Термодинамическая стабильность и кинетика деградации термолабильных соединений для долголетия в условиях высокосдвиговых производственных нагрузок

Аннотация

Термолабильные соединения, связанные с долголетием, и полифенольные биоактивные вещества часто подвергаются сочетанному термическому, окислительному, рН-зависимому и механическому стрессу в процессе производства (например, при высокосдвиговом смешивании, гомогенизации под высоким давлением и распылительной сушке), что может ускорять химическую деградацию и снижать конечную эффективность. Таким образом, для определения технологических границ проектирования и выбора стратегий защитного формования требуются количественные параметры стабильности, релевантные производственным процессам.[1–3]

Методы в данном обзоре сосредоточены на количественных доказательствах, извлеченных из исследований, сообщающих о (i) термодинамических/термических переходах по данным DSC/TGA (плавление, начало разложения, переходы в стеклообразное состояние и ступенчатая потеря массы) и (ii) кинетике деградации (модели псевдопервого/первого порядка, энергии активации Аррениуса, рН-зависимости и показатели времени разложения до определенной фракции) для предшественников NAD⁺ (NR/NRH/NMN), стильбеноидов (систем, родственных ресвератролу), флавоноидов (кверцетин, физетин, рутин/сложные эфиры) и куркуминоидов.[4–11]

Результаты показывают, что ряд репрезентативных соединений для долголетия имеют узкие температурные окна обработки в определенных физических состояниях. Никотинамид рибозид хлорид (NRCl) демонстрирует начало плавления при 120.7 ± 0.3 °C с быстрым разложением после расплава (например, 98% деградации при 130 °C по данным qNMR), в то время как деградация в водной среде следует кинетике псевдопервого порядка с энергиями активации 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ в зависимости от pH.[4]

Для trans-resveratrol кинетика деградации сильно зависит от pH и температуры (например, период полураспада сокращается с 329 дней при pH 1.2 до 3.3 минут при pH 10), а экстраполяция ускоренных испытаний может не подчиняться закону Аррениуса в матрицах таблеток.[7, 12]

Высокосдвиговые технологические операции могут вызывать локальный нагрев и окисление, что подтверждается повышением температуры на выходе при высокосдвиговой гомогенизации с увеличением скорости вращения (сопровождающимся потерей 42.6% аскорбиновой кислоты при 20,000 rpm), а также механизмами гомогенизации под высоким давлением, включающими сдвиг в клапане, кавитацию и турбулентность при >100 MPa.[13, 14]

В выводах подчеркивается важность интеграции данных о термодинамических переходах (DSC/TGA/Tg) с кинетическими моделями (Аррениуса, неаррениусовскими и изоконверсионными методами) для построения карт «время–температура–сдвиг» и рационального выбора стратегий стабилизации, включая инкапсуляцию, аморфные твердые дисперсии, системы циклодекстринов/наногубок, контроль кислорода и минимизацию сдвига/температуры.[15–18]

Ключевые слова: термолабильные биоактивные вещества; кинетика деградации; Аррениус; DSC; TGA; гомогенизация под высоким давлением; распылительная сушка; предшественники NAD⁺

1. Введение

Соединения, имеющие отношение к долголетию, все чаще включаются в состав нутрицевтиков, функциональных пищевых продуктов и передовых систем доставки, что обуславливает использование производственных маршрутов, подвергающих активные вещества комбинированному воздействию стрессоров, включая нагрев, контакт с кислородом, активность воды, колебания pH и интенсивное механическое воздействие.[3, 5, 14, 19]

Для химических форм предшественников NAD⁺ стабильность в водном и твердом состояниях имеет первостепенное значение, поскольку реакционная способность может проявляться через гидролиз гликозидных или фосфатных мотивов, а температуры обработки могут пересекать пороги переходов в твердом теле, предшествующие быстрому разложению.[4, 6]

Для полифенолов и родственных растительных активных веществ ограничения стабильности включают аутоокисление, эпимеризацию и ферментативное окисление до хинонов, которые чувствительны к температуре, pH, ионам металлов и доступности кислорода в процессе производства.[17]

Практический вывод заключается в том, что проектирование производства не может опираться исключительно на номинальную объемную температуру; оно должно интегрировать (i) термодинамические индикаторы, такие как стеклование, плавление и начало разложения, и (ii) кинетические модели, отражающие зависимость деградации от времени, температуры, pH, кислорода и (где это возможно) подводимой механической энергии.[4, 9, 10, 14, 15]

В данной статье обобщаются количественные данные о репрезентативных соединениях для долголетия и родственных биоактивных веществах, для которых в источниках приведены явные термодинамические переходы и/или кинетические параметры, и эти данные связываются с профилями стресса высокосдвиговых технологических операций, включая высокосдвиговое смешивание, гомогенизацию под высоким давлением/микрофлюидизацию, механохимическое измельчение и распылительную сушку.[1, 14, 15, 20]

2. Термодинамические основы

Термодинамическая стабильность в контексте производства на практике оценивается с помощью измеряемых термических эффектов (DSC/TGA) и дескрипторов состояния (например, аморфное или кристаллическое; температура стеклования), которые указывают, когда соединение или рецептура переходят в состояния с более высокой молекулярной подвижностью и, следовательно, более высокими скоростями реакций или иными механизмами.[4, 9, 15]

2.1 Энергия Гиббса и фазовая стабильность

В ряде источников эксплицитно рассчитываются изменения свободной энергии Гиббса для процессов деградации или термического разрушения, что дает термодинамическую меру осуществимости процесса в конкретных условиях.[8, 19]

Для бората NR спонтанность деградации оценивалась через расчет энергии Гиббса, при этом (ΔG) составила 2.43 kcal·mol⁻¹.[19]

Для рутина и жирнокислотных эфиров рутина в условиях пиролиза значения (ΔG) были положительными (84–245 kJ·mol⁻¹) наряду с положительными значениями (ΔH) (60–242 kJ·mol⁻¹), что указывает на эндотермический и неспонтанный профиль пиролиза в представленном анализе.[8]

С точки зрения кинетического формализма, несколько источников также применяют соотношения переходного состояния и свободной энергии, например, использование для интерпретации активации гидролиза в системе спироборатного комплекса куркумина.[21]

2.2 Стеклование, плавление и начало разложения

DSC и TGA предоставляют взаимодополняющие маркеры технологических рисков: явления плавления или размягчения могут резко повысить диффузию и обеспечить быстрое химическое превращение, а начало потери массы по данным TGA может указывать на начало необратимого разложения даже в кажущемся твердом состоянии.[4, 9, 15]

Для NRCl данные DSC указывают на начало плавления при 120.7 ± 0.3 °C и пик плавления при 125.2 ± 0.2 °C, за которыми следует немедленный резкий экзотермический эффект с пиком при 130.8 ± 0.3 °C.[4]

В соответствии с последовательностью эффектов на DSC, количественный анализ qNMR показывает ограниченную деградацию при 115 °C (2%), но быструю потерю в области расплава и выше (7% при 120 °C; 55% при 125 °C; 98% при 130 °C; лишь 0.45% NR остается при 140 °C).[4]

Для NMN один источник сообщает, что соединение скорее разлагается, чем демонстрирует четкий переход плавления, причем разложение начинается при 160 °C и завершается к 165 °C, а эндотермический пик DSC наблюдается при 162 °C с энтальпией разложения 184 kJ·mol⁻¹.[6]

Для кверцетина комбинированная интерпретация DSC/TGA показывает, что интенсивный эндотермический эффект DSC (максимум при 303 °C) часто ошибочно принимают за плавление, тогда как TGA указывает на начало разложения при 230 °C, и эндотерма перекрывается с непрерывной потерей массы; сообщаемая «теплота плавления» для пика 303 °C составляет 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]

Для физетина TGA показывает незначительную потерю массы (~5%), относимую к испарению воды из кристаллического образца, и основное событие потери массы (~30.6%) при 369.6 °C, обусловленное разложением молекулы.[15]

Для куркумина в инертной среде азота в одном исследовании сообщается, что сырой куркумин демонстрирует сложный процесс разложения, начинающийся около 240 °C (5% потери массы) с пиком DTGA при 347 °C и остатком 37% при 600 °C (при скорости 10 °C·min⁻¹).[18]

2.3 Стабильность аморфных и кристаллических форм

Аморфные препараты могут улучшать растворимость и биодоступность, но могут изменять термическое поведение и стабильность за счет повышения молекулярной подвижности по сравнению с кристаллическими формами, что делает температуру стеклования (Tg) критическим параметром стабильности.[15, 16]

Механохимически полученные аморфные твердые дисперсии (ASD) физетина демонстрируют измеряемые значения Tg при втором сканировании нагрева и показывают композиционные сдвиги Tg, соответствующие смешиваемости: чистые Eudragit® L100/EPO показывают Tg 147.1/55.4 °C, тогда как ASD физетина показывают значения Tg, такие как 144.2/71.8 °C и 145.9/76.7 °C, в зависимости от полимера и содержания активного вещества.[15]

Для наногубок ресвератрола и оксиресвератрола DSC показывает, что эндотерма плавления ресвератрола (266.49 °C) исчезает в препаратах наногубок, что авторы связывают с инкапсуляцией и возможной аморфизацией молекул препарата внутри матрицы наногубки.[16]

Для кверцетина предполагается, что водородные связи одновременно ограничивают размягчение, подобное плавлению, и способствуют разложению через ослабление связей; комбинированная интерпретация DSC/TGA позволяет сделать вывод, что кверцетин не просто плавится, а подвергается накладывающемуся разложению и структурной релаксации/размягчению в диапазоне 150–350 °C.[9]

3. Кинетические модели и параметры деградации

Включенные источники используют ряд кинетических моделей (первого порядка, псевдопервого порядка, высших порядков или сигмоидальные формы) и подходы к описанию температурной зависимости (Аррениус и, в некоторых случаях, неаррениусовское поведение), часто обусловленные рН-зависимостью и сложными многопутевыми процессами деградации.[4, 7, 22]

3.1 Модели порядка реакции

Широко используемой базовой моделью для деградации в жидкой фазе является интегральная модель первого порядка , которая фигурирует в нескольких исследованиях как основная для аппроксимации данных «концентрация-время» при контролируемых pH и температуре.[4, 11, 12]

Для NRCl в буферных водных растворах деградация описывается как процесс псевдопервого порядка, и эта форма обосновывается тем, что буферные системы поддерживают концентрации OH⁻/H₃O⁺ в избытке и примерно постоянными по отношению к концентрации NR.[4, 23]

Для физетина и кверцетина в фосфатном буфере результаты представлены в виде констант скорости деградации первого порядка k (h⁻¹), которые сильно возрастают с увеличением pH и температуры.[24]

Для кверцетина при 90 °C вблизи нейтрального pH (6.5–7.5) была внедрена сигмоидальная модель и проведено ее сравнение с моделью первого порядка; сигмоидальная модель дала значения k в 2.3–2.5 раза выше, чем аппроксимация первого порядка, и иную интерпретацию периода полураспада при pH 7.5.[22]

Для маркеров растительных экстрактов, полученных распылительной сушкой, сообщалось о различных кажущихся порядках реакции в зависимости от систем вспомогательных веществ, включая модели нулевого и второго порядка для кемпферола и модель второго порядка для кверцетина.[20]

3.2 Подходы Аррениуса и Эйринга

Температурная зависимость часто моделируется выражениями аррениусовского типа , и многие источники явно вычисляют энергии активации для параметризации прогнозов срока годности и оценки термического воздействия в процессе производства.[4, 10, 12]

Для деградации NRCl в водном растворе сообщаемые энергии активации Аррениуса составляют 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹ при pH 2.0, 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹ при pH 5.0 и 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹ при pH 7.4.[4]

Для trans-resveratrol при pH 7.4 анализ Аррениуса представлен как log(k_obs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) с рассчитанной энергией активации 84.7 kJ·mol⁻¹.[12]

Для куркумина в смеси буфер/метанол при pH 8.0 анализ Аррениуса в диапазоне 37–60 °C дает (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹.[10]

Для куркумина в модельных средах ЖКТ графики Аррениуса показывают высокую линейность в диапазоне 37–80 °C (значения r² 0.9967, 0.9994, 0.9886 для различных сред), с энергиями активации 16.46, 12.32 и 9.75 kcal·mol⁻¹ для pH 7.4, pH 6.8 и 0.1 N HCl соответственно.[11]

Анализ Эйринга также встречается в исследовании гидролитического разложения спироборатного эфира куркумина (CBS), где график Эйринга демонстрирует линейную зависимость с корреляей 0.9988.[21]

3.3 Изоконверсионные и безмодельные методы

В ряде исследований термической деградации применяются изоконверсионные методы (например, KAS, FWO, Фридмана) для расчета энергий активации, зависящих от степени превращения, что позволяет выявить многостадийный характер разложения и смену механизмов.[8, 18, 25]

Для рутина и его жирнокислотных эфиров энергии активации существенно варьируются в зависимости от степени превращения в диапазоне 0.05 < (α) < 0.90, составляя от 65 до 246 kJ·mol⁻¹; авторы интерпретируют это как доказательство того, что термическая деградация протекает через сложный процесс с несколькими стадиями.[8]

Для клатратов ресвератрол–β-циклодекстрин энергия активации увеличивается со степенью превращения: с 110 до 130 kJ·mol⁻¹ (метод OFW) и с 120 до 170 kJ·mol⁻¹ (метод Фридмана), что интерпретируется как изменение механизма реакции по мере протекания разложения.[25]

Для полимерных систем с куркумином в среде азота энергии активации, полученные различными методами (Киссинджера, KAS, Фридмана и подгонки модели), показывают в целом сопоставимые величины (например, 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ по Киссинджеру; 77 ± 2 по KAS; 84 ± 3 по Фридману), а выбор модели указывает на кинетическую модель F1 с энергиями в диапазоне 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]

3.4 Сочетанная термомеханическая и окислительная деградация

Высокосдвиговые производственные операции могут сочетать диссипацию механической энергии с локальным нагревом и усилением переноса кислорода, тем самым амплифицируя пути деградации, управляемые окислением, в чувствительных к кислороду биоактивных веществах.[13, 14, 17]

При высокосдвиговой гомогенизации системы напитка температура на выходе заметно возрастает со скоростью вращения (например, с 4.1 ± 0.7 °C при 0 rpm до 41 ± 1.2 °C при 20,000 rpm), и на максимальной скорости содержание аскорбиновой кислоты снижается на 42.6%, что согласуется с ускорением деградации под воздействием высокой температуры и окисления.[13]

При гомогенизации под высоким давлением (HPH) механизм процесса прямо связывается с распределением напряжений сдвига в отверстии клапана, где движение жидкости нарушается, а также с дополнительными явлениями, такими как кавитация, турбулентность и столкновения, которые в совокупности создают интенсивный механический и потенциально окислительный стресс.[14]

Окислительное сопряжение также продемонстрировано в экспериментах по термическому окислению кверцетина: при 150 °C деградация кверцетина протекает быстрее в среде кислорода, чем азота (константы скорости 0.868 h⁻¹ против 0.253 h⁻¹) и резко ускоряется в присутствии холестерина и кислорода (константа скорости 7.17 h⁻¹), что соответствует радикально-цепному сопряжению между образованием гидропероксида холестерина и деградацией кверцетина.[26]

Для NRH определяющее влияние оказывают кислород и температура: сообщается о полной деградации менее чем за один день при pH 5, в то время как при pH 9 образцы показывают ~42–45% деградации через 60 дней, а при 25 °C в деионизированной воде на воздухе — ~50% деградации через 60 дней против ~27% в среде N₂.[5]

Эта чувствительность к кислороду механистически объясняется окислением в присутствии кислорода и гидролизом, ускоряющимся в кислых условиях, что подтверждает описание NRH как нестабильной молекулы из-за ее N-гликозидной связи, способной к деградации, гидролизу и окислению.[5]

4. Обзор по классам соединений

Ниже представлен обобщающий анализ, сфокусированный на количественных кинетических и термодинамических параметрах, которые могут быть напрямую использованы в моделях производства, включая энергии активации, константы скорости, периоды полураспада, начало разложения, а также ограничения, связанные со стеклованием или плавлением.[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 Предшественники NAD⁺

Стабильность предшественников NAD⁺ сильно обусловлена восприимчивостью к гидролизу и низкой устойчивостью к определенным термическим переходам (особенно для NRCl в области расплава) и окислению кислородом (особенно для восстановленных форм, таких как NRH).[4, 5]

NRCl демонстрирует кинетику деградации псевдопервого порядка в водных растворах и обладает энергиями активации, которые варьируются в зависимости от pH (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹), что количественно кодирует как температурную чувствительность, так и рН-зависимость основного пути гидролиза.[4]

В качестве механистической основы предлагается катализируемый основанием гидролиз, при котором содержание NR снижается, а никотинамид (Nam) и сахара накапливаются; представлены доказательства молярного баланса, указывающие на то, что на каждую деградировавшую молекулу NR образуется одна молекула Nam и одна молекула сахара.[4]

В моделируемых жидкостях ЖКТ при физиологической температуре и перемешивании (лопастная мешалка USP II при 75 rpm и 37 °C) NRCl показывает относительно ограниченные краткосрочные потери (например, ~97–99% остается через 2 ч в желудочной среде), но измеряемое снижение при 24-часовом моделировании (79.18 ± 2.68% остается через 24 ч, при этом 90.51 ± 0.82% остается через 8 ч).[4]

В твердом состоянии NRCl демонстрирует узкое температурное окно между началом плавления и быстрым разложением: DSC фиксирует начало плавления при 120.7 ± 0.3 °C и последующий экзотермический эффект при ~130.8 °C, в то время как qNMR количественно определяет резкий рост деградации с 2% при 115 °C до 98% при 130 °C.[4]

Один из источников прямо характеризует эти данные как устанавливающие «явный верхний температурный предел для обработки NRCl», который может влиять на производство добавок на различных этапах, подчеркивая значимость порогов DSC/qNMR как жестких ограничений в процессах с нагревом.[4]

Борат NR представляет собой стратегию стабилизации, обусловленную реакционной способностью NR: NR описывается как вещество с особенно нестабильной гликозидной связью, соединяющей положительно заряженный пиридиниевый гетероцикл с углеводом, что затрудняет его синтез, хранение и транспортировку, в то время как боратная стабилизация характеризуется высокой устойчивостью к термической и химической деградации.[19]

Количественно растворимость бората NR сильно зависит от pH (например, 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹ при pH 1.5; 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹ при pH 7.4), а модель Аррениуса показывает более высокие скорости деградации при pH 7.4, чем при pH 1.5 или 5.0, что согласуется с влиянием концентрации HO⁻.[19]

Тот же обзор сообщает, что свободная энергия Гиббса деградации бората NR составляет 2.43 kcal·mol⁻¹, и отмечает, что повышение температуры на 10 °C примерно удваивает скорость деградации при любом значении pH, что перекликается с температурной чувствительностью, наблюдаемой для NRCl.[4, 19]

NRH проявляет выраженную чувствительность к pH и кислороду: сообщается о полной деградации менее чем за один день при pH 5, в то время как при pH 9 образцы показывают ~42–45% деградации через 60 дней, а при 25 °C в деионизированной воде на воздухе — ~50% деградации через 60 дней против ~27% в среде N₂.[5]

Эта чувствительность к кислороду механистически приписывается окислению в присутствии кислорода и гидролизу, ускоряемому в кислой среде; NRH описывается как нестабильная молекула из-за N-гликозидной связи, склонная к деградации, гидролизу и окислению.[5]

Для NMN количественные термодинамические маркеры твердого состояния включают начало разложения при 160 °C и его завершение к 165 °C (с эндотермическим пиком DSC при 162 °C и энтальпией разложения 184 kJ·mol⁻¹), а данные ускоренных испытаний на стабильность показывают скорость разложения 0.8% в месяц при 40 °C и 75% RH.[6]

В водном растворе деградация NMN описывается как кажущийся процесс первого порядка при комнатной температуре с кинетическим уравнением lg(C_t)=0.0057t+4.8172 и расчетным временем t_0.9=95.58 h и t_1/2=860.26 h; исследование констатирует, что на скорость деградации в первую очередь влияют высокая температура и pH.[27]

Для соблюдения практических ограничений при разработке рецептур один из источников рекомендует введение вещества при температуре ниже 45 °C для предотвращения термической деградации фосфодиэфирной связи и сообщает о менее чем 5% деградации при ускоренных испытаниях (40 °C/75% RH в течение 3 месяцев) для правильно разработанных систем с низким содержанием воды.[28]

Основной путь деградации NMN описывается как гидролиз фосфодиэфирной связи с образованием никотинамида и рибозо-5-фосфата, при этом рН-зависимость характеризуется как катализируемый кислотой гидролиз при pH ниже 4.5 и расщепление под действием оснований при pH выше 7.5.[28]

4.2 Стилбеноиды

Стилбеноиды включают ресвератрол и родственные соединения, которые демонстрируют сильную зависимость деградации от pH и содержания кислорода, а их стабильность в реальных препаратах может отклоняться от простой экстраполяции по Аррениусу из-за эффектов матрицы и множественных путей превращения.[7, 12, 29]

В водных системах trans-resveratrol стабилен при кислых значениях pH, тогда как деградация экспоненциально возрастает выше pH 6.8, а период полураспада сокращается с 329 дней при pH 1.2 до 3.3 минут при pH 10.[12]

При pH 7.4 кинетика деградации trans-resveratrol соответствует первому порядку во всем диапазоне исследованных температур, а энергия активации составляет 84.7 kJ·mol−1.[12]

Механистическое обоснование заключается в том, что в кислой среде гидроксильные группы защищены от радикального окисления положительно заряженными ионами H₃O⁺, тогда как в щелочных условиях фенат-ионы повышают восприимчивость к окислению и образованию фенокси-радикалов, а кислород в среде способствует радикальным реакциям, ведущим к деградации.[12]

Независимые эксперименты по термической стабильности в водном растворе (19 mg·L−1) не выявили значимых спектральных изменений после 30 мин нагрева до 70 °C, в то время как более высокие температуры приводят к общему снижению поглощения при 304 nm и во всем диапазоне 270–350 nm, что указывает на термически индуцированное разрушение в гидротермальных условиях.[30]

Механистическая интерпретация этих гидротермальных экспериментов предполагает окислительное расщепление двойной связи и образование фенолсодержащих продуктов деградации, таких как гидроксиальдегиды, спирты и гидроксикислоты; полосы FTIR интерпретируются как соответствующие образованию альдегидов и карбоновых кислот при 100–120 °C.[30]

В матрицах таблеток деградация ресвератрола следует моноэкспоненциальной кинетике первого порядка со значениями k, равными 0.07140, 0.1937 и 0.231 месяца−1 при 25, 30 и 40 °C соответственно, однако зависимость ln(k) от 1/T нелинейна и классифицируется как супераррениусовская, что авторы связывают с возможными побочными реакциями, множественными путями превращения или матричными эффектами при более высоких температурах.[7]

В той же работе подчеркивается, что экстраполяция по Аррениусу не всегда позволяет определить кинетику деградации ресвератрола в добавках и что ускоренные испытания могут привести к неверным оценкам, включая завышение степени деградации.[7]

Для стильбеноподобных фенолов в сухих системах термическая обработка, такая как стерилизация паром при 121 °C в течение 20 мин, приводит к измеряемым потерям (например, содержание пиносильвина снизилось на 20.98% по площади пика), а сушка в шкафу при 105 °C в течение 24 ч вызывает снижение площади пиков более чем на 50% для ряда фенолов, в то время как TGA указывает на температуру начала разложения выше ~200 °C для систем пиносильвина.[31]

4.3 Флавоноиды

Флавоноиды проявляют чувствительность к многопутевой деградации под влиянием pH, температуры, кислорода и взаимодействий в рецептуре, таких как связывание с белками, а их термическое поведение при DSC/TGA может включать перекрывающиеся процессы разложения и размягчения, а не простое плавление.[9, 22, 24]

В буферных растворах повышение pH среды с 6.0 до 7.5 увеличивает константы скорости деградации физетина и кверцетина в 24 и 12 раз соответственно (например, k физетина с 8.30×10−3 до 0.202 h−1; k кверцетина с 2.81×10−2 до 0.375 h−1), а повышение температуры выше 37 °C существенно увеличивает k (например, k физетина до 0.490 h−1 при 65 °C; k кверцетина до 1.42 h−1 при 65 °C).[24]

Белковые ингредиенты могут смягчать деградацию: при добавлении белка измеренные значения k снижаются, в частности, k физетина снижается с 3.58×10−2 до значений вплоть до 1.76×10−2 h−1, а k кверцетина — с 7.99×10−2 до значений вплоть до 3.80×10−2 h−1.[24]

Механистически химическая нестабильность флавоноидов объясняется наличием гидроксильных групп и нестабильной пироновой структурой, а стабилизация белками приписывается главным образом гидрофобным взаимодействиям (при этом SDS нарушает стабилизацию); вклад водородных связей выделяется как требующий дальнейших количественных исследований.[24]

Для кверцетина при 90 °C в условиях, близких к нейтральным, кинетика деградации демонстрирует сильные эффекты pH: k увеличивается примерно в пять раз при переходе от pH 6.5 к 7.5, и обнаруживаются промежуточные продукты окисления, такие как хинон кверцетина, а типичные конечные продукты включают протокатеховую кислоту (PCA) и флороглюцинкарбоновую кислоту (PGCA).[22]

Механистическое описание связывает первую измеряемую потерю при 370 nm с превращением кверцетина в хинон и предполагает, что расщепление хинонового скелета дает более простые фенолы с ограниченным поглощением, в то время как щелочное депротонирование ускоряет окисление, затрагивающее C-кольцо и o-дифенольную структуру B-кольца.[22]

В высокотемпературных система (150 °C) деградация и окисление кверцетина протекают быстро: сообщаемые константы скорости составляют 0.253 h−1 в азоте и 0.868 h−1 в кислороде, с резким ускорением (7.17 h−1) в присутствии кислорода и холестерина; экспериментально потери кверцетина возрастают с 7.9% через 10 мин (N₂) до 20.4% через 10 мин (O₂), тогда как в смеси холестерин + кислород остается лишь 10.9% кверцетина через 10 мин.[26]

Термический анализ также показывает, что кверцетин демонстрирует небольшой эндотермический пик в диапазоне 90–135 °C, связанный с незначительной потерей массы (0.86 ± 0.33 мас.%), разложение начинается при 230 °C, а выраженная эндотерма DSC при 303 °C перекрывается с разложением; утверждается, что водородные связи одновременно ограничивают поведение, подобное плавлению, и способствуют разложению путем ослабления химических связей.[9]

Для рутина (гликозида кверцетина) и его жирнокислотных эфиров TGA указывает на термическую стабильность рутина до 240 °C, в то время как эфиры проявляют более низкие начальные температуры деградации (217–220 °C) и более высокую потерю массы на основной стадии, а энергии активации варьируются в зависимости от степени превращения от 65 до 246 kJ·mol−1.[8]

4.4 Куркуминоиды

Деградация куркумина сильно зависит от pH и включает окислительные пути во многих водных средах, в то время как термическое разложение и взаимодействия в рецептуре могут изменять пороги начала деградации и кажущиеся кинетические параметры.[10, 18, 32]

В смесях буфер/метанол при 37 °C деградация куркумина, как сообщается, следует кинетике первого порядка, при этом k_obs резко возрастает с увеличением pH (например, 3.2×10−3 h−1 при pH 7.0 против 693×10−3 h−1 при pH 12.0), в то время как при pH 5.0 куркумин стабилен в данных экспериментах.[10]

При pH 8.0 анализ Аррениуса дает (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1, а экстраполяция на водный буфер предполагает быструю потерю в окислительных условиях (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]

Мицеллярные наноформуляции резко замедляют деградацию: в полимерных мицеллах и мицеллах Triton X-100 при pH 8.0 и 37 °C значения k_obs снижаются до 0.9×10−3 и 0.6×10−3 h−1, а периоды полураспада составляют 777 ± 87 h и 1100 ± 95 h, что, как заявляется, в ~300–500 раз выше, чем у свободного куркумина в водном буфере.[10]

Механистически в работе утверждается, что деградация куркумина протекает не через гидролитическое расщепление цепи, а через окисление с образованием бициклопентадиона в качестве конечного продукта, при этом деградация 1 моль куркумина связана с потреблением 1 моль O₂, а первым шагом является депротонирование гидроксильных групп при pH выше 7.0.[10]

Отдельное исследование стабильности в условиях ЖКТ сообщает о кажущейся кинетике первого порядка с высокой линейностью (r² > 0.95) и приводит энергии активации (в kcal·mol−1), которые варьируются в зависимости от среды (выше при pH 7.4, чем в 0.1 N HCl), и указывает, что через 12 ч при 37 °C более 80% сохранялось в 0.1 N HCl, но только 57% и 47% сохранялось в фосфатных буферах с pH 6.8 и 7.4 соответственно.[11]

При высоких температурах (180 °C) эксперименты по обжариванию показывают экстремальную термолабильность: только 30% исходного куркумина остается через 5 минут; механистическая интерпретация связывает окислительное расщепление с промежуточным образованием феруловой кислоты и стадией декарбоксилирования, ускоряемой воздействием воздуха и высокими температурами.[33]

Исследования термического разложения куркумина и куркуминсодержащих полимерных систем в азоте показывают сложное поведение: разложение сырого куркумина начинается около 240 °C, в то время как введение куркумина в смеси PGA/PCL смещает максимум деградации PGA в сторону более низких температур (например, с 372 °C для чистой смеси до 327 °C при 5% куркумина), что подразумевает снижение термической стабильности матрицы при введении куркумина.[18]

Это же исследование полимеров связывает данные результаты с производственной практикой, утверждая, что переработка в расплаве требует гарантии как химической стабильности полимерной матрицы, так и биологической активности вводимых препаратов, и что переработка смесей PGA или PGA/PCL с куркумином должна проводиться при минимально возможной температуре.[18]

Стабилизация куркумина при высокосдвиговом эмульгировании также количественно оценена в эмульсиях Пикеринга, приготовленных на высокосдвиговом миксере при 22,000 rpm в течение 2 мин: хранение при 20 °C в темноте показывает, что в неинкапсулированной смеси куркумин-масло примерно половина куркумина деградирует через 6 дней и только 20% остается через 16 дней, тогда как система эмульсии Пикеринга сохраняет ~50% через 16 дней и увеличивает период полураспада с 13 до 28 дней.[1]

При УФ-облучении (6 W, 365 nm) та же система показывает ~50% деградации через 9 ч и только 20% остатка через 24 ч для масляной смеси, в то время как эмульсия Пикеринга сохраняет ~70% через 9 ч и ~45% через 24 ч, увеличивая период полураспада для 50% потери с ~13 ч до ~27 ч.[1]

4.5 Сводная таблица

Ниже в таблице сведены репрезентативные кинетические и термодинамические параметры, представленные для различных классов соединений, с упором на значения, наиболее пригодные для моделирования процессов.

5. Технологические операции с высоким сдвигом

Производство с использованием высоких скоростей сдвига подвергает термолабильные соединения воздействию полей механических напряжений, которые могут повышать температуру, перенос кислорода и площадь межфазной поверхности, тем самым влияя как на кинетику реакций, так и на доминирующие механизмы, особенно для биоактивных веществ, чувствительных к кислороду и pH.[13, 14, 17]

5.1 Переработка в расплаве

Переработка в состоянии расплава выделяется в системах полимер–лекарственное вещество как сценарий, где необходимо сохранять и стабильность полимера, и активность препарата; прямо указывается, что такая переработка подразумевает обязательную гарантию химической стабильности полимерной матрицы и биологической активности вводимых компонентов.[18]

В системе PGA/PCL–куркумин введение куркумина отрицательно влияет на термическую стабильность PGA, и авторы рекомендуют проводить обработку при минимально возможной температуре, связывая характеристику термической стабильности с проектированием процесса.[18]

5.2 Гомогенизация под высоким давлением и микрофлюидизация

Гомогенизация под высоким давлением подвергает жидкости воздействию высоких механических напряжений при прохождении через узкий клапан; в отверстии жидкость подвергается сдвиговому воздействию, а дополнительные явления, такие как кавитация, турбулентность и столкновения, усиливают эффекты сдвига.[14]

HPH работает при повышенных давлениях более 100 MPa и может создавать давление до 400 MPa; при этом приложенное давление, количество циклов/проходов и температура на входе описываются как ключевые факторы, влияющие на экстрагируемость и стабильность фитохимических веществ.[14]

Количественно в обзоре по HPH приводятся примеры изменений состава, такие как постепенное снижение содержания L-аскорбиновой кислоты (1.7%, 4.6%, 10.7%) при 100, 200, 300 MPa и снижение содержания полифенолов (например, 10.6%, 6.0%, 1.4%) в яблочном соке при 100, 200, 300 MPa, что иллюстрирует корреляцию уровня давления с потерями в чувствительных к окислению соединениях в зависимости от матрицы и ферментативной активности.[14]

На уровне рецептуры микрофлюидизация позволяет получать стабильные эмульсии с количественно оцененным удержанием фенолов: для эмульсий W/O/W оптимальными условиями микрофлюидизатора были названы 148 MPa и семь циклов, дающие капли размером 105.3 ± 3.2 nm и PDI 0.233 ± 0.020; через 35 дней удержание фенолов составило 68.6%, а сохранение антиоксидантной активности — 89.5%.[2]

В отдельном исследовании инкапсуляции сообщается о комбинированном подходе со сдвигом и микрофлюидизацией: липосомальные дисперсии гомогенизировали при 9500 rpm в течение 10 мин, а затем пять раз пропускали через микрофлюидизатор при 25,000 psi перед распылительной сушкой, что демонстрирует сочетание сдвига и последующей термической сушки в реалистичных промышленных последовательностях.[3]

Обзоры по ультравысоконапорной гомогенизации (UHPH) подчеркивают экстремальный сдвиг и удары внутри клапана: описываются условия, когда жидкости перекачиваются при давлении более 200 MPa (обычно 300 MPa) со временем пребывания в клапане менее 0.2 с при скорости Mach 3, что приводит к нанофрагментации микроорганизмов, коллоидов и биополимеров до 100–500 nm.[34]

5.3 Высокосдвиговое смешивание

Высокосдвиговое смешивание часто используется как стадия предварительного эмульгирования или диспергирования и само по себе может вызывать значительный рост температуры и создавать окислительную среду, влияя на деградацию еще до последующих операций.[13]

В модели напитка высокосдвиговая гомогенизация в течение 10 мин при возрастающих скоростях вращения приводила к росту температуры на выходе (с 4.1 ± 0.7 °C при 0 rpm до 41 ± 1.2 °C при 20,000 rpm) и сопровождалась существенной потерей аскорбиновой кислоты (снижение на 42.6% при 20,000 rpm).[13]

В системе эмульсии Пикеринга с куркумином высокосдвиговое смешивание при 22,000 rpm в течение 2 мин использовалось для формирования эмульсий, после чего улучшение стабильности было количественно оценено через замедление деградации и увеличение периода полураспада как при хранении, так и при УФ-стрессе, что связывает высокосдвиговое межфазное структурирование с результатами химической стабильности.[1]

5.4 Механохимическое измельчение

Механохимическая обработка (например, шаровая мельница) позволяет получать аморфные твердые дисперсии и изменять стабильность за счет смены твердотельной формы, смешивания на молекулярном уровне и обеспечения сильных межмолекулярных взаимодействий, таких как водородные связи.[15]

Для ASD и включений физетина измельчение проводилось при комнатной температуре с частотой 30 Hz в течение 20 мин, после чего проводился анализ TG/DSC в среде азота для количественной оценки термической стабильности и поведения Tg.[15]

5.5 Распылительная сушка

Распылительная сушка описывается как один из наиболее часто используемых методов получения сухих растительных экстрактов, при этом отмечается, что высокие температуры в процессе распылительной сушки могут оказывать пагубное влияние на термолабильные (поли)фенолы.[3, 20]

В одном исследовании инкапсуляции полифенолов распылительная сушка проводилась при температуре воздуха на входе 150 ± 5 °C и на выходе 90 ± 5 °C; авторы констатируют снижение количества (поли)фенолов из-за воздействия кислорода и тепла, что обосновывает необходимость инкапсуляции для сохранения функциональных свойств.[3]

В исследовании преформуляции экстракта оценивалось влияние параметров процесса распылительной сушки (температура на входе, скорость подачи, доля коллоидного диоксида кремния), а методы Аррениуса использовались для определения кинетических параметров разложения, включая порядок реакции, время разложения фракции и константу скорости.[20]

5.6 Сводная таблица

Ниже в таблице обобщены профили стресса и примеры количественного воздействия, сообщаемые для технологических операций, связанных с высоким сдвигом и/или интенсивным термическим воздействием.

6. Интегрированные модели «стабильность–процесс»

Включенные источники предоставляют блоки для создания интегрированной прогностической базы, в которой результаты стабильности рассчитываются на основе термической истории технологических операций и физико-химической микросреды (pH, кислород, активность воды) с учетом порогов термодинамических переходов.[4, 14]

6.1 Картирование «время–температура–сдвиг»

Практический подход к картированию может использовать кинетику (k, (E_a), период полураспада) вместе с измеренными или рассчитанными профилями «время–температура» технологических операций для вычисления ожидаемой конверсии, используя пороги фазовых переходов (Tg, начало плавления, начало разложения) как границы, за которыми могут меняться механизмы или резко возрастать скорости.[4, 15]

Например, модель псевдопервого порядка в жидкой фазе для NRCl может быть параметризована с использованием энергий активации Аррениуса (75.4–82.8 kJ·mol−1) и наблюдения, что повышение температуры на 10 °C примерно удваивает k_obs, что позволяет перенести данные валидированных буферных экспериментов на кратковременные термические воздействия в производстве.[4]

Для куркумина температурная чувствительность может быть параметризована с использованием (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 при pH 8.0 и выявленной сильной зависимости k_obs от pH, что в совокупности позволяет прогнозировать потери при выдержке в водной среде или на стадиях нагретого эмульгирования, где локальный pH является нейтрально-щелочным.[10]

Для trans-resveratrol резкое сокращение периода полураспада (с сотен дней до минут при повышении pH) подразумевает, что результаты стабильности при обработке могут определяться pH микросреды, а не объемной температурой; при этом моделирование по Аррениусу при pH 7.4 может использоваться для умеренных температурных воздействий с (E_a)=84.7 kJ·mol−1.[12]

6.2 QbD и пространство проектирования

Концепция качества через проектирование (QbD) поддерживается исследованиями, которые явно оценивают, как параметры процесса и матрицы рецептур изменяют механизмы деградации, включая выводы о том, что ускоренные испытания могут не предсказать срок годности при наличии неаррениусовского поведения или матричных эффектов.[7, 29]

Для таблеток ресвератрола вывод о том, что подходы Аррениуса могут завышать степень деградации в ускоренных тестах, побуждает определять пространство проектирования на основе как механистического понимания, так и данных при нескольких температурах, а не по одному ускоренному условию.[7, 29]

Для систем маркеров флавоноидов при распылительной сушке сообщается, что вспомогательные вещества явно влияют на кинетический порядок и время разложения фракции, что указывает на то, что состав рецептуры является частью пространства проектирования стабильности, а не фиксированным фоном.[20]

6.3 PAT и аналитическая специфичность

Точный мониторинг процесса требует аналитической специфичности, поскольку продукты деградации могут искажать результаты простых спектроскопических анализов, особенно для полифенолов.[12]

Для trans-resveratrol подтверждена специфичность методов HPLC и UPLC, в то время как UV/VIS спектроскопия давала ложно завышенные концентрации trans-resveratrol в условиях его нестабильности (щелочной pH, свет, повышенная температура), что подчеркивает необходимость использования методов, указывающих на стабильность (stability-indicating methods), в аналитике процессов (PAT).[12]

7. Стратегии стабилизации

Стратегии стабилизации в рассмотренных источниках делают упор на ограничение воздействия известных факторов ускорения (тепла, кислорода, высокого pH, УФ) и использование архитектур рецептур, которые снижают молекулярную подвижность, экранируют межфазные поверхности или помещают активное вещество в менее реакционноспособную микросреду.[10, 13, 17]

7.1 Инкапсуляция и дисперсии

Инкапсуляция в мицеллярные или частицеобразные системы может существенно стабилизировать термолабильные соединения, ограничивая контакт с водой, кислородом и активными формами, а также изменяя кислотно-основную доступность ключевых функциональных групп.[1, 10]

Для куркумина мицеллярная солюбилизация снижает k_obs до 0.6–0.9×10−3 h−1 и продлевает период полураспада до 777–1100 h; эта стабилизация приписывается предотвращению депротонирования гидроксилов внутри гидрофобного ядра мицеллы, что описывается как первый шаг деградации.[10]

Эмульсии Пикеринга создают физический барьер: утверждается, что наличие плотного физического барьера на межфазной поверхности препятствует деградации куркумина; количественно такая система продлевает период полураспада при хранении с 13 до 28 дней, а при УФ-воздействии — с ~13 h до ~27 h.[1]

Носители на основе циклодекстринов представляют собой еще одну стратегию: клатраты ресвератрол–β-циклодекстрин демонстрируют термические эффекты, включая выделение воды около 50 °C и высокотемпературные события деградации, а свободная энергия связывания (например, −86 kJ·mol−1 по MM/PBSA) количественно подтверждает сильные взаимодействия включения.[25]

Инкапсуляция ресвератрола в наногубки устраняет его эндотерму плавления на DSC и обеспечивает фотозащиту: свободный ресвератрол деградирует на 59.7% за 15 мин под УФ, тогда как наногубки обеспечивают примерно двукратную защиту, что согласуется с предотвращением прямого УФ-воздействия при инкапсуляции.[16]

Аморфные твердые дисперсии могут быть созданы путем механохимического измельчения; при этом прямо идентифицированы водородные связи между физетином и сложноэфирными группами Eudragit®, что дает механистическую основу смешиваемости и изменения Tg, способных стабилизировать систему против изменений растворения, зависящих от кристаллизации.[15]

Выбор вспомогательных веществ и носителей

Выбор вспомогательных веществ может изменять кинетические механизмы и результаты стабильности, как показано в системах экстрактов после распылительной сушки, где порядок реакции и время разложения фракции различаются в зависимости от смесей вспомогательных веществ.[20]

Белковые ингредиенты могут стабилизировать флавоноиды за счет гидрофобных взаимодействий, снижая значения k для физетина и кверцетина; нарушение этих взаимодействий с помощью SDS подтверждает интерпретацию, согласно которой гидрофобное связывание является ключевым стабилизирующим механизмом.[24]

Технологические методы контроля

Технологические меры, снижающие термическое воздействие и контакт с кислородом, напрямую подтверждаются множеством данных.[5, 18]

Для NRCl данные DSC/qNMR указывают на то, что превышение порога начала плавления (~120–130 °C) может привести к чрезвычайно быстрой деградации, что обосновывает жесткие верхние границы температуры и времени пребывания в нагретых процессах с твердыми фазами.[4]

Для NRH разница в периоде полураспада между воздухом и N₂ при 25 °C подразумевает, что инертизация и исключение кислорода могут иметь решающее значение; авторы сообщают, что образцы под «подушкой» N₂ при 4 °C не показывают обнаруживаемой деградации через 60 дней, в то время как образцы при 4 °C на воздухе деградируют на ~10%.[5]

Для высокосдвиговой гомогенизации прямое наблюдение того, что повышение rpm увеличивает температуру на выходе и связано с более высокими потерями чувствительной к окислению аскорбиновой кислоты, поддерживает инженерные меры по ограничению нагрева от сдвига (например, охлаждающие рубашки, сокращение времени смешивания, стадийное добавление).[13]

Для распылительной сушки утверждение о том, что воздействие кислорода и тепла снижает содержание (поли)фенолов, а высокие температуры могут быть губительны, поддерживает такие решения, как снижение температуры на выходе (где это возможно) и использование инкапсуляции для снижения чувствительности к окислению и нагреву.[3]

Антиоксиданты и управление содержанием кислорода

Стратегии использования антиоксидантов и контроля кислорода механистически обоснованы данными по полифенолам.[12, 22]

Для кверцетина при 90 °C антиоксиданты, такие как цистеин, снижают k: 200 μmol·L−1 цистеина обеспечивают снижение k на ~43% по сравнению с контролем; механистическая интерпретация учитывает стабилизацию хинона кверцетина и эффекты гашения радикалов.[22]

Для trans-resveratrol прямо сообщается, что кислород способствует радикальным реакциям, ведущим к деградации, что обосновывает необходимость инертной атмосферы или кислородных барьеров при переработке в щелочных/нейтральных водных средах.[12]

В липосомальных системах сообщается, что ресвератрол ограничивает окисление стигмастерола путем нейтрализации свободных радикалов и встраивается в липидные бислои, повышая их жесткость и снижая проницаемость для кислорода и окислителей, тем самым повышая термическую и окислительную стабильность системы.[35]

Обсуждение

На основе синтезированной доказательной базы наиболее сильной количественной закономерностью является то, что химическая микросреда (pH, кислород, наличие воды) может доминировать в результатах стабильности даже при умеренных температурах, и что ряд биоактивных веществ демонстрирует резкие разрывы стабильности при определенных порогах термических переходов.[4, 5, 12]

Для предшественников NAD⁺ набор данных по NRCl выделяет двойной режим: в водном растворе гидролиз псевдопервого порядка может быть смоделирован с энергиями активации Аррениуса и примерно двукратным увеличением скорости на каждые 10 °C, тогда как в твердом состоянии узкая область около 120–130 °C соответствует плавлению, за которым немедленно следует быстрое разложение.[4]

Для ресвератрола основной технологический риск связан с рН-чувствительностью: период полураспада сокращается с длительных сроков при кислом pH до минут при высоком pH, а кислород способствует радикальным реакциям. Это указывает на то, что высокосдвиговые операции, усиливающие перенос кислорода и локальную щелочность, могут быть непропорционально разрушительными, даже если объемная температура остается умеренной.[12]

Для флавоноидов окисление через хиноновые промежуточные продукты и механизмы депротонирования, зависящие от pH (кверцетин), сочетаются с высокотемпературным окислением и радикально-цепным сопряжением (например, кислород плюс холестерин), что позволяет предположить, что липидсодержащие рецептуры и воздействие кислорода могут сильно амплифицировать пути окислительных потерь.[22, 26]

Для куркумина существует механистическое противоречие между описаниями, ориентированными на гидролиз (в некоторых работах по буферам ЖКТ) и на аутоокисление (в работах по мицеллам), но оба подхода сходятся в признании сильного влияния pH, защитной роли гидрофобных микросред и необходимости ограничения кислорода.[11, 32]

На уровне технологических операций высокосдвиговые процессы могут выступать в первую очередь как косвенные ускорители за счет генерации тепла и повышения окислительной восприимчивости; это наглядно показано при высокосдвиговой гомогенизации, где скорость вращения повышает температуру на выходе и совпадает с окислительной потерей аскорбиновой кислоты.[13]

HPH/UHPH вносят дополнительную сложность, поскольку область клапана создает экстремальный сдвиг, кавитацию и турбулентность, а также может генерировать высокие локальные температуры, хотя время пребывания может быть очень коротким (например, <0.2 s в описаниях UHPH). Это подразумевает, что химические результаты могут зависеть от того, контролируется ли деградация быстрыми радикальными процессами, стадиями с диффузионным ограничением или более медленными стадиями термической активации.[14, 34]

Наконец, ряд источников подчеркивает, что моделирование стабильности должно быть механистически подтверждено в соответствующей матрице: данные по таблеткам ресвератрола показывают неаррениусовское поведение и матричные эффекты, ограничивающие общую экстраполяцию Аррениуса из ускоренных тестов, а маркеры растительных экстрактов после распылительной сушки демонстрируют зависимость кинетического порядка и времени разложения от вспомогательных веществ.[7, 20]

Выводы

Количественные маркеры термодинамических переходов (DSC/TGA) и кинетика деградации (k, t_(1/2), (E_a), энергии активации, зависящие от конверсии) обеспечивают основу для проектирования производственных условий, сохраняющих эффективность термолабильных соединений долголетия и родственных биоактивных веществ.[4, 8, 9]

Для предшественников NAD⁺ NRCl демонстрирует узкое окно термической обработки вблизи плавления, за которым следует быстрое разложение, в то время как кинетика в водной среде показывает рН-зависимое поведение псевдопервого порядка с энергиями активации 75–83 kJ·mol−1, что позволяет параметризовать модели термического воздействия.[4]

Для ресвератрола доминирующими переменными являются pH и кислород: период полураспада сокращается с сотен дней при кислом pH до минут при высоком pH, а матрицы рецептур могут вызывать неаррениусовское поведение, что усложняет экстраполяцию данных ускоренных испытаний.[7, 12]

Для флавоноидов и куркуминоидов пути окисления (хиноновые интермедиаты для кверцетина; аутоокисление для куркумина) обуславливают стратегии контроля кислорода и гидрофобной инкапсуляции, которые, как количественно показано, продлевают период полураспада на порядки в мицеллярных системах и существенно — в эмульсиях Пикеринга, полученных при высокосдвиговом смешивании.[1, 10, 22, 32]

Для высокосдвиговых технологических операций имеющиеся данные показывают, что сдвиг может повышать температуру и способствовать окислению (высокосдвиговое смешивание), а процессы высокого давления на основе клапанов создают экстремальный сдвиг и кавитацию, где ключевыми стресс-переменными являются давление, количество проходов и температура на входе; эти идеи поддерживают внедрение картирования «время–температура–сдвиг» и PAT с использованием аналитики, указывающей на стабильность.[12–14]

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.[20]