Abstract
열에 불안정한(Thermolabile) longevity-associated compounds 및 polyphenolic bioactives는 제조 과정(예: high-shear mixing, high-pressure homogenization, spray drying) 중에 열, 산화, pH 및 기계적 스트레스가 결합된 환경에 빈번하게 노출되며, 이는 화학적 분해를 가속화하고 전달되는 효능을 감소시킬 수 있습니다. 따라서 제조 가능한 디자인 스페이스(design spaces)를 정의하고 보호 제형 전략을 가이드하기 위해서는 공정 관련 정량적 안정성 파라미터가 필요합니다.[1–3]
본 종합 분석의 방법론은 NAD+ precursors (NR/NRH/NMN), stilbenoids (resveratrol 관련 시스템), flavonoids (quercetin, fisetin, rutin/esters) 및 curcuminoids에 대하여 (i) DSC/TGA에 의한 열역학적/열적 전이(융해, 분해 개시, 유리 전이 및 단계적 질량 감소 거동) 및 (ii) 분해 속도론(pseudo-first-order/first-order models, Arrhenius activation energies, pH 의존성 및 time-to-fraction-decomposed 측정값)을 보고한 연구에서 추출한 정량적 증거에 초점을 맞춥니다.[4–11]
결과에 따르면, 여러 대표적인 longevity compounds는 특정 물리적 상태에서 좁은 열 공정 윈도우(thermal-processing windows)를 가집니다. Nicotinamide riboside chloride (NRCl)는 120.7 ± 0.3 °C에서 융해 개시를 보이며 융해 후 급격한 분해가 발생하고(예: qNMR 측정 기준 130 °C에서 98% 분해), 수용액 상태의 분해는 pH에 따라 75.4–82.8 kJ·mol−1의 활성화 에너지를 갖는 pseudo-first-order kinetics를 따릅니다.[4]
trans-resveratrol의 경우, 분해 속도론은 pH 및 온도에 강하게 의존하며(예: 반감기가 pH 1.2에서 329일에서 pH 10에서 3.3분으로 감소), 정제 매트릭스에서의 가속 시험 외삽은 non-Arrhenius 거동을 보일 수 있습니다.[7, 12]
High-shear 단위 조작은 국부적 가열 및 산화 환경을 유도할 수 있습니다. 이는 high-shear homogenization 시 회전 속도에 따라 배출 온도가 상승하고 20,000 rpm에서 42.6%의 ascorbic-acid 손실이 발생하는 것과, 100 MPa 이상의 압력에서 valve shear, cavitation 및 turbulence를 포함하는 high-pressure homogenization 메커니즘을 통해 입증되었습니다.[13, 14]
결론에서는 열역학적 전이 데이터(DSC/TGA/Tg)를 속도론 모델(Arrhenius, non-Arrhenius 및 isoconversional methods)과 통합하여 time–temperature–shear 맵을 생성하고, encapsulation, amorphous solid dispersions, cyclodextrin/nanosponge 시스템, 산소 제어, shear/temperature 최소화를 포함한 완화 전략을 합리적으로 선택할 것을 강조합니다.[15–18]
Keywords: thermolabile bioactives; degradation kinetics; Arrhenius; DSC; TGA; high-pressure homogenization; spray drying; NAD+ precursors
1. Introduction
Longevity 관련 화합물은 nutraceuticals, 기능성 식품 및 첨단 전달 시스템으로 점점 더 많이 제형화되고 있으며, 이는 활성 성분을 가열, 산소 접촉, 수분 활성도, pH 변화 및 강렬한 기계적 에너지 입력을 포함한 복합적인 스트레스 요인에 노출시키는 제조 경로를 유도합니다.[3, 5, 14, 19]
NAD+ precursor 화학의 경우, 수용액 및 고체 상태 안정성이 핵심입니다. 반응이 glycosidic 또는 phosphate-linked 모티프의 가수분해를 통해 발생할 수 있고, 공정 온도가 급격한 분해에 선행하는 고체 상태 전이 임계값을 넘을 수 있기 때문입니다.[4, 6]
Polyphenols 및 관련 botanical 활성 성분의 경우, 안정성 제약 요인으로는 자동 산화(autoxidation), 에피머화(epimerization) 및 quinones으로의 효소적 산화가 있으며, 이는 공정 중 온도, pH, 금속 이온 및 산소 가용성에 민감합니다.[17]
실질적인 시사점은 제조 디자인이 단순히 명목상의 벌크 온도에만 의존할 수 없다는 것입니다. 대신 (i) 유리 전이, 융해 및 분해 개시와 같은 열역학적 지표와 (ii) 시간, 온도, pH, 산소 및 (측정 가능한 경우) 기계적 에너지 입력에 대한 분해 의존성을 포착하는 속도론 모델을 통합해야 합니다.[4, 9, 10, 14, 15]
본 논문은 포함된 소스에서 명시적인 열역학적 전이 및/또는 속도론 파라미터를 제공하는 대표적인 longevity compounds 및 관련 bioactives에 대한 정량적 증거를 종합하며, 이러한 데이터를 high-shear mixing, high-pressure homogenization/microfluidization, mechanochemical milling 및 spray drying을 포함한 high-shear 단위 조작의 스트레스 프로필과 연결합니다.[1, 14, 15, 20]
2. Thermodynamic framework
제조 맥락에서의 열역학적 안정성은 측정 가능한 열적 이벤트(DSC/TGA)와 상태 기술자(예: 무정형 vs 결정형; 유리 전이 온도)를 사용하여 운영상 평가됩니다. 이러한 지표는 화합물이나 제형이 더 높은 분자 이동성을 가지며 결과적으로 더 높은 반응 속도나 다른 메커니즘을 갖는 상태로 전이되는 시점을 나타냅니다.[4, 9, 15]
2.1 Gibbs free energy and phase stability
포함된 여러 소스에서는 분해 공정 또는 열적 파괴에 대한 Gibbs free energy 변화를 명시적으로 계산하여, 특정 조건 하에서의 타당성에 대한 열역학적 척도를 제공합니다.[8, 19]
NR borate의 경우, 분해 자발성은 Gibbs free energy 계산을 통해 평가되었으며, (ΔG)는 2.43 kcal·mol−1로 보고되었습니다.[19]
열분해 조건 하의 rutin 및 지방산 rutin esters의 경우, (ΔG) 값은 양수(84–245 kJ·mol−1)였고 (ΔH) 또한 양수(60–242 kJ·mol−1)로 나타나, 보고된 분석에서 흡열 및 비자발적 열분해 프로필을 나타냈습니다.[8]
속도론적 형식 측면에서, 여러 소스는 curcumin spiroborate complex 시스템에서의 가수분해 활성화를 해석하기 위해 전이 상태 및 자유 에너지 관계를 적용하기도 합니다.[21]
2.2 Glass transition, melting, and decomposition onset
DSC 및 TGA는 공정 리스크의 보완적 마커를 제공합니다. 융해 또는 연화 이벤트는 확산을 급격히 증가시키고 신속한 화학적 전환을 가능하게 할 수 있으며, TGA 질량 감소 개시는 겉보기 고체 상태에서도 가역적이지 않은 분해의 시작을 나타낼 수 있습니다.[4, 9, 15]
NRCl의 경우, DSC는 120.7 ± 0.3 °C에서 융해 개시를, 125.2 ± 0.2 °C에서 융해 피크를 나타내며, 그 직후 130.8 ± 0.3 °C에서 정점에 도달하는 급격한 발열 이벤트가 이어집니다.[4]
DSC 이벤트 시퀀스와 일치하게, qNMR 정량화 결과 115 °C에서는 제한적인 분해(2%)를 보였으나, 융해 영역 및 그 이상에서는 급격한 손실(120 °C에서 7%; 125 °C에서 55%; 130 °C에서 98%; 140 °C에서 NR 잔류량은 0.45%에 불과함)을 보였습니다.[4]
NMN의 경우, 한 소스에서는 해당 화합물이 명확한 융해 전이를 보이기보다는 분해된다고 보고하며, 분해는 160 °C에서 시작되어 165 °C에서 완료되고, 162 °C에서 184 kJ·mol−1의 분해 엔탈피를 갖는 흡열 DSC 피크가 나타납니다.[6]
quercetin의 경우, DSC/TGA 복합 해석에 따르면 303 °C에서의 강한 DSC endotherm은 흔히 융해로 잘못 오인되지만, TGA는 분해가 230 °C에서 시작되고 해당 endotherm이 지속적인 질량 감소와 겹친다는 것을 나타냅니다. 303 °C 피크에 대해 보고된 "융해열"은 69–75 kJ·mol−1입니다.[9]
fisetin의 경우, TGA는 결정성 샘플로부터의 수분 증발에 기인한 미미한 질량 감소(~5%)와 분자의 분해에 기인한 369.6 °C에서의 주요 질량 감소 이벤트(~30.6%)를 보여줍니다.[15]
불활성 질소 환경 하의 curcumin에 대한 한 연구에서는, 원료 curcumin이 약 240 °C(질량 감소 5%)에서 시작되는 복잡한 분해 과정을 보이며, 347 °C에서 DTGA 피크가 나타나고 600 °C에서 37%의 잔류물이 남는다고 보고했습니다(10 °C·min−1 속도 기준).[18]
2.3 Amorphous and crystalline stability
무정형 제형은 용해도와 생체이용률을 향상시킬 수 있으나, 결정형에 비해 분자 이동성을 증가시켜 열적 거동과 안정성을 변화시킬 수 있으므로 유리 전이 온도(Tg)가 중요한 안정성 파라미터가 됩니다.[15, 16]
기계화학적으로 제조된 fisetin amorphous solid dispersions (ASDs)는 두 번째 가열 스캔에서 측정 가능한 Tg 값을 보여주며, 혼합성과 일치하는 Tg의 조성 변화를 입증합니다. 원료 Eudragit® L100/EPO는 Tg가 147.1/55.4 °C인 반면, fisetin ASDs는 고분자 및 약물 로딩량에 따라 144.2/71.8 °C 및 145.9/76.7 °C와 같은 Tg 값을 보여줍니다.[15]
resveratrol 및 oxyresveratrol nanosponges의 경우, DSC 결과 resveratrol의 융해 endotherm (266.49 °C)이 nanosponge 제형에서는 사라지며, 저자들은 이를 nanosponge 매트릭스 내 약물 분자의 캡슐화 및 가능한 무정형화 때문으로 보고 있습니다.[16]
quercetin의 경우, 수소 결합이 융해와 유사한 연화를 억제하는 동시에 결합 약화를 통해 분해를 촉진하는 것으로 제안되었으며, DSC/TGA 복합 해석 결과 quercetin은 단순히 융해되는 것이 아니라 150–350 °C 범위에서 중첩된 분해와 구조적 이완/연화를 겪는 것으로 결론지었습니다.[9]
3. Degradation kinetics models and parameters
포함된 소스들은 다양한 속도론 모델(first-order, pseudo-first-order, higher-order 또는 sigmoidal forms)과 온도 의존성 처리(Arrhenius 및 일부 경우 non-Arrhenius 거동)를 사용하며, 이는 종종 pH 의존성과 복잡한 다중 경로 분해에 의해 유도됩니다.[4, 7, 22]
3.1 Reaction-order models
용액상 분해에 널리 사용되는 기준은 통합 1차 모델(integrated first-order model)이며, 이는 제어된 pH 및 온도 하에서 농도-시간 데이터에 대한 1차 적합성(primary fit)으로서 여러 포함된 연구에 등장합니다.[4, 11, 12]
완충 수용액 내 NRCl의 경우, 분해는 pseudo-first-order로 기술되며, 이러한 pseudo-first-order 형태는 완충 시스템이 NR 농도에 비해 과잉이고 거의 일정한 OH−/H3O+ 농도를 유지함으로써 정당화됩니다.[4, 23]
인산염 완충액 내 fisetin 및 quercetin의 경우, 보고된 결과는 pH와 온도에 따라 강하게 증가하는 1차 분해 속도 상수 k (h−1)로 제시됩니다.[24]
중성 부근 pH (6.5–7.5)의 90 °C quercetin의 경우, sigmoidal 모델이 구현되어 1차 모델과 비교되었으며, sigmoidal 모델은 1차 적합보다 2.3–2.5배 높은 k 값과 pH 7.5에서의 상이한 반감기 해석을 제공했습니다.[22]
Spray-dried 식물 추출물 마커의 경우, 부형제 시스템에 따라 서로 다른 겉보기 반응 차수가 보고되었으며, 여기에는 kaempferol에 대한 zero-order 및 second-order 모델(부형제 이성분계 전반), 그리고 quercetin에 대한 second-order 모델(부형제 전반)이 포함됩니다.[20]
3.2 Arrhenius and Eyring treatments
온도 의존성은 Arrhenius 형태의 식에 의해 빈번하게 모델링되며, 다수의 소스는 유통기한 예측 및 공정 열 노출을 파라미터화하기 위해 활성화 에너지를 명시적으로 계산합니다.[4, 10, 12]
수용액 내 NRCl 분해의 경우, Arrhenius 활성화 에너지는 pH 2.0에서 75.4 (±2.9) kJ·mol−1, pH 5.0에서 76.9 (±1.1) kJ·mol−1, pH 7.4에서 82.8 (±4.4) kJ·mol−1로 보고되었습니다.[4]
pH 7.4의 trans-resveratrol의 경우, Arrhenius 분석은 log(kobs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97)로 보고되었으며 계산된 활성화 에너지는 84.7 kJ·mol−1입니다.[12]
pH 8.0의 완충액/메탄올 혼합물 내 curcumin의 경우, 37–60 °C 사이의 Arrhenius 분석 결과 (Ea)=79.6±2.2 kJ·mol−1을 얻었습니다.[10]
위장관 관련 수성 매질 내 curcumin의 경우, Arrhenius 플롯은 37–80 °C 범위에서 높은 선형성을 보이며(r2 값은 매질에 따라 0.9967, 0.9994, 0.9886으로 보고됨), 활성화 에너지는 pH 7.4, pH 6.8 및 0.1 N HCl에 대해 각각 16.46, 12.32 및 9.75 kcal·mol−1로 보고되었습니다.[11]
Eyring 분석은 curcumin spiroborate ester (CBS)의 가수분해 분해 연구에서도 나타나며, 여기서 Eyring 플롯은 상관관계 0.9988의 선형 관계를 보여주는 것으로 보고되었습니다.[21]
3.3 Isoconversional and model-free methods
여러 열분해 연구에서는 등전환법(isoconversional methods, 예: KAS, FWO, Friedman)을 적용하여 전환율 의존적 활성화 에너지를 계산하고, 이를 통해 다단계 분해 및 메커니즘 변화를 식별합니다.[8, 18, 25]
rutin 및 rutin fatty-acid esters의 경우, 활성화 에너지는 0.05 < (α) < 0.90의 전환도에 따라 65에서 246 kJ·mol−1 범위로 실질적으로 변화합니다. 저자들은 이를 열분해가 다단계의 복잡한 공정을 통해 진행된다는 증거로 해석합니다.[8]
resveratrol–β-cyclodextrin clathrates의 경우, 활성화 에너지는 변환 정도에 따라 증가하며, 110에서 130 kJ·mol−1 (OFW 방법) 및 120에서 170 kJ·mol−1 (Friedman 방법)로의 증가가 보고되었습니다. 이는 분해가 진행됨에 따라 반응 메커니즘이 변화함을 나타내는 것으로 해석됩니다.[25]
질소 하의 curcumin 로딩 고분자 시스템의 경우, 여러 접근법(Kissinger, KAS, Friedman 및 model-fitting)에 의해 도출된 활성화 에너지는 대체로 일관된 크기를 보여주며(예: Kissinger 기준 71 ± 5 kJ·mol−1; KAS 기준 77 ± 2; Friedman 기준 84 ± 3), 모델 선택 결과 73–91 kJ·mol−1 범위의 에너지를 갖는 F1 속도론 모델을 나타냈습니다.[18]
3.4 Coupled thermo-mechanical and oxidative degradation
High-shear 제조 조작은 기계적 에너지 소산을 국부적 가열 및 강화된 산소 전달과 결합시켜, 산소에 민감한 bioactives에서 산화 중심 경로를 증폭시킬 수 있습니다.[13, 14, 17]
음료 시스템의 high-shear homogenization에서, 배출 온도는 회전 속도에 따라 현저하게 증가하며(예: 0 rpm에서 4.1 ± 0.7 °C에서 20,000 rpm에서 41 ± 1.2 °C로), 최고 속도에서 ascorbic acid는 42.6% 감소합니다. 이는 고온 및 산화에 의해 촉진된 분해와 일치합니다.[13]
High-pressure homogenization (HPH)에서 가공 메커니즘은 유체 운동이 중단되는 밸브 오리피스에서의 전단 응력 분포와, 강렬한 기계적 및 잠재적 산화 스트레스를 생성하는 cavitation, turbulence, collision 및 impingement과 같은 추가적인 현상에 명시적으로 기인합니다.[14]
산화적 결합은 quercetin에 대한 열 산화 실험에서도 입증되었습니다. 150 °C에서 quercetin 분해는 질소보다 산소 하에서 더 빠르게 진행되며(속도 상수 0.868 h−1 vs 0.253 h−1), cholesterol과 산소가 존재할 때 강하게 가속화됩니다(속도 상수 7.17 h−1). 이는 cholesterol hydroperoxide 형성과 quercetin 분해 사이의 라디칼 체인 결합과 일치합니다.[26]
NRH의 경우, 산소와 온도가 강력한 제어 요인으로 작용합니다. 25 °C의 DI water에서 보고된 분해 속도는 공기 하에서 1.27×10−7 s−1 (반감기 63일)인 반면, N2 하에서는 5.90×10−8 s−1 (반감기 136일)이며, 저자들은 NRH가 산소 존재 하에서 산화될 수 있고 산성 조건에서 빠르게 가수분해된다고 명시하고 있습니다.[5]
4. Compound-class review
아래의 화합물 중심 종합 분석은 활성화 에너지, 속도 상수, 반감기, 분해 개시, 유리 전이 또는 융해 관련 제약 사항을 포함하여 제조 모델에 직접적으로 사용될 수 있는 정량화된 속도론 및 열역학적 파라미터를 강조합니다.[4, 11, 12, 15, 24]
4.1 NAD+ precursors
NAD+ precursor 안정성은 가수분해 민감성과 특정 열적 전이(특히 융해 영역에서의 NRCl) 및 산소 주도 산화(특히 NRH와 같은 환원된 형태)에 대한 낮은 내성에 의해 강하게 좌우됩니다.[4, 5]
NRCl은 수용액에서 pseudo-first-order 분해 속도론을 보이며 pH에 따라 변화하는 활성화 에너지(75.4–82.8 kJ·mol−1)를 나타냅니다. 이는 지배적인 가수분해 경로의 열적 민감도와 pH 의존성을 모두 정량적으로 인코딩합니다.[4]
메커니즘적 근거로서 NR은 감소하는 반면 nicotinamide (Nam)와 당(sugar)이 축적되는 염기 촉매 가수분해가 제안되었으며, 분해되는 NR 분자당 1분자의 Nam과 1분자의 당이 형성됨을 나타내는 몰 밸런스 증거가 제시되었습니다.[4]
생리적 온도 및 교반 조건(USP II paddle, 75 rpm, 37 °C)의 모의 위장관액에서 NRCl은 상대적으로 제한적인 단기 손실을 보이지만(예: 위장 매질에서 2시간 후 ~97–99% 잔류), 24시간 시뮬레이션에서는 측정 가능한 장기적 감소를 보입니다(24시간에서 79.18 ± 2.68% 잔류, 8시간에서 90.51 ± 0.82% 잔류).[4]
고체 상태에서 NRCl은 융해 개시와 급격한 분해 사이의 좁은 온도 윈도우를 나타냅니다. DSC는 120.7 ± 0.3 °C에서 융해 개시를, 이후 ~130.8 °C에서 발열 이벤트를 보고하며, qNMR은 분해율이 115 °C에서의 2%에서 130 °C에서의 98%로 급격히 상승함을 정량화합니다.[4]
한 소스에서는 이러한 데이터를 단계별 보조제 생산에 영향을 미칠 수 있는 "NRCl 가공에 대한 명시적인 상한 온도 제한"을 제공하는 것으로 규정하며, 가열 조작에서 DSC/qNMR 임계값이 하드 컨스트레인트(hard constraints)로서 갖는 관련성을 강조합니다.[4]
NR borate는 NR 반응성에 의해 유도된 안정화 전략을 도입합니다. NR은 양전하를 띤 pyridinium heterocycle과 탄수화물을 연결하는 특히 불안정한 glycosidic bond를 가지고 있어 합성, 저장 및 운송이 어려운 것으로 기술되며, borate 안정화는 열적 및 화학적 분해에 대해 높은 안정성을 갖는 것으로 기술됩니다.[19]
정량적으로 NR borate 용해도는 pH에 강하게 의존하며(예: pH 1.5에서 1972.7 ± 15.4 mg·mL−1; pH 7.4에서 926.0 ± 34.4 mg·mL−1), Arrhenius 모델은 HO− 농도의 영향과 일치하게 pH 1.5 또는 5.0보다 pH 7.4에서 더 높은 분해 속도를 나타내는 것으로 보고되었습니다.[19]
동일한 리뷰에서 NR borate 분해의 Gibbs free energy를 2.43 kcal·mol−1로 보고했으며, 10 °C 상승 시 모든 pH 조건에서 분해 속도가 약 두 배가 된다고 언급하여 NRCl에서 관찰된 온도 민감도를 재확인했습니다.[4, 19]
NRH는 pH와 산소에 대해 현저한 민감도를 보입니다. pH 5에서 하루 이내에 완전한 분해가 보고된 반면, pH 9 샘플은 60일 후 ~42–45% 분해를 보였고, 25 °C DI water의 공기 하에서는 60일 후 ~50% 분해인 반면 N2 하에서는 ~27% 분해로 보고되었습니다.[5]
이러한 산소 민감도는 메커니즘적으로 산소 존재 하의 산화와 산성 조건에서 가속화되는 가수분해에 기인하며, 이는 NRH가 N-glycosidic bond로 인해 불안정한 분자이며 분해, 가수분해 및 산화가 가능하다는 설명과 일치합니다.[5]
NMN의 경우, 정량적 고체 상태 열역학적 마커에는 160 °C에서 시작되어 165 °C에서 완료되는 분해(162 °C에서 흡열 DSC 피크, 분해 엔탈피 184 kJ·mol−1)와 40 °C 및 75% RH에서 매월 0.8%의 분해율을 보고하는 가속 안정성 데이터가 포함됩니다.[6]
수용액에서 NMN 분해는 실온에서 겉보기 1차 반응으로 보고되며 속도론 식 lg(Ct)=0.0057t+4.8172와 보고된 시간 t0.9=95.58 h 및 t1/2=860.26 h를 가지며, 연구에 따르면 분해 속도는 주로 고온과 pH의 영향을 받습니다.[27]
실질적인 제형 제약을 지원하기 위해, 한 제품 중심 소스는 phosphodiester 결합의 열분해를 방지하기 위해 45 °C 미만에서의 배합을 권장하며, 적절하게 제형화된 저수분 시스템에 대해 40 °C/75% RH에서 3개월간 가속 시험 시 5% 미만의 분해를 보고합니다.[28]
주요 NMN 분해 경로는 nicotinamide 및 ribose-5-phosphate를 생성하는 phosphodiester 결합의 가수분해로 기술되며, pH 의존성은 pH 4.5 미만에서의 산 촉매 가수분해 및 pH 7.5 초과에서의 염기 매개 분해로 설명됩니다.[28]
4.2 Stilbenoids
Stilbenoids에는 resveratrol 및 관련 화합물이 포함되며, 이들은 강력한 pH 및 산소 의존적 분해를 보여주고, 실제 제형에서의 안정성은 매트릭스 효과 및 다중 경로로 인해 단순한 Arrhenius 외삽에서 벗어날 수 있습니다.[7, 12, 29]
수성 시스템에서 trans-resveratrol은 산성 pH에서 안정적인 것으로 보고되는 반면, pH 6.8 이상에서는 분해가 기하급수적으로 증가하며 반감기는 pH 1.2의 329일에서 pH 10의 3.3분으로 감소합니다.[12]
pH 7.4에서 trans-resveratrol의 분해 속도론은 조사된 온도 전반에서 1차 속도론을 따르며, 활성화 에너지는 84.7 kJ·mol−1로 보고되었습니다.[12]
메커니즘적 근거로서, 산성 pH에서는 하이드록시기가 양전하를 띤 H3O+에 의해 라디칼 산화로부터 보호되는 반면, 알칼리성 조건에서는 phenate 이온이 산화 및 phenoxy 라디칼 형성에 대한 민감성을 증가시키고, 매질 내 산소가 분해를 유도하는 라디칼 반응을 촉진하는 것으로 제시됩니다.[12]
수용액(19 mg·L−1)에서의 독립적인 열 안정성 실험 결과 70 °C까지 30분 후에도 유의미한 스펙트럼 변화는 보고되지 않았으나, 더 높은 온도는 304 nm에서의 흡광도 일반적 감소 및 270–350 nm 전반의 흡광도 감소를 초래하여 수열 조건 하에서 열 유도 파괴가 발생함을 나타냈습니다.[30]
해당 수열 실험의 메커니즘적 해석은 이중 결합의 산화적 분할과 hydroxy aldehydes, alcohols 및 hydroxy acids와 같은 페놀 함유 분해 산물의 형성을 제안하며, FTIR 밴드는 100–120 °C에서 알데히드 및 카르복실산 형성과 일치하는 것으로 해석됩니다.[30]
정제 매트릭스에서 resveratrol 분해는 25, 30, 40 °C에서 각각 0.07140, 0.1937, 0.231 months−1의 k 값을 갖는 1차 단일 지수 속도론(first-order monoexponential kinetics)을 따르는 것으로 보고되었으나, ln(k) vs 1/T 관계는 비선형적이며 super-Arrhenius로 분류되었습니다. 저자들은 고온에서 가능한 2차 반응, 다중 반응 경로 또는 매트릭스 효과를 원인으로 제안했습니다.[7]
동일한 연구는 Arrhenius 외삽이 보충제 내 resveratrol의 분해 속도론을 항상 결정할 수 있게 해주는 것은 아니며, 가속 시험이 분해의 과대평가를 포함하여 잘못된 추정으로 이어질 수 있음을 강조합니다.[7]
건조 시스템의 stilbene 유사 phenolics의 경우, 121 °C에서 20분간의 증기 멸균과 같은 열 처리는 측정 가능한 손실(예: pinosylvin 피크 면적 기준 20.98% 감소)을 유발하며, 105 °C에서 24시간 동안 오븐 건조 시 여러 phenolics의 피크 면적이 50% 이상 감소하는 반면, TGA는 pinosylvin 시스템에 대해 약 200 °C 이상의 분해 개시 온도를 나타냅니다.[31]
4.3 Flavonoids
Flavonoids는 pH, 온도, 산소 및 단백질 결합과 같은 제형 상호작용의 영향을 받는 다중 경로 분해 민감성을 보여주며, DSC/TGA에서의 열적 거동은 단순한 융해보다는 중첩된 분해 및 연화를 포함할 수 있습니다.[9, 22, 24]
완충 용액에서 매질 pH를 6.0에서 7.5로 높이면 fisetin 및 quercetin 분해 속도 상수가 각각 24배 및 12배 증가하며(예: fisetin k는 8.30×10−3에서 0.202 h−1로; quercetin k는 2.81×10−2에서 0.375 h−1로), 온도를 37 °C 이상으로 높이면 k가 상당히 증가합니다(예: 65 °C에서 fisetin k는 0.490 h−1로; 65 °C에서 quercetin k는 1.42 h−1로).[24]
단백질 공동 성분은 분해를 완화할 수 있습니다. 단백질 첨가 시 측정된 k 값은 감소하며, fisetin k는 3.58×10−2에서 1.76×10−2 h−1 범위까지 감소하고 quercetin k는 7.99×10−2에서 3.80×10−2 h−1 범위까지 감소합니다.[24]
메커니즘적으로 flavonoid 화학적 불안정성은 하이드록시기와 불안정한 pyrone 구조에 기인하며, 단백질에 의한 안정화는 주로 소수성 상호작용(SDS가 안정화를 방해함)에 기인합니다. 수소 결합 기여는 향후 정량적 분석이 필요한 것으로 강조되었습니다.[24]
중성 부근의 90 °C quercetin의 경우, 분해 속도론은 강력한 pH 효과를 보입니다. k는 pH 6.5에서 7.5로 약 5배 증가하며, quercetin quinone과 같은 산화 중간체가 검출되고 전형적인 최종 산물로는 protocatechuic acid (PCA) 및 phloroglucinol carboxylic acid (PGCA)가 포함됩니다.[22]
메커니즘적 설명은 370 nm에서의 첫 번째 측정 가능한 손실을 quercetin의 quinone으로의 전환으로 할당하고, quinone 골격의 분할이 흡광도가 제한적인 더 단순한 phenolics를 생성한다고 제안하는 한편, 알칼리성 탈양성자화(deprotonation)가 C-ring 및 B-ring o-diphenol 구조에 영향을 미치는 산화를 가속화한다고 설명합니다.[22]
고온 시스템(150 °C)에서 quercetin 분해 및 산화는 빠르게 진행되며, 보고된 속도 상수는 질소에서 0.253 h−1, 산소에서 0.868 h−1이며 산소와 cholesterol이 함께 있을 때 강하게 가속화(7.17 h−1)됩니다. 실험적으로 quercetin 손실은 10분 후 7.9%(N2)에서 20.4%(O2)로 증가하며, cholesterol + 산소 조건에서 quercetin은 10분 후 10.9%만 잔류합니다.[26]
열 분석 결과 quercetin은 소량의 질량 감소(0.86 ± 0.33 wt.%)와 관련된 90–135 °C 범위의 작은 흡열 피크를 보이며, 분해는 230 °C에서 시작되고 303 °C의 두드러진 DSC endotherm이 분해와 겹치는 것으로 나타났습니다. 수소 결합이 융해 유사 거동을 억제하는 동시에 화학 결합을 약화시켜 분해를 촉진한다는 주장이 제기되었습니다.[9]
rutin (quercetin glycoside) 및 그 지방산 에스테르의 경우, TGA 결과 rutin은 240 °C까지 열적으로 안정적인 반면, 에스테르는 더 낮은 초기 분해 온도(217–220 °C)와 주요 단계에서의 더 높은 질량 감소를 보이며, 활성화 에너지는 전환 정도에 따라 65에서 246 kJ·mol−1까지 변화합니다.[8]
4.4 Curcuminoids
curcumin 분해는 pH에 강하게 의존하며 많은 수성 조건에서 산화 경로를 포함하는 반면, 열분해 및 제형 상호작용은 분해 개시 및 겉보기 속도론 파라미터를 변화시킬 수 있습니다.[10, 18, 32]
37 °C의 완충액/메탄올 혼합물에서 curcumin 분해는 1차 속도론을 따르는 것으로 보고되며, pH가 증가함에 따라 k_obs가 급격히 증가합니다(예: pH 7.0에서 3.2×10−3 h−1 vs pH 12.0에서 693×10−3 h−1). 반면 pH 5.0에서 curcumin은 보고된 실험 조건 하에서 안정적이었습니다.[10]
pH 8.0에서 Arrhenius 분석 결과 (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1을 얻었으며, 수성 완충액으로의 외삽은 산화 조건 하에서의 신속한 손실을 시사합니다(k_obs 280×10−3 h−1, t1/2=2.5 h).[10, 32]
미셀(micellar) 나노제형은 분해를 획기적으로 늦춥니다. pH 8.0, 37 °C의 고분자 미셀 및 Triton X-100 미셀에서 보고된 k_obs 값은 0.9×10−3 및 0.6×10−3 h−1로 감소하며, 반감기는 777 ± 87 h 및 1100 ± 95 h로 나타났습니다. 이는 수성 완충액 내 유리 curcumin보다 약 300–500배 더 높은 수치입니다.[10]
메커니즘적으로 포함된 연구에서는 curcumin 분해가 가수분해적 사슬 절단(hydrolytic chain scission)을 통해 진행되는 것이 아니라 bicyclopentadione을 최종 산물로 생성하는 산화를 통해 진행되며, 1 mol의 curcumin 분해는 1 mol의 O2 소비와 관련이 있고 첫 번째 단계는 pH 7.0 이상에서의 하이드록시기 탈양성자화라고 주장합니다.[10]
별도의 위장관 관련 안정성 연구에서는 높은 선형성(r² > 0.95)을 갖는 겉보기 1차 속도론을 보고하고 매질에 따라 달라지는 활성화 에너지(0.1 N HCl보다 pH 7.4에서 더 높음)를 제공하며, 37 °C에서 12시간 후 0.1 N HCl에서는 80% 이상이 잔류했으나 pH 6.8 및 7.4 인산염 완충액에서는 각각 57% 및 47%만 잔류했다고 보고했습니다.[11]
고온(180 °C) 로스팅 실험은 극심한 열 불안정성을 보여주며, 5분 후 초기 curcumin의 30%만 잔류했습니다. 메커니즘적 해석은 산화적 분할을 ferulic acid 중간체 형성 및 공기 노출과 고온에 의해 가속화되는 탈카복실화 단계와 연결합니다.[33]
질소 하의 curcumin 및 curcumin 함유 고분자 시스템의 열분해 연구는 복잡한 거동을 보여줍니다. 원료 curcumin 분해는 약 240 °C에서 시작되는 반면, PGA/PCL 블렌드에 curcumin을 혼합하면 PGA 분해 최대 온도가 더 낮은 온도로 이동합니다(예: 순수 블렌드의 372 °C에서 5% curcumin 함유 시 327 °C로). 이는 curcumin의 혼합이 매트릭스 열 안정성을 감소시킬 수 있음을 의미합니다.[18]
동일한 고분자 중심 연구는 용융 상태 가공 시 고분자 매트릭스의 화학적 안정성과 혼합된 약물의 생물학적 활성이 모두 보장되어야 하며, PGA 또는 PGA/PCL 블렌드와 curcumin의 가공은 PGA 분해를 방지하기 위해 가능한 한 낮은 온도에서 수행되어야 한다고 명시함으로써 이러한 결과를 제조 관련성과 연결합니다.[18]
high-shear 유화 하에서의 curcumin 안정화 또한 22,000 rpm에서 2분간 high-shear mixer를 사용하여 제조된 Pickering 에멀젼에서 정량화되었습니다. 암소 20 °C 보관 시 캡슐화되지 않은 curcumin-oil 블렌드는 6일 후 약 절반의 curcumin이 분해되고 16일 후 20%만 잔류하는 반면, Pickering 에멀젼 시스템은 16일 후 ~50%를 유지하며 반감기를 13일에서 28일로 연장합니다.[1]
UV 노출(6 W, 365 nm) 하에서 동일한 시스템은 오일 블렌드의 경우 9시간 후 ~50% 분해 및 24시간 후 20% 잔류를 보이는 반면, Pickering 에멀젼은 9시간 후 ~70%, 24시간 후 ~45%를 유지하며 50% 손실에 대한 반감기를 ~13 h에서 ~27 h로 연장합니다.[1]
4.5 Summary table
아래 표는 화합물 클래스 전반에서 보고된 대표적인 속도론 및 열역학적 파라미터를 통합하여 공정 모델링에 가장 직접적으로 사용 가능한 수치를 강조합니다.
5. High-shear manufacturing unit operations
High-shear 제조는 열에 불안정한 화합물을 온도, 산소 전달 및 계면 면적을 증가시킬 수 있는 기계적 스트레스 필드에 노출시키며, 이는 특히 산소 및 pH에 민감한 bioactives의 반응 속도론과 지배적 메커니즘에 영향을 미칩니다.[13, 14, 17]
5.1 Melt processing
Melt-state 가공은 고분자-약물 시스템에서 고분자 안정성과 약물 활성이 모두 보존되어야 하는 시나리오로 강조되며, 용융 상태 가공은 고분자 매트릭스의 화학적 안정성과 혼합된 약물의 생물학적 활성이 보장되어야 함을 의미한다고 명시적으로 명시되어 있습니다.[18]
PGA/PCL–curcumin 시스템에서 curcumin의 혼합은 PGA 열 안정성에 부정적인 영향을 미치며, 저자들은 열 안정성 특성 분석을 공정 설계와 연결하여 PGA 분해를 방지하기 위해 가능한 한 낮은 온도에서 가공할 것을 권장합니다.[18]
5.2 High-pressure homogenization and microfluidization
High-pressure homogenization은 유체가 좁은 갭 밸브를 통해 흐를 때 높은 기계적 스트레스를 가합니다. 오리피스에서 유체는 shearing 작용을 받으며 cavitation, turbulence, collision 및 impingement과 같은 추가 현상이 shearing 효과에 기여합니다.[14]
HPH는 100 MPa 이상의 높은 압력에서 작동하며 최대 400 MPa까지 압력을 생성할 수 있고, 적용된 압력, 사이클/패스 횟수 및 입구 온도는 phytochemicals의 추출성 및 안정성에 영향을 미치는 주요 요인으로 기술됩니다.[14]
정량적으로 HPH 리뷰는 100, 200, 300 MPa에서 L-ascorbic acid의 점진적 감소(1.7%, 4.6%, 10.7%)와 사과 주스 내 polyphenol 감소(예: 10.6%, 6.0%, 1.4%)와 같은 조성 변화 사례를 보고하며, 이는 매트릭스 및 효소 활성에 따라 압력 수준이 산화 민감성 화합물의 손실과 상관관계가 있을 수 있음을 보여줍니다.[14]
제형 규모에서 microfluidization은 phenolics의 정량화된 유지력을 갖는 안정적인 에멀젼을 생성할 수 있습니다. W/O/W 에멀젼의 경우 최적의 microfluidizer 조건은 148 MPa 및 7사이클로 보고되어 105.3 ± 3.2 nm의 액적과 0.233 ± 0.020의 PDI를 얻었으며, 35일 후 phenolic 유지율은 68.6%, 항산화 활성 유지율은 89.5%였습니다.[2]
별도의 캡슐화 연구에서는 결합된 high-shear 및 microfluidization 접근법을 보고합니다. 리포좀 분산액을 9500 rpm에서 10분간 균질화한 후 spray drying 전에 25,000 psi에서 microfluidizer를 5회 통과시켰으며, 이는 산업적으로 현실적인 시퀀스가 전단력과 후속 열 건조를 결합할 수 있음을 보여줍니다.[3]
Ultra-high pressure homogenization (UHPH) 리뷰는 밸브 내의 극심한 전단력과 충격을 강조하며, 유체가 200 MPa 이상(일반적으로 300 MPa)으로 펌핑되고 밸브 내 체류 시간이 Mach 3에서 0.2 s 미만이며 미생물, 콜로이드 및 바이오폴리머가 100–500 nm로 나노 파쇄(nanofragmentation)되는 조건을 보고합니다.[34]
5.3 High-shear mixing
High-shear mixing은 종종 유화 전 단계 또는 분산 단계로 사용되며, 그 자체로 상당한 온도 상승과 산화 환경을 생성하여 다운스트림 조작 이전에도 분해에 영향을 미칠 수 있습니다.[13]
음료 모델에서 10분간 회전 속도를 높이며 high-shear homogenization을 수행한 결과 배출 온도가 상승했으며(0 rpm에서 4.1 ± 0.7 °C에서 20,000 rpm에서 41 ± 1.2 °C로), 이는 상당한 ascorbic-acid 손실(20,000 rpm에서 42.6% 감소)과 관련이 있었습니다.[13]
curcumin Pickering 에멀젼 시스템에서 22,000 rpm으로 2분간 high-shear mixing을 사용하여 에멀젼을 형성했으며, 이후 저장 및 UV 스트레스 하에서 더 느린 분해와 연장된 반감기를 통해 안정성 개선이 정량화되었습니다. 이는 high-shear 계면 구조화와 화학적 안정성 결과 사이의 연결을 보여줍니다.[1]
5.4 Mechanochemical milling
Mechanochemical 가공(예: 볼 밀링)은 amorphous solid dispersions를 생성할 수 있으며 고체 상태 형태 변화, 분자 수준의 혼합 및 수소 결합과 같은 강력한 분자 간 상호작용 활성화를 통해 안정성을 변화시킬 수 있습니다.[15]
fisetin ASDs 및 inclusions의 경우, 밀링은 실온에서 30 Hz의 주파수와 20 min의 시간 동안 수행되었으며, 이후 열 안정성 및 Tg 거동을 정량화하기 위해 질소 하에서 TG/DSC 분석이 수행되었습니다.[15]
5.5 Spray drying
Spray drying은 건조 식물 추출물을 제조하는 데 가장 일반적으로 사용되는 기술 중 하나로 기술되며, spray drying 중의 고온은 열에 불안정한 (poly)phenols에 잠재적으로 해로운 영향을 미치는 것으로 명시되어 있습니다.[3, 20]
한 polyphenol 캡슐화 연구에서 spray drying은 입구 공기 온도 150 ± 5 °C 및 출구 온도 90 ± 5 °C에서 수행되었으며, 저자들은 spray drying 중 산소 및 열 노출로 인해 (poly)phenols의 양이 감소했다고 언급하며 기능적 특성을 보존하기 위한 캡슐화의 필요성을 제기했습니다.[3]
추출물 사전 제형 연구에서는 spray-dryer 공정 조건(입구 온도, 공급 유량, colloidal silicon dioxide 비율)이 반응에 미치는 영향을 평가했으며, Arrhenius 방법을 사용하여 반응 차수, 분해 분율 시간 및 속도 상수를 포함한 분해 속도론 파라미터를 결정했습니다.[20]
5.6 Summary table
아래 표는 높은 전단력 및/또는 강렬한 열 노출을 수반하는 단위 조작에 대해 보고된 스트레스 프로필과 정량적 영향 사례를 요약합니다.
6. Integrated stability–process models
포함된 소스들은 열역학적 전이 임계값을 준수하면서 단위 조작 열 이력 및 물리화학적 미세환경(pH, 산소, 수분 활성도)으로부터 안정성 결과를 계산하는 통합 예측 프레임워크를 위한 구성 요소를 제공합니다.[4, 14]
6.1 Time–temperature–shear mapping
실질적인 매핑 접근법은 속도론(k, (E_a), 반감기)을 측정되거나 추론된 단위 조작 time–temperature 프로필과 함께 사용하여 예상 전환율을 계산하는 동시에, 상태 전이 임계값(Tg, 융해 개시, 분해 개시)을 메커니즘을 변화시키거나 속도를 증가시킬 수 있는 경계로 사용하는 것입니다.[4, 15]
예를 들어, NRCl에 대한 pseudo-first-order 용액상 모델은 Arrhenius 활성화 에너지(75.4–82.8 kJ·mol−1)와 10 °C 상승 시 k_obs가 약 두 배가 된다는 관찰 결과를 사용하여 파라미터화할 수 있으며, 이를 통해 검증된 완충액 실험 결과를 제조 중의 짧은 열적 변화로 변환할 수 있습니다.[4]
curcumin의 경우, 온도 민감도는 pH 8.0에서의 (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1과 k_obs의 강한 pH 의존성을 사용하여 파라미터화할 수 있으며, 이들은 결합하여 수성 유지 시간 또는 국부 pH가 중성-염기성인 가열 유화 단계 중의 손실을 예측할 수 있게 합니다.[10]
trans-resveratrol의 경우, pH 주도 반감기 붕괴(pH 증가 시 수백 일에서 수 분으로)는 가공 중 안정성 결과가 벌크 온도보다는 미세환경 pH에 의해 지배될 수 있음을 시사하며, pH 7.4에서의 Arrhenius 모델링은 (E_a)=84.7 kJ·mol−1을 사용하여 완만한 온도 노출에 적용될 수 있습니다.[12]
6.2 QbD and design space
Quality-by-design 해석은 공정 파라미터와 제형 매트릭스가 분해 메커니즘을 어떻게 변화시키는지 명시적으로 평가하는 연구들에 의해 뒷받침됩니다. 여기에는 non-Arrhenius 거동이나 매트릭스 효과가 발생할 때 가속 시험이 유통기한 예측에 실패할 수 있다는 발견이 포함됩니다.[7, 29]
resveratrol 정제의 경우, Arrhenius 접근법이 가속 시험에서 분해를 과대평가할 수 있다는 결론은 단일 가속 조건보다는 메커니즘적 이해와 다중 온도 데이터를 모두 사용하여 디자인 스페이스를 정의할 것을 권고하게 합니다.[7, 29]
Spray-dried flavonoid 마커 시스템의 경우, 부형제가 속도론적 차수와 time-to-fraction-decomposed 값에 영향을 미치는 것으로 명시적으로 보고되었으며, 이는 제형 조성이 고정된 배경이 아니라 안정성 디자인 스페이스의 일부임을 나타냅니다.[20]
6.3 PAT and analytical specificity
정확한 공정 모니터링에는 분석적 특이성(specificity)이 필요한데, 분해 산물이 특히 polyphenols의 경우 더 단순한 분광 분석을 방해할 수 있기 때문입니다.[12]
trans-resveratrol의 경우 HPLC 및 UPLC 특이성이 확인된 반면, UV/VIS 분광법은 안정하지 않은 조건(알칼리 pH, 빛, 온도 상승) 하에서 허위로 더 높은 trans-resveratrol 농도를 초래했으며, 이는 공정 분석에서 안정성 지시 방법(stability-indicating methods)의 필요성을 강조합니다.[12]
7. Mitigation strategies
포함된 소스에서의 완화 접근법은 알려진 가속 인자(열, 산소, 높은 pH, UV)에 대한 노출을 제한하고, 분자 이동성을 줄이거나 계면을 차단하거나 활성 성분을 덜 반응적인 미세환경에 배치하는 제형 아키텍처를 사용하는 것을 강조합니다.[10, 13, 17]
7.1 Encapsulation and dispersions
미셀 또는 미립자 시스템에서의 캡슐화는 물, 산소 및 반응성 종과의 접촉을 제한하고 주요 기능기의 산-염기 접근성을 변화시킴으로써 열에 불안정한 화합물을 실질적으로 안정화할 수 있습니다.[1, 10]
curcumin의 경우 미셀 가용화는 k_obs를 0.6–0.9×10−3 h−1로 감소시키고 반감기를 777–1100 h로 연장하며, 이러한 안정화는 소수성 미셀 코어 내에서 분해의 첫 단계로 기술되는 하이드록시기 탈양성자화를 방지하기 때문으로 분석됩니다.[10]
Pickering 에멀젼은 물리적 장벽을 제공합니다. 계면의 조밀한 물리적 장벽의 존재는 curcumin 분해를 방해하는 것으로 명시되며, 정량적으로 장벽 형성 시스템은 저장 반감기를 13일에서 28일로, UV 반감기를 ~13 h에서 ~27 h로 연장합니다.[1]
Cyclodextrin 유래 담체 시스템은 또 다른 전략을 제공합니다. resveratrol–β-cyclodextrin clathrates는 50 °C 부근의 수분 방출 및 더 높은 온도의 분해 이벤트를 포함한 열적 이벤트를 보여주며, 결합 자유 에너지(예: MM/PBSA 기준 −86 kJ·mol−1)는 강력한 포접 상호작용을 정량화합니다.[25]
resveratrol의 nanosponge 캡슐화는 DSC 융해 endotherm을 제거하고 광보호(photoprotection)를 제공합니다. 유리 resveratrol은 UV 노출 하에서 15분 이내에 59.7%의 분해를 보이는 반면, resveratrol nanosponges는 약 2배의 보호 효과를 제공하며, 이는 캡슐화가 직접적인 UV 노출을 방지하는 것과 일치합니다.[16]
Amorphous solid dispersions는 mechanochemical milling을 통해 설계될 수 있으며, fisetin과 Eudragit® 에스테르기 사이의 수소 결합이 명시적으로 식별되어 혼합성 및 용출 거동의 결정화 의존적 변화를 방지할 수 있는 변경된 Tg에 대한 메커니즘적 근거를 제공합니다.[15]
Excipient and carrier selection
부형제 선택은 spray-dried 식물 추출물 시스템에서 보고된 것처럼 속도론적 메커니즘과 안정성 결과를 변화시킬 수 있습니다. 여기서는 부형제 혼합물에 따라 반응 차수와 decomposed-fraction 시간이 달라지며, 이는 부형제 의존적 분해 속도론을 나타냅니다.[20]
단백질 공동 성분은 소수성 상호작용을 통해 flavonoids를 안정화하여 fisetin 및 quercetin의 k 값을 낮출 수 있으며, SDS에 의한 이러한 상호작용의 파괴는 소수성 결합이 주요 안정화 메커니즘이라는 해석을 뒷받침합니다.[24]
Process engineering controls
열 노출과 산소 접촉을 줄이는 공정 제어는 여러 데이터 세트에 의해 직접적으로 뒷받침됩니다.[5, 18]
NRCl의 경우, DSC/qNMR 증거는 융해 개시 영역(~120–130 °C)을 초과하면 매우 급격한 분해가 발생할 수 있음을 나타내며, 이는 가열된 고체 상태 조작에서 온도 및 체류 시간에 대한 엄격한 상한선을 설정하는 근거가 됩니다.[4]
NRH의 경우, 25 °C에서의 공기 및 N2 반감기 차이는 불활성 가스 충진 및 산소 배제가 중요할 수 있음을 시사하며, 저자들은 4 °C의 N2 블랭킷 하의 샘플은 60일 후에도 검출 가능한 분해를 보이지 않은 반면, 4 °C 공기 중의 샘플은 ~10% 분해를 보였다고 보고했습니다.[5]
High-shear homogenization의 경우, rpm 증가가 배출 온도를 높이고 산화 민감성인 ascorbic acid의 높은 손실과 관련이 있다는 직접적인 관찰은 전단 주도 가열을 제한하는 엔지니어링 조치(예: 냉각 자켓, 짧은 혼합 시간, 단계적 투입)를 뒷받침합니다.[13]
Spray drying의 경우, 산소 및 열 노출이 (poly)phenols을 감소시키고 고온이 열에 불안정한 phenolics에 해로울 수 있다는 주장은 가능한 경우 출구 온도를 낮추고 산화 및 열 민감도를 줄이기 위해 캡슐화를 사용하는 선택을 뒷받침합니다.[3]
Antioxidants and oxygen management
항산화제 및 산소 관리 전략은 폴리페놀 데이터 세트 전반에서 메커니즘적으로 뒷받침됩니다.[12, 22]
90 °C의 quercetin의 경우, cysteine과 같은 항산화제는 k를 감소시키며, 200 μmol·L−1 cysteine은 대조군 대비 ~43%의 k 감소를 유도합니다. 메커니즘적 해석은 quercetin quinone의 안정화 및 라디칼 소거 효과를 고려합니다.[22]
trans-resveratrol의 경우, 산소는 분해로 이어지는 라디칼 반응을 촉진하는 것으로 명시적으로 보고되어, 알칼리/중성 수성 가공 시 가능한 경우 불활성 가공 분위기 또는 산소 차단막 사용을 뒷받침합니다.[12]
리포좀 시스템에서 resveratrol은 자유 라디칼을 중화하여 stigmasterol 산화를 제한하고, 지질 이중층에 통합되어 강직성(rigidity)을 높이고 산소 및 산화제에 대한 투과성을 감소시켜 시스템의 열 및 산화 안정성을 향상시키는 것으로 보고되었습니다.[35]
Discussion
여기서 종합된 증거 기반 전반에 걸쳐 가장 강력한 정량적 패턴은 화학적 미세환경(pH, 산소, 수분 존재)이 완만한 온도에서도 안정성 결과를 지배할 수 있으며, 여러 bioactives가 특정 열적 전이 임계값에서 급격한 안정성 불연속성을 보인다는 것입니다.[4, 5, 12]
NAD+ precursors의 경우, NRCl 데이터 세트는 이중 영역을 강조합니다. 수용액에서 pseudo-first-order 가수분해는 Arrhenius 활성화 에너지와 10 °C당 약 2배의 속도 증가로 모델링될 수 있는 반면, 고체 상태에서는 120–130 °C 부근의 좁은 영역이 융해와 그 직후의 신속한 분해에 해당합니다.[4]
resveratrol의 경우, 주요 공정 리스크는 pH 민감성에서 발생합니다. 반감기는 산성 pH에서의 긴 기간에서 높은 pH에서의 수 분으로 붕괴하며, 산소는 라디칼 반응을 촉진합니다. 이는 산소 전달과 국부적 알칼리성을 증가시키는 high-shear 조작이 벌크 온도가 완만하게 유지되더라도 불균형적으로 치명적일 수 있음을 나타냅니다.[12]
flavonoids의 경우, quinone 중간체를 통한 산화 및 pH 의존적 탈양성자화 메커니즘(quercetin)이 고온 산화 및 라디칼 체인 결합(예: 산소 및 cholesterol)과 결합되어, 지질 함유 제형과 산소 노출이 산화적 손실 경로를 강력하게 증폭시킬 수 있음을 시사합니다.[22, 26]
curcumin의 경우, 가수분해 주도 설명(일부 위장관 완충액 연구)과 자동 산화 주도 설명(미셀 중심 연구) 사이의 메커니즘적 긴장이 존재하지만, 두 가지 모두 강력한 pH 효과와 소수성 미세환경 및 산소 제한의 보호 역할로 수렴됩니다.[11, 32]
단위 조작 수준에서 high-shear 공정은 주로 열을 발생시키고 산화 민감성을 높임으로써 간접적인 가속 인자로 작용할 수 있습니다. 이는 회전 속도가 배출 온도를 높이고 ascorbic acid의 산화적 손실과 일치하는 high-shear homogenization에서 직접적으로 입증됩니다.[13]
HPH/UHPH는 밸브 영역이 극심한 전단력, cavitation 및 turbulence를 가하고 높은 국부 온도를 생성할 수 있기 때문에 추가적인 복잡성을 수반합니다. 비록 체류 시간은 매우 짧을 수 있지만(예: UHPH 설명에서 <0.2 s), 이는 화학적 결과가 빠른 라디칼 공정, 확산 제한 단계 또는 더 느린 열 활성화 단계 중 무엇에 의해 제어되는지에 달려 있음을 의미합니다.[14, 34]
마지막으로, 여러 소스는 안정성 모델링이 관련 매트릭스에서 메커니즘적으로 검증되어야 함을 강조합니다. resveratrol 정제 데이터는 가속 시험으로부터의 일반적인 Arrhenius 외삽을 제한하는 non-Arrhenius 거동과 매트릭스 효과를 보여주며, spray-dried 식물 추출물 마커는 부형제 의존적 속도론적 차수와 fraction-decomposed 시간을 보여줍니다.[7, 20]
Conclusions
정량적 열역학 전이 마커(DSC/TGA) 및 분해 속도론(k, t1/2, (E_a), 전환율 의존적 활성화 에너지)은 열에 불안정한 longevity 화합물 및 관련 bioactives의 효능을 보존하는 제조 조건을 설계하기 위한 공정 관련 기반을 제공합니다.[4, 8, 9]
NAD+ precursors의 경우, NRCl은 융해 근처에서 좁은 열 가공 윈도우와 그에 이은 신속한 분해를 보이며, 수성 속도론은 열 노출 모델을 파라미터화할 수 있는 75–83 kJ·mol−1의 활성화 에너지를 갖는 pH 의존적 pseudo-first-order 거동을 보여줍니다.[4]
resveratrol의 경우 pH와 산소가 지배적인 변수이며, 반감기는 산성 pH에서의 수백 일에서 높은 pH에서의 수 분으로 붕괴하고, 제형 매트릭스는 가속 시험 외삽을 복잡하게 만드는 non-Arrhenius 거동을 유발할 수 있습니다.[7, 12]
flavonoids 및 curcuminoids의 경우, 산화 경로(quercetin의 경우 quinone 중간체, curcumin의 경우 자동 산화)는 산소 제어 및 소수성 캡슐화 전략을 유도하며, 이는 미셀 시스템에서 반감기를 수십 배 연장하고 high-shear mixing 하에 제조된 Pickering 에멀젼에서도 실질적으로 연장하는 것으로 정량적으로 나타났습니다.[1, 10, 22, 32]
high-shear 단위 조작의 경우, 가용한 증거에 따르면 전단력은 온도를 높이고 산화를 촉진할 수 있으며(high-shear mixing), 밸브 기반 고압 공정은 압력, 패스 횟수 및 입구 온도를 주요 스트레스 변수로 하여 극심한 전단력과 cavitation을 생성합니다. 이러한 통찰은 안정성 지시 분석을 사용한 time–temperature–shear 매핑 및 PAT 구현을 뒷받침합니다.[12–14]
Conflict of interest
저자들은 이해 상충이 없음을 선언합니다.[20]
