Resumen
Los compuestos termolábiles asociados a la longevidad y los bioactivos polifenólicos experimentan con frecuencia tensiones térmicas, oxidativas, de pH y mecánicas combinadas durante la fabricación (p. ej., mezcla de alto cizallamiento, homogeneización a alta presión y secado por pulverización), lo que puede acelerar la degradación química y reducir la potencia administrada. Por lo tanto, se requieren parámetros de estabilidad cuantitativos y relevantes para los procesos con el fin de definir los espacios de diseño aptos para la fabricación y orientar las estrategias de formulación protectora.[1–3]
Los métodos de la presente síntesis se centran en la evidencia cuantitativa extraída de estudios que informan sobre (i) las transiciones termodinámicas/térmicas mediante DSC/TGA (fusión, inicio de descomposición, transiciones vítreas y comportamiento de pérdida de masa escalonada) y (ii) la cinética de degradación (modelos de pseudo-primer orden/primer orden, energías de activación de Arrhenius, dependencias del pH y medidas del tiempo hasta la fracción descompuesta) para precursores de NAD+ (NR/NRH/NMN), estilbenoides (sistemas relacionados con el resveratrol), flavonoides (quercetina, fisetina, rutina/ésteres) y curcuminoides.[4–11]
Los resultados muestran que varios compuestos representativos de la longevidad tienen ventanas de procesamiento térmico estrechas en estados físicos específicos. El cloruro de nicotinamida ribósido (NRCl) presenta un inicio de fusión a 120.7 ± 0.3 °C con una rápida descomposición posterior a la fusión (p. ej., 98% de degradación a 130 °C mediante qNMR), mientras que la degradación acuosa sigue una cinética de pseudo-primer orden con energías de activación de 75.4–82.8 kJ·mol−1 según el pH.[4]
Para el trans-resveratrol, la cinética de degradación depende fuertemente del pH y de la temperatura (p. ej., el periodo de semidesintegración disminuye de 329 días a pH 1.2 a 3.3 minutos a pH 10), y la extrapolación de pruebas aceleradas puede no seguir el modelo de Arrhenius en matrices de comprimidos.[7, 12]
Las operaciones unitarias de alto cizallamiento pueden inducir calentamiento local y entornos oxidativos, como lo demuestra el hecho de que la homogeneización por alto cizallamiento aumenta la temperatura de salida con la velocidad de rotación, coincidiendo con una pérdida de ácido ascórbico del 42.6% a 20,000 rpm, y mediante mecanismos de homogeneización a alta presión que implican cizallamiento de válvula, cavitación y turbulencia a >100 MPa.[13, 14]
Las conclusiones enfatizan la integración de los datos de transición termodinámica (DSC/TGA/Tg) con modelos cinéticos (Arrhenius, no de Arrhenius y métodos isoconversionales) para producir mapas de tiempo-temperatura-cizallamiento y seleccionar racionalmente estrategias de mitigación que incluyan encapsulación, dispersiones sólidas amorfas, sistemas de ciclodextrina/nanoesponjas, control de oxígeno y minimización del cizallamiento/temperatura.[15–18]
Palabras clave: bioactivos termolábiles; cinética de degradación; Arrhenius; DSC; TGA; homogeneización a alta presión; secado por pulverización; precursores de NAD+
1. Introducción
Los compuestos relevantes para la longevidad se formularán cada vez más como nutracéuticos, alimentos funcionales y sistemas de administración avanzados, lo que motiva rutas de fabricación que exponen los principios activos a factores de estrés combinados que incluyen calentamiento, contacto con oxígeno, actividad de agua, excursiones de pH y un intenso aporte de energía mecánica.[3, 5, 14, 19]
Para las químicas precursoras de NAD+, la estabilidad en solución y en estado sólido es fundamental porque la reactividad puede ocurrir a través de la hidrólisis de motivos glucosídicos o unidos por fosfato, y porque las temperaturas de procesamiento pueden superar los umbrales de transición en estado sólido que preceden a una descomposición rápida.[4, 6]
Para los polifenoles y los principios activos botánicos relacionados, las restricciones de estabilidad incluyen la autooxidación, la epimerización y la oxidación enzimática a quinonas, las cuales son sensibles a la temperatura, el pH, los iones metálicos y la disponibilidad de oxígeno durante el procesamiento.[17]
Una implicación práctica es que el diseño de fabricación no puede basarse únicamente en la temperatura nominal de la masa; en su lugar, debe integrar (i) indicadores termodinámicos como la transición vítrea, la fusión y el inicio de la descomposición y (ii) modelos cinéticos que capturen la dependencia de la degradación con respecto al tiempo, la temperatura, el pH, el oxígeno y (cuando sea mensurable) el aporte de energía mecánica.[4, 9, 10, 14, 15]
Este documento sintetiza la evidencia cuantitativa sobre compuestos representativos de la longevidad y bioactivos relacionados para los cuales las fuentes incluidas proporcionan transiciones termodinámicas explícitas y/o parámetros cinéticos, y vincula dichos datos con los perfiles de estrés de las operaciones unitarias de alto cizallamiento, incluida la mezcla de alto cizallamiento, la homogeneización a alta presión/microfluidización, la molienda mecanoquímica y el secado por pulverización.[1, 14, 15, 20]
2. Marco termodinámico
La estabilidad termodinámica en contextos de fabricación se evalúa operativamente utilizando eventos térmicos medibles (DSC/TGA) y descriptores de estado (p. ej., amorfos frente a cristalinos; temperatura de transición vítrea) que indican cuándo un compuesto o formulación transiciona a estados con mayor movilidad molecular y, por lo tanto, mayores tasas de reacción o diferentes mecanismos.[4, 9, 15]
2.1 Energía libre de Gibbs y estabilidad de fases
Varias fuentes incluidas calculan explícitamente los cambios de energía libre de Gibbs para los procesos de degradación o destrucción térmica, proporcionando una medida termodinámica de la viabilidad bajo condiciones específicas.[8, 19]
Para el borato de NR, la espontaneidad de la degradación se evaluó mediante un cálculo de la energía libre de Gibbs, informándose un valor de (ΔG) de 2.43 kcal·mol−1.[19]
Para la rutina y los ésteres de rutina de ácidos grasos en condiciones pirolíticas, los valores de (ΔG) fueron positivos (84–245 kJ·mol−1) junto con valores de (ΔH) también positivos (60–242 kJ·mol−1), lo que indica un perfil de pirólisis endotérmico y no espontáneo en el análisis informado.[8]
En términos de formalismo cinético, varias fuentes también aplican relaciones de estado de transición y de energía libre, tales como el uso de para interpretar la activación de la hidrólisis en un sistema complejo de espiroborato de curcumina.[21]
2.2 Transición vítrea, fusión e inicio de la descomposición
El DSC y el TGA proporcionan marcadores complementarios del riesgo de proceso: los eventos de fusión o ablandamiento pueden aumentar drásticamente la difusión y permitir una rápida conversión química, y el inicio de la pérdida de masa por TGA puede indicar el comienzo de una descomposición irreversible incluso en el aparente estado sólido.[4, 9, 15]
Para el NRCl, el DSC indica un inicio de fusión a 120.7 ± 0.3 °C y un pico de fusión a 125.2 ± 0.2 °C, seguido de un evento exotérmico pronunciado e inmediato con un pico a 130.8 ± 0.3 °C.[4]
De manera consistente con la secuencia de eventos de DSC, la cuantificación por qNMR muestra una degradación limitada a 115 °C (2%) pero una pérdida rápida en la región de fusión y por encima de esta (7% a 120 °C; 55% a 125 °C; 98% a 130 °C; solo queda un 0.45% de NR a 140 °C).[4]
Para el NMN, una fuente informa que el compuesto se descompone en lugar de exhibir una transición de fusión clara, con una descomposición que comienza a 160 °C y se completa a 165 °C, y un pico endotérmico de DSC a 162 °C con una entalpía de descomposición de 184 kJ·mol−1.[6]
Para la quercetina, la interpretación combinada de DSC/TGA indica que un intenso endotermo de DSC (máximo a 303 °C) se suele atribuir erróneamente a la fusión, mientras que el TGA indica que la descomposición se inicia a 230 °C y el endotermo se solapa con una pérdida de masa continua; el «calor de fusión» informado para el pico de 303 °C es de 69–75 kJ·mol−1.[9]
Para la fisetina, el TGA muestra una pérdida de masa menor (~5%) atribuida a la evaporación del agua de la muestra cristalina y un evento principal de pérdida de masa (~30.6%) a 369.6 °C atribuido a la descomposición de la molécula.[15]
Para la curcumina bajo nitrógeno inerte, un estudio informa que la curcumina cruda exhibe un proceso de descomposición complejo que comienza alrededor de 240 °C (5% de pérdida de masa) con un pico de DTGA a 347 °C y un 37% de residuo restante a 600 °C (a 10 °C·min−1).[18]
2.3 Estabilidad amorfa y cristalina
Las formulaciones amorfas pueden mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad, pero pueden alterar el comportamiento térmico y la estabilidad al aumentar la movilidad molecular en relación con las formas cristalinas, lo que hace que la temperatura de transición vítrea (Tg) sea un parámetro de estabilidad crítico.[15, 16]
Las dispersiones sólidas amorfas (ASDs) de fisetina preparadas mecanoquímicamente muestran valores de Tg medibles en los segundos barridos de calentamiento y demuestran cambios de composición en la Tg consistentes con la miscibilidad: el Eudragit® L100/EPO crudo muestra una Tg de 147.1/55.4 °C, mientras que las ASDs de fisetina muestran valores de Tg tales como 144.2/71.8 °C y 145.9/76.7 °C dependiendo del polímero y de la carga de fármaco.[15]
Para las nanoesponjas de resveratrol y oxiresveratrol, el DSC muestra que el endotermo de fusión del resveratrol (266.49 °C) desaparece en las formulaciones de nanoesponjas, lo que los autores atribuyen a la encapsulación y la posible amorfinización de las moléculas del fármaco dentro de la matriz de la nanoesponja.[16]
Para la quercetina, se propone que los enlaces de hidrógeno tanto limitan el ablandamiento de tipo fusional como facilitan la descomposición a través del debilitamiento de los enlaces, y la interpretación combinada de DSC/TGA concluye que la quercetina no se funde simplemente, sino que experimenta una descomposición superpuesta y una relajación/ablandamiento estructural en el rango de 150–350 °C.[9]
3. Modelos y parámetros de la cinética de degradación
Las fuentes incluidas utilizan una gama de modelos cinéticos (primer orden, pseudo-primer orden, de orden superior o formas sigmoideas) y tratamientos de dependencia de la temperatura (Arrhenius y, en algunos casos, comportamiento no ajustado a Arrhenius), a menudo motivados por la dependencia del pH y la degradación compleja de múltiples vías.[4, 7, 22]
3.1 Modelos de orden de reacción
Una línea de base ampliamente utilizada para la degradación en fase de solución es el modelo integrado de primer orden el cual aparece en múltiples estudios incluidos como un ajuste primario a los datos de concentración-tiempo bajo pH y temperatura controlados.[4, 11, 12]
Para el NRCl en soluciones acuosas tamponadas, la degradación se describe como de pseudo-primer orden, y esta forma de pseudo-primer orden se justifica por los sistemas de tamponamiento que mantienen las concentraciones de OH−/H3O+ en gran exceso y aproximadamente constantes en relación con la concentración de NR.[4, 23]
Para la fisetina y la quercetina en tampón de fosfato, los resultados informados se presentan como constantes de velocidad de degradación de primer orden k (h−1) que aumentan fuertemente con el pH y la temperatura.[24]
Para la quercetina a 90 °C cerca del pH neutro (6.5–7.5), se implementó un modelo sigmoideo y se comparó con un modelo de primer orden, donde el modelo sigmoideo produjo valores de k de 2.3–2.5 veces superiores a los ajustes de primer orden y una interpretación diferente del periodo de semidesintegración a pH 7.5.[22]
Para los marcadores de extractos de plantas secados por pulverización, se informaron diferentes órdenes de reacción aparentes según los sistemas de excipientes, incluidos los modelos de orden cero y de segundo orden para el kaempferol (a través de binarios de excipientes) y un modelo de segundo orden para la quercetina a través de los excipientes.[20]
3.2 Tratamientos de Arrhenius y Eyring
La dependencia de la temperatura se modela frecuentemente mediante expresiones de tipo Arrhenius, y múltiples fuentes calculan explícitamente las energías de activación para parametrizar las predicciones de vida útil y la exposición térmica del proceso.[4, 10, 12]
Para la degradación del NRCl en solución acuosa, las energías de activación de Arrhenius se informan como 75.4 (±2.9) kJ·mol−1 a pH 2.0, 76.9 (±1.1) kJ·mol−1 a pH 5.0 y 82.8 (±4.4) kJ·mol−1 a pH 7.4.[4]
Para el trans-resveratrol a pH 7.4, el análisis de Arrhenius se informa como log(kobs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) con una energía de activación calculada de 84.7 kJ·mol−1.[12]
Para la curcumina en una mezcla de tampón y metanol a pH 8.0, el análisis de Arrhenius entre 37 y 60 °C produce (Ea)=79.6±2.2 kJ·mol−1.[10]
Para la curcumina en medios acuosos relevantes para el tracto gastrointestinal, los gráficos de Arrhenius muestran una gran linealidad entre 37 y 80 °C (valores de r2 informados como 0.9967, 0.9994, 0.9886 para diferentes medios), con energías de activación informadas como 16.46, 12.32 y 9.75 kcal·mol−1 para pH 7.4, pH 6.8 y HCl 0.1 N, respectivamente.[11]
El análisis de Eyring también aparece en el estudio de descomposición hidrolítica de un éster espiroborato de curcumina (CBS), donde se informa que un gráfico de Eyring muestra una relación lineal con una correlación de 0.9988.[21]
3.3 Métodos isoconversionales y libres de modelo
Varios estudios de degradación térmica aplican métodos isoconversionales (p. ej., KAS, FWO, Friedman) para calcular las energías de activación dependientes de la conversión y así identificar la descomposición en múltiples etapas y los cambios de mecanismo.[8, 18, 25]
Para la rutina y los ésteres de ácidos grasos de rutina, las energías de activación varían sustancialmente con el grado de conversión entre 0.05 < (α) < 0.90, con rangos informados de 65 a 246 kJ·mol−1; los autores interpretan esto como evidencia de que la degradación térmica procede a través de un proceso no simple con múltiples etapas.[8]
Para los clatratos de resveratrol–β-ciclodextrina, la energía de activación aumenta con el grado de transformación, con aumentos informados de 110 a 130 kJ·mol−1 (método OFW) y de 120 a 170 kJ·mol−1 (método de Friedman), lo cual se interpreta como indicativo de un cambio en el mecanismo de reacción a medida que avanza la descomposición.[25]
Para los sistemas poliméricos cargados con curcumina bajo nitrógeno, las energías de activación derivadas por múltiples enfoques (Kissinger, KAS, Friedman y ajuste de modelos) muestran magnitudes ampliamente consistentes (p. ej., 71 ± 5 kJ·mol−1 según Kissinger; 77 ± 2 según KAS; 84 ± 3 según Friedman), y la selección de modelos indica un modelo cinético F1 con energías en el rango de 73–91 kJ·mol−1.[18]
3.4 Degradación termomecánica y oxidativa acoplada
Las operaciones de fabricación de alto cizallamiento pueden acoplar la disipación de energía mecánica al calentamiento local y a una transferencia de oxígeno mejorada, amplificando así las vías impulsadas por la oxidación en bioactivos sensibles al oxígeno.[13, 14, 17]
En la homogenización de alto cizallamiento de un sistema de bebida, la temperatura de salida aumenta notablemente con la velocidad de rotación (p. ej., de 4.1 ± 0.7 °C a 0 rpm a 41 ± 1.2 °C a 20 000 rpm), y a la velocidad más alta el ácido ascórbico se reduce en un 42.6%, lo que es consistente con que la degradación sea promovida por la alta temperatura y la oxidación.[13]
En la homogenización de alta presión (HPH), el mecanismo de procesamiento se atribuye explícitamente a la distribución del esfuerzo de cizallamiento en el orificio de la válvula, donde se interrumpe el movimiento del fluido, y a fenómenos adicionales como cavitación, turbulencia, colisión e impacto, los cuales en conjunto crean un estrés mecánico e intrínsecamente oxidativo intenso.[14]
El acoplamiento oxidativo también se demuestra en experimentos de oxidación térmica para la quercetina: a 150 °C, la degradación de la quercetina avanza más rápido bajo oxígeno que bajo nitrógeno (constantes de velocidad de 0.868 h−1 frente a 0.253 h−1) y se acelera fuertemente cuando están presentes colesterol y oxígeno (constante de velocidad de 7.17 h−1), lo que es consistente con el acoplamiento de cadena radicalaria entre la formación de hidroperóxido de colesterol y la degradación de la quercetina.[26]
Para el NRH, el oxígeno y la temperatura ejercen un fuerte control: a 25 °C en agua desionizada, la tasa de degradación informada es de 1.27×10−7 s−1 bajo aire (vida media de 63 días) en comparación con 5.90×10−8 s−1 bajo N2 (vida media de 136 días), y los autores afirman que el NRH puede oxidarse en presencia de oxígeno y se hidroliza rápidamente en condiciones ácidas.[5]
4. Revisión por clase de compuesto
La síntesis centrada en compuestos que se presenta a continuación enfatiza los parámetros cinéticos y termodinámicos cuantificados que se pueden utilizar directamente en modelos de fabricación, incluidas las energías de activación, las constantes de velocidad, las vidas medias, los inicios de descomposición y las restricciones relacionadas con la transición vítrea o la fusión.[4, 11, 12, 15, 24]
4.1 Precursores de NAD+
La estabilidad de los precursores de NAD+ está fuertemente condicionada por la susceptibilidad a la hidrólisis y por una baja tolerancia a ciertas transiciones térmicas (particularmente para el NRCl en la región de fusión) y a la oxidación impulsada por oxígeno (particularmente para formas reducidas como el NRH).[4, 5]
El NRCl muestra una cinetica de degradación de seudoprimer orden en soluciones acuosas y exhibe energías de activación que varían con el pH (75.4–82.8 kJ·mol−1), lo que codifica cuantitativamente tanto la sensibilidad térmica como la dependencia del pH de la vía de hidrólisis dominante.[4]
Se propone una base mecanicista como la hidrólisis catalizada por bases en la cual el NR disminuye mientras que la nicotinamida (Nam) y el azúcar se acumulan, y se presenta evidencia de balance molar que indica que por cada molécula de NR que se degrada, se forma una molécula de Nam y una de azúcar.[4]
En fluidos gastrointestinales simulados a temperatura y agitación fisiológicas (peta USP II a 75 rpm y 37 °C), el NRCl muestra una pérdida a corto plazo relativamente limitada (p. ej., ~97–99% restante después de 2 h en medios gástricos), pero una disminución a más largo plazo medible en una simulación de 24 h (79.18 ± 2.68% restante a las 24 h, con 90.51 ± 0.82% restante a las 8 h).[4]
En estado sólido, el NRCl exhibe una ventana de temperatura estrecha entre el inicio de la fusión y la descomposición rápida: la calorimetría diferencial de barrido (DSC) informa el inicio de la fusión a 120.7 ± 0.3 °C y un evento exotérmico posterior a ~130.8 °C, mientras que la qRMN cuatifica un aumento pronunciado en la degradación del 2% a 115 °C al 98% a 130 °C.[4]
Una fuente enmarca explícitamente estos datos como el suministro de un "límite superior de temperatura explícito para el procesamiento del NRCl" que puede afectar la producción de suplementos en todas las etapas, subrayando la relevancia de los umbrales de DSC/qRMN como restricciones estrictas en operaciones con calentamiento.[4]
El borato de NR introduce una estrategia de estabilización motivada por la reactividad del NR: se describe que el NR tiene un enlace glicosídico especialmente inestable que une un heterociclo de piridinio cargado positivamente a un carbohidrato, lo que dificulta su síntesis, almacenamiento y transporte, y se describe que la estabilización con borato posee una alta estabilidad frente a la degradación térmica y química.[19]
Cuantitativamente, la solubilidad del borato de NR depende fuertemente del pH (p. ej., 1972.7 ± 15.4 mg·mL−1 a pH 1.5; 926.0 ± 34.4 mg·mL−1 a pH 7.4), y se informa que el modelo de Arrhenius muestra tasas de degradación más altas a pH 7.4 que a pH 1.5 o 5.0, de manera consistente con la influencia de la concentración de HO−.[19]
La misma revisión informa una energía libre de Gibbs de degradación del borato de NR de 2.43 kcal·mol−1 y señala que un aumento de 10 °C duplica aproximadamente la tasa de degradación bajo cualquier condición de pH, haciendo eco de la sensibilidad a la temperatura observada para el NRCl.[4, 19]
El NRH exhibe una sensibilidad pronunciada al pH y al oxígeno: se informa una degradación completa en menos de un día a pH 5, mientras que a pH 9 las muestras muestran una degradación de ~42–45% después de 60 días, y a 25 °C en agua desionizada bajo aire se informa una degradación de ~50% después de 60 días frente a ~27% bajo N2.[5]
Esta sensibilidad al oxígeno se atribuye mecanicistamente a la oxidación en presencia de oxígeno y a la hidrólisis acelerada en condiciones ácidas, de acuerdo con la descripción del NRH como una molécula inestable debido a su enlace N-glicosídico y capaz de sufrir degradación, hidrólisis y oxidación.[5]
Para el NMN, los marcadores termodinámicos cuantitativos en estado sólido incluyen el inicio de la descomposición informado a 160 °C y su finalización a los 165 °C (con un pico endotérmico de DSC a 162 °C y una entalpía de descomposición de 184 kJ·mol−1), y datos de estabilidad acelerada que informan una tasa de descomposición del 0.8% por mes a 40 °C y 75% de humedad relativa.[6]
En solución acuosa, se informa que la degradación del NMN es de aparente primer orden a temperatura ambiente con una ecuación cinética lg(Ct)=0.0057t+4.8172 y tiempos informados de t0.9=95.58 h y t1/2=860.26 h, y el estudio afirma que la tasa de degradación está influenciada principalmente por la alta temperatura y el pH.[27]
Para respaldar las restricciones prácticas de formulación, una fuente centrada en el producto recomienda su incorporación por debajo de 45 °C para evitar la degradación térmica del enlace fosfodiéster e informa menos del 5% de degradación en pruebas aceleradas a 40 °C/75% de humedad relativa durante 3 meses para sistemas de bajo contenido de agua debidamente formulados.[28]
La vía principal de degradación del NMN se describe como la hidrólisis del enlace fosfodiéster, lo que produce nicotinamida y ribosa-5-fosfato, con dependencias del pH descritas como hidrólisis catalizada por ácidos por debajo de pH 4.5 y escisión mediada por bases por encima de pH 7.5.[28]
4.2 Estilbenoides
Los estilbenoides incluyen el resveratrol y compuestos relacionados que muestran una fuerte degradación dependiente del pH y del oxígeno, y su estabilidad en formulaciones reales puede desviarse de la extrapolación simple de Arrhenius debido a efectos de matriz y múltiples vías.[7, 12, 29]
En sistemas acuosos, se informa que el trans-resveratrol es estable a pH ácido, mientras que la degradación aumenta exponencialmente por encima de pH 6.8, y la vida media disminuye de 329 días a pH 1.2 a 3.3 minutos a pH 10.[12]
A pH 7.4, la cinética de la degradación del trans-resveratrol sigue una cinética de primer orden en todas las temperaturas investigadas, y la energía de activación se informa como 84.7 kJ·mol−1.[12]
Se proporciona una justificación mecanicista según la cual, a pH ácido, los grupos hidroxilo están protegidos de la oxidación por radicales por H₃O⁺ cargados positivamente, mientras que en condiciones alcalinas los iones fenato aumentan la susceptibilidad a la oxidación y a la formación de radicales fenoxilo, y el oxígeno en el medio promueve reacciones de radicales que conducen a la degradación.[12]
Los experimentos independientes de estabilidad térmica en solución acuosa (19 mg·L−1) no informan cambios espectrales significativos después de 30 min hasta 70 °C, mientras que temperaturas más elevadas conducen a una disminución general de la absorbancia a 304 nm y a una menor absorbancia en el rango de 270–350 nm, lo que indica destrucción inducida térmicamente bajo condiciones hidrotermales.[30]
La interpretación mecanicista de dichos experimentos hidrotermales propone la escisión oxidativa del doble enlace y la formación de productos de degradación que contienen fenol, tales como hidroxi aldehídos, alcoholes y ácidos hidroxílicos, y las bandas de FTIR se interpretan como consistentes con la formación de aldehídos y ácidos carboxílicos a 100–120 °C.[30]
En matrices de comprimidos, se informa que la degradación del resveratrol sigue una cinética monoeleponencial de primer orden con valores de k de 0.07140, 0.1937 y 0.231 meses−1 a 25, 30 y 40 °C, respectivamente; sin embargo, la relación ln(k) frente a 1/T no es lineal y se clasifica como super-Arrhenius, y los autores proponen posibles segundas reacciones, múltiples vías de reacción o efectos de matriz a temperaturas más altas.[7]
El mismo trabajo enfatiza que la extrapolación de Arrhenius no siempre permite la determinación de la cinética de degradación para el resveratrol en suplementos y que las pruebas aceleradas pueden conducir a estimaciones incorrectas, incluida la sobreestimación de la degradación.[7]
Para los compuestos fenólicos de tipo estilbeno en sistemas secos, los tratamientos térmicos como la esterilización por vapor a 121 °C durante 20 min producen pérdidas mesurables (p. ej., el pinosilvina disminuyó un 20.98% por área de pico), y el secado en estufa a 105 °C durante 24 h produce disminuciones de >50% en el área de pico para varios compuestos fenólicos, mientras que la TGA indica temperaturas de inicio de descomposición superiores a ~200 °C para sistemas de pinosilvina.[31]
4.3 Flavonoides
Los flavonoides muestran una sensibilidad de degradación de múltiples vías influenciada por el pH, la temperatura, el oxígeno y las interacciones de formulación, como la unión a proteínas, y su comportamiento térmico en DSC/TGA puede implicar descomposición y reblandecimiento superpuestos en lugar de una simple fusión.[9, 22, 24]
En soluciones tamponadas, aumentar el pH del medio de 6.0 a 7.5 incrementa las constantes de velocidad de degradación de la fisetina y la quercetina en 24 veces y 12 veces, respectivamente (p. ej., k de fisetina de 8.30×10−3 a 0.202 h−1; k de quercetina de 2.81×10−2 a 0.375 h−1), y elevar la temperatura por encima de 37 °C aumenta k sustancialmente (p. ej., k de fisetina a 0.490 h−1 a 65 °C; k de quercetina a 1.42 h−1 a 65 °C).[24]
Los coingredientes proteicos pueden mitigar la degradación: con la adición de proteínas, los valores de k medidos disminuyen, incluyendo la k de la fisetina que disminuye de 3.58×10−2 a rangos de hasta 1.76×10−2 h−1 y la k de la quercetina que disminuye de 7.99×10−2 a rangos de hasta 3.80×10−2 h−1.[24]
Desde el punto de vista mecanístico, la inestabilidad química de los flavonoides se atribuye a los grupos hidroxilo y a una estructura de pirona inestable, y la estabilización por proteínas se atribuye principalmente a interacciones hidrófobas (con el SDS alterando la estabilización), destacándose las contribuciones de los enlaces de hidrógeno como un aspecto que requiere futuros ensayos cuantitativos.[24]
Para la quercetina a 90 °C cerca de la neutralidad, la cinética de degradación muestra fuertes efectos de pH: k aumenta aproximadamente cinco veces de pH 6.5 a 7.5, y se detectan intermediarios de oxidación como la quinona de quercetina, siendo los productos finales típicos el ácido protocatéquico (PCA) y el ácido floroglucinol carboxílico (PGCA).[22]
La descripción mecanística atribuye la primera pérdida mensurable a 370 nm a la conversión de la quercetina en quinona y sugiere que la escisión del esqueleto de quinona produce fenólicos más simples con absorbancia limitada, mientras que la desprotonación alcalina acelera la oxidación que afecta la estructura de o-difenol del anillo C y del anillo B.[22]
En sistemas de alta temperatura (150 °C), la degradación y oxidación de la quercetina avanzan rápidamente, con constantes de velocidad reportadas de 0.253 h−1 en nitrógeno y 0.868 h−1 en oxígeno, y una fuerte aceleración (7.17 h−1) en oxígeno más colesterol; experimentalmente, la pérdida de quercetina aumenta del 7.9% a los 10 min (N₂) al 20.4% a los 10 min (O₂), mientras que en colesterol + oxígeno la quercetina disminuye hasta quedar un 10.9% restante después de 10 min.[26]
El análisis térmico indica además que la quercetina muestra un pequeño pico endotérmico en el rango de 90–135 °C asociado con una pequeña pérdida de masa (0.86 ± 0.33 % en peso), la descomposición se inicia a 230 °C, y una endoterma de DSC prominente a 303 °C se solapa con la descomposición; se argumenta que los enlaces de hidrógeno tanto restringen el comportamiento de tipo fusión como facilitan la descomposición al debilitar los enlaces químicos.[9]
Para la rutina (un glucósido de quercetina) y sus ésteres de ácidos grasos, la TGA indica que la rutina es térmicamente estable hasta 240 °C, mientras que los ésteres exhiben temperaturas de degradación inicial más bajas (217–220 °C) y una mayor pérdida de masa en una etapa principal, y las energías de activación varían con el grado de conversión de 65 a 246 kJ·mol−1.[8]
4.4 Curcuminoides
La degradación de la curcumina es fuertemente dependiente del pH e implica vías oxidativas en muchas condiciones acuosas, mientras que la descomposición térmica y las interacciones de formulación pueden desplazar los inicios de la degradación y los parámetros cinéticos aparentes.[10, 18, 32]
En mezclas de tampón y metanol a 37 °C, se informa que la degradación de la curcumina sigue una cinética de primer orden con un k_obs que aumenta dramáticamente a medida que aumenta el pH (p. ej., 3.2×10−3 h−1 a pH 7.0 frente a 693×10−3 h−1 a pH 12.0), mientras que a pH 5.0 la curcumina es estable en los experimentos informados.[10]
A pH 8.0, el análisis de Arrhenius arroja (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1, y la extrapolación al tampón acuoso sugiere una rápida pérdida en condiciones oxidantes (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]
Las nanoformulaciones micelares ralentizan drásticamente la degradación: en micelas poliméricas y micelas de Triton X-100 a pH 8.0 y 37 °C, los valores de k_obs reportados disminuyen a 0.9×10−3 y 0.6×10−3 h−1, con vidas medias de 777 ± 87 h y 1100 ± 95 h, las cuales se afirma que son ~300–500 veces mayores que las de la curcumina libre en tampón acuoso.[10]
Desde el punto de vista mecanístico, el trabajo incluido argumenta que la degradación de la curcumina no procede mediante escisión de cadena hidrolítica sino mediante oxidación, produciendo una biciclopentadiona como producto final, estando la degradación de 1 mol de curcumina asociada al consumo de 1 mol de O₂ y siendo el primer paso la desprotonación de los grupos hidroxilo a un pH superior a 7.0.[10]
Un estudio de estabilidad independiente relevante para el tracto gastrointestinal informa una cinética aparente de primer orden con alta linealidad (r² > 0.95) y proporciona energías de activación (en kcal·mol−1) que varían según el medio (mayores a pH 7.4 que en HCl 0.1 N), e informa que después de 12 h a 37 °C, más del 80% permaneció en HCl 0.1 N, pero solo el 57% y el 47% permanecieron en los tampones de fosfato de pH 6.8 y 7.4, respectivamente.[11]
A altas temperaturas (180 °C), los experimentos de tostado muestran una termolabilidad extrema, con solo el 30% de la curcumina inicial restante después de 5 minutos, y la interpretación mecanística vincula la escisión oxidativa con la intermediación del ácido ferúlico y un paso de descarboxilación acelerado por la exposición al aire y temperaturas más altas.[33]
Los estudios de descomposición térmica de la curcumina y de sistemas poliméricos que contienen curcumina bajo nitrógeno muestran un comportamiento complejo: la descomposición de la curcumina pura comienza alrededor de 240 °C, mientras que la incorporación de curcumina en mezclas de PGA/PCL desplaza el máximo de degradación del PGA hacia temperaturas más bajas (p. ej., de 372 °C para la mezcla pura a 327 °C con un 5% de curcumina), lo que implica que la incorporación de curcumina puede reducir la estabilidad térmica de la matriz.[18]
El mismo estudio enfocado en polímeros vincula estos resultados con la relevancia de fabricación al afirmar que el procesamiento en estado fundido requiere garantizar tanto la estabilidad química de la matriz polimérica como la actividad biológica de los fármacos incorporados, y que el procesamiento de PGA o mezclas de PGA/PCL con curcumina debe llevarse a cabo a la temperatura más baja posible para evitar la degradación del PGA.[18]
La estabilización de la curcumina bajo emulsificación de alto cizallamiento también se cuantifica en emulsiones de Pickering preparadas utilizando un mezclador de alto cizallamiento a 22 000 rpm durante 2 min: el almacenamiento a 20 °C en la oscuridad muestra que en una mezcla de curcumina y aceite sin encapsular aproximadamente la mitad de la curcumina se degrada después de 6 días y solo queda un 20% después de 16 días, mientras que un sistema de emulsión de Pickering retiene ~50% después de 16 días y extiende la vida media de 13 días a 28 días.[1]
Bajo exposición a la radiación UV (6 W, 365 nm), el mismo sistema muestra una degradación de ~50% después de 9 h y solo un 20% restante después de 24 h para la mezcla en aceite, mientras que la emulsión de Pickering retiene ~70% después de 9 h y ~45% después de 24 h, y extiende la vida media de ~13 h a ~27 h para una pérdida del 50%.[1]
4.5 Tabla resumen
La siguiente tabla consolida los parámetros cinéticos y termodinámicos representativos informados en todas las clases de compuestos, enfatizando los valores más directamente utilizables para la modelización de procesos.
5. Operaciones unitarias de fabricación por alto cizallamiento
La fabricación por alto cizallamiento expone los compuestos termolábiles a campos de estrés mecánico que pueden aumentar la temperatura, la transferencia de oxígeno y el área interfacial, afectando así tanto la cinética de reacción como los mecanismos dominantes, particularmente para los bioactivos sensibles al oxígeno y al pH.[13, 14, 17]
5.1 Procesamiento en estado fundido
El procesamiento en estado fundido se destaca en los sistemas de polímeros y fármacos como un escenario donde se deben preservar tanto la estabilidad del polímero como la actividad del fármaco, y se afirma explícitamente que el procesamiento en estado fundido implica que se debe garantizar la estabilidad química de la matriz polimérica y la actividad biológica de los fármacos incorporados.[18]
En el sistema de PGA/PCL–curcumina, la incorporación de curcumina afecta negativamente la estabilidad térmica del PGA, y los autores recomiendan procesar a la temperatura más baja posible para evitar la degradación del PGA, vinculando la caracterización de la estabilidad térmica con el diseño del proceso.[18]
5.2 Homogeneización a alta presión y microfluidización
La homogeneización a alta presión somete a los fluidos a un alto estrés mecánico cuando fluyen a través de una válvula de espacio estrecho; en el orificio, un fluido se somete a una acción de cizallamiento y fenómenos adicionales como cavitación, turbulencia, colisión e impacto contribuyen a los efectos de cizallamiento.[14]
La HPH opera a presiones elevadas de más de 100 MPa y puede generar presiones de hasta 400 MPa, y la presión aplicada, el número de ciclos o pases y la temperatura de entrada se describen como factores clave que afectan la extractabilidad y la estabilidad de los fitoquímicos.[14]
Cuantitativamente, la revisión de HPH informa cambios de composición de ejemplo, tales como disminuciones graduales en ácido L-asórbico (1.7%, 4.6%, 10.7%) a 100, 200, 300 MPa y disminuciones de polifenoles (p. ej., 10.6%, 6.0%, 1.4%) en jugo de manzana a 100, 200, 300 MPa, lo que ilustra que el nivel de presión puede correlacionarse con pérdidas en compuestos sensibles a la oxidación dependiendo de la matriz y de la actividad enzimática.[14]
A escala de formulación, la microfluidización puede producir emulsiones estables con una retención cuantificada de compuestos fenólicos: para emulsiones W/O/W, se informó que las condiciones óptimas del microfluidizador fueron de 148 MPa y siete ciclos, obteniendo gotas de 105.3 ± 3.2 nm y un IPD de 0.233 ± 0.020, y después de 35 días la retención de compuestos fenólicos fue del 68.6% con una retención de la actividad antioxidante del 89.5%.[2]
Un estudio de encapsulación independiente informa un enfoque combinado de alto cizallamiento y microfluidización: las dispersiones liposomales se homogeneizaron a 9500 rpm durante 10 min y luego se pasaron cinco veces a través de un microfluidizador a 25 000 psi antes del secado por aspersión, lo que demuestra que las secuencias industrialmente realistas pueden combinar el cizallamiento con un secado térmico posterior.[3]
Las revisiones sobre la homogeneización a ultra alta presión (UHPH) enfatizan el cizallamiento extremo y los impactos dentro de la válvula, con condiciones reportadas tales como fluidos bombeados a más de 200 MPa (típicamente 300 MPa) y menos de 0.2 s de tiempo de residencia en la válvula a Mach 3, y con nanofragmentación de microorganismos, coloides y biopolímeros a 100–500 nm.[34]
5.3 Mezcla por alto cizallamiento
La mezcla por alto cizallamiento se utiliza a menudo como un paso de preemulsificación o dispersión y puede generar por sí misma aumentos significativos de temperatura y entornos oxidantes, influyendo así en la degradación incluso antes de las operaciones posteriores.[13]
En un modelo de bebida, la homogeneización por alto cizallamiento durante 10 min a velocidades de rotación crecientes aumentó la temperatura de salida (de 4.1 ± 0.7 °C a 0 rpm a 41 ± 1.2 °C a 20 000 rpm) y se asoció con una pérdida sustancial de ácido ascórbico (reducción del 42.6% a 20 000 rpm).[13]
En un sistema de emulsión de Pickering de curcumina, se utilizó la mezcla por alto cizallamiento a 22 000 rpm durante 2 min para formar emulsiones, tras lo cual se cuantificaron las mejoras en la estabilidad mediante una degradación más lenta y una vida media extendida tanto bajo almacenamiento como bajo estrés por UV, vinculando la estructuración interfacial por alto cizallamiento con los resultados de estabilidad química.[1]
5.4 Molienda mecanoquímica
El procesamiento mecanoquímico (p. ej., molienda de bolas) puede producir dispersiones sólidas amorfas y alterar la estabilidad al cambiar la forma en estado sólido, mezclar a nivel molecular y permitir fuertes interacciones intermoleculares como la formación de enlaces de hidrógeno.[15]
Para las ASD de fisetina y las inclusiones, la molienda se realizó a temperatura ambiente con una frecuencia de 30 Hz y un tiempo de 20 min, y el análisis posterior de TG/DSC se realizó bajo nitrógeno para cuantificar la estabilidad térmica y el comportamiento de Tg.[15]
5.5 Secado por aspersión
El secado por aspersión se describe como una de las técnicas más utilizadas para producir extractos vegetales secos, y se afirma que las altas temperaturas durante el secado por aspersión tienen efectos potencialmente perjudiciales sobre los (poli)fenoles termolábiles.[3, 20]
En un estudio de encapsulación de polifenoles, el secado por aspersión se realizó con una temperatura del aire de entrada de 150 ± 5 °C y una temperatura de salida de 90 ± 5 °C, mientras que los autores afirman que la cantidad de (poli)fenoles disminuyó debido a la exposición al oxígeno y al calor durante el secado por aspersión, lo que motiva la encapsulación para preservar las propiedades funcionales.[3]
En un estudio de preformulación de extractos, se evaluaron las condiciones del proceso de secado por aspersión (temperatura de entrada, velocidad de flujo de alimentación, relación de dióxido de silicio coloidal) en cuanto a sus efectos sobre las respuestas, y se utilizaron métodos de Arrhenius para determinar los parámetros cinéticos de descomposición, incluido el orden de reacción, el tiempo de fracción descompuesta y la constante de velocidad.[20]
5.6 Tabla resumen
La siguiente tabla resume los perfiles de estrés y los impactos cuantitativos de ejemplo informados para las operaciones unitarias que imponen un alto cizallamiento y/o una exposición térmica intensa.
6. Modelos integrados de estabilidad y proceso
Las fuentes incluidas proporcionan los componentes básicos para un marco predictivo integrado en el cual los resultados de estabilidad se calculan a partir de los historiales térmicos de las operaciones unitarias y los microentornos fisicoquímicos (pH, oxígeno, actividad de agua), al tiempo que se respetan los umbrales de transición termodinámica.[4, 14]
6.1 Mapeo de tiempo, temperatura y cizallamiento
Un enfoque de mapeo práctico puede utilizar la cinética (k, (E_a), vida media) junto con perfiles de tiempo-temperatura de operaciones unitarias medidos o inferidos para calcular la conversión esperada, utilizando al mismo tiempo los umbrales de transición de fase (Tg, inicio de fusión, inicio de descomposición) como límites que pueden desplazar los mecanismos o aumentar las velocidades.[4, 15]
Por ejemplo, un modelo de fase en solución de seudo-primer orden para NRCl se puede parametrizar utilizando energías de activación de Arrhenius (75.4–82.8 kJ·mol−1) y la observación de que un aumento de 10 °C duplica aproximadamente k_obs, lo que permite extrapolar desde experimentos validados en solución tampón hasta excursiones térmicas breves en la fabricación.[4]
Para la curcumina, la sensibilidad a la temperatura se puede parametrizar utilizando (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 a un pH de 8.0 y la fuerte dependencia reportada de k_obs con respecto al pH, lo que en conjunto permite predecir las pérdidas durante las fases de mantenimiento acuoso o los pasos de emulsificación en caliente donde el pH local es neutro-básico.[10]
Para el trans-resveratrol, el colapso de la vida media impulsado por el pH (de cientos de días a minutos a medida que aumenta el pH) implica que los resultados de estabilidad durante el procesamiento pueden estar dominados por el pH microambiental en lugar de la temperatura general, y el modelado de Arrhenius a un pH de 7.4 se puede utilizar para exposiciones a temperatura moderada con (E_a)=84.7 kJ·mol−1.[12]
6.2 QbD y espacio de diseño
La interpretación de la calidad por diseño (QbD) está respaldada por estudios que evalúan explícitamente cómo los parámetros del proceso y las matrices de formulación alteran los mecanismos de degradación, incluidos los hallazgos de que las pruebas aceleradas pueden no predecir la vida útil cuando se producen comportamientos no debidos a Arrhenius o efectos de matriz.[7, 29]
Para las tabletas de resveratrol, la conclusión de que los enfoques de Arrhenius pueden sobrestimar la degradación en pruebas aceleradas motiva la definición de espacios de diseño utilizando tanto la comprensión mecanística como datos a múltiples temperaturas en lugar de una sola condición acelerada.[7, 29]
En el caso de los sistemas de marcadores de flavonoides secados por aspersión, se informa explícitamente que los excipientes influyen en el orden cinético y en los valores del tiempo hasta la fracción descompuesta, lo que indica que la composición de la formulación forma parte del espacio de diseño de estabilidad en lugar de ser un fondo fijo.[20]
6.3 PAT y especificidad analítica
El monitoreo preciso de los procesos requiere especificidad analítica porque los productos de degradación pueden confundir los ensayos espectroscópicos más simples, particularmente en el caso de los polifenoles.[12]
Para el trans-resveratrol, se informa que la especificidad de HPLC y UPLC está confirmada, mientras que la espectroscopía UV/VIS dio como resultado concentraciones de trans-resveratrol falsamente más altas en condiciones donde no era estable (pH alcalino, luz, aumento de temperatura), lo que enfatiza la necesidad de métodos indicativos de estabilidad en la analítica de procesos.[12]
7. Estrategias de mitigación
Los enfoques de mitigación en las fuentes incluidas enfatizan la restricción de la exposición a acelerantes conocidos (calor, oxígeno, pH alto, UV) y el uso de arquitecturas de formulación que reduzcan la movilidad molecular, protejan las interfases o coloquen el principio activo en microambientes menos reactivos.[10, 13, 17]
7.1 Encapsulación y dispersiones
La encapsulación en sistemas micelares o particulados puede estabilizar sustancialmente los compuestos termolábiles al limitar el contacto con el agua, el oxígeno y las especies reactivas, y al alterar la accesibilidad ácido-base de los grupos funcionales clave.[1, 10]
Para la curcumina, la solubilización micelar reduce k_obs a 0.6–0.9×10−3 h−1 y extiende la vida media a 777–1100 h; esta estabilización se atribuye a la prevención de la desprotonación del hidroxilo dentro de un núcleo micelar hidrófobo, lo cual se describe como el primer paso de la degradación.[10]
Las emulsiones Pickering proporcionan una barrera física: se afirma que la presencia de una barrera física densa en la interfaz dificulta la degradación de la curcumina y, cuantitativamente, el sistema formador de barrera extiende la vida media de almacenamiento de 13 días a 28 días y la vida media frente a los rayos UV de ~13 h a ~27 h.[1]
Los sistemas portadores derivados de ciclodextrina proporcionan otra estrategia: los clatratos de resveratrol-β-ciclodextrina muestran eventos térmicos que incluyen la liberación de agua cerca de los 50 °C y eventos de degradación a mayor temperatura, y las energías libres de unión (por ejemplo, −86 kJ·mol−1 mediante MM/PBSA) cuantifican las fuertes interacciones de inclusión.[25]
La encapsulación en nanoesponjas de resveratrol elimina su endotérmica de fusión por DSC y proporciona fotoprotección: el resveratrol libre muestra una degradación del 59.7% en 15 min bajo exposición a la radiación UV, mientras que las nanoesponjas de resveratrol proporcionan una protección de aproximadamente el doble, lo cual es coherente con que la encapsulación previene la exposición directa a los rayos UV.[16]
Las dispersiones sólidas amorfas se pueden diseñar mediante molienda mecanoquímica, y se identifica explícitamente la formación de enlaces de hidrógeno entre la fisetina y los grupos éster de Eudragit®, lo que proporciona una base mecanística para la miscibilidad y una Tg alterada que puede estabilizar frente a los cambios en el comportamiento de disolución dependientes de la cristalización.[15]
Selección de excipientes y portadores
La selección de excipientes puede alterar los mecanismos cinéticos y los resultados de estabilidad, como se informa en sistemas de extractos vegetales secados por aspersión donde el orden de reacción y los tiempos de la fracción descompuesta difieren según las mezclas de excipientes, lo que indica una cinética de degradación dependiente de los excipientes.[20]
Los coingredientes proteicos pueden estabilizar los flavonoides mediante interacciones hidrófobas, disminuyendo los valores de k para la fisetina y la quercetina, y la disrupción de estas interacciones por parte del SDS respalda la interpretación de que la unión hidrófoba es un mecanismo estabilizador clave.[24]
Controles de ingeniería de procesos
Los controles de proceso que reducen la exposición térmica y el contacto con el oxígeno están respaldados directamente por múltiples conjuntos de datos.[5, 18]
Para el NRCl, la evidencia de DSC/qNMR indica que superar la región de inicio de la fusión (~120–130 °C) puede producir una degradación extremadamente rápida, lo que respalda límites superiores estrictos para la temperatura y el tiempo de residencia en operaciones en estado sólido con aporte de calor.[4]
Para el NRH, la diferencia entre la vida media en aire y en N₂ a 25 °C implica que la inercia y la exclusión de oxígeno pueden ser materiales, y los autores informan que las muestras bajo un manto de N₂ a 4 °C no muestran degradación detectable después de 60 días, mientras que las muestras a 4 °C en aire muestran una degradación de ~10%.[5]
En el caso de la homogeneización de alto cizallamiento, la observación directa de que el aumento de las rpm incrementa la temperatura de salida y se asocia con una mayor pérdida de ácido ascórbico, sensible a la oxidación, respalda las medidas de ingeniería que limitan el calentamiento impulsado por el cizallamiento (por ejemplo, camisas de enfriamiento, tiempos de mezcla más cortos, adición escalonada).[13]
Para el secado por aspersión, la afirmación de que la exposición al oxígeno y al calor disminuye los (poli)fenoles y que las altas temperaturas pueden ser perjudiciales para los compuestos fenólicos termolábiles respalda opciones tales como reducir la temperatura de salida cuando sea viable y utilizar la encapsulación para disminuir la sensibilidad a la oxidación y al calor.[3]
Antioxidantes y gestión del oxígeno
Las estrategias de antioxidantes y gestión del oxígeno están respaldadas mecanísticamente en todos los conjuntos de datos de polifenoles.[12, 22]
Para la quercetina a 90 °C, los antioxidantes como la cisteína reducen k, donde 200 μmol·L−1 de cisteína producen una reducción de k de aproximadamente el 43% en comparación con el control, y la interpretación mecanística considera la estabilización de la quinona de quercetina y los efectos de desactivación de radicales.[22]
Para el trans-resveratrol, se informa explícitamente que el oxígeno promueve reacciones de radicales que conducen a la degradación, lo que respalda el uso de atmósferas de procesamiento inertes o barreras contra el oxígeno cuando sea viable para el procesamiento acuoso alcalino/neutro.[12]
En los sistemas liposomales, se informa que el resveratrol limita la oxidación del estigmasterol mediante la neutralización de los radicales libres y se integra en las bicapas lipídicas aumentando la rigidez, lo que reduce la permeabilidad al oxígeno y a los agentes oxidantes, mejorando así la estabilidad térmica y oxidativa del sistema.[35]
Discusión
En toda la base de evidencia sintetizada aquí, el patrón cuantitativo más fuerte es que el microambiente químico (pH, oxígeno, presencia de agua) puede dominar los resultados de estabilidad incluso a temperaturas moderadas, y que varios compuestos bioactivos exhiben discontinuidades agudas de estabilidad en umbrales de transición térmica específicos.[4, 5, 12]
Para los precursores de NAD⁺, el conjunto de datos de NRCl destaca un régimen dual: en solución acuosa, la hidrólisis de seudo-primer orden se puede modelar con energías de activación de Arrhenius y un aumento de la velocidad de aproximadamente el doble por cada 10 °C, mientras que en estado sólido una región estrecha alrededor de 120–130 °C corresponde a la fusión seguida inmediatamente por una rápida descomposición.[4]
Para el resveratrol, surge un riesgo de proceso dominante a partir de la sensibilidad al pH: la vida media colapsa desde duraciones prolongadas a pH ácido hasta minutos a pH alto, mientras que el oxígeno promueve reacciones de radicales, lo que indica que las operaciones de alto cizallamiento que aumentan la transferencia de oxígeno y la alcalinidad local podrían ser desproporcionadamente dañinas incluso si la temperatura general se mantiene moderada.[12]
Para los flavonoides, la oxidación a través de intermediarios de quinona y los mecanismos de desprotonación dependientes del pH (quercetina) se combinan con la oxidación a alta temperatura y el acoplamiento de cadenas de radicales (por ejemplo, oxígeno más colesterol), lo que sugiere que las formulaciones que contienen lípidos y la exposición al oxígeno pueden amplificar fuertemente las vías de pérdida oxidativa.[22, 26]
Para la curcumina, existe una tensión mecanística entre las narrativas impulsadas por la hidrólisis (en algunos trabajos con soluciones tampón gastrointestinales) y las narrativas impulsadas por la autooxidación (en el trabajo centrado en micelas), pero ambas convergen en un fuerte efecto del pH y en el papel protector de los microambientes hidrófobos y la limitación de oxígeno.[11, 32]
A nivel de operación unitaria, los procesos de alto cizallamiento pueden actuar principalmente como acelerantes indirectos al generar calor y aumentar la susceptibilidad oxidativa; esto se demuestra directamente en la homogeneización de alto cizallamiento, donde la velocidad de rotación aumenta la temperatura de salida y coincide con la pérdida oxidativa del ácido ascórbico.[13]
HPH y UHPH introducen complejidad adicional porque la región de la válvula impone un cizallamiento extremo, cavitación y turbulencia, y puede generar altas temperaturas locales, aunque los tiempos de residencia pueden ser muy cortos (por ejemplo, <0.2 s en descripciones de UHPH), lo que implica que los resultados químicos pueden depender de si la degradación está controlada por procesos rápidos de radicales, pasos limitados por difusión o pasos de activación térmica más lentos.[14, 34]
Finalmente, varias fuentes destacan que el modelado de estabilidad debe validarse mecanísticamente en la matriz correspondiente: los datos de tabletas de resveratrol muestran un comportamiento no debido a Arrhenius y efectos de matriz que limitan la extrapolación general de Arrhenius a partir de pruebas aceleradas, y los marcadores de extractos vegetales secados por aspersión muestran órdenes cinéticos y tiempos de fracción descompuesta dependientes de los excipientes.[7, 20]
Conclusiones
Los marcadores de transición termodinámica cuantitativa (DSC/TGA) y la cinética de degradación (k, t_(1/2), (E_a), energías de activación dependientes de la conversión) proporcionan una base relevante para los procesos a la hora de diseñar condiciones de fabricación que preserven la potencia de los compuestos de longevidad termolábiles y los bioactivos relacionados.[4, 8, 9]
Para los precursores de NAD⁺, el NRCl exhibe una ventana de procesamiento térmico estrecha cerca de la fusión seguida de una rápida descomposición, mientras que la cinética acuosa muestra un comportamiento de seudo-primer orden dependiente del pH con energías de activación de 75–83 kJ·mol−1 que pueden parametrizar los modelos de exposición térmica.[4]
Para el resveratrol, el pH y el oxígeno son variables dominantes, con una vida media que colapsa desde cientos de días a pH ácido hasta minutos a pH alto, y las matrices de formulación pueden producir un comportamiento no debido a Arrhenius que complica la extrapolación de las pruebas aceleradas.[7, 12]
Para los flavonoides y curcuminoides, las vías de oxidación (intermediarios de quinona para la quercetina; autooxidación para la curcumina) motivan el control del oxígeno y las estrategias de encapsulación hidrófoba, que se demuestra cuantitativamente que extienden la vida media en órdenes de magnitud en sistemas micelares y de manera material en emulsiones Pickering producidas mediante mezcla de alto cizallamiento.[1, 10, 22, 32]
Para las operaciones unitarias de alto cizallamiento, la evidencia disponible muestra que el cizallamiento puede elevar la temperatura y promover la oxidación (mezcla de alto cizallamiento) y que los procesos de alta presión basados en válvulas generan cizallamiento extremo y cavitación, siendo la presión, el número de pases y la temperatura de entrada variables de estrés clave; estos conocimientos respaldan la implementación de mapeo de tiempo-temperatura-cizallamiento y PAT mediante analítica indicativa de estabilidad.[12–14]
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.[20]
