкие случаи аспирации не могут быть исключены на основе существующих объединенных данных.[2, 4–6, 8, 9]
