الاستقرار الديناميكي الحراري وحركية التحلل للمركبات المرتبطة بطول العمر والحساسة للحرارة تحت إجهاد التصنيع عالي القص

الملخص

غالبًا ما تتعرض المركبات المرتبطة بطول العمر والحساسة للحرارة والمكونات الحيوية البوليفينولية لإجهادات حرارية وأكسدية وتغيرات في الرقم الهيدروجيني (الأس الهيدروجيني) وميكانيكية مقترنة أثناء التصنيع (مثل الخلط عالي القص، والتجانس عالي الضغط، والتجفيف بالرذاذ)، مما يمكن أن يسرع التدهور الكيميائي ويقلل الفعالية المُسَلَّمة. وعليه، تبرز الحاجة إلى بارامترات استقرار كمية وذات صلة بالعمليات لتحديد مساحات التصميم القابلة للتصنيع ولتوجيه استراتيجيات التركيب الوقائي.[1–3]

تركز الطرق المتبعة في هذا التركيب على الأدلة الكمية المستخلصة من الدراسات التي تبلغ عن (أ) الانتقالات الديناميكية الحرارية/الحرارية بواسطة قياس السعرات المسحوبة التفاضلي/التحليل الوزني الحراري (DSC/TGA) (الإنصهار، بداية التحلل، انتقالات الزجاج، وسلوك فقدان الكتلة المرحلي) و(ب) حركيات التدهور (نماذج الرتبة الأولى/شبه الرتبة الأولى، طاقات تنشيط أرهينيوس، اعتمادات الرقم الهيدروجيني، ومقاييس الوقت حتى تحلل الجزء) لأسلاف NAD⁺ (NR/NRH/NMN)، والستيلبينويدات (الأنظمة المرتبطة بالريَسفيراترول)، والفلافونويدات (الكيرسيتين، الفيسيتين، الروتين/الإسترات)، والكركومينويدات.[4–11]

تُظهر النتائج أن العديد من مركبات طول العمر النموذجية تمتلك نوافذ معالجة حرارية ضيقة في حالات فيزيائية محددة. يُبدي كلوريد النيكوتيناميد ريبوسيد (NRCl) بداية انصهار عند 120.7 ± 0.3 درجة مئوية مع تحلل سريع بعد الانصهار (على سبيل المثال، تدهور بنسبة 98% عند 130 درجة مئوية بواسطة التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي الكمي qNMR)، بينما يتبع التدهور المائي حركيات شبه الرتبة الأولى مع طاقات تنشيط تبلغ 75.4–82.8 كيلوجول·مول⁻¹ اعتمادًا على الرقم الهيدروجيني.[4]

بالنسبة للـ ترانس-ريَسفيراترول (trans-resveratrol)، تعتمد حركيات التدهور بقوة على الرقم الهيدروجيني ودرجة الحرارة (على سبيل المثال، انخفاض نصف العمر من 329 يومًا عند الرقم الهيدروجيني 1.2 إلى 3.3 دقائق عند الرقم الهيدروجيني 10)، وقد يكون الاستقراء للاختبار المعجل غير تابع لمعادلة أرهينيوس في مصفوفات الأقراص.[7, 12]

يمكن لعمليات الوحدات ذات القص العالي أن تحفز تسخينًا محليًا وبيئات مؤكسدة، كما يتضح من زيادة التجانس عالي القص لدرجة حرارة المخرج مع سرعة الدوران وتزامنه مع فقدان حمض الأسكوربيك بنسبة 42.6% عند 20,000 دورة في الدقيقة، ومن آليات التجانس عالي الضغط التي تتضمن قص الصمامات، والتجويف، والاضطراب عند >100 ميغاباسكال.[13, 14]

تؤكد الاستنتاجات على دمج بيانات الانتقال الديناميكي الحراري (DSC/TGA/Tg) مع النماذج الحركية (أرهينيوس، وغير التابعة لأرهينيوس، والطرق متساوية التحول) لإنتاج خرائط الوقت-درجة الحرارة-القص ولاختيار استراتيجيات التخفيف عقلانيًا بما في ذلك التغليف، والتشتتات الصلبة غير الكريستالية، وأنظمة السيكلوديكسترين/الإسفنج النانوي، والتحكم في الأكسجين، وتقليل القص/درجة الحرارة.[15–18]

الكلمات المفتاحية: المواد الحيوية النشطة الحساسة للحرارة؛ حركيات التدهور؛ أرهينيوس؛ قياس السعرات المسحوبة التفاضلي (DSC)؛ التحليل الوزني الحراري (TGA)؛ التجانس عالي الضغط؛ التجفيف بالرذاذ؛ أسلاف NAD⁺

1. المقدمة

يتم تركيب المركبات ذات الصلة بطول العمر بشكل متزايد كمكملات غذائية، وأغذية وظيفية، وأنظمة توصيل متقدمة، مما يحفز مسارات التصنيع التي تعرّض المواد الفعالة لمغريات إجهاد مجتمعة تشمل التسخين، والاتصال بالأكسجين، ونشاط الماء، وتغيرات الرقم الهيدروجيني، ومدخلات الطاقة الميكانيكية المكثفة.[3, 5, 14, 19]

بالنسبة لكيمياء أسلاف NAD⁺، يُعد الاستقرار المائي وفي الحالة الصلبة أمرًا محوريًا نظرًا لأن التفاعل يمكن أن يحدث عبر التحلل المائي للزخارف الغليكوزيدية أو المرتبطة بالفوسفات، ولأن درجات حرارة المعالجة يمكن أن تتجاوز عتبات الانتقال في الحالة الصلبة التي تسبق التحلل السريع.[4, 6]

بالنسبة للبوليفينولات والمواد الفعالة النباتية ذات الصلة، تشمل قيود الاستقرار الأكسدة التلقائية، والتحول الإبيميري (التماكب الفراغي)، والأكسدة الأنزيمية إلى الكبينونات، والتي تكون حساسة لدرجة الحرارة، والرقم الهيدروجيني، وأيونات المعادن، وتوافر الأكسجين أثناء المعالجة.[17]

التداعيات العملية هي أن تصميم التصنيع لا يمكن أن يعتمد فقط على درجة الحرارة الاسמית للكتلة؛ بل يجب بدلاً من ذلك أن يدمج (أ) المؤشرات الديناميكية الحرارية مثل انتقال الزجاج، والانصهار، وبداية التحلل و(ب) النماذج الحركية التي تلتقط اعتماد التدهور على الوقت، ودرجة الحرارة، والرقم الهيدروجيني، والأكسجين، و(حيثما يمكن قياسه) مدخلات الطاقة الميكانيكية.[4, 9, 10, 14, 15]

تجمع هذه الورقة الأدلة الكمية حول مركبات طول العمر النموذجية والمواد الحيوية النشطة ذات الصلة التي توفر المصادر المضمنة لها انتقالات ديناميكية حرارية صريحة و/أو بارامترات حركية، وهي تربط تلك البيانات بملفات إجهاد وحدات القص العالي بما في ذلك الخلط عالي القص، والتجانس عالي الضغط/المائع الدقيق، والطحن الكيميائي الميكانيكي، والتجفيف بالرذاذ.[1, 14, 15, 20]

2. الإطار الديناميكي الحراري

يتم تقييم الاستقرار الديناميكي الحراري في سياقات التصنيع تشغيليًا باستخدام الأحداث الحرارية القابلة للقياس (DSC/TGA) وموصوفات الحالة (مثل غير بلوري مقابل بلوري؛ درجة حرارة انتقال الزجاج) التي تشير إلى متى ينتقل المركب أو التركيبة إلى حالات ذات حركية جزيئية أعلى وبالتالي معدلات تفاعل أعلى أو آليات مختلفة.[4, 9, 15]

2.1 طاقة جيبس الحرة واستقرار الطور

تحسب العديد من المصادر المضمنة صراحةً تغيرات طاقة جيبس الحرة لعمليات التدهور أو التدمير الحراري، مما يوفر مقياسًا ديناميكيًا حراريًا للجدوى في ظل ظروف محددة.[8, 19]

بالنسبة لبورات الـ NR، تم تقييم تلقائية التدهور عبر حساب طاقة جيبس الحرة، مع الإبلاغ عن (ΔG) كـ 2.43 كيلوعرة·مول⁻¹.[19]

بالنسبة للروتين وإسترات الروتين للأحماض الدهنية في ظل ظروف الانحلال الحراري، كانت قيم (ΔG) موجبة (84–245 كيلوجول·مول⁻¹) إلى جانب قيم (ΔH) الموجبة (60–242 كيلوجول·مول⁻¹)، مما يشير إلى ملف انحلال حراري ماص للحرارة وغير تلقائي في التحليل المُبلغ عنه.[8]

من حيث الشكلية الحركية، تطبق العديد من المصادر أيضًا علاقات حالة الانتقال والطاقة الحرة، مثل استخدام لتفسير تنشيط التحلل المائي في نظام مركب سبيروبورات الكركومين.[21]

2.2 انتقال الزجاج، والانصهار، وبداية التحلل

يوفر قياس السعرات المسحوبة التفاضلي (DSC) والتحليل الوزني الحراري (TGA) علامات متكاملة لمخاطر العمليات: يمكن لأحداث الانصهار أو التليين أن تزيد الانتشار بشكل حاد وتسمح بالتحويل الكيميائي السريع، ويمكن لبداية فقدان الكتلة في التحليل الوزني الحراري أن تشير إلى بداية التحلل غير القابل للاسترجاع حتى في الحالة الصلبة الظاهرة.[4, 9, 15]

بالنسبة لكلوريد النيكوتيناميد ريبوسيد (NRCl)، يشير قياس السعرات المسحوبة التفاضلي (DSC) إلى بداية الانصهار عند 120.7 ± 0.3 درجة مئوية وذروة انصهار عند 125.2 ± 0.2 درجة مئوية، يليه مباشرة حدث طارد للحرارة حاد يبلغ ذروته عند 130.8 ± 0.3 درجة مئوية.[4]

تماشيًا مع تسلسل أحداث قياس السعرات المسحوبة التفاضلي (DSC)، يُظهر تحديد الكمية بالرنين المغناطيسي النووي الكمي (qNMR) تدهورًا محدودًا عند 115 درجة مئوية (2%) ولكن فقدانًا سريعًا عند منطقة الانصهار وما فوقها (7% عند 120 درجة مئوية؛ 55% عند 125 درجة مئوية؛ 98% عند 130 درجة مئوية؛ وتبقى فقط 0.45% من الـ NR عند 140 درجة مئوية).[4]

بالنسبة للمونوكلورتيد (NMN)، يفيد أحد المصادر بأن المركب يتحلل بدلاً من إظهار انتقال انصهار واضح، حيث يبدأ التحلل عند 160 درجة مئوية ويكتمل بحلول 165 درجة مئوية وذروة ماصة للحرارة في قياس السعرات المسحوبة التفاضلي عند 162 درجة مئوية مع انطواء حراري للتحلل يبلغ 184 كيلوجول·مول⁻¹.[6]

بالنسبة للكيرسيتين، يشير تفسير قياس السعرات المسحوبة التفاضلي والتحليل الوزني الحراري (DSC/TGA) المجتمعي إلى أن الماص الحراري الشديد لـ قياس السعرات المسحوبة التفاضلي (الذروة عند الحد الأقصى 303 درجة مئوية) يُعزى خطأً بشكل شائِع إلى الانصهار، بينما يشير التحليل الوزني الحراري (TGA) إلى أن التحلل يبدأ عند 230 درجة مئوية ويتداخل الماص الحراري مع فقدان الكتلة المستمر؛ و«حرارة الانصهار» المُبلغ عنها لذروة 303 درجة مئوية هي 69–75 كيلوجول·مول⁻¹.[9]

بالنسبة للفيسيتين، يُظهر التحليل الوزني الحراري (TGA) فقدان كتلة طفيفًا (~5%) يُعزى إلى تبخر الماء من العينة البلورية وحدث فقدان كتلة رئيسي (~30.6%) عند 369.6 درجة مئوية يُعزى إلى تحلل الجزيء.[15]

بالنسبة للكركومين تحت غاز النيتروجين الخامل، تفيد إحدى الدراسات أن الكركومين الخام يظهر عملية تحلل معقدة تبدأ حول 240 درجة مئوية (فقدان كتلة بنسبة 5%) مع ذروة في التحليل الوزني التفاضلي (DTGA) عند 347 درجة مئوية و37% من البقايا المتبقية عند 600 درجة مئوية (عند 10 درجات مئوية·دقيقة⁻¹).[18]

2.3 الاستقرار غير البلوري والبلوري

قد تحسن التركيبات غير البلورية الذوبانية والتوافر البيولوجي ولكنها يمكن أن تغير السلوك الحراري والاستقرار عن طريق زيادة الحركة الجزيئية نسبة إلى الأشكال البلورية، مما يجعل درجة حرارة انتقال الزجاج (Tg) بارامتر استقرار حرجًا.[15, 16]

تُظهر التشتتات الصلبة غير البلورية للفيسيتين المُحضرة كيميائيًا ميكانيكيًا (ASDs) قيم Tg قابلة للقياس في عمليات التسخين الثانية وتُظهر تحولات تركيبة في Tg تتسق مع القابلية للامتزاج: تُظهر Eudragit® L100/EPO الخام Tg عند 147.1/55.4 درجة مئوية، بينما تُظهر التشتتات الصلبة غير البلورية للفيسيتين قيم Tg مثل 144.2/71.8 درجة مئوية و145.9/76.7 درجة مئوية اعتمادًا على البوليمر وتحميل الدواء.[15]

بالنسبة للإسفنج النانوي للريَسفيراترول والأوكسيرَسفيراترول، يُظهر قياس السعرات المسحوبة التفاضلي (DSC) أن الماص الحراري للانصهار للريَسفيراترول (266.49 درجة مئوية) يختفي في تركيبات الإسفنج النانوي، وهو ما يعزوه المؤلفون إلى التغليف والتحول المحتمل إلى الحالة غير البلورية لجزيئات الدواء داخل مصفوفة الإسفنج النانوي.[16]

بالنسبة للكيرسيتين، يُقترح أن الروابط الهيدروجينية تعمل على تقييد التليين الشبيه بالانصهار وتسهيل التحلل من خلال إضعاف الروابط، ويخلص تفسير قياس السعرات المسحوبة التفاضلي والتحليل الوزني الحراري (DSC/TGA) المجتمعي إلى أن الكيرسيتين لا ينصهر ببساطة بل يخضع لعملية تحلل متداخلة واسترخاء هيكلي/تليين في نطاق 150–350 درجة مئوية.[9]

3. نماذج وبارامترات حركيات التدهور

تستخدم المصادر المضمنة مجموعة من النماذج الحركية (الرتبة الأولى، شبه الرتبة الأولى، الرتبة الأعلى أو الأشكال السينية) ومعالجات اعتماد درجة الحرارة (أرهينيوس، وفي بعض الحالات، السلوك غير التابع لأرهينيوس)، مدفوعة غالبًا باعتماد الرقم الهيدروجيني والتدهور المعقد متعدد المسارات.[4, 7, 22]

3.1 نماذج رتبة التفاعل

يُعد نموذج الرتبة الأولى المتكامل الأساس المستخدَم على نطاق واسع لتدهور مرحلة المحلول والذي يظهر في دراسات متعددة متضمنة كملاءمة أساسية لبيانات التركيز-الزمن تحت رقم هيدروجيني ودرجة حرارة مضبوطين.[4, 11, 12]

بالنسبة لكلوريد النيكوتيناميد ريبوسيد (NRCl) في المحاليل المائية المخزنة، يتم وصف التدهور بأنه شبه الرتبة الأولى، ويتم تبرير شكل شبه الرتبة الأولى هذا بواسطة أنظمة المحاليل التي تحافظ على تراكيز OH⁻/H₃O⁺ في فائض كبير وثابتة تقريبًا بالنسبة لتركيز الـ NR.[4, 23]

بالنسبة للفيسيتين والكيرسيتين في مخفوق الفوسفات، يتم تقديم النتائج المُبلغ عنها كثوابت معدل تدهور الرتبة الأولى k (ساعة⁻¹) والتي تزيد بقوة مع الرقم الهيدروجيني ودرجة الحرارة.[24]

بالنسبة للكيرسيتين عند 90 درجة مئوية بالقرب من الرقم الهيدروجيني المتعادل (6.5–7.5)، تم تنفيذ نموذج سينويدي (سيغمويدي) وتمت مقارنته بنموذج الرتبة الأولى، حيث أسفر النموذج السينويدي عن قيم k أعلى بـ 2.3–2.5 مرة من ملاءمات الرتبة الأولى وتفسير مختلف لنصف العمر عند الرقم الهيدروجيني 7.5.[22]

بالنسبة لمؤشرات المستخلصات النباتية المجففة بالرذاذ، تم الإبلاغ عن رتب تفاعل ظاهرية مختلفة اعتمادًا على أنظمة السواغ، بما في ذلك نماذج الرتبة الصفرية والرتبة الثانية للكايمفيرول (عبر ثنائيات السواغ) ونموذج الرتبة الثانية للكيرسيتين عبر السواغ.[20]

3.2 معالجات أرهينيوس وإيرينغ

غالبًا ما يتم نمذجة الاعتماد على درجة الحرارة بواسطة تعبيرات من نوع أرهينيوس، وتقوم مصادر متعددة بحساب طاقات التنشيط صراحةً لبارامترة تنبؤات العمر الافتراضي والتعرض الحراري للعمليات.[4, 10, 12]

بالنسبة لتدهور كلوريد النيكوتيناميد ريبوسيد (NRCl) في المحلول المائي، تم الإبلاغ عن طاقات تنشيط أرهينيوس على أنها 75.4 (±2.9) كيلوجول·مول⁻¹ عند الرقم الهيدروجيني 2.0، و76.9 (±1.1) كيلوجول·مول⁻¹ عند الرقم الهيدروجيني 5.0، و82.8 (±4.4) كيلوجول·مول⁻¹ عند الرقم الهيدروجيني 7.4.[4]

بالنسبة للـ ترانس-ريَسفيراترول عند الرقم الهيدروجيني 7.4، يُبلغ عن تحليل أرهينيوس على أنه log(k_obs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) مع طاقة تنشيط محسوبة تبلغ 84.7 كيلوجول·مول⁻¹.[12]

بالنسبة للكركومين في خليط المخفوق/الميثانول عند الرقم الهيدروجيني 8.0، فإن تحليل أرهينيوس بين 37–60 درجة مئوية يسفر عن (E_a)=79.6±2.2 كيلوجول·مول⁻¹.[10]

بالنسبة للكركومين في الوسائط المائية ذات الصلة بالجهاز الهضمي، تُظهر مخططات أرهينيوس خطية عالية على مدى 37–80 درجة مئوية (قيم r² المُبلغ عنها هي 0.9967، 0.9994، 0.9886 للوسائط المختلفة)، مع طاقات تنشيط مُبلغ عنها بقيمة 16.46، و12.32، و9.75 كيلوعرة·مول⁻¹ للرقم الهيدروجيني 7.4، والرقم الهيدروجيني 6.8، وحمض الهيدروكلوريك 0.1 N على التوالي.[11]

يظهر تحليل إيرينغ أيضًا في دراسة التحلل المائي لإستر سبيروبورات الكركومين (CBS)، حيث يُبلغ عن مخطط إيرينغ ليظهر علاقة خطية بمعامل ارتباط 0.9988.[21]

3.3 الطرق المتساوية التحول والخالية من النموذج

تطبق العديد من دراسات التحلل الحراري طرقاً متساوية التحول (مثل KAS، وFWO، وFriedman) لحساب طاقات التنشيط المعتمدة على التحول وبالتالي تحديد التحلل متعدد الخطوات وتغيرات آلية التفاعل.[8, 18, 25]

بالنسبة للروتين وإسترات الأحماض الدهنية للروتين، تتباين طاقات التنشيط بشكل كبير مع درجة التحول عبر النطاق 0.05 < (α) < 0.90، مع تسجيل نطاقات تتراوح من 65 إلى 246 كيلوجول·مول⁻¹؛ ويفسر المؤلفون هذا باعتباره دليلاً على أن التحلل الحراري يتقدم عبر عملية غير بسيطة ذات مراحل متعددة.[8]

بالنسبة لمتراكبات ريسفيراترول-بيتا-سيكلودكسترين، تزداد طاقة التنشيط مع درجة التحول، مع تسجيل زيادات من 110 إلى 130 كيلوجول·مول⁻¹ (طريقة OFW) ومن 120 إلى 170 كيلوجول·مول⁻¹ (طريقة Friedman)، وهو ما يُفسر على أنه يشير إلى تغير في آلية التفاعل مع تقدم التحلل.[25]

بالنسبة للأنظمة البوليمرية المحملة بالكركمين تحت النيتروجين، تُظهر طاقات التنشيط المستمدة من طرق متعددة (Kissinger وKAS وFriedman ومواءمة النماذج) مقادير متسقة بشكل عام (على سبيل المثال، 71 ± 5 كيلوجول·مول⁻¹ بواسطة Kissinger؛ و77 ± 2 بواسطة KAS؛ و84 ± 3 بواسطة Friedman)، ويشير اختيار النموذج إلى نموذج حركي من النوع F1 مع طاقات في نطاق 73–91 كيلوجول·مول⁻¹.[18]

3.4 التحلل الحراري-الميكانيكي والمؤكسد المقترن

يمكن لعمليات التصنيع ذات القص العالي أن تقترن تبديد الطاقة الميكانيكية بالتسخين المحلي ونقل الأكسجين المحسّن، مما يؤدي وبالتالي إلى تضخيم المسارات المدفوعة بالأكسدة في المواد الحيوية الحساسة للأكسجين.[13, 14, 17]

في التجانس عالي القص لنظام المشروبات، ترتفع درجة حرارة المخرج بشكل ملحوظ مع سرعة الدوران (على سبيل المثال، من 4.1 ± 0.7 درجة مئوية عند 0 دورة في الدقيقة إلى 41 ± 1.2 درجة مئوية عند 20000 دورة في الدقيقة)، وعند السرعة القصوى ينخفض حمض الأسكوربيك بنسبة 42.6%، بما يتسق مع تحفيز التحلل بفعل درجات الحرارة العالية والأكسدة.[13]

في التجانس عالي الضغط (HPH)، تُعزى آلية المعالجة صراحةً إلى توزيع إجهاد القص عند فتحة الصمام، حيث تعطل حركة السوائل، وإلى ظواهر إضافية مثل التجويف، والاضطراب، والاصطدام، والتأثير، والتي تخلق مجتمعة إجهاداً ميكانيكياً شديداً وربما مؤكسداً.[14]

يثبت المقترن التأكسدي أيضاً في تجارب الأكسدة الحرارية للكيرسيتين: عند 150 درجة مئوية، يتقدم تحلل الكيرسيتين بشكل أسرع تحت الأكسجين مقارنة بالنيتروجين (ثابت السرعة 0.868 ساعة⁻¹ مقابل 0.253 ساعة⁻¹) ويتسارع بشدة عند وجود الكوليسترول والأكسجين (ثابت السرعة 7.17 ساعة⁻¹)، بما يتسق مع الاقتران السلسلي الجذري بين تكوين هيدروبيروكسيد الكوليسترول وتحلل الكيرسيتين.[26]

بالنسبة لـ NRH، يمارس الأكسجين ودرجة الحرارة تحكماً قوياً: عند 25 درجة مئوية في الماء منزوع الأيونات، يكون معدل التحلل المبلغ عنه 1.27×10⁻⁷ ثانية⁻¹ تحت الهواء (عمر النصف 63 يوماً) مقارنة بـ 5.90×10⁻⁸ ثانية⁻¹ تحت النيتروجين N₂ (عمر النصف 136 يوماً)، ويصرح المؤلفون بأن NRH يمكن أكسدته في وجود الأكسجين ويتحلل مائياً بسرعة في الظروف الحمضية.[5]

4. مراجعة فئات المركبات

يؤكد التخليق المركّز على المركبات أدناه على المعلمات الحركية والديناميكية الحرارية الكمية التي يمكن استخدامها مباشرة في نماذج التصنيع، بما في ذلك طاقات التنشيط، وثوابت السرعة، وأعمار النصف، ובدايات التحلل، والقيود المتعلقة بانتقال الزجاج أو الانصهار.[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 سلائف NAD⁺ precursors

يتم تكييف استقرار سلف NAD⁺ بقوة عن طريق قابلية التحلل المائي وانخفاض التسامح مع انتقالات حرارية معينة (خاصة بالنسبة لـ NRCl في منطقة الانصهار) والأكسدة المدفوعة بالأكسجين (خاصة للأشكال المختزلة مثل NRH).[4, 5]

يظهر NRCl حركية تحلل من الرتبة شبه الأولى في المحاليل المائية ويعرض طاقات تنشيط تتباين مع الرقم الهيدروجيني (75.4–82.8 كيلوجول·مول⁻¹)، وهو ما يشفر كمياً كل من الحساسية الحرارية والاعتماد على الرقم الهيدروجيني لمسار التحلل المائي المهيمن.[4]

يُقترح أساس ميكانيكي على أنه تحلل مائي محفز بالقاعدة ينخفض فيه NR بينما يتراكم النيكوتيناميد (Nam) والسكر، ويتم تقديم أدلة توازن مولاري تشير إلى أنه مقابل كل جزيء NR يتحلل، يتشكل جزيء واحد من Nam وجزيء واحد من السكر.[4]

في سوائل الجهاز الهضمي المحاكاة عند درجة الحرارة والتحريك الفسيولوجيين (مضرب USP II بسرعة 75 دورة في الدقيقة و37 درجة مئوية)، يُظهر NRCl فقداً قصير الأجل محدوداً نسبياً (على سبيل المثال، ~97–99% متبقية بعد ساعتين في وسائل المعدة) ولكنه يُظهر انخفاضاً طويل الأجل قابلاً للقياس في محاكاة لمدة 24 ساعة (79.18 ± 2.68% متبقية عند 24 ساعة، مع بقاء 90.51 ± 0.82% عند 8 ساعات).[4]

في الحالة الصلبة، يُظهر NRCl نافذة درجات حرارة ضيقة بين بداية الانصهار والتحلل السريع: تقارير المسح التفاضلي للالسعرات الحرارية (DSC) عن بداية الانصهار عند 120.7 ± 0.3 درجة مئوية وحدث طارد للحرارة لاحق عند ~130.8 درجة مئوية، بينما يحدد الرنين المغناطيسي النووي الكمي (qNMR) ارتفاعاً حاداً في التحلل من 2% عند 115 درجة مئوية إلى 98% عند 130 درجة مئوية.[4]

يؤطر أحد المصادر هذه البيانات صراحةً على أنها توفر "حد أقصى صريح لدرجة الحرارة لمعالجة NRCl" والذي يمكن أن يؤثر على إنتاج المكملات الغذائية عبر المراحل، مما يؤكد صلة عتبات DSC/qNMR كقيود صارمة في العمليات المسخنة.[4]

يقدم بورات NR استراتيجية تثبيت مدفوعة بتفاعل NR: يُوصف NR بأنه يحتوي على رابطة جليكوسيدية غير مستقرة بشكل خاص تربط بين حلقة غير متجانسة للبيريدينيوم مشحونة موجباً وكربوهيدرات، مما يجعل اصطناعه وتخزينه ونقله صعباً، ويُوصف تثبيت البورات بأنه ذو استقرار عالٍ ضد التحلل الحراري والكيميائي.[19]

من الناحية الكمية، تعتمد ذوبانية بورات NR بقوة على الرقم الهيدروجيني (على سبيل المثال، 1972.7 ± 15.4 ملغ·مل⁻¹ عند الرقم الهيدروجيني 1.5؛ و926.0 ± 34.4 ملغ·مل⁻¹ عند الرقم الهيدروجيني 7.4)، ويُذكر أن نموذج أرهينيوس يُظهر معدلات تحلل أعلى عند الرقم الهيدروجيني 7.4 مقارنة بالرقم الهيدروجيني 1.5 أو 5.0، بما يتسق مع تأثير تركيز HO⁻.[19]

تفيد المراجعة نفسها بوجود طاقة غيبس الحرة لتهتك بورات NR تبلغ 2.43 كيلوكعبرة·مول⁻¹ وتلاحظ أن زيادة بمقدار 10 درجات مئوية تضاعف تقريباً معدل التحلل تحت أي شرط من ظروف الرقم الهيدروجيني، مما يردد صدى الحساسية الحرارية لوحظت لـ NRCl.[4, 19]

يُظهر NRH حساسية واضحة للرقم الهيدروجيني والأكسجين: يُبلغ عن تحلل كامل في أقل من يوم واحد عند الرقم الهيدروجيني 5، بينما تُظهر العينات عند الرقم الهيدروجيني 9 تحللاً بنسبة ~42–45% بعد 60 يوماً، وفي 25 درجة مئوية في الماء منزوع الأيونات تحت الهواء، يُبلغ عن تحلل بنسبة ~50% بعد 60 يوماً مقابل ~27% تحت النيتروجين N₂.[5]

تُعزى هذه الحساسية للأكسجين ميكانيكياً إلى الأكسدة في وجود الأكسجين والتحلل المائي المتسارع في الظروف الحمضية، بما يتسق مع وصف NRH بأنه جزيء غير مستقر بسبب رابطته N-الجليكوسيدية وقادر على التحلل، والتحلل المائي، والأكسدة.[5]

بالنسبة لـ NMN، تشمل علامات الديناميكا الحرارية الكمية للحالة الصلبة بداية التحلل المبلغ عنها التي تبدأ عند 160 درجة مئوية وتكتمل بحلول 165 درجة مئوية (مع ذروة مسح تفاضلي للالسعرات الحرارية ماصة للحرارة عند 162 درجة مئوية وإنتالبي تحلل تبلغ 184 كيلوجول·مول⁻¹)، وبيانات الثبات المعجل التي تقر بمعدل تحلل قدره 0.8% شهرياً عند 40 درجة مئوية ورطوبة نسبية 75%.[6]

في المحلول المائي، يُذكر أن تحلل NMN يبدو من الرتبة الأولى في درجة حرارة الغرفة مع معادلة حركية lg(C_t)=0.0057t+4.8172 والأوقات المبلغ عنها t_0.9=95.58 ساعة وt_1/2=860.26 ساعة، وتصرح الدراسة بأن معدل التحلل يتأثر أساساً بدرجة الحرارة المرتفعة والرقم الهيدروجيني.[27]

لدعم قيود التركيب العملي، يوصي مصدر تركيزي بدمج أقل من 45 درجة مئوية لمنع التحلل الحراري لرابطة فوسفوديستر ويبلغ عن تحلل أقل من 5% في الاختبارات المعجلة عند 40 درجة مئوية / 75% رطوبة نسبية خلال 3 أشهر للأنظمة منخفضة الماء المركبة بشكل صحيح.[28]

يُوصف مسار تحلل NMN الأساسي بأنه تحلل مائي لارتباط فوسفوديستر ينتج عنه نيكوتيناميد وريبوز-5-فوسفات، مع توضيح اعتمادات الرقم الهيدروجيني على أنها تحلل مائي محفز بالحامض أدنى الرقم الهيدروجيني 4.5 وانقسام بوساطة القاعدة فوق الرقم الهيدروجيني 7.5.[28]

4.2 الستيلبينويدات

تتضمن الستيلبينويدات الريسفيراترول والمركبات ذات الصلة التي تظهر تحللاً قوياً يعتمد على الرقم الهيدروجيني والأكسجين، ويمكن أن يحييد استقرارها في التركيبات الحقيقية عن الاستقراء البسيط لأرهينيوس بسبب تأثيرات المصفوفة والمسارات المتعددة.[7, 12, 29]

في الأنظمة المائية، يُذكر أن ترانس-ريسفيراترول مستقر في الرقم الهيدروجيني الحمضي، بينما يزداد التحلل بشكل أسي فوق الرقم الهيدروجيني 6.8، وينخفض عمر النصف من 329 يوماً عند الرقم الهيدروجيني 1.2 إلى 3.3 دقائق عند الرقم الهيدروجيني 10.[12]

عند الرقم الهيدروجيني 7.4، تتبع حركية تحلل ترانس-ريسفيراترول حركية الرتبة الأولى عبر درجات الحرارة المدروسة، ويُبلغ عن طاقة التنشيط على أنها 84.7 كيلوجول·مول−1.[12]

يتم إعطاء مبرر ميكانيكي بأنه في الرقم الهيدروجيني الحمضي تتم حماية مجموعات الهيدروكسيل من أكسدة الجذور الحرة بواسطة أيونات H₃O⁺ المشحونة موجباً، بينما في الظروف القلوية تزيد أيونات الفينات من القابلية للأكسدة وتكوين الجذور الفينوكسية، والأكسجين في الوسط يعزز التفاعلات الجذرية المؤدية إلى التحلل.[12]

تفيد تجارب الثبات الحراري المستقلة في المحلول المائي (19 ملغ·لتر−1) عدم وجود تغيرات طيفية كبيرة بعد 30 دقيقة حتى 70 درجة مئوية، بينما تؤدي درجات الحرارة المرتفعة إلى انخفاض عام في الامتصاص عند 304 نانومتر وانخفاض الامتصاص عبر 270–350 نانومتر، مما يشير إلى التدمير المستحث حرارياً تحت الظروف الحرارية المائية.[30]

يقترح التفسير الميكانيكي لتلك التجارب الحرارية المائية الانقسام المؤكسد للرابطة المزدوجة وتكوين منتجات تحلل تحتوي على الفينول مثل الألدهيدات الهيدروكسيلية، والكحولات، والأحماض الهيدروكسيلية، وتُفسر نطاقات مطيافية الأشعة تحت الحمراء (FTIR) على أنها متسقة مع تكوين الألدهيد والحمض الكربوكسيلي عند 100–120 درجة مئوية.[30]

في مصفوفات الأقراص، يُذكر أن تحلل الريسفيراترول يتبع حركية أحادية الأس من الرتبة الأولى بقيم k تبلغ 0.07140، و0.1937، و0.231 شهراً−1 عند 25، و30، و40 درجة مئوية على التوالي، ولكن العلاقة بين ln(k) و 1/T غير خطية ومصنفة كأعلى من أرهينيوس، مع اقتراح المؤلفين تفاعلات ثانية محتملة، أو مسارات تفاعل متعددة، أو تأثيرات مصفوفة في درجات الحرارة الأعلى.[7]

يؤكد نفس العمل على أن استقراء أرهينيوس لا يسمح دائماً بتحديد حركية التحلل للريسفيراترول في المكملات وأن الاختبارات المعجلة يمكن أن تؤدي إلى تقديرات غير صحيحة، بما في ذلك المبالغة في تقدير التحلل.[7]

بالنسبة للمركبات الفينولية الشبيهة بالستيلبين في الأنظمة الجافة، تنتج المعالجات الحرارية مثل التعقيم بالبخار عند 121 درجة مئوية لمدة 20 دقيقة خسائر قابلة للقياس (على سبيل المثال، انخفض البينوسيلفين بنسبة 20.98% حسب مساحة الذروة)، وتجفيف الفرن لمدة 24 ساعة عند 105 درجة مئوية ينتج عنه انخفاضات >50% في مساحة الذروة للعديد من الفينولات، بينما يشير التحليل الوزني الحراري (TGA) إلى درجات حرارة بداية التحلل أعلى من ~200 درجة مئوية لأنظمة البينوسيلفين.[31]

4.3 الفلافونويدات

تظهر الفلافونويدات حساسية تحلل متعددة المسارات يتأثر بالرقم الهيدروجيني، ودرجة الحرارة، والأكسجين، وتفاعلات الصياغة مثل الارتباط بالبروتين، ويمكن أن ينطوي سلوكها الحراري في المسح التفاضلي للالسعرات الحرارية / التحليل الوزني الحراري (DSC/TGA) على تحلل وليونة متداخلة بدلاً من الانصهار البسيط.[9, 22, 24]

في المحاليل المخزنة مؤقتاً، تؤدي زيادة الرقم الهيدروجيني للوسط من 6.0 إلى 7.5 إلى زيادة ثوابت سرعة تحلل الفيسيتين والكيرسيتين بمقدار 24 ضعفاً و12 ضعفاً على التوالي (على سبيل المثال، k للفيسيتين من 8.30×10−3 إلى 0.202 ساعة−1؛ وk للكيرسيتين من 2.81×10−2 إلى 0.375 ساعة−1)، ورفع درجة الحرارة فوق 37 درجة مئوية يزيد k بشكل كبير (على سبيل المثال، k للفيسيتين إلى 0.490 ساعة−1 عند 65 درجة مئوية؛ وk للكيرسيتين إلى 1.42 ساعة−1 عند 65 درجة مئوية).[24]

يمكن للمكونات المشتركة للبروتين أن تخفف من التحلل: مع إضافة البروتين، تنخفض قيم k المقاسة، بما في ذلك انخفاض k للفيسيتين من 3.58×10−2 إلى نطاقات تصل إلى 1.76×10−2 ساعة−1 وانخفاض k للكيرسيتين من 7.99×10−2 إلى نطاقات تصل إلى 3.80×10−2 ساعة−1.[24]

من الناحية الميكانيكية، تُعزى عدم استقرار الفلافونويد كيميائياً إلى مجموعات الهيدروكسيل وبنية البيرون غير المستقرة، وتُعزى عملية التثبيت بواسطة البروتينات بشكل أساسي إلى التفاعلات الكارهة للماء (مع إحداث كبريتات ديسيل الصوديوم (SDS) اضطراباً في التثبيت)، مع الإشارة إلى أن مساهمات الروابط الهيدروجينية تتطلب إجراء مقايسات كمية مستقبلية.[24]

بالنسبة للكيرسيتين عند درجة حرارة 90 مئوية بالقرب من التعادل، توضح حركيات التحلل تأثيرات قوية للرقم الهيدروجيني: حيث يرتفع معدل التفاعل (k) بنحو خمسة أضعاف من الرقم الهيدروجيني 6.5 إلى 7.5، ويتم الكشف عن وسائط الأكسدة مثل كينون الكيرسيتين، مع المنتجات النهائية النموذجية بما في ذلك حامض البروتوكาيتشيك (PCA) وحامض فلوروغلوسينول الكربوكسيلي (PGCA).[22]

ينسب التفسير الميكانيكي الفقد القابل للقياس الأول عند طول موجي 370 نانومتر إلى تحويل الكيرسيتين إلى كينون، ويقترح أن انقسام هيكل الكينون ينتج مواد فينولية أبسط ذات امتصاصية محدودة، في حين يُسَرِّع نزع البروتون القلوي الأكسدة التي تؤثر على بنية ثنائي الفينول o (o-diphenol) في حلقة C وحلقة B.[22]

في الأنظمة ذات درجات الحرارة العالية (150 مئوية)، يتم كل من تحلل الكيرسيتين وأكسدته بسرعة، مع تسجيل ثوابت معدل تفاعل تبلغ 0.253 ساعة−1 في النيتروجين و0.868 ساعة−1 في الأكسجين، وتسارع قوي (7.17 ساعة−1) في الأكسجين مضافاً إليه الكوليسترول؛ وعملياً، ترتفع نسبة فقد الكيرسيتين من 7.9% عند 10 دقائق (باستخدام النيتروجين N₂) إلى 20.4% عند 10 دقائق (باستخدام الأكسجين O₂)، بينما ينخفض الكيرسيتين في نظام الكوليسترول + الأكسجين ليتبقي منه 10.9% بعد مرور 10 دقائق.[26]

يشير التحليل الحراري كذلك إلى أن الكيرسيتين يُظهر ذروة ماصة للحرارة صغيرة في نطاق 90–135 مئوية مرتبطة بفقد طفيف في الكتلة (0.86 ± 0.33 نسبة مئوية للوزن)، ويبدأ التحلل عند 230 مئوية، كما تتداخل ذروة امتصاص الحرارة البارزة (DSC) عند 303 مئوية مع التحلل؛ ويُجادل بأن الترابط الهيدروجيني يعمل على تقييد السلوك الشبيه بالانصهار وتسهيل التحلل عن طريق إضعاف الروابط الكيميائية.[9]

بالنسبة للروتين (وهو جليكوسيد الكيرسيتين) وإسترات الأحماض الدهنية الخاصة به، يشير التحليل الوزني الحراري (TGA) إلى أن الروتين مستقر حرارياً حتى 240 مئوية، بينما تُظهر الإسترات درجات حرارة تحلل أولية أقل (217–220 مئوية) وفقداناً أكبر للكتلة في مرحلة رئيسية، وتتفاوت طاقات التنشيط مع درجة التحويل من 65 إلى 246 كيلو جول·مول−1.[8]

4.4 الكوركومينويدات

يُعد تحلل الكوركومين مرتبطاً ارتباطاً وثيقاً بالرقم الهيدروجيني ويتضمن مسارات أكسدة في العديد من الظروف المائية، بينما يمكن للتحلل الحراري والتفاعلات التركيبية تغيير بدايات التحلل والمعلمات الحركية الظاهرية.[10, 18, 32]

في مخاليط المحاليل المخففة (البافر)/الميثانول عند درجة حرارة 37 مئوية، يُذكر أن تحلل الكوركومين يتبع حركيات الرتبة الأولى مع زيادة معدل التفاعل الظاهري k_obs بشكل كبير مع ارتفاع الرقم الهيدروجيني (على سبيل المثال، 3.2×10−3 ساعة−1 عند الرقم الهيدروجيني 7.0 مقابل 693×10−3 ساعة−1 عند الرقم الهيدروجيني 12.0)، بينما يكون الكوركومين مستقراً عند الرقم الهيدروجيني 5.0 في التجارب المُبلغ عنها.[10]

عند الرقم الهيدروجيني 8.0، يُنتج تحليل أرهينيوس قيمة طاقة تنشيط (E_a) تبلغ 79.6±2.2 كيلو جول·مول−1، ويشير الاستقراء على المحلول المائي المخفف إلى فقد سريع في ظروف الأكسدة (بمعدل تفاعل ظاهري k_obs يبلغ 280×10−3 ساعة−1، ونصف عمر t_(1/2)=2.5 ساعة).[10, 32]

تُببطء التركيبات النانوية الميسيلية التحلل بشكل دراماتيكي: ففي الميسيلات البوليمرية وميسيلات تريتون إكس-100 عند الرقم الهيدروجيني 8.0 ودرجة حرارة 37 مئوية، تنخفض قيم معدل التفاعل الظاهري k_obs المُبلغ عنها إلى 0.9×10−3 و0.6×10−3 ساعة−1، مع أعمار نصف تصل إلى 777 ± 87 ساعة و1100 ± 95 ساعة، والتي يُذكر أنها أعلى بنحو 300–500 مرة من الكوركومين الحر في المحلول المائي المخفف.[10]

من الناحية الميكانيكية، يُجادل العمل المتضمن بأن تحلل الكوركومين لا يتم عبر الانقسام السلسلي المائي، بل عبر الأكسدة التي تنتج مركب ثنائي البايستادايون (bicyclopentadione) كمنتج نهائي، حيث يرتبط تحلل مول واحد من الكوركومين باستهلاك مول واحد من الأكسجين O₂ وتكون الخطوة الأولى هي نزع البروتون من مجموعات الهيدروكسيل عند رقم هيدروجيني أعلى من 7.0.[10]

تُبلغ دراسة استقرار أخرى ذات صلة بالجهاز الهضمي عن حركيات ظاهرية من الرتبة الأولى ذات خطية عالية (معامل تحديد r² > 0.95) وتوفر طاقات تنشيط (بالكيلو كالوري·مول−1) تتفاوت حسب الوسط (وتكون أعلى عند الرقم الهيدروجيني 7.4 مقارنة بحمض الهيدروكلوريك 0.1 عياري)، وتفيد بأنه بعد 12 ساعة عند درجة حرارة 37 مئوية، ظل أكثر من 80% من الكوركومين سليماً في حمض الهيدروكلوريك 0.1 عياري بينما بقي 57% و47% فقط في محاليل الفوسفات المخففة ذات الأرقام الهيدروجينية 6.8 و7.4 على التوالي.[11]

في درجات الحرارة المرتفعة (180 مئوية)، تُظهر تجارب التحميص حساسية مفرطة للحرارة، حيث يتبقى 30% فقط من الكوركومين الأولي بعد مرور 5 دقائق، ويربط التفسير الميكانيكي الانقسام التأكسدي بوجود حمض الفيروليك كمركب وسيط وخطوة إزالة الكربوكسيل التي تتسارع بسبب التعرض للهواء ودرجات الحرارة الأعلى.[33]

تُظهر دراسات التحلل الحراري للكوركومين وأنظمة البوليمرات المحتوية على الكوركومين تحت غاز النيتروجين سلوكاً معقداً: إذ يبدأ تحلل الكوركومين الخام في حدود 240 مئوية، بينما يؤدي دمج الكوركومين في مخاليط حمض بوليجليكوليك/بولي كابرولاكتون (PGA/PCL) إلى إزاحة الحد الأقصى لتحلل حمض بوليجليكوليك (PGA) نحو درجات حرارة أقل (على سبيل المثال، من 372 مئوية للخليط النقي إلى 327 مئوية عند إضافة 5% من الكوركومين)، مما يعني أن دمج الكوركومين يمكن أن يقلل من الاستقرار الحراري للمصفوفة.[18]

تربط الدراسة ذاتها التي تركز على البوليمرات هذه النتائج بمدى ملاءمتها للتصنيع من خلال الإشارة إلى أن المعالجة في حالة الانصهار تتطلب ضمان الاستقرار الكيميائي لمصفوفة البوليمر والنشاط البيولوجي للأدوية المدمجة، وأنه يجب إجراء معالجة حمض بوليجليكوليك (PGA) أو مخاليط PGA/PCL مع الكوركومين عند أدنى درجة حرارة ممكنة لمنع تحلل حمض بوليجليكوليك (PGA).[18]

كما يتم قياس تثبيت الكوركومين تحت الاستحلاب عالي القص في مستحلبات بيكرينغ (Pickering emulsions) المُحضرة باستخدام خلاط عالي القص بسرعة 22,000 دورة في الدقيقة لمدة دقيقتين: حيث يُظهر التخزين عند 20 مئوية في الظلام أنه في خليط الكوركومين والزيت غير المُغلف، يتحلل تقريباً نصف كمية الكوركومين بعد 6 أيام ولا يتبقى سوى 20% بعد 16 يوماً، بينما يحتفظ نظام مستحلب بيكرينغ بنحو 50% بعد 16 يوماً ويمدد نصف العمر من 13 يوماً إلى 28 يوماً.[1]

تحت التعرض للأشعة فوق البنفسجية (6 واط، 365 نانومتر)، يُظهر نفس النظام تحللاً بنحو 50% بعد 9 ساعات ولا يتبقى سوى 20% بعد 24 ساعة لخليط الزيت، بينما يحتفظ مستحلب بيكرينغ بنحو 70% بعد 9 ساعات ونحو 45% بعد 24 ساعة ويمدد نصف العمر من نحو 13 ساعة إلى نحو 27 ساعة للفقد البالغ 50%.[1]

4.5 جدول الملخص

يوحد الجدول أدناه المعلمات الحركية والديناميكية الحرارية التمثيلية المُبلغ عنها عبر فئات المركبات، مع التركيز على القيم الأكثر قابلية للاستخدام المباشر لنمذجة العمليات.

5. عمليات وحدة التصنيع عالية القص

تعرض عمليات التصنيع عالية القص المركبات الحساسة للحرارة لإجهادات ميكانيكية يمكنها زيادة درجة الحرارة ونقل الأكسجين والمساحة السطحية البينية، مما يؤثر بالتالي على كل من حركيات التفاعل والآليات السائدة، لا سيما بالنسبة للمواد الحيوية الحساسة للأكسجين والرقم الهيدروجيني.[13, 14, 17]

5.1 معالجة الصهر

تُسلط الضوء على المعالجة في حالة الانصهار في أنظمة البوليمر والدواء باعتبارها سيناريو يجب فيه الحفاظ على استقرار البوليمر ونشاط الدواء على حد سواء، ويُصرح صراحة بأن المعالجة في حالة الانصهار تعني أنه يجب ضمان الاستقرار الكيميائي لمصفوفة البوليمر والنشاط البيولوجي للأدوية المدمجة.[18]

في نظام حمض بوليجليكوليك/بولي كابرولاكتون–كوركومين (PGA/PCL–curcumin)، يؤثر دمج الكوركومين سلباً على الاستقرار الحراري لحمض بوليجليكوليك (PGA)، ويوصي المؤلفون بالمعالجة عند أدنى درجة حرارة ممكنة لمنع تحلل حمض بوليجليكوليك (PGA)، مما يربط توصيف الاستقرار الحراري بتصميم العمليات.[18]

5.2 التجانس عالي الضغط والمعالجة الدقيقة للسوائل (Microfluidization)

يعرض التجانس عالي الضغط السوائل لإجهاد ميكانيكي عالٍ عندما تتدفق عبر صمام ذي فجوة ضيقة؛ وعند الفتحة، يتعرض السائل لعملية قص وظواهر إضافية مثل التجويف، والاضطراب، والاصطدام، والتأثير التي تساهم في تأثيرات القص.[14]

تعمل عملية التجانس عالي الضغط (HPH) عند ضغوط مرتفعة تزيد عن 100 ميغاباسكال ويمكنها توليد ضغوط تصل إلى 400 ميغاباسكال، ويُوصَف الضغط المُطبّق، وعدد الدورات/التمريرات، ودرجة حرارة المدخل بأنها عوامل رئيسية تؤثر على قابلية استخلاص المواد الكيميائية النباتية واستقرارها.[14]

من الناحية الكمية، تُبلغ مراجعة التجانس عالي الضغط (HPH) عن تغييرات تركيبية نموذجية مثل الانخفاضات التدريجية في حمض ل-أسكوربيك (1.7%، 4.6%، 10.7%) عند ضغوط 100، 200، 300 ميغاباسكال وانخفاضات البوليفينول (على سبيل المثال، 10.6%، 6.0%، 1.4%) في عصير التفاح عند ضغوط 100، 200، 300 ميغاباسكال، مما يوضح أن مستوى الضغط يمكن أن يرتبط بالفقد في المركبات الحساسة للأكسدة اعتماداً على المصفوفة ونشاط الأنزيمات.[14]

على نطاق التركيب، يمكن للمعالجة الدقيقة للسوائل (Microfluidization) إنتاج مستحلبات مستقرة مع الاحتفاظ بكميات مقاسة من الفينولات: فبالنسبة لمستحلبات ماء-في-زيت-في-ماء (W/O/W)، تم الإبلاغ عن ظروف المعالجة الدقيقة المثلى عند 148 ميغاباسكال وسبع دورات، مما أدى إلى قطرات بحجم 105.3 ± 3.2 نانومتر ومؤشر تشتت polydispersity index (PDI) يبلغ 0.233 ± 0.020، وبعد 35 يوماً كانت نسبة الاحتفاظ بالفينولات 68.6% مع الاحتفاظ بالنشاط المضاد للأكسدة بنسبة 89.5%.[2]

تُبلغ دراسة تغليف منفصلة عن نهج يجمع بين القص العالي والمعالجة الدقيقة للسوائل: حيث جرى تجانس المشتتات الجسيمية الدهنية (الليبوسومية) بسرعة 9500 دورة في الدقيقة لمدة 10 دقائق ثم تمريرها خمس مرات عبر جهاز المعالجة الدقيقة للسوائل (microfluidizer) عند 25,000 رطل لكل بوصة مربعة قبل التجفيف بالرذاذ، مما يدل على أن التسلسلات الواقعية صناعياً قد تجمع بين القص والتجفيف الحراري اللاحق.[3]

تشدد مراجعات التجانس عالي الضغط الفائق (UHPH) على القص الشديد والتأثيرات داخل الصمام، مع الإبلاغ عن ظروف مثل ضخ السوائل بضغط يزيد عن 200 ميغاباسكال (عادة 300 ميغاباسكال) ووقت إقامة أقل من 0.2 ثانية في الصمام عند سرعة ماخ 3، مع التجزئة النانوية للكائنات الدقيقة والغرويات والبوليمرات الحيوية إلى نطاق 100–500 نانومتر.[34]

5.3 الخلط عالي القص

غالباً ما يُستخدم الخلط عالي القص كخطوة استحلاب مسبق أو تشتت، ويمكنه بحد ذاته توليد ارتفاعات كبيرة في درجات الحرارة وبيئات مؤكسدة، مما يؤثر بالتالي على التحلل حتى قبل عمليات المعالجة اللاحقة.[13]

في نموذج مشروب، أدى التجانس عالي القص لمدة 10 دقائق بسرعة دوران متزايدة إلى زيادة درجة حرارة المخرج (من 4.1 ± 0.7 مئوية عند 0 دورة في الدقيقة إلى 41 ± 1.2 مئوية عند 20,000 دورة في الدقيقة) واقترن ذلك بفقد كبير في حمض الأسكوربيك (انخفاض بنسبة 42.6% عند 20,000 دورة في الدقيقة).[13]

في نظام مستحلب بيكرينغ للكوركومين، استخدم الخلط عالي القص بسرعة 22,000 دورة في الدقيقة لمدة دقيقتين لتكوين المستحلبات، وبعد ذلك تم قياس تحسينات الاستقرار عبر إبطاء معدل التحلل وإطالة نصف العمر تحت كل من التخزين وإجهاد الأشعة فوق البنفسجية، مما يربط تشكيل البنية البينية للقص العالي بنتائج الاستقرار الكيميائي.[1]

5.4 الطحن الميكانيكي الكيميائي

يمكن للمعالجة الميكانيكية الكيميائية (مثل الطحن الكروي) إنتاج تشتتات صلبة غير كروية (أبorphous solid dispersions) وتغيير الاستقرار عن طريق تعديل شكل الحالة الصلبة، والخلط على المستوى الجزيئي، وتمكين التفاعلات بين الجزيئات القوية مثل الروابط الهيدروجينية.[15]

بالنسبة للتشتتات الصلبة غير المتبلورة (ASDs) والشوائب لفيسيتين، جرى تنفيذ الطحن في درجة حرارة الغرفة بتردد 30 هرتز ولمدة 20 دقيقة، وتم إجراء تحليل التحليل الوزني الحراري/القياس المسحي التفاضلي (TG/DSC) اللاحق تحت غاز النيتروجين لتحديد الاستقرار الحراري وسلوك درجة حرارة الانتقال الزجاجي (Tg).[15]

5.5 التجفيف بالرذاذ

يُوصَف التجفيف بالرذاذ بأنه أحد أكثر التقنيات استخداماً لإنتاج المستخلصات النباتية المجففة، ويُذكر أن درجات الحرارة المرتفعة أثناء التجفيف بالرذاذ لها تأثيرات ضارة محتملة على مركبات البوليفينول الحساسة للحرارة.[3, 20]

في إحدى دراسات تغليف البوليفينول، أُجري التجفيف بالرذاذ بدرجة حرارة هواء مدخل تبلغ 150 ± 5 مئوية ودرجة حرارة مخرج تبلغ 90 ± 5 مئوية، بينما صرح المؤلفون بأن كمية مركبات البوليفينول انخفضت نتيجة التعرض للأكسجين والحرارة أثناء التجفيف بالرذاذ، مما دفع إلى استخدام التغليف للحفاظ على الخصائص الوظيفية.[3]

في دراسة للتحضير الأولي للمستخلص، جرى تقييم ظروف عملية مجفف الرذاذ (درجة حرارة المدخل، ومعدل تدفق التغذية، ونسبة ثنائي أكسيد السيليكون الغروي) لمعرفة تأثيراتها على الاستجابات، واستُخدمت طرق أرهينيوس لتحديد معلمات حركية التحلل بما في ذلك رتبة التفاعل، ووقت الجزء المتحلل، ومعدل التفاعل.[20]

5.6 جدول الملخص

يلخص الجدول أدناه ملفات تعريف الإجهاد والتأثيرات الكمية النموذجية المُبلغ عنها لعمليات الوحدات التي تفرض قصاً عالياً و/أو تعرضاً حرارياً شديداً.

6. نماذج الاستقرار والعمليات المتكاملة

توفر المصادر المتضمنة لبنات بناء لإطار تنبئي متكامل يتم فيه حساب نتائج الاستقرار من التواريخ الحرارية لعمليات الوحدات والبيئات الدقيقة الفيزيائية والكيميائية (الرقم الهيدروجيني، الأكسجين، النشاط المائي) مع احترام عتبات الانتقال الديناميكي الحراري.[4, 14]

6.1 تعيين الوقت–درجة الحرارة–القص

يمكن أن يستخدم نهج التعيين العملي الحركيات (k، و(E_a)، وعمر النصف) جنبًا إلى جنب مع ملفات تعريف الوقت والدرجة الحرارية المقاسة أو المستنتجة لوحدة العمليات لحساب التحويل المتوقع، مع استخدام عتبات انتقال الحالة (درجة حرارة الانتقال الزجاجي Tg، وبداية الانصهار، وبداية التحلل) كحدود قد تغير الآليات أو تزيد المعدلات.[4, 15]

على سبيل المثال، يمكن معلمات نموذج طور محلول من الرتبة شبه الأولى لـ NRCl باستخدام طاقات تنشيط أرهينيوس (75.4-82.8 كيلوجول·مول−1) والملاحظة القائلة بأن زيادة بمقدار 10 درجات مئوية تضاعف تقريبا قيمة k_obs، مما يسمح بالترجمة من تجارب المخازن المؤقتة التحقق منها إلى الرحلات الحرارية القصيرة في التصنيع.[4]

بالنسبة للكركومين، يمكن معلمات الحساسية الحرارية باستخدام (E_a) = 79.6 ± 2.2 كيلوجول·مول−1 عند الأس الهيدروجيني 8.0 والاعتماد القوي المبلغ عنه لـ k_obs على الأس الهيدروجيني، والتي تمكن معا من التنبؤ بالخسائر أثناء الاحتجاز المائي أو خطوات الاستحلاب الدافئة حيث يكون الأس الهيدروجيني المحلي متعادلاً إلى قاعدياً.[10]

بالنسبة لـ ترانس-ريسفيراترول، فإن انهيار عمر النصف المدفوع بالأس الهيدروجيني (من مئات الأيام إلى دقائق مع زيادة الأس الهيدروجيني) يعني أن نتائج الاستقرار أثناء المعالجة قد يهيمن عليها الأس الهيدروجيني للبيئة الدقيقة بدلاً من درجات الحرارة الإجمالية، ويمكن استخدام نمذجة أرهينيوس عند الأس الهيدروجيني 7.4 للتعرضات ذات درجات الحرارة المعتدلة مع (E_a) = 84.7 كيلوجول·مول−1.[12]

6.2 الجودة بناءً على التصميم ومساحة التصميم

يتم دعم تفسير الجودة بناءً على التصميم من خلال الدراسات التي تقيم صراحة كيف تغير معاملات العمليات ومصفوفات التركيب آليات التحلل، بما في ذلك النتائج التي تفيد بأن الاختبارات المعجلة قد تفشل في التنبؤ بفترة الصلاحية عند حدوث سلوك غير تابع لأرهينيوس أو تأثيرات مصفوفة.[7, 29]

بالنسبة لأقراص الريسفيراترول، فإن الاستنتاج القائل بأن نهج أرهينيوس يمكن أن يبالغ في تقدير التحلل في الاختبارات المعجلة يحفز تحديد مساحات التصميم باستخدام الفهم الميكانيكي وبيانات درجات الحرارة المتعددة بدلاً من حالة معجلة واحدة.[7, 29]

بالنسبة لنظام علامات الفلافونويد المجفف بالرش، يُذكر صراحة أن السواغات تؤثر على الترتيب الحركي وقيم وقت تحلل الجزء، مما يشير إلى أن تكوين التركيبة هو جزء من مساحة تصميم الاستقرار بدلاً من خلفية ثابتة.[20]

6.3 تقنية تحليل العمليات والنوعية التحليلية

تتطلب المراقبة الدقيقة للعمليات نوعية تحليلية لأن منتجات التحلل يمكن أن تربك مقايسات التحليل الطيفي الأبسط، لا سيما بالنسبة للبوليفينول.[12]

بالنسبة لـ ترانس-ريسفيراترول، تم الإبلاغ عن نوعية التحليل اللحظي فائق الأداء (HPLC) والتحليل اللحظي عالي الأداء (UPLC) على أنها مؤكدة بينما أدى التحليل الطيفي للأشعة فوق البنفسجية والمرئية (UV/VIS) إلى تراكيز أعلى بشكل خاطئ من ترانس-ريسفيراترول في ظل ظروف لم يكن فيها مستقراً (الأس الهيدروجيني القلوي، الضوء، زيادة درجات الحرارة)، مما يؤكد على الحاجة إلى طرق تشير إلى الاستقرار في تحليليات العمليات.[12]

7. استراتيجيات التخفيف

تؤكد نهج التخفيف في المصادر المتضمنة على تقييد التعرض للمسارعات المعروفة (الحرارة، الأكسجين، الأس الهيدروجيني المرتفع، الأشعة فوق البنفسجية)، واستخدام هياكل التركيب التي تقلل الحركة الجزيئية، أو تحمي الأسطح الفاصلة، أو تضع المادة الفعالة في بيئات دقيقة أقل تفاعلاً.[10, 13, 17]

7.1 التغليف والتشتتات

يمكن أن يعمل التغليف في أنظمة الميسيلات أو الجسيمات على تثبيت المركبات الحساسة للحرارة بشكل كبير عن طريق الحد من الاتصال بالماء والأكسجين والأنواع التفاعلية ومن خلال تغيير سهولة الوصول الحمضي القاعدي للمجموعات الوظيفية الرئيسية.[1, 10]

بالنسبة للكركومين، يعمل الذوبان الميسيلاري على تقليل k_obs إلى 0.6–0.9×10−3 ساعة−1 ويمدد عمر النصف إلى 777–1100 ساعة، ويُعزى هذا التثبيت إلى منع نزع بروتون الهيدروكسيل داخل لب ميسيلاري كاره للماء، والذي يُوصف بأنه الخطوة الأولى للتحلل.[10]

توفّر مستحلبات بيكرينغ حاجزًا ماديًا: يُذكر أن وجود حاجز مادي كثيف عند السطح الفاصل يعيق تحلل الكركومين، وكميًا، يعمل النظام المكون للحجز على تمديد عمر النصف للتخزين من 13 يومًا إلى 28 يومًا وعمر النصف للأشعة فوق البنفسجية من ~13 ساعة إلى ~27 ساعة.[1]

توفّر أنظمة الحامل المستمدة من السيكلوديكسترين استراتيجية أخرى: تُظهر قفصيات ريسفيراترول-بيتا-سيكلوديكسترين أحداثاً حرارية بما في ذلك إطلاق الماء بالقرب من 50 درجة مئوية وأحداث تحلل في درجات حرارة أعلى، وتقيس طاقات الربط الحر (على سبيل المثال، -86 كيلوجول·مول−1 بواسطة MM/PBSA) تفاعلات الادماج القوية.[25]

يقضي تغليف الريسفيراترول في الإسفنج النانوي على حرارة الانصهار الماصة في المسحوق التفاضلي (DSC) ويوفر حماية ضوئية: يُظهر الريسفيراترول الحر تحللًا بنسبة 59.7% في غضون 15 دقيقة تحت التعرض للأشعة فوق البنفسجية بينما توفر إسفنجات الريسفيراترول النانوية حماية تقارب الضعف، بما يتوافق مع منع التغليف للتعرض المباشر للأشعة فوق البنفسجية.[16]

يمكن هندسة التشتتات الصلبة غير الكريستالية عبر الطحن الميكانيكي الكيميائي، ويتم تحديد روابط الهيدروجين بين الفيسيتين ومجموعات إستر Eudragit® صراحة، مما يوفر أساسًا ميكانيكيًا للامتزاج ودرجة انتقال زجاجي (Tg) معدلة يمكن أن تثبت ضد التغيرات التابعة للبلورة في سلوك الذوبان.[15]

اختيار السواغات والحوامل

يمكن أن يتسبب اختيار السواغات في تغيير الآليات الحركية ونتائج الاستقرار، كما هو مبلغ عنه في أنظمة المستخلصات النباتية المجففة بالرش حيث تختلف رتبة التفاعل وأوقات الأجزاء المتحللة حسب مخاليط السواغات، مما يشير إلى حركيات تحلل تعتمد على السواغات.[20]

يمكن للمكونات المشتركة للبروتين تثبيت الفلافونويد عبر التفاعلات الكارهة للماء، مما يخفض قيم k للفيسيتين وكيرسيتين، ويدعم تعطيل كبريتات ديسيل الصوديوم (SDS) لهذه التفاعلات التفسير القائل بأن الارتباط الكاره للماء هو آلية تثبيت رئيسية.[24]

ضوابط هندسة العمليات

تتحقق ضوابط العمليات التي تقلل التعرض الحراري وملامسة الأكسجين مباشرة بواسطة مجموعات بيانات متعددة.[5, 18]

بالنسبة لـ NRCl، يُظهر دليل المسح التفاضلي للسعرات الحرارية/الرنين المغناطيسي النووي الكمي (DSC/qNMR) أن تجاوز منطقة بداية الانصهار (~120-130 درجة مئوية) يمكن أن ينتج تحللًا سريعًا للغاية، مما يدعم الحدود العليا الصارمة على درجات الحرارة ووقت الإقامة في العمليات الصلبة المسخنة.[4]

بالنسبة لـ NRH، فإن الفرق بين عمر النصف في الهواء وN₂ عند 25 درجة مئوية يعني أن الخمول واستبعاد الأكسجين يمكن أن يكونا ماديين، ويبلغ المؤلفون أن العينات تحت غطاء من النيتروجين (N₂) عند 4 درجات مئوية لا تظهر أي تحلل قابل للاكتشاف بعد 60 يومًا بينما تظهر العينات عند 4 درجات مئوية في الهواء تحللًا بنسبة ~10%.[5]

بالنسبة للتجانس عالي القص، فإن الملاحظة المباشرة بأن زيادة دورات الدقيقة (rpm) تزيد من درجة حرارة المخرج وترتبط بفقدان أعلى لحمض الاسكوربيك الحساس للأكسدة تدعم التدابير الهندسية التي تحد من التسخين المدفوع بالقص (مثل سترات التبريد، وأوقات الخلط الأقصر، والإضافة على مراحل).[13]

بالنسبة للتجفيف بالرش، فإن التأكيد على أن التعرض للأكسجين والحرارة يقلل من (البولي)فينولات وأن درجات الحرارة المرتفعة قد تكون ضارة للفينولات الحساسة للحرارة يدعم خيارات مثل خفض درجة حرارة المخرج عندما يكون ذلك مُمكناً واستخدام التغليف لتقليل الأكسدة والحساسية للحرارة.[3]

مضادات الأكسدة وإدارة الأكسجين

يتم دعم استراتيجيات مضادات الأكسدة وإدارة الأكسجين ميكانيكيًا عبر مجموعات بيانات البوليفينول.[12, 22]

بالنسبة للكيرسيتين عند 90 درجة مئوية، تقلل مضادات الأكسدة مثل السيستين من قيمة k، حيث ينتج 200 ميكرومول·لتر−1 من السيستين انخفاضًا في k بنسبة ~43% مقارنة بالعينة الضابطة، ويعتبر التفسير الميكانيكي تثبيت كينون الكيرسيتين وآثار إخماد الجذور الحرة.[22]

بالنسبة لـ ترانس-ريسفيراترول، يُذكر صراحة أن الأكسجين يعزز التفاعلات الجذرية المؤدية إلى التحلل، مما يدعم أجواء المعالجة الخاملة أو حواجز الأكسجين حيثما أمكن للمعالجة المائية القلوية/المتعادلة.[12]

في الأنظمة الجسيمية الدهنية (الليبوسومية)، يُذكر أن الريسفيراترول يحد من أكسدة الوستيجماستيرول عن طريق تحييد الجذور الحرة والاندماج في الطبقات الثنائية الدهنية مما يزيد الصلابة، ويقلل النفاذية للأكسجين وعوامل الأكسدة، مما يعزز الاستقرار الحراري والأكسدي للنظام.[35]

المناقشة

عبر قاعدة الأدلة التي تم توليفها هنا، فإن النمط الكمي الأقوى هو أن البيئة الكيميائية الدقيقة (الأس الهيدروجيني، الأكسجين، وجود الماء) يمكن أن تهيمن على نتائج الاستقرار حتى في درجات الحرارة المعتدلة، وأن العديد من المواد الحيوية النشطة تظهر انقطاعات حادة في الاستقرار عند عتبات انتقال حراري محددة.[4, 5, 12]

بالنسبة لسلائف NAD⁺، تسلط مجموعة بيانات NRCl الضوء على نظام مزدوج: في المحلول المائي، يمكن نمذجة التحلل المائي من الرتبة شبه الأولى باستخدام طاقات تنشيط أرهينيوس وزيادة تقريبية بمضاعفين في معدل التفاعل لكل 10 درجات مئوية، بينما في الحالة الصلبة تتوافق منطقة ضيقة حول 120-130 درجة مئوية مع الانصهار يليه التحلل السريع فوراً.[4]

بالنسبة للريسفيراترول، ينشأ خطر عملية مهيمن من حساسية الأس الهيدروجيني: ينهار عمر النصف من مدد طويلة عند الأس الهيدروجيني الحمضي إلى دقائق عند الأس الهيدروجيني المرتفع، بينما يعزز الأكسجين التفاعلات الجذرية، مما يشير إلى أن عمليات القص العالي التي تزيد من نقل الأكسجين والقلوية المحلية يمكن أن تكون ضارة بشكل غير متناسب حتى إذا ظل درجات الحرارة الإجمالية معتدلة.[12]

بالنسبة للفلافونويد، تتجمع الأكسدة عبر وسائط الكينون وآليات نزع البروتون المعتمدة على الأس الهيدروجيني (كيرسيتين) مع الأكسدة ذات درجات الحرارة المرتفعة واقتران السلسلة الجذرية (على سبيل المثال، الأكسجين بالإضافة إلى الكوليسترول)، مما يشير إلى أن التركيبات التي تحتوي على الدهون والتعرض للأكسجين يمكن أن تضخم بقوة مسارات الفقدان التأكسدي.[22, 26]

بالنسبة للكركومين، هناك توتر ميكانيكي بين السرديات المدفوعة بالتحلل المائي (في بعض أعمال مخازن الجهاز الهضمي) والسرديات المدفوعة بالتاكسد الذاتي (في الأعمال التي تركز على الميسيلات)، لكن كلاهما يتقارب على تأثير قوي للأس الهيدروجيني وعلى الدور الوقائي للبيئات الدقيقة الكارهة للماء والحد من الأكسجين.[11, 32]

على مستوى وحدة العمليات، يمكن أن تعمل عمليات القص العالي في المقام الأول كمسارعات غير مباشرة عن طريق توليد الحرارة وزيادة القابلية للأكسدة؛ وقد تم إثبات ذلك مباشرة في التجانس عالي القص حيث تزيد سرعة الدوران من درجة الحرارة عند المخرج وتتزامن مع الفقدان التأكسدي لحمض الاسكوربيك.[13]

يقدم التجانس عالي الضغط/التجانس فائق العالي الضغط (HPH/UHPH) تعقيدًا إضافيًا لأن منطقة الصمام تفرض قصًا شديدًا وتجويفًا واضطرابًا، وقد تولد درجات حرارة محلية عالية، على الرغم من أن أوقات الإقامة يمكن أن تكون قصيرة جدًا (على سبيل المثال، <0.2 ثانية في وصف التجانس فائق العالي الضغط)، مما يعني أن النتائج الكيميائية قد تعتمد على ما إذا كان التحلل متحكمًا فيه بواسطة العمليات الجذرية السريعة، أو الخطوات المحدودة بالانتشار، أو خطوات التنشيط الحراري الأبطأ.[14, 34]

أخيرًا، تسلط عدة مصادر الضوء على أن نمذجة الاستقرار يجب أن يتم التحقق من صحتها ميكانيكيًا في المصفوفة ذات الصلة: تظهر بيانات قرص الريسفيراترول سلوكًا غير تابع لأرهينيوس وتأثيرات مصفوفة تحد من استقراء أرهينيوس العام من الاختبارات المعجلة، وتظهر علامات المستخلصات النباتية المجففة بالرش رتبًا حركية وأوقات أجزاء متحللة تعتمد على السواغات.[7, 20]

الاستنتاجات

توفّر علامات الانتقال الديناميكي الحراري الكمي (المسح التفاضلي للسعرات الحرارية/التحليل الوزني الحراري DSC/TGA) وحركيات التحلل (k، وt_(1/2)، و(E_a)، وطاقات التنشيط المعتمدة على التحويل) أساسًا ذي صلة بالعمليات لتصميم ظروف التصنيع التي تحافظ على فاعلية مركبات طول العمر الحساسة للحرارة والمواد الحيوية النشطة ذات الصلة.[4, 8, 9]

بالنسبة لسلائف NAD⁺، يُظهر NRCl نافذة معالجة حرارية ضيقة بالقرب من الانصهار يليه تحلل سريع، بينما تظهر الحركيات المائية سلوكًا شبه أولي يعتمد على الأس الهيدروجيني مع طاقات تنشيط تتراوح بين 75-83 كيلوجول·مول−1 والتي يمكن أن تعطي معلمات لنماذج التعرض الحراري.[4]

بالنسبة للريسفيراترول، يعد الأس الهيدروجيني والأكسجين متغيرين مهيمنين، حيث ينهار عمر النصف من مئات الأيام عند الأس الهيدروجيني الحمضي إلى دقائق عند الأس الهيدروجيني المرتفع، ويمكن أن تنتج مصفوفات التركيب سلوكًا غير تابع لأرهينيوس مما يعقد استقراء الاختبارات المعجلة.[7, 12]

بالنسبة للفلافونويد ومشتقات الكركمين، تحفز مسارات الأكسدة (وسائط الكينون للكيرسيتين؛ الأكسدة الذاتية للكركمين) التحكم في الأكسجين واستراتيجيات التغليف الكاره للماء، والتي يُظهر كميًا أنها تمدد عمر النصف بأوامر من الحجم في الأنظمة الميسيلارية وماديًا في مستحلبات بيكرينغ المنتجة تحت الخلط عالي القص.[1, 10, 22, 32]

بالنسبة لعمليات الوحدات ذات القص العالي، تُظهر الأدلة المتاحة أن القص يمكن أن يرفع درجة الحرارة ويعزز الأكسدة (الخلط عالي القص)، وأن العمليات ذات الضغط العالي القائمة على الصمامات تولد قصاً شديداً وتجويفاً مع اعتبار الضغط، وعدد التمريرات، ودرجة حرارة المدخل كمتغيرات إجهاد رئيسية؛ وتدعم هذه الرؤى تنفيذ تخطيط الوقت-درجة الحرارة-القص وتقنية التحليل العملية (PAT) باستخدام تحليلات تشير إلى الاستقرار.[12–14]

تضارب المصالح

يُقر المؤلفون بعدم وجود تضارب في المصالح.[20]