Abstract
Los compuestos termolábiles asociados a la longevidad y los bioactivos polifenólicos experimentan con frecuencia estreses térmicos, oxidativos, de pH y mecánicos acoplados durante la fabricación (por ejemplo, mezclado de alto cizallamiento, homogeneización a alta presión y secado por pulverización), lo que puede acelerar la degradación química y reducir la potencia administrada. Por lo tanto, se requieren parámetros de estabilidad cuantitativos y relevantes para el proceso con el fin de definir espacios de diseño manufacturables y guiar las estrategias de formulación protectoras.[1–3]
Los métodos de la presente síntesis se centran en la evidencia cuantitativa extraída de estudios que informan sobre (i) transiciones termodinámicas/térmicas mediante DSC/TGA (fusión, inicio de descomposición, transiciones vítreas y comportamiento de pérdida de masa por etapas) y (ii) cinética de degradación (modelos de pseudo-primer orden/primer orden, energías de activación de Arrhenius, dependencias del pH y medidas de tiempo hasta la fracción descompuesta) para precursores de NAD+ (NR/NRH/NMN), estilbenoides (sistemas relacionados con el resveratrol), flavonoides (quercetina, fisetina, rutina/ésteres) y curcuminoides.[4–11]
Los resultados muestran que varios compuestos representativos de longevidad tienen ventanas de procesamiento térmico estrechas en estados físicos específicos. El nicotinamide riboside chloride (NRCl) presenta un inicio de fusión a 120.7 ± 0.3 °C con una rápida descomposición post-fusión (por ejemplo, 98% de degradación a 130 °C mediante qNMR), mientras que la degradación acuosa sigue una cinética de pseudo-primer orden con energías de activación de 75.4–82.8 kJ·mol−1 dependiendo del pH.[4]
Para el trans-resveratrol, la cinética de degradación depende fuertemente del pH y la temperatura (por ejemplo, la vida media disminuye de 329 días a pH 1.2 a 3.3 minutos a pH 10), y la extrapolación de pruebas aceleradas puede no ser de Arrhenius en matrices de comprimidos.[7, 12]
Las operaciones unitarias de alto cizallamiento pueden inducir calentamiento local y entornos oxidativos, como lo demuestra la homogeneización de alto cizallamiento que aumenta la temperatura de salida con la velocidad de rotación y coincide con una pérdida de ácido ascórbico del 42.6% a 20,000 rpm, y por los mecanismos de homogeneización a alta presión que involucran cizallamiento de válvula, cavitación y turbulencia a >100 MPa.[13, 14]
Las conclusiones enfatizan la integración de datos de transición termodinámica (DSC/TGA/Tg) con modelos cinéticos (Arrhenius, no Arrhenius y métodos isoconversionales) para producir mapas de tiempo-temperatura-cizallamiento y seleccionar racionalmente estrategias de mitigación que incluyen encapsulación, dispersiones sólidas amorfas, sistemas de ciclodextrina/nanoesponjas, control de oxígeno y minimización de cizallamiento/temperatura.[15–18]
Keywords: bioactivos termolábiles; cinética de degradación; Arrhenius; DSC; TGA; homogeneización a alta presión; secado por pulverización; precursores de NAD+
1. Introducción
Los compuestos relevantes para la longevidad se formulan cada vez más como nutracéuticos, alimentos funcionales y sistemas de administración avanzados, lo que motiva rutas de fabricación que exponen a los activos a estresores combinados, incluyendo calentamiento, contacto con oxígeno, actividad del agua, excursiones de pH e intensa entrada de energía mecánica.[3, 5, 14, 19]
Para las químicas de precursores de NAD+, la estabilidad en estado acuoso y sólido es fundamental porque la reactividad puede ocurrir a través de la hidrólisis de motivos unidos por glucosídicos o fosfatos, y porque las temperaturas de procesamiento pueden cruzar umbrales de transición de estado sólido que preceden a una descomposición rápida.[4, 6]
Para los polifenoles y activos botánicos relacionados, las limitaciones de estabilidad incluyen la autooxidación, la epimerización y la oxidación enzimática a quinonas, que son sensibles a la temperatura, el pH, los iones metálicos y la disponibilidad de oxígeno durante el procesamiento.[17]
Una implicación práctica es que el diseño de fabricación no puede basarse únicamente en la temperatura nominal del granel; en su lugar, debe integrar (i) indicadores termodinámicos como la transición vítrea, la fusión y el inicio de la descomposición y (ii) modelos cinéticos que capturen la dependencia de la degradación del tiempo, la temperatura, el pH, el oxígeno y (donde sea medible) la entrada de energía mecánica.[4, 9, 10, 14, 15]
Este artículo sintetiza la evidencia cuantitativa sobre compuestos de longevidad representativos y bioactivos relacionados para los cuales las fuentes incluidas proporcionan transiciones termodinámicas explícitas y/o parámetros cinéticos, y vincula esos datos a los perfiles de estrés de las operaciones unitarias de alto cizallamiento, incluyendo el mezclado de alto cizallamiento, la homogeneización a alta presión/microfluidización, la molienda mecanoquímica y el secado por pulverización.[1, 14, 15, 20]
2. Marco termodinámico
La estabilidad termodinámica en contextos de fabricación se evalúa operativamente utilizando eventos térmicos medibles (DSC/TGA) y descriptores de estado (por ejemplo, amorfo frente a cristalino; temperatura de transición vítrea) que indican cuándo un compuesto o formulación transita hacia estados con mayor movilidad molecular y, por tanto, mayores velocidades de reacción o diferentes mecanismos.[4, 9, 15]
2.1 Energía libre de Gibbs y estabilidad de fase
Varias fuentes incluidas calculan explícitamente los cambios de energía libre de Gibbs para procesos de degradación o destrucción térmica, proporcionando una medida termodinámica de viabilidad bajo condiciones específicas.[8, 19]
Para el NR borato, la espontaneidad de la degradación se evaluó mediante un cálculo de energía libre de Gibbs, con (ΔG) reportado como 2.43 kcal·mol−1.[19]
Para la rutina y los ésteres de rutina de ácidos grasos bajo condiciones pirolíticas, los valores de (ΔG) fueron positivos (84–245 kJ·mol−1) junto con (ΔH) positivos (60–242 kJ·mol−1), lo que indica un perfil de pirólisis endotérmico y no espontáneo en el análisis reportado.[8]
En términos de formalismo cinético, varias fuentes también aplican relaciones de estado de transición y energía libre, como el uso de para interpretar la activación de la hidrólisis en un sistema de complejo de espiroborato de curcumina.[21]
2.2 Transición vítrea, fusión e inicio de descomposición
DSC y TGA proporcionan marcadores complementarios del riesgo del proceso: los eventos de fusión o reblandecimiento pueden aumentar bruscamente la difusión y permitir una conversión química rápida, y el inicio de la pérdida de masa por TGA puede indicar el comienzo de una descomposición irreversible incluso en el estado aparentemente sólido.[4, 9, 15]
Para el NRCl, el DSC indica un inicio de fusión a 120.7 ± 0.3 °C y un pico de fusión a 125.2 ± 0.2 °C, seguido de un evento exotérmico agudo inmediato que alcanza su pico a 130.8 ± 0.3 °C.[4]
Consistente con la secuencia de eventos de DSC, la cuantificación por qNMR muestra una degradación limitada a 115 °C (2%) pero una pérdida rápida en y por encima de la región de fusión (7% a 120 °C; 55% a 125 °C; 98% a 130 °C; solo queda un 0.45% de NR a 140 °C).[4]
Para el NMN, una fuente informa que el compuesto se descompone en lugar de presentar una transición de fusión clara, comenzando la descomposición a 160 °C y completándose a 165 °C, con un pico endotérmico de DSC a 162 °C con una entalpía de descomposición de 184 kJ·mol−1.[6]
Para la quercetina, la interpretación combinada de DSC/TGA indica que una intensa endotermia de DSC (máximo a 303 °C) se atribuye comúnmente de manera errónea a la fusión, mientras que el TGA indica que la descomposición se inicia a 230 °C y la endotermia se solapa con una pérdida de masa continua; el "calor de fusión" reportado para el pico de 303 °C es de 69–75 kJ·mol−1.[9]
Para la fisetina, el TGA muestra una pérdida de masa menor (~5%) atribuida a la evaporación de agua de la muestra cristalina y un evento de pérdida de masa mayor (~30.6%) a 369.6 °C atribuido a la descomposición de la molécula.[15]
Para la curcumina bajo nitrógeno inerte, un estudio informa que la curcumina pura presenta un proceso de descomposición complejo que comienza alrededor de 240 °C (5% de pérdida de masa) con un pico de DTGA a 347 °C y un residuo del 37% restante a 600 °C (a 10 °C·min−1).[18]
2.3 Estabilidad amorfa y cristalina
Las formulaciones amorfas pueden mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad, pero pueden alterar el comportamiento térmico y la estabilidad al aumentar la movilidad molecular en relación con las formas cristalinas, lo que convierte a la temperatura de transición vítrea (Tg) en un parámetro de estabilidad crítico.[15, 16]
Las dispersiones sólidas amorfas (ASD) de fisetina preparadas mecanoquímicamente muestran valores de Tg medibles en segundos escaneos de calentamiento y demuestran cambios de composición en la Tg consistentes con la miscibilidad: Eudragit® L100/EPO puros muestran Tg de 147.1/55.4 °C, mientras que las ASD de fisetina muestran valores de Tg como 144.2/71.8 °C y 145.9/76.7 °C dependiendo del polímero y la carga de fármaco.[15]
Para las nanoesponjas de resveratrol y oxiresveratrol, el DSC muestra que la endotermia de fusión del resveratrol (266.49 °C) desaparece en las formulaciones de nanoesponjas, lo que los autores atribuyen a la encapsulación y posible amorfización de las moléculas de fármaco dentro de la matriz de la nanoesponja.[16]
Para la quercetina, se propone que los enlaces de hidrógeno restringen el reblandecimiento tipo fusión y facilitan la descomposición a través del debilitamiento de los enlaces; la interpretación combinada de DSC/TGA concluye que la quercetina no simplemente se funde, sino que experimenta una descomposición solapada y una relajación/reblandecimiento estructural en el rango de 150–350 °C.[9]
3. Modelos y parámetros de cinética de degradación
Las fuentes incluidas utilizan una gama de modelos cinéticos (primer orden, pseudo-primer orden, formas de orden superior o sigmoidales) y tratamientos de dependencia de la temperatura (comportamiento de Arrhenius y, en algunos casos, no Arrhenius), a menudo motivados por la dependencia del pH y la compleja degradación por múltiples vías.[4, 7, 22]
3.1 Modelos de orden de reacción
Una base ampliamente utilizada para la degradación en fase de solución es el modelo de primer orden integrado , que aparece en múltiples estudios incluidos como un ajuste primario a los datos de concentración-tiempo bajo pH y temperatura controlados.[4, 11, 12]
Para el NRCl en soluciones acuosas amortiguadas, la degradación se describe como de pseudo-primer orden, y esta forma de pseudo-primer orden se justifica por los sistemas de amortiguación que mantienen concentraciones de OH−/H3O+ en gran exceso y aproximadamente constantes en relación con la concentración de NR.[4, 23]
Para la fisetina y la quercetina en tampón de fosfato, los resultados informados se presentan como constantes de velocidad de degradación de primer orden k (h−1) que aumentan fuertemente con el pH y la temperatura.[24]
Para la quercetina a 90 °C cerca del pH neutro (6.5–7.5), se implementó un modelo sigmoideo y se comparó con un modelo de primer orden, arrojando el modelo sigmoideo valores de k de 2.3–2.5 veces más altos que los ajustes de primer orden y una interpretación diferente de la vida media a pH 7.5.[22]
Para los marcadores de extractos de plantas secados por pulverización, se informaron diferentes órdenes de reacción aparentes dependiendo de los sistemas de excipientes, incluyendo modelos de orden cero y de segundo orden para el kaempferol (a través de binarios de excipientes) y un modelo de segundo orden para la quercetina a través de los excipientes.[20]
3.2 Tratamientos de Arrhenius y Eyring
La dependencia de la temperatura se modela con frecuencia mediante expresiones de tipo Arrhenius, y múltiples fuentes calculan explícitamente las energías de activación para parametrizar las predicciones de vida útil y la exposición térmica del proceso.[4, 10, 12]
Para la degradación de NRCl en solución acuosa, las energías de activación de Arrhenius se reportan como 75.4 (±2.9) kJ·mol−1 a pH 2.0, 76.9 (±1.1) kJ·mol−1 a pH 5.0 y 82.8 (±4.4) kJ·mol−1 a pH 7.4.[4]
Para el trans-resveratrol a pH 7.4, el análisis de Arrhenius se reporta como log(kobs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) con una energía de activación calculada de 84.7 kJ·mol−1.[12]
Para la curcumina en una mezcla de tampón/metanol a pH 8.0, el análisis de Arrhenius entre 37–60 °C arroja (Ea)=79.6±2.2 kJ·mol−1.[10]
Para la curcumina en medios acuosos relevantes para el tracto gastrointestinal, los gráficos de Arrhenius muestran una alta linealidad sobre 37–80 °C (valores de r2 reportados como 0.9967, 0.9994, 0.9886 para diferentes medios), con energías de activación reportadas como 16.46, 12.32 y 9.75 kcal·mol−1 para pH 7.4, pH 6.8 y 0.1 N HCl, respectivamente.[11]
El análisis de Eyring también aparece en el estudio de descomposición hidrolítica de un éster de espiroborato de curcumina (CBS), donde se informa que un gráfico de Eyring muestra una relación lineal con una correlación de 0.9988.[21]
3.3 Métodos isoconversionales y libres de modelo
Varios estudios de degradación térmica aplican métodos isoconversionales (por ejemplo, KAS, FWO, Friedman) para calcular energías de activación dependientes de la conversión e identificar así la descomposición en múltiples pasos y los cambios de mecanismo.[8, 18, 25]
Para la rutina y los ésteres de ácidos grasos de rutina, las energías de activación varían sustancialmente con el grado de conversión a través de 0.05 < (α) < 0.90, con rangos reportados de 65 a 246 kJ·mol−1; los autores interpretan esto como evidencia de que la degradación térmica procede a través de un proceso no simple con múltiples etapas.[8]
Para los clatratos de resveratrol–β-ciclodextrina, la energía de activación aumenta con el grado de transformación, con aumentos reportados de 110 a 130 kJ·mol−1 (método OFW) y de 120 a 170 kJ·mol−1 (método de Friedman), lo que se interpreta como indicador de un cambio en el mecanismo de reacción a medida que avanza la descomposición.[25]
Para los sistemas poliméricos cargados con curcumina bajo nitrógeno, las energías de activación derivadas por múltiples enfoques (Kissinger, KAS, Friedman y ajuste de modelo) muestran magnitudes ampliamente consistentes (por ejemplo, 71 ± 5 kJ·mol−1 por Kissinger; 77 ± 2 por KAS; 84 ± 3 por Friedman), y la selección de modelo indica un modelo cinético F1 con energías en el rango de 73–91 kJ·mol−1.[18]
3.4 Degradación oxidativa y termomecánica acoplada
Las operaciones de fabricación de alto cizallamiento pueden acoplar la disipación de energía mecánica al calentamiento local y a una transferencia de oxígeno mejorada, amplificando así las vías impulsadas por la oxidación en bioactivos sensibles al oxígeno.[13, 14, 17]
En la homogeneización de alto cizallamiento de un sistema de bebidas, la temperatura de salida aumenta notablemente con la velocidad de rotación (por ejemplo, de 4.1 ± 0.7 °C a 0 rpm a 41 ± 1.2 °C a 20,000 rpm), y a la velocidad más alta el ácido ascórbico se reduce en un 42.6%, consistente con la degradación promovida por la alta temperatura y la oxidación.[13]
En la homogeneización a alta presión (HPH), el mecanismo de procesamiento se atribuye explícitamente a la distribución del estrés de cizallamiento en el orificio de la válvula, donde el movimiento del fluido se interrumpe, y a fenómenos adicionales como la cavitación, la turbulencia, la colisión y el impacto, que juntos crean un estrés mecánico intenso y potencialmente oxidativo.[14]
El acoplamiento oxidativo también se demuestra en experimentos de oxidación térmica para la quercetina: a 150 °C, la degradación de la quercetina procede más rápido bajo oxígeno que bajo nitrógeno (constantes de velocidad 0.868 h−1 frente a 0.253 h−1) y se acelera fuertemente cuando el colesterol y el oxígeno están presentes (constante de velocidad 7.17 h−1), consistente con el acoplamiento de cadena radicalaria entre la formación de hidroperóxido de colesterol y la degradación de la quercetina.[26]
Para el NRH, el oxígeno y la temperatura ejercen un fuerte control: a 25 °C en agua desionizada, la tasa de degradación reportada es de 1.27×10−7 s−1 bajo aire (vida media de 63 días) en comparación con 5.90×10−8 s−1 bajo N2 (vida media de 136 días), y los autores afirman que el NRH puede oxidarse en presencia de oxígeno e hidrolizarse rápidamente en condiciones ácidas.[5]
4. Revisión por clase de compuesto
La síntesis centrada en compuestos a continuación enfatiza los parámetros cinéticos y termodinámicos cuantificados que pueden usarse directamente en modelos de fabricación, incluyendo energías de activación, constantes de velocidad, vidas medias, inicios de descomposición y restricciones relacionadas con la transición vítrea o la fusión.[4, 11, 12, 15, 24]
4.1 Precursores de NAD+
La estabilidad de los precursores de NAD+ está fuertemente condicionada por la susceptibilidad a la hidrólisis y por la baja tolerancia a ciertas transiciones térmicas (particularmente para el NRCl en la región de fusión) y a la oxidación impulsada por oxígeno (particularmente para formas reducidas como el NRH).[4, 5]
El NRCl muestra una cinética de degradación de pseudo-primer orden en soluciones acuosas y exhibe energías de activación que varían con el pH (75.4–82.8 kJ·mol−1), lo que codifica cuantitativamente tanto la sensibilidad térmica como la dependencia del pH de la vía de hidrólisis dominante.[4]
Se propone una base mecanística como hidrólisis catalizada por bases en la que el NR disminuye mientras que la nicotinamida (Nam) y el azúcar se acumulan, y se presenta evidencia de balance molar que indica que por cada molécula de NR que se degrada, se forma una molécula de Nam y una de azúcar.[4]
En fluidos gastrointestinales simulados a temperatura y agitación fisiológica (paleta USP II a 75 rpm y 37 °C), el NRCl muestra una pérdida a corto plazo relativamente limitada (por ejemplo, ~97–99% restante después de 2 h en medio gástrico) pero una disminución medible a largo plazo en una simulación de 24 h (79.18 ± 2.68% restante a las 24 h, con 90.51 ± 0.82% restante a las 8 h).[4]
En estado sólido, el NRCl exhibe una ventana de temperatura estrecha entre el inicio de la fusión y la descomposición rápida: el DSC informa el inicio de la fusión a 120.7 ± 0.3 °C y un evento exotérmico posterior a ~130.8 °C, mientras que el qNMR cuantifica un aumento pronunciado en la degradación del 2% a 115 °C al 98% a 130 °C.[4]
Una fuente enmarca explícitamente estos datos como un "límite superior de temperatura explícito para el procesamiento de NRCl" que puede afectar la producción de suplementos en todas las etapas, subrayando la relevancia de los umbrales de DSC/qNMR como restricciones estrictas en operaciones calentadas.[4]
El NR borato introduce una estrategia de estabilización motivada por la reactividad del NR: se describe que el NR tiene un enlace glucosídico especialmente inestable que une un heterociclo de piridinio con carga positiva a un carbohidrato, lo que dificulta su síntesis, almacenamiento y transporte; la estabilización con borato se describe con una alta estabilidad frente a la degradación térmica y química.[19]
Cuantitativamente, la solubilidad del NR borato depende fuertemente del pH (por ejemplo, 1972.7 ± 15.4 mg·mL−1 a pH 1.5; 926.0 ± 34.4 mg·mL−1 a pH 7.4), y se informa que el modelo de Arrhenius muestra tasas de degradación más altas a pH 7.4 que a pH 1.5 o 5.0, consistente con la influencia de la concentración de HO−.[19]
La misma revisión reporta una energía libre de Gibbs de degradación del NR borato de 2.43 kcal·mol−1 y señala que un aumento de 10 °C duplica aproximadamente la tasa de degradación bajo cualquier condición de pH, haciendo eco de la sensibilidad térmica observada para el NRCl.[4, 19]
El NRH exhibe una sensibilidad pronunciada al pH y al oxígeno: se informa una degradación completa en menos de un día a pH 5, mientras que a pH 9 las muestras muestran ~42–45% de degradación después de 60 días, y a 25 °C en agua desionizada bajo aire se informa ~50% de degradación después de 60 días frente a ~27% bajo N2.[5]
Esta sensibilidad al oxígeno se atribuye mecanísticamente a la oxidación en presencia de oxígeno y a la hidrólisis acelerada en condiciones ácidas, consistente con la descripción del NRH como una molécula inestable debido a su enlace N-glucosídico y capaz de degradación, hidrólisis y oxidación.[5]
Para el NMN, los marcadores termodinámicos cuantitativos en estado sólido incluyen la descomposición reportada que comienza a 160 °C y se completa a 165 °C (con un pico de DSC endotérmico a 162 °C y una entalpía de descomposición de 184 kJ·mol−1), y datos de estabilidad acelerada que informan una tasa de descomposición del 0.8% por mes a 40 °C y 75% de HR.[6]
En solución acuosa, la degradación de NMN se informa como de primer orden aparente a temperatura ambiente con una ecuación cinética lg(Ct)=0.0057t+4.8172 y tiempos reportados t0.9=95.58 h y t1/2=860.26 h, y el estudio afirma que la tasa de degradación está influenciada principalmente por la alta temperatura y el pH.[27]
Para respaldar las limitaciones prácticas de formulación, una fuente centrada en el producto recomienda la incorporación por debajo de 45 °C para prevenir la degradación térmica del enlace fosfodiéster e informa menos del 5% de degradación en pruebas aceleradas a 40 °C/75% de HR durante 3 meses para sistemas de baja humedad debidamente formulados.[28]
La vía principal de degradación del NMN se describe como la hidrólisis del enlace fosfodiéster que rinde nicotinamida y ribosa-5-fosfato, con dependencias del pH descritas como hidrólisis catalizada por ácido por debajo de pH 4.5 y escisión mediada por base por encima de pH 7.5.[28]
4.2 Estilbenoides
Los estilbenoides incluyen el resveratrol y compuestos relacionados que muestran una fuerte degradación dependiente del pH y del oxígeno, y su estabilidad en formulaciones reales puede desviarse de la simple extrapolación de Arrhenius debido a efectos de matriz y múltiples vías.[7, 12, 29]
En sistemas acuosos, se informa que el trans-resveratrol es estable a pH ácido, mientras que la degradación aumenta exponencialmente por encima de pH 6.8, y la vida media disminuye de 329 días a pH 1.2 a 3.3 minutos a pH 10.[12]
A pH 7.4, la cinética de la degradación del trans-resveratrol sigue una cinética de primer orden a través de las temperaturas investigadas, y la energía de activación se reporta como 84.7 kJ·mol−1.[12]
Se proporciona una justificación mecanística de que a pH ácido los grupos hidroxilo están protegidos de la oxidación por radicales por el H₃O⁺ cargado positivamente, mientras que en condiciones alcalinas los iones fenato aumentan la susceptibilidad a la oxidación y la formación de radicales fenoxilo, y el oxígeno en el medio promueve reacciones de radicales que conducen a la degradación.[12]
Experimentos independientes de estabilidad térmica en solución acuosa (19 mg·L−1) no informan cambios espectrales significativos después de 30 min hasta 70 °C, mientras que temperaturas más elevadas conducen a una disminución general de la absorbancia a 304 nm y a una disminución de la absorbancia a través de 270–350 nm, lo que indica una destrucción inducida térmicamente bajo condiciones hidrotérmicas.[30]
La interpretación mecanística de esos experimentos hidrotérmicos propone la escisión oxidativa del doble enlace y la formación de productos de degradación que contienen fenol, como hidroxi aldehídos, alcoholes e hidroxiácidos; las bandas de FTIR se interpretan como consistentes con la formación de aldehídos y ácidos carboxílicos a 100–120 °C.[30]
En matrices de comprimidos, se informa que la degradación del resveratrol sigue una cinética monoexponencial de primer orden con valores de k de 0.07140, 0.1937 y 0.231 meses−1 a 25, 30 y 40 °C, respectivamente, pero la relación ln(k) vs 1/T es no lineal y se clasifica como súper-Arrhenius, proponiendo los autores posibles reacciones secundarias, múltiples vías de reacción o efectos de matriz a temperaturas más altas.[7]
El mismo trabajo enfatiza que la extrapolación de Arrhenius no siempre permite determinar la cinética de degradación para el resveratrol en suplementos y que las pruebas aceleradas pueden llevar a estimaciones incorrectas, incluida la sobreestimación de la degradación.[7]
Para los fenólicos tipo estilbeno en sistemas secos, los tratamientos térmicos como la esterilización por vapor a 121 °C durante 20 min producen pérdidas medibles (por ejemplo, la pinosilvina disminuyó un 20.98% por área de pico), y el secado en estufa durante 24 h a 105 °C produce disminuciones >50% en el área de pico para varios fenólicos, mientras que el TGA indica temperaturas de inicio de descomposición por encima de ~200 °C para los sistemas de pinosilvina.[31]
4.3 Flavonoides
Los flavonoides muestran una sensibilidad de degradación por múltiples vías influenciada por el pH, la temperatura, el oxígeno y las interacciones de formulación como la unión a proteínas, y su comportamiento térmico en DSC/TGA puede involucrar descomposición y reblandecimiento solapados en lugar de una fusión simple.[9, 22, 24]
En soluciones amortiguadas, aumentar el pH del medio de 6.0 a 7.5 incrementa las constantes de velocidad de degradación de fisetina y quercetina en 24 y 12 veces, respectivamente (por ejemplo, k de fisetina de 8.30×10−3 a 0.202 h−1; k de quercetina de 2.81×10−2 a 0.375 h−1), y elevar la temperatura por encima de 37 °C aumenta k sustancialmente (por ejemplo, k de fisetina a 0.490 h−1 a 65 °C; k de quercetina a 1.42 h−1 a 65 °C).[24]
Los co-ingredientes proteicos pueden mitigar la degradación: con la adición de proteínas, los valores medidos de k disminuyen, incluyendo la k de la fisetina disminuyendo de 3.58×10−2 a rangos de hasta 1.76×10−2 h−1 y la k de la quercetina disminuyendo de 7.99×10−2 a rangos de hasta 3.80×10−2 h−1.[24]
Mecanísticamente, la inestabilidad química de los flavonoides se atribuye a los grupos hidroxilo y a una estructura de pirona inestable, y la estabilización por proteínas se atribuye principalmente a interacciones hidrofóbicas (con el SDS interrumpiendo la estabilización), destacándose las contribuciones de los enlaces de hidrógeno como algo que requerirá futuros ensayos cuantitativos.[24]
Para la quercetina a 90 °C cerca de la neutralidad, la cinética de degradación muestra fuertes efectos del pH: k aumenta aproximadamente cinco veces de pH 6.5 a 7.5, y se detectan intermedios de oxidación como la quercetina quinona, con productos finales típicos que incluyen el ácido protocatéquico (PCA) y el ácido floroglucinol carboxílico (PGCA).[22]
La narrativa mecanística asigna la primera pérdida medible a 370 nm a la conversión de quercetina en quinona y sugiere que la escisión del esqueleto de quinona rinde fenólicos más simples con absorbancia limitada, mientras que la desprotonación alcalina acelera la oxidación que afecta al anillo C y a la estructura de o-difenol del anillo B.[22]
En sistemas de alta temperatura (150 °C), la degradación y oxidación de la quercetina proceden rápidamente, con constantes de velocidad reportadas de 0.253 h−1 en nitrógeno y 0.868 h−1 en oxígeno y una fuerte aceleración (7.17 h−1) en oxígeno más colesterol; experimentalmente, la pérdida de quercetina aumenta del 7.9% a los 10 min (N₂) al 20.4% a los 10 min (O₂), mientras que en colesterol + oxígeno la quercetina disminuye al 10.9% restante después de 10 min.[26]
El análisis térmico indica además que la quercetina muestra un pequeño pico endotérmico en el rango de 90–135 °C asociado con una pequeña pérdida de masa (0.86 ± 0.33 % en peso), la descomposición se inicia a 230 °C, y una endotermia prominente de DSC a 303 °C se solapa con la descomposición; se argumenta que los enlaces de hidrógeno restringen el comportamiento tipo fusión y facilitan la descomposición al debilitar los enlaces químicos.[9]
Para la rutina (un glucósido de quercetina) y sus ésteres de ácidos grasos, el TGA indica que la rutina es térmicamente estable hasta 240 °C, mientras que los ésteres presentan temperaturas de degradación inicial más bajas (217–220 °C) y una mayor pérdida de masa en una etapa principal, y las energías de activación varían con el grado de conversión de 65 a 246 kJ·mol−1.[8]
4.4 Curcuminoides
La degradación de la curcumina depende fuertemente del pH e involucra vías oxidativas en muchas condiciones acuosas, mientras que la descomposición térmica y las interacciones de formulación pueden desplazar los inicios de degradación y los parámetros cinéticos aparentes.[10, 18, 32]
En mezclas de tampón/metanol a 37 °C, se informa que la degradación de la curcumina sigue una cinética de primer orden con k_obs aumentando drásticamente a medida que aumenta el pH (por ejemplo, 3.2×10−3 h−1 a pH 7.0 frente a 693×10−3 h−1 a pH 12.0), mientras que a pH 5.0 la curcumina es estable en los experimentos reportados.[10]
A pH 8.0, el análisis de Arrhenius rinde (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1, y la extrapolación al tampón acuoso sugiere una pérdida rápida bajo condiciones oxidantes (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]
Las nanoformulaciones micelares ralentizan drásticamente la degradación: en micelas poliméricas y micelas de Triton X-100 a pH 8.0 y 37 °C, los valores de k_obs reportados disminuyen a 0.9×10−3 y 0.6×10−3 h−1, con vidas medias de 777 ± 87 h y 1100 ± 95 h, que se afirma son ~300–500 veces más altas que la curcumina libre en tampón acuoso.[10]
Mecanísticamente, el trabajo incluido argumenta que la degradación de la curcumina no procede mediante escisión de cadena hidrolítica sino mediante oxidación rindiendo una biciclopentadiona como producto final, con la degradación de 1 mol de curcumina asociada con el consumo de 1 mol de O₂ y siendo el primer paso la desprotonación de los grupos hidroxilo a pH superior a 7.0.[10]
Un estudio de estabilidad separado relevante para el tracto gastrointestinal informa una cinética de primer orden aparente con alta linealidad (r² > 0.95) y proporciona energías de activación (en kcal·mol−1) que varían con el medio (más altas a pH 7.4 que en 0.1 N HCl), e informa que después de 12 h a 37 °C, más del 80% permaneció en 0.1 N HCl pero solo el 57% y 47% permaneció en tampones de fosfato de pH 6.8 y 7.4, respectivamente.[11]
A altas temperaturas (180 °C), los experimentos de tostado muestran una termolabilidad extrema, con solo el 30% de la curcumina inicial restante después de 5 minutos, y la interpretación mecanística vincula la escisión oxidativa a la intermediación del ácido ferúlico y a un paso de descarboxilación acelerado por la exposición al aire y temperaturas más altas.[33]
Los estudios de descomposición térmica de la curcumina y de sistemas poliméricos que contienen curcumina bajo nitrógeno muestran un comportamiento complejo: la descomposición de la curcumina pura comienza alrededor de 240 °C, mientras que la incorporación de curcumina en mezclas de PGA/PCL desplaza el máximo de degradación del PGA a temperaturas más bajas (por ejemplo, de 372 °C para la mezcla pura a 327 °C al 5% de curcumina), lo que implica que la incorporación de curcumina puede reducir la estabilidad térmica de la matriz.[18]
El mismo estudio centrado en polímeros vincula estos resultados a la relevancia de la fabricación afirmando que el procesamiento en estado fundido requiere que se garanticen tanto la estabilidad química de la matriz polimérica como la actividad biológica de los fármacos incorporados, y que el procesamiento de PGA o mezclas de PGA/PCL con curcumina debe llevarse a cabo a la temperatura más baja posible para prevenir la degradación del PGA.[18]
La estabilización de la curcumina bajo emulsificación de alto cizallamiento también se cuantifica en emulsiones de Pickering preparadas usando un mezclador de alto cizallamiento a 22,000 rpm durante 2 min: el almacenamiento a 20 °C en la oscuridad muestra que en una mezcla de aceite y curcumina no encapsulada aproximadamente la mitad de la curcumina se degrada después de 6 días y solo el 20% queda después de 16 días, mientras que un sistema de emulsión de Pickering retiene ~50% después de 16 días y extiende la vida media de 13 días a 28 días.[1]
Bajo exposición UV (6 W, 365 nm), el mismo sistema muestra ~50% de degradación después de 9 h y solo el 20% restante después de 24 h para la mezcla de aceite, mientras que la emulsión de Pickering retiene ~70% después de 9 h y ~45% después de 24 h y extiende la vida media de ~13 h a ~27 h para una pérdida del 50%.[1]
4.5 Tabla de resumen
La tabla a continuación consolida los parámetros cinéticos y termodinámicos representativos reportados a través de las clases de compuestos, enfatizando los valores más directamente utilizables para el modelado de procesos.
5. Operaciones unitarias de fabricación de alto cizallamiento
La fabricación de alto cizallamiento expone los compuestos termolábiles a campos de estrés mecánico que pueden aumentar la temperatura, la transferencia de oxígeno y el área interfacial, afectando así tanto la cinética de la reacción como los mecanismos dominantes, particularmente para los bioactivos sensibles al oxígeno y al pH.[13, 14, 17]
5.1 Procesamiento en estado fundido
El procesamiento en estado fundido se destaca en los sistemas polímero-fármaco como un escenario donde deben preservarse tanto la estabilidad del polímero como la actividad del fármaco, y se establece explícitamente que el procesamiento en estado fundido implica que debe garantizarse la estabilidad química de la matriz polimérica y la actividad biológica de los fármacos incorporados.[18]
In el sistema PGA/PCL–curcumina, la incorporación de curcumina afecta negativamente la estabilidad térmica del PGA, y los autores recomiendan procesar a la temperatura más baja posible para evitar la degradación del PGA, vinculando la caracterización de la estabilidad térmica al diseño del proceso.[18]
5.2 Homogeneización a alta presión y microfluidización
La homogeneización a alta presión somete a los fluidos a un alto estrés mecánico cuando fluyen a través de una válvula de entrehierro estrecho; en el orificio, el fluido se somete a una acción de cizallamiento y fenómenos adicionales como cavitación, turbulencia, colisión e impacto contribuyen a los efectos de cizallamiento.[14]
La HPH opera a presiones elevadas de más de 100 MPa y puede generar presiones de hasta 400 MPa, y la presión aplicada, el número de ciclos/pasadas y la temperatura de entrada se describen como factores clave que afectan la extractabilidad y estabilidad de los fitoquímicos.[14]
Cuantitativamente, la revisión de HPH informa cambios en la composición como disminuciones graduales en el ácido L-ascórbico (1.7%, 4.6%, 10.7%) a 100, 200, 300 MPa y disminuciones de polifenoles (por ejemplo, 10.6%, 6.0%, 1.4%) en el zumo de manzana a 100, 200, 300 MPa, lo que ilustra que el nivel de presión puede correlacionarse con pérdidas en compuestos sensibles a la oxidación dependiendo de la matriz y la actividad enzimática.[14]
A escala de formulación, la microfluidización puede producir emulsiones estables con una retención cuantificada de fenólicos: para emulsiones W/O/W, se informaron condiciones óptimas del microfluidizador como 148 MPa y siete ciclos rindiendo gotitas de 105.3 ± 3.2 nm y PDI 0.233 ± 0.020, y después de 35 días la retención de fenólicos fue del 68.6% con una retención de actividad antioxidante del 89.5%.[2]
Un estudio de encapsulación separado informa un enfoque combinado de alto cizallamiento y microfluidización: las dispersiones liposomales se homogeneizaron a 9500 rpm durante 10 min y luego se pasaron cinco veces a través de un microfluidizador a 25,000 psi antes del secado por pulverización, demostrando que las secuencias industrialmente realistas pueden combinar el cizallamiento y el secado térmico posterior.[3]
Las revisiones de homogeneización a ultra alta presión (UHPH) enfatizan el cizallamiento extremo y los impactos dentro de la válvula, con condiciones reportadas como fluidos bombeados a más de 200 MPa (típicamente 300 MPa) y menos de 0.2 s de tiempo de residencia en la válvula a Mach 3, y con nanofragmentación de microorganismos, coloides y biopolímeros a 100–500 nm.[34]
5.3 Mezclado de alto cizallamiento
El mezclado de alto cizallamiento se utiliza a menudo como un paso de pre-emulsificación o dispersión y puede generar por sí mismo aumentos significativos de temperatura y entornos oxidativos, influyendo así en la degradación incluso antes de las operaciones posteriores.[13]
En un modelo de bebida, la homogeneización de alto cizallamiento durante 10 min a velocidades de rotación crecientes aumentó la temperatura de salida (de 4.1 ± 0.7 °C a 0 rpm a 41 ± 1.2 °C a 20,000 rpm) y se asoció con una pérdida sustancial de ácido ascórbico (42.6% de reducción a 20,000 rpm).[13]
En un sistema de emulsión Pickering de curcumina, se utilizó el mezclado de alto cizallamiento a 22,000 rpm durante 2 min para formar emulsiones, tras lo cual se cuantificaron las mejoras de estabilidad a través de una degradación más lenta y una vida media prolongada tanto en almacenamiento como bajo estrés UV, vinculando la estructuración interfacial de alto cizallamiento con los resultados de estabilidad química.[1]
5.4 Molienda mecanoquímica
El procesamiento mecanoquímico (por ejemplo, molienda de bolas) puede producir dispersiones sólidas amorfas y alterar la estabilidad al cambiar la forma del estado sólido, mezclando a nivel molecular y permitiendo interacciones intermoleculares fuertes como los enlaces de hidrógeno.[15]
Para las ASD e inclusiones de fisetina, la molienda se realizó a temperatura ambiente con una frecuencia de 30 Hz y un tiempo de 20 min, y el análisis posterior de TG/DSC se realizó bajo nitrógeno para cuantificar la estabilidad térmica y el comportamiento de la Tg.[15]
5.5 Secado por pulverización
El secado por pulverización se describe como una de las técnicas más utilizadas para producir extractos vegetales secos, y se afirma que las altas temperaturas durante el secado por pulverización tienen efectos potencialmente perjudiciales sobre los (poli)fenoles termolábiles.[3, 20]
En un estudio de encapsulación de polifenoles, el secado por pulverización se realizó con una temperatura de aire de entrada de 150 ± 5 °C y una temperatura de salida de 90 ± 5 °C, mientras los autores afirman que la cantidad de (poli)fenoles disminuyó debido a la exposición al oxígeno y al calor durante el secado por pulverización, motivando la encapsulación para preservar las propiedades funcionales.[3]
En un estudio de preformulación de extractos, las condiciones del proceso del secador por pulverización (temperatura de entrada, tasa de flujo de alimentación, relación de dióxido de silicio coloidal) se evaluaron por sus efectos en las respuestas, y se utilizaron métodos de Arrhenius para determinar los parámetros cinéticos de descomposición, incluyendo el orden de reacción, el tiempo de fracción descompuesta y la constante de velocidad.[20]
5.6 Tabla de resumen
La tabla a continuación resume los perfiles de estrés y los ejemplos de impactos cuantitativos reportados para las operaciones unitarias que imponen alto cizallamiento y/o exposición térmica intensa.
6. Modelos integrados de estabilidad–proceso
Las fuentes incluidas proporcionan los componentes básicos para un marco predictivo integrado en el que los resultados de estabilidad se calculan a partir de los historiales térmicos de las operaciones unitarias y los microentornos fisicoquímicos (pH, oxígeno, actividad del agua) respetando los umbrales de transición termodinámica.[4, 14]
6.1 Mapeo de tiempo-temperatura-cizallamiento
Un enfoque de mapeo práctico puede utilizar la cinética (k, (E_a), vida media) junto con perfiles de tiempo-temperatura medidos o inferidos de la operación unitaria para calcular la conversión esperada, utilizando al mismo tiempo los umbrales de transición de estado (Tg, inicio de fusión, inicio de descomposición) como límites que pueden cambiar los mecanismos o aumentar las tasas.[4, 15]
Por ejemplo, un modelo de fase en solución de pseudo-primer orden para el NRCl puede parametrizarse utilizando las energías de activación de Arrhenius (75.4–82.8 kJ·mol−1) y la observación de que un aumento de 10 °C duplica aproximadamente la k_obs, permitiendo la traducción de experimentos en tampón validados a excursiones térmicas cortas en la fabricación.[4]
Para la curcumina, la sensibilidad a la temperatura puede parametrizarse utilizando (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 a pH 8.0 y la fuerte dependencia reportada de k_obs respecto al pH, que juntas permiten predecir las pérdidas durante los mantenimientos acuosos o los pasos de emulsificación calentados donde el pH local es neutro-básico.[10]
Para el trans-resveratrol, el colapso de la vida media impulsado por el pH (de cientos de días a minutos a medida que aumenta el pH) implica que los resultados de estabilidad durante el procesamiento pueden estar dominados por el pH microambiental más que por la temperatura del granel, y el modelado de Arrhenius a pH 7.4 puede usarse para exposiciones a temperaturas modestas con (E_a)=84.7 kJ·mol−1.[12]
6.2 QbD y espacio de diseño
La interpretación de la Calidad por Diseño (QbD) se apoya en estudios que evalúan explícitamente cómo los parámetros del proceso y las matrices de formulación alteran los mecanismos de degradación, incluyendo hallazgos de que las pruebas aceleradas pueden fallar en predecir la vida útil cuando ocurre un comportamiento que no es de Arrhenius o efectos de matriz.[7, 29]
Para los comprimidos de resveratrol, la conclusión de que los enfoques de Arrhenius pueden sobreestimar la degradación en las pruebas aceleradas motiva la definición de espacios de diseño utilizando tanto el entendimiento mecanístico como los datos multitemperatura en lugar de una única condición acelerada.[7, 29]
Para los sistemas de marcadores de flavonoides secados por pulverización, se informa explícitamente que los excipientes influyen en el orden cinético y en los valores del tiempo hasta la fracción descompuesta, indicando que la composición de la formulación es parte del espacio de diseño de estabilidad en lugar de un fondo fijo.[20]
6.3 PAT y especificidad analítica
El monitoreo preciso del proceso requiere especificidad analítica porque los productos de degradación pueden confundir los ensayos espectroscópicos más simples, particularmente para los polifenoles.[12]
Para el trans-resveratrol, se informa que se confirmó la especificidad por HPLC y UPLC, mientras que la espectroscopia UV/VIS dio como resultado concentraciones de trans-resveratrol falsamente más altas bajo condiciones donde no era estable (pH alcalino, luz, temperatura aumentada), enfatizando la necesidad de métodos que indiquen estabilidad en la analítica de procesos.[12]
7. Estrategias de mitigación
Los enfoques de mitigación en las fuentes incluidas enfatizan la restricción de la exposición a aceleradores conocidos (calor, oxígeno, pH alto, UV) y el uso de arquitecturas de formulación que reduzcan la movilidad molecular, protejan las interfaces o coloquen al activo en microentornos menos reactivos.[10, 13, 17]
7.1 Encapsulación y dispersiones
La encapsulación en sistemas micelares o particulados puede estabilizar sustancialmente los compuestos termolábiles al limitar el contacto con el agua, el oxígeno y las especies reactivas y al alterar la accesibilidad ácido-base de los grupos funcionales clave.[1, 10]
Para la curcumina, la solubilización micelar reduce la k_obs a 0.6–0.9×10−3 h−1 y extiende la vida media a 777–1100 h, y esta estabilización se atribuye a la prevención de la desprotonación de los hidroxilos dentro de un núcleo de micela hidrofóbico, que se describe como el primer paso de la degradación.[10]
Las emulsiones de Pickering proporcionan una barrera física: se afirma que la presencia de una barrera física densa en la interfaz dificulta la degradación de la curcumina, y cuantitativamente el sistema de formación de barrera extiende la vida media de almacenamiento de 13 días a 28 días y la vida media UV de ~13 h a ~27 h.[1]
Los sistemas portadores derivados de ciclodextrinas proporcionan otra estrategia: los clatratos de resveratrol–β-ciclodextrina muestran eventos térmicos que incluyen la liberación de agua cerca de los 50 °C y eventos de degradación a temperaturas más altas, y las energías libres de unión (por ejemplo, −86 kJ·mol−1 por MM/PBSA) cuantifican interacciones de inclusión fuertes.[25]
La encapsulación en nanoesponjas de resveratrol elimina su endotermia de fusión por DSC y proporciona fotoprotección: el resveratrol libre muestra un 59.7% de degradación en 15 min bajo exposición UV mientras que las nanoesponjas de resveratrol proporcionan una protección aproximadamente del doble, consistente con la encapsulación que previene la exposición directa a los UV.[16]
Las dispersiones sólidas amorfas pueden diseñarse mediante molienda mecanoquímica, y se identifica explícitamente el enlace de hidrógeno entre la fisetina y los grupos éster de Eudragit®, proporcionando una base mecanística para la miscibilidad y la Tg alterada que puede estabilizar frente a cambios en el comportamiento de disolución dependientes de la cristalización.[15]
Selección de excipientes y portadores
La selección de excipientes puede alterar los mecanismos cinéticos y los resultados de estabilidad, como se informa en los sistemas de extractos de plantas secados por pulverización donde el orden de reacción y los tiempos de fracción descompuesta difieren según las mezclas de excipientes, indicando una cinética de degradación dependiente de los mismos.[20]
Los co-ingredientes proteicos pueden estabilizar los flavonoides mediante interacciones hidrofóbicas, disminuyendo los valores de k para la fisetina y la quercetina, y la interrupción de estas interacciones por SDS respalda la interpretación de que la unión hidrofóbica es un mecanismo estabilizador clave.[24]
Controles de ingeniería de procesos
Los controles de proceso que reducen la exposición térmica y el contacto con el oxígeno están directamente respaldados por múltiples conjuntos de datos.[5, 18]
Para el NRCl, la evidencia de DSC/qNMR indica que superar la región de inicio de fusión (~120–130 °C) puede producir una degradación extremadamente rápida, respaldando límites superiores estrictos para la temperatura y el tiempo de residencia en operaciones de estado sólido calentadas.[4]
Para el NRH, la diferencia entre la vida media en aire y en N₂ a 25 °C implica que la inertización y la exclusión de oxígeno pueden ser determinantes, y los autores informan que las muestras bajo una manta de N₂ a 4 °C no muestran degradación detectable después de 60 días, mientras que las muestras a 4 °C en aire muestran ~10% de degradación.[5]
Para la homogeneización de alto cizallamiento, la observación directa de que el aumento de las rpm incrementa la temperatura de salida y se asocia con una mayor pérdida de ácido ascórbico sensible a la oxidación respalda las medidas de ingeniería que limitan el calentamiento impulsado por el cizallamiento (por ejemplo, camisas de refrigeración, tiempos de mezclado más cortos, adición por etapas).[13]
Para el secado por pulverización, la afirmación de que la exposición al oxígeno y al calor disminuye los (poli)fenoles y que las altas temperaturas pueden ser perjudiciales para los fenólicos termolábiles respalda opciones como la reducción de la temperatura de salida cuando sea factible y el uso de la encapsulación para reducir la sensibilidad a la oxidación y al calor.[3]
Antioxidantes y gestión del oxígeno
Las estrategias de antioxidantes y gestión del oxígeno están respaldadas mecanísticamente en todos los conjuntos de datos de polifenoles.[12, 22]
Para la quercetina a 90 °C, los antioxidantes como la cisteína reducen la k, con 200 μmol·L−1 de cisteína produciendo una reducción de k de ~43% en comparación con el control, y la interpretación mecanística considera la estabilización de la quercetina quinona y los efectos de desactivación de radicales.[22]
Para el trans-resveratrol, se informa explícitamente que el oxígeno promueve reacciones de radicales que conducen a la degradación, respaldando las atmósferas de procesamiento inertes o las barreras de oxígeno cuando sea factible para el procesamiento acuoso alcalino/neutro.[12]
En los sistemas liposomales, se informa que el resveratrol limita la oxidación del estigmasterol al neutralizar los radicales libres y se integra en las bicapas lipídicas aumentando la rigidez, reduciendo la permeabilidad al oxígeno y a los agentes oxidantes, mejorando así la estabilidad térmica y oxidativa del sistema.[35]
Discusión
A través de la base de evidencia sintetizada aquí, el patrón cuantitativo más fuerte es que el microentorno químico (pH, oxígeno, presencia de agua) puede dominar los resultados de estabilidad incluso a temperaturas modestas, y que varios bioactivos exhiben discontinuidades de estabilidad agudas en umbrales de transición térmica específicos.[4, 5, 12]
Para los precursores de NAD⁺, el conjunto de datos de NRCl destaca un régimen dual: en solución acuosa, la hidrólisis de pseudo-primer orden puede modelarse con energías de activación de Arrhenius y un aumento de la velocidad de aproximadamente el doble por cada 10 °C, mientras que en el estado sólido una región estrecha alrededor de 120–130 °C corresponde a la fusión seguida inmediatamente por una descomposición rápida.[4]
Para el resveratrol, surge un riesgo de proceso dominante de la sensibilidad al pH: la vida media colapsa desde largas duraciones a pH ácido hasta minutos a pH alto, mientras que el oxígeno promueve reacciones de radicales, indicando que las operaciones de alto cizallamiento que aumentan la transferencia de oxígeno y la alcalinidad local podrían ser desproporcionadamente dañinas incluso si la temperatura del granel permanece moderada.[12]
Para los flavonoides, la oxidación a través de intermedios de quinona y los mecanismos de desprotonación dependientes del pH (quercetina) se combinan con la oxidación a alta temperatura y el acoplamiento de cadena radicalaria (por ejemplo, oxígeno más colesterol), lo que sugiere que las formulaciones que contienen lípidos y la exposición al oxígeno pueden amplificar fuertemente las vías de pérdida oxidativa.[22, 26]
Para la curcumina, existe una tensión mecanística entre las narrativas impulsadas por la hidrólisis (en algunos trabajos sobre tampones gastrointestinales) y las narrativas impulsadas por la autooxidación (en trabajos centrados en micelas), pero ambas convergen en un fuerte efecto del pH y en el papel protector de los microentornos hidrofóbicos y la limitación de oxígeno.[11, 32]
A nivel de operación unitaria, los procesos de alto cizallamiento pueden actuar principalmente como aceleradores indirectos al generar calor y aumentar la susceptibilidad oxidativa; esto se demuestra directamente en la homogeneización de alto cizallamiento donde la velocidad de rotación aumenta la temperatura de salida y coincide con la pérdida oxidativa de ácido ascórbico.[13]
La HPH/UHPH introducen una complejidad adicional porque la región de la válvula impone un cizallamiento extremo, cavitación y turbulencia, y puede generar temperaturas locales altas, aunque los tiempos de residencia pueden ser muy cortos (por ejemplo, <0.2 s en descripciones de UHPH), lo que implica que los resultados químicos pueden depender de si la degradación está controlada por procesos radicales rápidos, pasos limitados por la difusión o pasos de activación térmica más lentos.[14, 34]
Finalmente, varias fuentes destacan que el modelado de estabilidad debe validarse mecanísticamente en la matriz relevante: los datos de comprimidos de resveratrol muestran un comportamiento que no es de Arrhenius y efectos de matriz que limitan la extrapolación general de Arrhenius de las pruebas aceleradas, y los marcadores de extractos de plantas secados por pulverización muestran órdenes cinéticos y tiempos de fracción descompuesta dependientes de los excipientes.[7, 20]
Conclusiones
Los marcadores cuantitativos de transición termodinámica (DSC/TGA) y la cinética de degradación (k, t_(1/2), (E_a), energías de activación dependientes de la conversión) proporcionan una base relevante para el proceso para diseñar condiciones de fabricación que preserven la potencia de los compuestos de longevidad termolábiles y bioactivos relacionados.[4, 8, 9]
Para los precursores de NAD⁺, el NRCl presenta una ventana de procesamiento térmico estrecha cerca de la fusión seguida de una descomposición rápida, mientras que la cinética acuosa muestra un comportamiento de pseudo-primer orden dependiente del pH con energías de activación de 75–83 kJ·mol−1 que pueden parametrizar los modelos de exposición térmica.[4]
Para el resveratrol, el pH y el oxígeno son variables dominantes, con la vida media colapsando de cientos de días a pH ácido a minutos a pH alto, y las matrices de formulación pueden producir un comportamiento que no es de Arrhenius que complica la extrapolación de las pruebas aceleradas.[7, 12]
Para los flavonoides y curcuminoides, las vías de oxidación (intermedios de quinona para la quercetina; autooxidación para la curcumina) motivan estrategias de control de oxígeno y encapsulación hidrofóbica, las cuales se ha demostrado cuantitativamente que extienden la vida media en órdenes de magnitud en sistemas micelares y de manera material en emulsiones de Pickering producidas bajo mezclado de alto cizallamiento.[1, 10, 22, 32]
Para las operaciones unitarias de alto cizallamiento, la evidencia disponible muestra que el cizallamiento puede elevar la temperatura y promover la oxidación (mezclado de alto cizallamiento) y que los procesos de alta presión basados en válvulas generan cizallamiento extremo y cavitación, siendo la presión, el recuento de pasadas y la temperatura de entrada variables de estrés clave; estos conocimientos respaldan la implementación del mapeo de tiempo-temperatura-cizallamiento y la PAT utilizando analíticas que indiquen la estabilidad.[12–14]
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.[20]
