Термодинамическая стабильность и кинетика деградации термолабильных соединений долголетия в условиях производственного стресса с высоким сдвиговым усилием

Аннотация

Термолабильные соединения долголетия и полифенольные биоактивные вещества часто подвергаются сопряженным тепловым, окислительным, pH- и механическим воздействиям в процессе производства (например, высокому сдвиговому смешению, гомогенизации под высоким давлением и распылительной сушке), что может ускорять химическую деградацию и снижать поставляемую активность. Количественные параметры стабильности, имеющие значение для технологического процесса, поэтому необходимы для определения пространств технологического проектирования и руководства стратегиями защитной рецептуры.[1–3]

Методы в настоящем синтезе сосредоточены на количественных данных, извлеченных из исследований, сообщающих (i) о термодинамических/термических переходах по данным ДСК/ТГА (плавление, начало разложения, стеклование и стадийное поведение потери массы) и (ii) о кинетике деградации (модели псевдопервого/первого порядка, энергии активации Аррениуса, зависимости от pH и показатели времени до разложения фракции) для предшественников NAD⁺ (NR/NRH/NMN), стильбеноидов (систем, связанных с ресвератролом), флавоноидов (кверцетина, физетина, рутина/эфиров) и куркуминоидов.[4–11]

Результаты показывают, что несколько репрезентативных соединений долголетия имеют узкие окна термообработки в определенных физических состояниях. Хлорид никотинамидрибозида (NRCl) демонстрирует начало плавления при 120,7 ± 0,3 °C с быстрым разложением после плавления (например, 98% деградации при 130 °C по данным qNMR), в то время как деградация в водной среде подчиняется кинетике псевдопервого порядка с энергиями активации 75,4–82,8 кДж·моль⁻¹ в зависимости от pH.[4]

Для транс-ресвератрола кинетика деградации сильно зависит от pH и температуры (например, период полураспада уменьшается с 329 дней при pH 1,2 до 3,3 минут при pH 10), а экстраполяция ускоренных испытаний может быть неаррениусовской в матрицах таблеток.[7, 12]

Операции с высоким сдвиговым усилием могут вызывать локальный нагрев и окислительные среды, как продемонстрировано тем, что гомогенизация при высоком сдвиге увеличивает температуру на выходе в зависимости от скорости вращения и совпадает с потерей аскорбиновой кислоты на 42,6% при 20 000 об/мин, а также механизмами гомогенизации под высоким давлением, включающими сдвиг в клапанах, кавитацию и турбулентность при >100 МПа.[13, 14]

Выводы подчеркивают интеграцию данных термодинамических переходов (ДСК/ТГА/Tg) с кинетическими моделями (Аррениуса, неаррениусовскими и изоконверсионными методами) для создания карт «время–температура–сдвиг» и рационального выбора стратегий смягчения последствий, включая инкапсуляцию, аморфные твердые дисперсии, циклодекстриновые/наногубчатые системы, контроль кислорода и минимизацию сдвига/температуры.[15–18]

Ключевые слова: термолабильные биоактивные вещества; кинетика деградации; Аррениус; ДСК; ТГА; гомогенизация под высоким давлением; распылительная сушка; предшественники NAD⁺

1. Введение

Соединения, имеющие отношение к долголетию, все чаще формулируются в виде нутрицевтиков, функциональных пищевых продуктов и передовых систем доставки, что стимулирует производственные маршруты, которые подвергают активные вещества комбинированным стрессовым факторам, включая нагрев, контакт с кислородом, активность воды, скачки pH и интенсивный ввод механической энергии.[3, 5, 14, 19]

Для химических веществ-предшественников NAD⁺ стабильность в водной и твердой фазах имеет центральное значение, поскольку реакционная способность может происходить посредством гидролиза гликозидных или фосфатно-связанных мотивов, а также потому, что температуры обработки могут пересекать пороговые значения переходов в твердом состоянии, которые предшествуют быстрому разложению.[4, 6]

Для полифенолов и родственных растительных активных веществ ограничения стабильности включают аутоокисление, эпимеризацию и ферментативное окисление до хинонов, которые чувствительны к температуре, pH, ионам металлов и доступности кислорода во время обработки.[17]

Практический вывод заключается в том, что технологическое проектирование не может полагаться исключительно на номинальную объемную температуру; вместо этого оно должно объединять (i) термодинамические индикаторы, такие как стеклование, плавление и начало разложения, и (ii) кинетические модели, отражающие зависимость деградации от времени, температуры, pH, кислорода и (где это измеримо) ввода механической энергии.[4, 9, 10, 14, 15]

В данной статье синтезируются количественные данные по репрезентативным соединениям долголетия и связанным с ними биоактивным веществам, для которых включенные источники предоставляют явные термодинамические переходы и/или кинетические параметры, и связываются эти данные с профилями напряжений операций с высоким сдвигом, включая высокосдвиговое смешение, гомогенизацию под высоким давлением / микрофлюидизацию, механохимическое измельчение и распылительную сушку.[1, 14, 15, 20]

2. Термодинамическая структура

Термодинамическая стабильность в контексте производства оперативно оценивается с использованием измеримых тепловых событий (ДСК/ТГА) и дескрипторов состояния (например, аморфное против кристаллического; температура стеклования), которые указывают, когда соединение или рецептура переходит в состояния с более высокой молекулярной подвижностью и, следовательно, более высокими скоростями реакций или другими механизмами.[4, 9, 15]

2.1 Свободная энергия Гиббса и фазовая стабильность

Несколько включенных источников явно вычисляют изменения свободной энергии Гиббса для процессов деградации или термического разрушения, предоставляя термодинамическую меру осуществимости в определенных условиях.[8, 19]

Для бората NR спонтанность деградации оценивалась с помощью расчета свободной энергии Гиббса, при этом (ΔG) составила 2,43 ккал·моль⁻¹.[19]

Для рутина и эфиров рутина с жирными кислотами в условиях пиролиза значения (ΔG) были положительными (84–245 кДж·моль⁻¹) наряду с положительной (ΔH) (60–242 кДж·моль⁻¹), что указывает на эндотермический и непроизвольный профиль пиролиза в представленном анализе.[8]

В терминах кинетического формализма несколько источников также применяют соотношения переходного состояния и свободной энергии, такие как использование для интерпретации активации гидролиза в системе комплекса спиробората куркумина.[21]

2.2 Температура стеклования, плавление и начало разложения

ДСК и ТГА предоставляют взаимодополняющие маркеры технологического риска: события плавления или размягчения могут резко увеличить диффузию и обеспечить быстрое химическое превращение, а начало потери массы по ТГА может указывать на начало необратимого разложения даже в видимом твердом состоянии.[4, 9, 15]

Для NRCl ДСК указывает на начало плавления при 120,7 ± 0,3 °C и пик плавления при 125,2 ± 0,2 °C, за которыми следует немедленное резкое экзотермическое событие с пиком при 130,8 ± 0,3 °C.[4]

В соответствии с последовательностью событий ДСК, количественная оценка qNMR показывает ограниченную деградацию при 115 °C (2%), но быструю потерю при области плавления и выше (7% при 120 °C; 55% при 125 °C; 98% при 130 °C; только 0,45% NR осталось при 140 °C).[4]

Для NMN в одном источнике сообщается, что соединение разлагается, а не демонстрирует четкий переход плавления: разложение начинается при 160 °C и завершается к 165 °C, а эндотермический пик ДСК наблюдается при 162 °C с энтальпией разложения 184 кДж·моль⁻¹.[6]

Для кверцетина совместная интерпретация ДСК/ТГА показывает, что интенсивный эндотерм ДСК (максимум при 303 °C) часто ошибочно принимают за плавление, в то время как ТГА указывает на то, что разложение начинается при 230 °C, а эндотерм перекрывается с непрерывной потерей массы; сообщаемая «теплота плавления» для пика 303 °C составляет 69–75 кДж·моль⁻¹.[9]

Для физетина ТГА показывает незначительную потерю массы (~5%), относимую к испарению воды из кристаллического образца, и основное событие потери массы (~30,6%) при 369,6 °C, относимое к разложению молекулы.[15]

Для куркумина в среде инертного азота в одном исследовании сообщается, что сырой куркумин проявляет сложный процесс разложения, начинающийся примерно при 240 °C (потеря массы 5%), с пиком DTGA при 347 °C и остатком 37% при 600 °C (при 10 °C·мин⁻¹).[18]

2.3 Аморфная и кристаллическая стабильность

Аморфные рецептуры могут улучшать растворимость и биодоступность, но могут изменять термическое поведение и стабильность за счет увеличения молекулярной подвижности по сравнению с кристаллическими формами, что делает температуру стеклования (Tg) критическим параметром стабильности.[15, 16]

Механохимически приготовленные аморфные твердые дисперсии (ASDs) физетина демонстрируют измеримые значения Tg во вторых сканах нагрева и демонстрируют композиционные сдвиги Tg, согласующиеся со смешиваемостью: сырые Eudragit® L100/EPO показывают Tg 147,1/55,4 °C, в то время как ASDs физетина показывают такие значения Tg, как 144,2/71,8 °C и 145,9/76,7 °C в зависимости от полимера и лекарственной нагрузки.[15]

Для наногубок ресвератрола и оксиресвератрола ДСК показывает, что эндотерма плавления ресвератрола (266,49 °C) исчезает в рецептурах наногубок, что авторы объясняют инкапсуляцией и возможной аморфизацией молекул лекарственного вещества внутри матрицы наногубки.[16]

Для кверцетина предполагается, что водородные связи как сдерживают размягчение, подобное плавлению, так и способствуют разложению посредством ослабления связей, а совместная интерпретация ДСК/ТГА позволяет заключить, что кверцетин не просто плавится, а претерпевает перекрывающиеся разложение и структурную релаксацию/размягчение в диапазоне 150–350 °C.[9]

3. Модели и параметры кинетики деградации

Включенные источники используют ряд кинетических моделей (первого порядка, псевдопервого порядка, более высокого порядка или сигмоидальных форм) и трактовок температурной зависимости (Аррениуса и, в некоторых случаях, неаррениусовского поведения), часто мотивированных зависимостью от pH и сложной многопутевой деградацией.[4, 7, 22]

3.1 Модели порядка реакции

Широко используемой базовой линией для деградации в фазе раствора является интегрированная модель первого порядка, которая появляется в нескольких включенных исследованиях в качестве первичной аппроксимации данных концентрация-время при контролируемых pH и температуре.[4, 11, 12]

Для NRCl в буферизованных водных растворах деградация описывается как псевдопервый порядок, и эта форма псевдопервого порядка обосновывается буферными системами, поддерживающими концентрации OH⁻/H₃O⁺ в большом избытке и приблизительно постоянными относительно концентрации NR.[4, 23]

Для физетина и кверцетина в фосфатном буфере полученные результаты представлены в виде констант скорости деградации первого порядка k (ч⁻¹), которые сильно возрастают с увеличением pH и температуры.[24]

Для кверцетина при 90 °C вблизи нейтрального pH (6,5–7,5) была внедрена сигмоидальная модель и сопоставлена с моделью первого порядка, причем сигмоидальная модель давала значения k в 2,3–2,5 раза выше, чем аппроксимации первого порядка, и иную интерпретацию периода полураспада при pH 7,5.[22]

Для маркеров экстракта растений после распылительной сушки сообщались различные видимые порядки реакции в зависимости от систем эксципиентов, включая модели нулевого и второго порядка для кемпферола (по бинарным смесям эксципиентов) и модель второго порядка для кверцетина по всем эксципиентам.[20]

3.2 Трактовки Аррениуса и Эйринга

Температурная зависимость часто моделируется выражениями аррениусовского типа, и несколько источников явно рассчитывают энергии активации для параметризации прогнозов срока хранения и термического воздействия процесса.[4, 10, 12]

Для деградации NRCl в водном растворе энергии активации Аррениуса сообщаются как 75,4 (±2,9) кДж·моль⁻¹ при pH 2,0, 76,9 (±1,1) кДж·моль⁻¹ при pH 5,0 и 82,8 (±4,4) кДж·моль⁻¹ при pH 7,4.[4]

Для транс-ресвератрола при pH 7,4 анализ по Аррениусу представлен как log(k_obs)=14,063−4425(1/T) (r = 0,97) с рассчитанной энергией активации 84,7 кДж·моль⁻¹.[12]

Для куркумина в смеси буфер/метанол при pH 8,0 анализ по Аррениусу в диапазоне 37–60 °C дает (E_a)=79,6±2,2 кДж·моль⁻¹.[10]

Для куркумина в водных средах, релевантных ЖКТ, графики Аррениуса показывают высокую линейность в диапазоне 37–80 °C (значения r² составляют 0,9967, 0,9994, 0,9886 для различных сред), причем энергии активации составляют 16,46, 12,32 и 9,75 ккал·моль⁻¹ для pH 7,4, pH 6,8 и 0,1 н. HCl соответственно.[11]

Анализ Эйринга также появляется в исследовании гидролитического разложения сложного эфира спиробората куркумина (CBS), где график Эйринга демонстрирует линейную зависимость с коэффициентом корреляции 0,9988.[21]

3.3 Изоконверсионные и безмодельные методы

В нескольких исследованиях термической деградации применяются изоконверсионные методы (например, KAS, FWO, Фридмана) для расчета зависящих от степени конверсии энергий активации и тем самым выявления многостадийного разложения и изменения механизмов.[8, 18, 25]

Для рутина и сложных эфиров рутина и жирных кислот энергии активации существенно варьируются в зависимости от степени конверсии в диапазоне 0,05 < (α) < 0,90, при этом сообщаемые значения составляют от 65 до 246 кДж·моль⁻¹; авторы интерпретируют это как свидетельство того, что термическая деградация протекает по неодному простому процессу с несколькими стадиями.[8]

Для клатратов ресвератрола с β-циклодекстрином энергия активации увеличивается со степенью трансформации, причем сообщается об увеличении со 110 до 130 кДж·моль⁻¹ (метод OFW) и со 120 до 170 кДж·моль⁻¹ (метод Фридмана), что интерпретируется как указание на изменение механизма реакции по мере протекания разложения.[25]

Для полимерных систем с включением куркумина в среде азота энергии активации, полученные с помощью нескольких подходов (Киссингера, KAS, Фридмана и подгонки моделей), демонстрируют в целом согласующиеся величины (например, 71 ± 5 кДж·моль⁻¹ по Киссингеру; 77 ± 2 по KAS; 84 ± 3 по Фридману), а выбор модели указывает на кинетическую модель F1 с энергиями в диапазоне 73–91 кДж·моль⁻¹.[18]

3.4 Сопряженная термомеханическая и окислительная деградация

Высокосдвиговые производственные операции могут связывать диссипацию механической энергии с локальным нагревом и усиленным массопереносом кислорода, тем самым усиливая пути окислительной деградации в чувствительных к кислороду биоактивных соединениях.[13, 14, 17]

При высокосдвиговой гомогенизации напитка температура на выходе заметно возрастает с ростом скорости вращения (например, от 4,1 ± 0,7 °C при 0 об/мин до 41 ± 1,2 °C при 20 000 об/мин), а при максимальной скорости содержание аскорбиновой кислоты снижается на 42,6%, что согласуется с тем, что деградация стимулируется высокой температурой и окислением.[13]

При гомогенизации под высоким давлением (HPH) механизм обработки явно приписывается распределению напряжения сдвига в отверстии клапана, где нарушается движение жидкости, а также дополнительным явлениям, таким как кавитация, турбулентность, столкновение и соударение, которые вместе создают интенсивное механическое и потенциально окислительное напряжение.[14]

Окислительное сопряжение также продемонстрировано в экспериментах по термическому окислению кверцетина: при 150 °C деградация кверцетина протекает быстрее в среде кислорода, чем азота (константы скорости 0,868 ч⁻¹ против 0,253 ч⁻¹), и сильно ускоряется в присутствии холестерина и кислорода (константа скорости 7,17 ч⁻¹), что согласуется с радикально-цепным сопряжением между образованием гидропероксида холестерина и деградацией кверцетина.[26]

Для NRH кислород и температура осуществляют сильный контроль: при 25 °C в деионизированной воде сообщаемая скорость деградации составляет 1,27×10⁻⁷ с⁻¹ на воздухе (период полураспада 63 дня) по сравнению с 5,90×10⁻⁸ с⁻¹ в среде N₂ (период полураспада 136 дней), и авторы заявляют, что NRH может окисляться в присутствии кислорода и быстро гидролизуется в кислых условиях.[5]

4. Обзор классов соединений

Приведенный ниже синтез, сфокусированный на соединениях, подчеркивает количественные кинетические и термодинамические параметры, которые могут быть напрямую использованы в производственных моделях, включая энергии активации, константы скорости, периоды полураспада, начала разложения и ограничения, связанные с температурой стеклования или плавления.[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 Предшественники NAD⁺

Стабильность предшественников NAD⁺ сильно обусловлена восприимчивостью к гидролизу, а также низкой толерантностью к определенным термическим переходам (особенно для NRCl в области плавления) и окислению за счет кислорода (особенно для восстановленных форм, таких как NRH).[4, 5]

NRCl демонстрирует кинетику деградации псевдопервого порядка в водных растворах и обладает энергиями активации, которые варьируются в зависимости от pH (75,4–82,8 кДж·моль⁻¹), что количественно кодирует как термическую чувствительность, так и зависимость доминирующего пути гидролиза от pH.[4]

Механистическая основа предлагается в виде кислотно-основного гидролиза, при котором количество NR уменьшается, в то время как никотинамид (Nam) и сахар накапливаются, и представлены данные баланса молей, указывающие на то, что на каждую разлагающуюся молекулу NR образуется одна молекула Nam и одна молекула сахара.[4]

В смоделированных желудочно-кишечных жидкостях при физиологической температуре и перемешивании (лопасть USP II при 75 об/мин и 37 °C) NRCl показывает относительно ограниченные краткосрочные потери (например, ~97–99% остается через 2 ч в среде желудочного сока), но измеримое долгосрочное снижение в 24-часовой моделировании (79,18 ± 2,68% остается через 24 ч, при этом 90,51 ± 0,82% остается через 8 ч).[4]

В твердом состоянии NRCl демонстрирует узкое температурное окно между началом плавления и быстрым разложением: ДСК фиксирует начало плавления при 120,7 ± 0,3 °C и последующее экзотермическое событие при ~130,8 °C, в то время как qNMR количественно определяет резкий рост деградации с 2% при 115 °C до 98% при 130 °C.[4]

Один из источников прямо определяет эти данные как предоставляющие «явный верхний температурный предел для переработки NRCl», который может повлиять на производство добавок на разных стадиях, подчеркивая актуальность пороговых значений ДСК/qNMR в качестве жестких ограничений при нагреве.[4]

Борат NR представляет собой стратегию стабилизации, мотивированную реакционной способностью NR: описывается, что NR обладает особенно нестабильной гликозидной связью, соединяющей положительно заряженный пиридиниевый гетероцикл с углеводом, что затрудняет его синтез, хранение и транспортировку, а стабилизация боратом описывается как обладающая высокой стабильностью против термической и химической деградации.[19]

Количественно растворимость бората NR сильно зависит от pH (например, 1972,7 ± 15,4 мг·мл⁻¹ при pH 1,5; 926,0 ± 34,4 мг·мл⁻¹ при pH 7,4), и сообщается, что модель Аррениуса показывает более высокие скорости деградации при pH 7,4, чем при pH 1,5 или 5,0, что согласуется с влиянием концентрации HO⁻.[19]

В том же обзоре сообщается о свободной энергии Гиббса деградации бората NR, равной 2,43 ккал·моль⁻¹, и отмечается, что повышение температуры на 10 °C примерно удваивает скорость деградации при любых условиях pH, что перекликается с температурной чувствительностью, наблюдаемой для NRCl.[4, 19]

NRH демонстрирует выраженную чувствительность к pH и кислороду: сообщается о полной деградации менее чем за один день при pH 5, в то время как при pH 9 образцы показывают ~42–45% деградации через 60 дней, а при 25 °C в деионизированной воде на воздухе сообщается о ~50% деградации через 60 дней по сравнению с ~27% в среде N₂.[5]

Эта чувствительность к кислороду механистически объясняется окислением в присутствии кислорода и гидролизом, ускоряющимся в кислых условиях, что согласуется с описанием NRH как нестабильной молекулы из-за ее N-гликозидной связи, способной к деградации, гидролизу и окислению.[5]

Для NMN количественные термодинамические маркеры твердого состояния включают сообщаемое начало разложения при 160 °C и его завершение к 165 °C (с эндотермическим пиком ДСК при 162 °C и энтальпией разложения 184 кДж·моль⁻¹), а также данные ускоренной стабильности, сообщающие о скорости разложения 0,8% в месяц при 40 °C и 75% относительной влажности.[6]

В водном растворе деградация NMN описывается как кажущаяся псевдопервого порядка при комнатной температуре с кинетическим уравнением lg(C_t)=0,0057t+4,8172 и сообщаемыми временами t_0,9=95,58 ч и t_1/2=860,26 ч, и в исследовании указано, что скорость деградации в первую очередь зависит от высокой температуры и pH.[27]

Для поддержки практических ограничений рецептуры один источник, ориентированный на продукт, рекомендует введение при температуре ниже 45 °C для предотвращения термической деградации фосфодиэфирной связи и сообщает о менее чем 5% деградации при ускоренном тестировании при 40 °C/75% относительной влажности в течение 3 месяцев для правильно составленных систем с низким содержанием воды.[28]

Основной путь деградации NMN описывается как гидролиз фосфодиэфирной связи с образованием никотинамида и рибозо-5-фосфата, при этом зависимости от pH описываются как кислотно-катализируемый гидролиз ниже pH 4,5 и расщепление, опосредованное основанием, выше pH 7,5.[28]

4.2 Стилбеноиды

Стилбеноиды включают ресвератрол и родственные соединения, которые демонстрируют сильную зависимость деградации от pH и кислорода, и их стабильность в реальных рецептурах может отклоняться от простой экстраполяции по Аррениусу из-за матричных эффектов и множественных путей.[7, 12, 29]

В водных системах транс-ресвератрол, как сообщается, стабилен при кислых значениях pH, в то время как деградация экспоненциально возрастает выше pH 6,8, а период полураспада уменьшается с 329 дней при pH 1,2 до 3,3 минут при pH 10.[12]

При pH 7,4 кинетика деградации транс-ресвератрола подчиняется кинетике первого порядка при исследованных температурах, а энергия активации заявлена как 84,7 кДж·моль−1.[12]

Приводится механистическое обоснование того, что при кислом pH гидроксильные группы защищены от радикального окисления положительно заряженными ионами H₃O⁺, тогда как в щелочных условиях фенатные ионы увеличивают восприимчивость к окислению и образованию феноксильных радикалов, а кислород в среде стимулирует радикальные реакции, приводящие к деградации.[12]

Независимые эксперименты по термической стабильности в водном растворе (19 мг·л−1) не показывают значительных спектральных изменений после 30 мин при температуре до 70 °C, в то время как более высокие температуры приводят к общему снижению поглощения при 304 нм и снижению поглощения в диапазоне 270–350 нм, что указывает на термически индуцированное разрушение в гидротермальных условиях.[30]

Механистическая интерпретация этих гидротермальных экспериментов предполагает окислительное расщепление двойной связи и образование содержащих фенол продуктов деградации, таких как гидроксиальдегиды, спирты и гидроксикислоты, а полосы FTIR интерпретируются как согласующиеся с образованием альдегидов и карбоновых кислот при 100–120 °C.[30]

В матрицах таблеток деградация ресвератрола, как сообщается, подчиняется моноэкспоненциальной кинетике первого порядка со значениями k 0,07140, 0,1937 и 0,231 месяцев−1 при 25, 30 и 40 °C соответственно, но зависимость ln(k) от 1/T является нелинейной и классифицируется как супераррениусовская, причем авторы предполагают возможные вторые реакции, множественные пути реакции или матричные эффекты при более высоких температурах.[7]

В той же работе подчеркивается, что экстраполяция по Аррениусу не всегда позволяет определить кинетику деградации ресвератрола в добавках и что ускоренные тесты могут привести к неверным оценкам, включая переоценку деградации.[7]

Для фенольных соединений стилбенового типа в сухих системах термическая обработка, такая как стерилизация паром при 121 °C в течение 20 мин, вызывает измеримые потери (например, пиносильвин уменьшился на 20,98% по площади пика), а сушка в сушильном шкафу в течение 24 ч при 105 °C приводит к уменьшению площади пика более чем на 50% для нескольких фенольных соединений, в то время как ТГА указывает на температуры начала разложения выше ~200 °C для систем на основе пиносильвина.[31]

4.3 Флавоноиды

Флавоноиды демонстрируют многопутевую чувствительность к деградации, на которую влияют pH, температура, кислород и взаимодействия в рецептуре, такие как связывание с белками, и их термическое поведение в ДСК/ТГА может включать перекрывающееся разложение и размягчение, а не простое плавление.[9, 22, 24]

В буферизованных растворах увеличение pH среды с 6,0 до 7,5 увеличивает константы скорости деградации физетина и кверцетина в 24 раза и 12 раз соответственно (например, k физетина от 8,30×10−3 до 0,202 ч−1; k кверцетина от 2,81×10−2 до 0,375 ч−1), а повышение температуры выше 37 °C существенно увеличивает k (например, k физетина до 0,490 ч−1 при 65 °C; k кверцетина до 1,42 ч−1 при 65 °C).[24]

Белковые сокомпоненты могут смягчать деградацию: при добавлении белка измеренные значения k уменьшаются, включая уменьшение k физетина с 3,58×10−2 до диапазонов до 1,76×10−2 ч−1 и уменьшение k кверцетина с 7,99×10−2 до диапазонов до 3,80×10−2 ч−1.[24]

С точки зрения механизма химическая нестабильность флавоноидов обусловлена гидроксильными группами и нестабильной структурой пирона, а стабилизация белками связывается главным образом с гидрофобными взаимодействиями (при этом додецилсульфат натрия нарушает стабилизацию), причем вклад водородных связей требует будущих количественных анализов.[24]

Для кверцетина при температуре 90 °C вблизи нейтральной среды кинетика деградации демонстрирует выраженные эффекты pH: константа скорости k возрастает примерно в пять раз при переходе от pH 6.5 к 7.5, при этом обнаруживаются промежуточные продукты окисления, такие как хинон кверцетина, а типичные конечные продукты включают протокатеховую кислоту (PCA) и флороглюцинкарбоновую кислоту (PGCA).[22]

Механистическое описание относит первую измеряемую потерю при 370 нм к превращению кверцетина в хинон и предполагает, что расщепление хинонового скелета приводит к образованию более простых фенольных соединений с ограниченным поглощением, в то время как щелочное депротонирование ускоряет окисление, затрагивающее орто-дифенольную структуру C- и B-колец.[22]

В высокотемпературных системах (150 °C) деградация и окисление кверцетина протекают быстро; сообщаемые константы скорости составляют 0.253 ч−1 в среде азота и 0.868 ч−1 в среде кислорода, а также наблюдается сильное ускорение (7.17 ч−1) в среде кислорода в присутствии холестерина; экспериментально потеря кверцетина возрастает с 7.9% за 10 мин (N₂) до 20.4% за 10 мин (O₂), в то время как в системе холестерин + кислород количество оставшегося кверцетина снижается до 10.9% через 10 мин.[26]

Термический анализ дополнительно указывает на то, что кверцетин демонстрирует небольшой эндотермический пик в диапазоне 90–135 °C, связанный с небольшой потерей массы (0.86 ± 0.33 масс.%), разложение начинается при 230 °C, а выраженный эндотермический пик ДСК при 303 °C перекрывается с процессом разложения; утверждается, что водородная связь как ограничивает поведение, подобное плавлению, так и способствует разложению за счет ослабления химических связей.[9]

Для рутина (гликозида кверцетина) и его сложных эфиров с жирными кислотами ТГА указывает на то, что рутин термостабилен до 240 °C, в то время как сложные эфиры демонстрируют более низкие температуры начала деградации (217–220 °C) и большую потерю массы на основной стадии, а энергии активации варьируются в зависимости от степени конверсии от 65 до 246 кДж·моль−1.[8]

4.4 Куркуминоиды

Деградация куркумина сильно зависит от pH и во многих водных условиях протекает по окислительным путям, в то время как термическое разложение и взаимодействия в составе рецептур могут смещать начало деградации и кажущиеся кинетические параметры.[10, 18, 32]

В смесях буфера и метанола при 37 °C деградация куркумина, согласно сообщениям, подчиняется кинетике первого порядка, причем наблюдаемая константа скорости k_obs резко возрастает с увеличением pH (например, 3.2×10−3 ч−1 при pH 7.0 против 693×10−3 ч−1 при pH 12.0), в то время как при pH 5.0 куркумин в описанных экспериментах стабилен.[10]

При pH 8.0 аррениусовский анализ дает значение (E_a)=79.6±2.2 кДж·моль−1, а экстраполяция на водный буфер указывает на быстрое разрушение в окислительных условиях (k_obs 280×10−3 ч−1, t_(1/2)=2.5 ч).[10, 32]

Мицеллярные наноформуляции значительно замедляют деградацию: в полимерных мицеллах и мицеллах Тритона X-100 при pH 8.0 и 37 °C значения k_obs снижаются до 0.9×10−3 и 0.6×10−3 ч−1, а периоды полураспада составляют 777 ± 87 ч и 1100 ± 95 ч, что, как утверждается, примерно в 300–500 раз превышает показатели свободного куркумина в водном буфере.[10]

С точки зрения механизма в цитируемой работе утверждается, что деградация куркумина происходит не путем гидролитического разрыва цепи, а посредством окисления с образованием бициклопентадиона в качестве конечного продукта, причем деградация 1 моль куркумина сопряжена с потреблением 1 моль O₂, а первой стадией является депротонирование гидроксильных групп при pH выше 7.0.[10]

В отдельном исследовании стабильности, имеющем отношение к желудочно-кишечному тракту, сообщается о кажущейся кинетике первого порядка с высокой линейностью (r² > 0.95) и приводятся энергии активации (в ккал·моль−1), которые варьируются в зависимости от среды (выше при pH 7.4, чем в 0.1 н. растворе HCl); также сообщается, что через 12 ч при 37 °C более 80% куркумина сохранялось в 0.1 н. растворе HCl, но лишь 57% и 47% — в фосфатных буферах с pH 6.8 и 7.4 соответственно.[11]

При высоких температурах (180 °C) эксперименты по обжарке демонстрируют экстремальную термолабильность: лишь 30% исходного куркумина остается через 5 минут, а механистическая интерпретация связывает окислительное расщепление с промежуточным образованием феруловой кислоты и стадией декарбоксилирования, ускоряемой воздействием воздуха и повышенными температурами.[33]

Исследования термического разложения куркумина и содержащих куркумин полимерных систем в среде азота показывают сложное поведение: разложение чистого куркумина начинается примерно при 240 °C, в то время как включение куркумина в смеси PGA/PCL смещает максимумы деградации PGA в область более низких температур (например, с 372 °C для чистой смеси до 327 °C при содержании куркумина 5%), что подразумевает возможность снижения термической стабильности матрицы при добавлении куркумина.[18]

В том же исследовании, посвященном полимерам, эти результаты связываются с практической применимостью в производстве: указывается, что обработка в расплаве требует обеспечения как химической стабильности полимерной матрицы, так и биологической активности включенных лекарственных средств, а переработка PGA или смесей PGA/PCL с куркумином должна осуществляться при возможно более низкой температуре для предотвращения деградации PGA.[18]

Стабилизация куркумина при эмульгировании с высоким сдвиговым усилием также количественно оценена в эмульсиях Пикеринга, приготовленных с использованием высокосдвигового смесителя при 22000 об/мин в течение 2 мин: хранение при 20 °C в темноте показывает, что в неинкапсулированной смеси куркумина с маслом примерно половина куркумина разрушается через 6 дней и только 20% остается через 16 дней, тогда как система на основе эмульсии Пикеринга сохраняет ~50% вещества через 16 дней и увеличивает период полураспада с 13 до 28 дней.[1]

При воздействии УФ-излучения (6 Вт, 365 нм) та же масляная смесь демонстрирует ~50% деградацию через 9 ч и лишь 20% остаточного содержания через 24 ч, в то время как эмульсия Пикеринга сохраняет ~70% через 9 ч и ~45% через 24 ч, увеличивая период полураспада до 50% потери с ~13 ч до ~27 ч.[1]

4.5 Сводная таблица

В приведенной ниже таблице обобщены репрезентативные кинетические и термодинамические параметры, полученные для различных классов соединений, с акцентом на значения, наиболее пригодные для прямого использования при моделировании процессов.

5. Операции высокосдвиговой технологической обработки

Высокосдвиговое производство подвергает термолабильные соединения воздействию полей механических напряжений, способных повышать температуру, скорость массопереноса кислорода и площадь межфазной поверхности, тем самым влияя как на кинетику реакций, так и на доминирующие механизмы, особенно для чувствительных к кислороду и pH биоактивных веществ.[13, 14, 17]

5.1 Обработка в расплаве

Обработка в состоянии расплава рассматривается на примере полимерно-лекарственных систем как сценарий, при котором необходимо сохранять как стабильность полимера, так и активность лекарственного средства, причем явно утверждается, что обработка в расплаве подразумевает обязательное обеспечение химической стабильности полимерной матрицы и биологической активности включенных препаратов.[18]

В системе PGA/PCL–куркумин включение куркумина неблагоприятно влияет на термическую стабильность PGA, и авторы рекомендуют проводить обработку при минимально возможной температуре во избежание деградации PGA, связывая характеристику термостабильности с проектированием процесса.[18]

5.2 Высокогорная гомогенизация и микрофлюидизация

Высокогорная гомогенизация подвергает жидкости воздействию высоких механических напряжений при их прохождении через клапан с узким зазором; в сужении потока жидкость подвергается сдвиговому воздействию, а дополнительные явления, такие как кавитация, турбулентность, столкновение и соударение, вносят вклад в эффекты сдвига.[14]

Высокогорная гомогенизация работает при повышенных давлениях, превышающих 100 МПа, и способна создавать давление до 400 МПа, причем приложенное давление, количество циклов/проходов и температура на входе описываются как ключевые факторы, влияющие на извлекаемость и стабильность фитохимических веществ.[14]

Количественно в обзоре по высокогорной гомогенизации приводятся примеры изменений состава, такие как постепенное снижение содержания L-аскорбиновой кислоты (1.7%, 4.6%, 10.7%) при 100, 200, 300 МПа и уменьшение количества полифенолов (например, 10.6%, 6.0%, 1.4%) в яблочном соке при 100, 200, 300 МПа, что иллюстрирует корреляцию уровня давления с потерями чувствительных к окислению соединений в зависимости от матрицы и активности ферментов.[14]

На уровне рецептуры микрофлюидизация позволяет получать стабильные эмульсии с количественно подтвержденным сохранением фенольных соединений: для эмульсий вода-в-масле (W/O) оптимальные условия микрофлюидизации составляли 148 МПа и семь циклов, что обеспечивало капли размером 105.3 ± 3.2 нм и индекс полидисперсности PDI 0.233 ± 0.020; через 35 дней сохранность фенольных соединений составляла 68.6% при сохранении антиоксидантной активности на уровне 89.5%.[2]

В другом исследовании по инкапсуляции сообщается о комбинированном подходе, включающем высокий сдвиг и микрофлюидизацию: липосомальные дисперсии гомогенизировали при 9500 об/мин в течение 10 мин, а затем пять раз пропускали через микрофлюидизатор при 25000 фунтов на кв. дюйм перед распылительной сушкой, демонстрируя, что реалистичные в промышленности технологические цепочки могут сочетать сдвиговое воздействие и последующую термическую сушку.[3]

В обзорах по ультравысокогорной гомогенизации (UHPH) подчеркивается экстремальное сдвиговое воздействие и удары внутри клапана; сообщаются такие условия, как прокачивание жидкостей под давлением более 200 МПа (обычно 300 МПа) при времени пребывания в клапане менее 0.2 с со скоростью Мах 3, а также нанофрагментация микроорганизмов, коллоидов и биополимеров до 100–500 нм.[34]

5.3 Высокосдвиговое смешение

Высокосдвиговое смешение часто используется в качестве этапа предварительного эмульгирования или диспергирования и само по себе способно вызывать значительное повышение температуры и создавать окислительные среды, тем самым влияя на деградацию еще до последующих технологических операций.[13]

В модельной системе напитка высокосдвиговая гомогенизация в течение 10 мин при возрастающих скоростях вращения приводила к повышению температуры на выходе (с 4.1 ± 0.7 °C при 0 об/мин до 41 ± 1.2 °C при 20000 об/мин) и сопровождалась существенной потерь аскорбиновой кислоты (сокращение на 42.6% при 20000 об/мин).[13]

В системе эмульсии Пикеринга с куркумином высокосдвиговое смешение при 22000 об/мин в течение 2 мин применялось для формирования эмульсий, после чего улучшение стабильности было количественно подтверждено по замедленной деградации и увеличенному периоду полураспада как в условиях хранения, так и при УФ-воздействии, что связывает структурирование на межфазной поверхности под действием высоких сдвиговых усилий с результатами химической стабильности.[1]

5.4 Механохимическое измельчение

Механохимическая обработка (например, шаровая мельница) позволяет получать аморфные твердые дисперсии и изменять стабильность за счет модификации формы в твердом состоянии, смешения на молекулярном уровне и обеспечения сильных межмолекулярных взаимодействий, таких как водородные связи.[15]

Для аморфных твердых дисперсий и включений физетина измельчение выполнялось при комнатной температуре с частотой 30 Гц в течение 20 мин, после чего проводился последующий термогравиметрический/дифференциально-сканирующий калориметрический анализ в среде азота для количественной оценки термической стабильности и поведения температуры стеклования.[15]

5.5 Распылительная сушка

Распылительная сушка описывается как один из наиболее часто применяемых методов получения сухих растительных экстрактов, причем отмечается, что высокие температуры в процессе распылительной сушки могут оказывать потенциально неблагоприятное воздействие на термолабильные (поли)фенолы.[3, 20]

В одном из исследований по инкапсуляции полифенолов распылительная сушка проводилась при температуре воздуха на входе 150 ± 5 °C и на выходе 90 ± 5 °C, при этом авторы отмечают, что количество (поли)фенолов уменьшалось вследствие воздействия кислорода и тепла в ходе сушки, что обосновывает применение инкапсуляции для сохранения функциональных свойств.[3]

В исследовании по преформуляции экстракта оценивалось влияние параметров процесса распылительной сушки (температуры на входе, скорости подачи сырья, соотношения коллоидного диоксида кремния) на отклики системы, а для определения параметров кинетики разложения, включая порядок реакции, время разложения определенной фракции и константу скорости, применялись методы Аррениуса.[20]

5.6 Сводная таблица

В таблице ниже обобщены профили напряжений и примеры количественного воздействия, отмеченные для технологических операций, которые предполагают высокие сдвиговые усилия и/или интенсивное тепловое воздействие.

6. Интегрированные модели стабильности и процессов

Включенные источники предоставляют строительные блоки для интегрированной прогнозной структуры, в рамках которой показатели стабильности вычисляются на основе тепловых предысторий технологических операций и физико-химических микроокружений (pH, кислород, активность воды) при соблюдении пороговых значений термодинамических переходов.[4, 14]

6.1 Картирование параметров «время — температура — сдвиг»

Практический подход к картированию может использовать кинетику (k, (E_a), период полувыведения) вместе с измеренными или выведенными профилями времени и температуры единичных операций для расчета ожидаемой конверсии, используя пороговые значения фазовых переходов (Tg, начало плавления, начало разложения) в качестве границ, которые могут изменять механизмы или увеличивать скорости.[4, 15]

Например, псевдопервопорядковая модель в растворе для NRCl может быть параметризована с использованием энергий активации Аррениуса (75.4–82.8 кДж·моль−1) и наблюдения о том, что повышение температуры на 10 °C примерно удваивает k_obs, что позволяет переносить данные валидированных экспериментов в буферных растворах на кратковременные тепловые воздействия в производстве.[4]

Для куркумина температурная чувствительность может быть параметризована с использованием (E_a)=79.6±2.2 кДж·моль−1 при pH 8.0 и описанной сильной зависимости k_obs от pH, которые в совокупности позволяют прогнозировать потери при выдержке в водной среде или нагретых этапах эмульгирования, где локальный pH является нейтрально-щелочным.[10]

Для транс-ресвератрола падение периода полувыведения, обусловленное pH (от сотен дней до минут по мере роста pH), означает, что показатели стабильности во время обработки могут определяться микроэкологическим pH, а не общей температурой, а моделирование по Аррениусу при pH 7.4 может использоваться при умеренных температурных воздействиях с (E_a)=84.7 кДж·моль−1.[12]

6.2 QbD и пространство проектирования

Интерпретация концепции «качество через проектирование» (Quality-by-design) поддерживается исследованиями, которые явно оценивают, как параметры процессов и матрицы рецептур изменяют механизмы деградации, включая выводы о том, что ускоренные испытания могут не предсказать срок годности при проявлении неаррениусовского поведения или эффектов матрицы.[7, 29]

Для таблеток ресвератрола вывод о том, что подходы Аррениуса могут переоценивать деградацию в ускоренных испытаниях, побуждает определять пространства проектирования с использованием как механистического понимания, так и многотемпературных данных, а не единственного ускоренного условия.[7, 29]

Для распылительно-высушенных систем на основе маркерных соединений флавоноидов прямо указано, что вспомогательные вещества влияют на кинетический порядок и значения времени до разложения определенной фракции, что указывает на то, что состав рецептуры является частью пространства проектирования стабильности, а не фиксированным фоном.[20]

6.3 PAT и аналитическая специфичность

Точный мониторинг процессов требует аналитической специфичности, поскольку продукты деградации могут искажать результаты более простых спектроскопических анализов, особенно в случае полифенолов.[12]

Для транс-ресвератрола специфичность ВЭЖХ (HPLC) и УВЭЖХ (UPLC) подтверждена, в то время как УФ/видимая спектроскопия (UV/VIS) приводила к ложно завышенным концентрациям транс-ресвератрола в условиях, когда он был нестабилен (щелочной pH, свет, повышенная температура), что подчеркивает необходимость использования методов, отражающих стабильность, в технологической аналитике.[12]

7. Стратегии минимизации рисков

Подходы к минимизации рисков в включенных источниках подчеркивают ограничение воздействия известных ускорителей (тепло, кислород, высокий pH, УФ-излучение) и использование архитектур рецептур, которые снижают подвижность молекул, экранируют границы раздела фаз или помещают активное вещество в менее реакционноспособные микросреды.[10, 13, 17]

7.1 Инкапсуляция и дисперсии

Инкапсуляция в мицеллярные или дисперсные системы может существенно стабилизировать термолабильные соединения за счет ограничения контакта с водой, кислородом и реакционноспособными частицами, а также за счет изменения кислотно-основной доступности ключевых функциональных групп.[1, 10]

Для куркумина мицеллярная солюбилизация снижает k_obs до 0.6–0.9×10−3 ч−1 и продлевает период полувыведения до 777–1100 ч, причем такая стабилизация объясняется предотвращением депротонирования гидроксильных групп внутри гидрофобного ядра мицеллы, что описывается как первый шаг деградации.[10]

Эмульсии Пикеринга обеспечивают физический барьер: утверждается, что присутствие плотного физического барьера на границе раздела фаз препятствует деградации куркумина, и количественно эта барьерно-образующая система увеличивает срок хранения (период полураспада) с 13 дней до 28 дней, а период полураспада под действием УФ-излучения — с ~13 ч до ~27 ч.[1]

Системы носителей на основе циклодекстрина обеспечивают другую стратегию: клатраты ресвератрола с бета-циклодекстрином демонстрируют термические эффекты, включая высвобождение воды около 50 °C и процессы деградации при более высоких температурах, а свободные энергии связывания (например, −86 кДж·моль−1 по методу MM/PBSA) количественно характеризуют сильные взаимодействия включения.[25]

Инкапсуляция ресвератрола в наногубки устраняет его эндотермический пик плавления на ДСК (DSC) и обеспечивает фотозащиту: свободный ресвератрол демонстрирует деградацию на 59.7% в течение 15 мин под воздействием УФ-излучения, в то время как наногубки с ресвератролом обеспечивают примерно двукратную защиту, что согласуется с тем, что инкапсуляция предотвращает прямое воздействие ультрафиолета.[16]

Аморфные твердые дисперсии могут быть получены путем механохимического измельчения, при этом явно выявляется водородная связь между физетином и сложноэфирными группами Eudragit®, что обеспечивает механистическую основу для смешиваемости и изменения Tg, способную стабилизировать систему против изменений поведения при растворении, зависящих от кристаллизации.[15]

Выбор вспомогательных веществ и носителей

Выбор вспомогательных веществ может изменять кинетические механизмы и показатели стабильности, как сообщается в системах растительных экстрактов после распылительной сушки, где порядок реакции и время распада до определенной фракции различаются в зависимости от смесей вспомогательных веществ, что указывает на зависимость кинетики деградации от эксципиентов.[20]

Вспомогательные белковые компоненты могут стабилизировать флавоноиды посредством гидрофобных взаимодействий, снижая значения k для физетина и кверцетина, а разрушение этих взаимодействий с помощью додецилсульфата натрия (SDS) подтверждает интерпретацию того, что гидрофобное связывание является ключевым стабилизирующим механизмом.[24]

Управление технологическими процессами

Элементы управления технологическим процессом, снижающие тепловое воздействие и контакт с кислородом, напрямую подтверждаются множественными наборами данных.[5, 18]

Для NRCl данные ДСК / импульсного ЯМР (DSC/qNMR) показывают, что превышение области начала плавления (~120–130 °C) может вызывать чрезвычайно быструю деградацию, что подтверждает установление жестких верхних пределов температуры и времени пребывания в процессах твердофазной обработки с подогревом.[4]

Для NRH разница между периодом полувыведения на воздухе и в среде N₂ при 25 °C подразумевает, что создание инертной атмосферы и исключение кислорода могут иметь существенное значение, и авторы сообщают, что образцы под азотным одеялом при 4 °C не показывают заметной деградации через 60 дней, в то время как образцы при 4 °C на воздухе демонстрируют деградацию около 10%.[5]

Для высокосдвигового гомогенизирования прямое наблюдение того, что увеличение числа оборотов в минуту повышает температуру на выходе и связано с более высокими потерями чувствительной к окислению аскорбиновой кислоты, подтверждает инженерные меры по ограничению нагрева за счет сдвиговых усилий (например, охлаждающие рубашки, более короткое время смешивания, стадийное добавление).[13]

Для распылительной сушки утверждение о том, что воздействие кислорода и тепла уменьшает содержание (поли)фенолов и что высокие температуры могут пагубно влиять на термолабильные фенолы, подтверждает такие решения, как снижение температуры на выходе, когда это возможно, и использование инкапсуляции для снижения чувствительности к окислению и нагреву.[3]

Антиоксиданты и управление кислородным режимом

Стратегии использования антиоксидантов и управления кислородным режимом имеют механистическое обоснование во всех массивах данных по полифенолам.[12, 22]

Для кверцетина при 90 °C такие антиоксиданты, как цистеин, снижают k, причем 200 мкмоль·л−1 цистеина обеспечивают снижение k примерно на 43% по сравнению с контролем, а механистическая интерпретация учитывает стабилизацию хинона кверцетина и эффекты гашения радикалов.[22]

Для транс-ресвератрола прямо указывается, что кислород стимулирует радикальные реакции, приводящие к деградации, что обосновывает применение инертных технологических атмосфер или кислородных барьеров, где это возможно, для щелочной/нейтральной водной обработки.[12]

Сообщается, что в липосомальных системах ресвератрол ограничивает окисление стигмастерола путем нейтрализации свободных радикалов и встраивается в липидные бислои, повышая их жесткость и снижая проницаемость для кислорода и окислителей, тем самым повышая термическую и окислительную стабильность системы.[35]

Обсуждение

Синтезированная здесь доказательная база показывает наиболее устойчивую количественную закономерность: химическая микросреда (pH, кислород, присутствие воды) может доминировать в результатах стабильности даже при умеренных температурах, а ряд биоактивных соединений демонстрирует резкие изменения стабильности при определенных пороговых значениях термических переходов.[4, 5, 12]

Для предшественников NAD⁺ набор данных по NRCl подчеркивает двойной режим: в водном растворе псевдопервопорядковый гидролиз может быть смоделирован с использованием энергий активации по Аррениусу и примерно двукратным увеличением скорости на каждые 10 °C, в то время как в твердом состоянии узкая область около 120–130 °C соответствует плавлению с последующим немедленным быстрым разложением.[4]

Для ресвератрола доминирующий технологический риск связан с чувствительностью к pH: период полувыведения резко сокращается от длительных сроков при кислых значениях pH до минут при высоких значениях pH, в то время как кислород стимулирует радикальные реакции, что указывает на то, что высокосдвиговые операции, увеличивающие перенос кислорода и локальную щелочность, могут оказывать непропорционально разрушительное воздействие даже при сохранении умеренной общей температуры.[12]

Для флавоноидов окисление через хиноновые промежуточные соединения и механизмы депротонирования, зависящие от pH (кверцетин), сочетаются с высокотемпературным окислением и радикально-цепным сшиванием (например, кислород плюс холестерин), что позволяет предположить, что рецептуры, содержащие липиды, и воздействие кислорода могут существенно усиливать пути окислительных потерь.[22, 26]

Для куркумина существует механистическое противоречие между описаниями, в основе которых лежит гидролиз (в некоторых работах с модельными буферами ЖКТ), и описаниями, в основе которых лежит автоокисление (в работах, сфокусированных на мицеллах), но оба подхода сходятся на сильном влиянии pH и защитной роли гидрофобных микросред и ограничения кислорода.[11, 32]

На уровне единичных операций процессы с высоким сдвиговым усилием могут действовать в первую очередь как косвенные ускорители за счет генерации тепла и повышения чувствительности к окислению; это напрямую демонстрируется в гомогенизации с высоким сдвигом, где скорость вращения увеличивает температуру на выходе и совпадает с окислительными потерями аскорбиновой кислоты.[13]

HPH и UHPH вносят дополнительную сложность, поскольку область клапана создает экстремальный сдвиг, кавитацию и турбулентность и может генерировать высокие локальные температуры, хотя время пребывания может быть очень коротким (например, <0.2 с в описаниях UHPH), что подразумевает, что химические результаты могут зависеть от того, контролируется ли деградация быстрыми радикальными процессами, стадиями, лимитированными диффузией, или более медленными этапами термической активации.[14, 34]

Наконец, в нескольких источниках подчеркивается, что моделирование стабильности должно быть механистически валидировано в соответствующей матрице: данные для таблеток ресвератрола показывают неаррениусовское поведение и матричные эффекты, которые ограничивают общую экстраполяцию по Аррениусу из ускоренных испытаний, а маркерные соединения экстрактов растений после распылительной сушки демонстрируют зависимые от вспомогательных веществ кинетические порядки и время распада фракций.[7, 20]

Заключение

Количественные маркеры термодинамических переходов (ДСК/ТГА) и кинетики деградации (k, t_(1/2), (E_a), энергии активации, зависящие от степени конверсии) обеспечивают технологически обоснованную базу для разработки условий производства, которые сохраняют активность термолабильных соединений долголетия и связанных с ними биоактивных веществ.[4, 8, 9]

Для предшественников NAD⁺ вещество NRCl демонстрирует узкое окно термообработки вблизи плавления с последующим быстрым разложением, в то время как водная кинетика показывает псевдопервопорядковое поведение, зависящее от pH, с энергиями активации 75–83 кДж·моль−1, которые могут параметризовать модели теплового воздействия.[4]

Для ресвератрола pH и кислород являются доминирующими переменными: период полувыведения резко сокращается от сотен дней при кислых значениях pH до минут при высоких значениях pH, а матрицы рецептур могут приводить к неаррениусовскому поведению, что осложняет экстраполяцию данных ускоренных испытаний.[7, 12]

Для флавоноидов и куркуминоидов пути окисления (хиноновые промежуточные соединения для кверцетина; автоокисление для куркумина) обуславливают необходимость контроля кислорода и стратегий гидрофобной инкапсуляции, которые количественно демонстрируют способность продлевать период полувыведения на порядки величины в мицеллярных системах и существенно в эмульсиях Пикеринга, полученных при высокосдвиговом смешивании.[1, 10, 22, 32]

Для технологических операций с высоким сдвиговым усилием имеющиеся данные показывают, что сдвиг может повышать температуру и стимулировать окисление (высокосдвиговое смешение), а процессы высокого давления на основе клапанов генерируют экстремальный сдвиг и кавитацию, причем давление, количество проходов и температура на входе выступают в качестве ключевых переменных напряжения; эти данные обосновывают внедрение картирования параметров «время–температура–сдвиг» и технологии PAT с использованием аналитических методов, определяющих стабильность.[12–14]

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.[20]