Abstract
Les composés thermolabiles associés à la longévité et les bioactifs polyphénoliques subissent fréquemment des contraintes thermiques, oxydatives, de pH et mécaniques couplées lors de la fabrication (par exemple, mélange à cisaillement élevé, homogénéisation haute pression et séchage par atomisation), ce qui peut accélérer la dégradation chimique et réduire l'activité délivrée. Des paramètres de stabilité quantitatifs et pertinents pour le procédé sont donc nécessaires pour définir des espaces de conception (design spaces) fabricables et pour guider les stratégies de formulation protectrices.[1–3]
Les méthodes de la présente synthèse se concentrent sur les preuves quantitatives extraites d'études rapportant (i) les transitions thermodynamiques/thermiques par DSC/TGA (fusion, début de décomposition, transitions vitreuses et comportement de perte de masse par étapes) et (ii) la cinétique de dégradation (modèles de pseudo-premier ordre/premier ordre, énergies d'activation d'Arrhenius, dépendances au pH et mesures du temps de décomposition fractionnaire) pour les précurseurs du NAD+ (NR/NRH/NMN), les stilbénoïdes (systèmes apparentés au resvératrol), les flavonoïdes (quercétine, fisétine, rutine/esters) et les curcuminoïdes.[4–11]
Les résultats montrent que plusieurs composés représentatifs de la longévité présentent des fenêtres de traitement thermique étroites dans des états physiques spécifiques. Le chlorure de nicotinamide riboside (NRCl) présente un début de fusion à 120.7 ± 0.3 °C avec une décomposition rapide après fusion (par exemple, 98% de dégradation à 130 °C par qNMR), tandis que la dégradation aqueuse suit une cinétique de pseudo-premier ordre avec des énergies d'activation de 75.4–82.8 kJ·mol−1 selon le pH.[4]
Pour le trans-resvératrol, la cinétique de dégradation dépend fortement du pH et de la température (par exemple, la demi-vie diminuant de 329 jours à pH 1.2 à 3.3 minutes à pH 10), et l'extrapolation des tests accélérés peut être non-Arrhenius dans les matrices de comprimés.[7, 12]
Les opérations unitaires à cisaillement élevé peuvent induire un échauffement local et des environnements oxydatifs, comme le démontre l'homogénéisation à cisaillement élevé augmentant la température de sortie avec la vitesse de rotation, coïncidant avec une perte de 42.6% d'acide ascorbique à 20,000 rpm, et par les mécanismes d'homogénéisation haute pression impliquant le cisaillement de la vanne, la cavitation et la turbulence à >100 MPa.[13, 14]
Les conclusions soulignent l'intégration des données de transition thermodynamique (DSC/TGA/Tg) avec des modèles cinétiques (Arrhenius, non-Arrhenius et méthodes isoconversionnelles) pour produire des cartographies temps–température–cisaillement et pour sélectionner rationnellement des stratégies d'atténuation incluant l'encapsulation, les dispersions solides amorphes, les systèmes cyclodextrine/nanosponge, le contrôle de l'oxygène et la minimisation du cisaillement/température.[15–18]
Keywords: bioactifs thermolabiles; cinétique de dégradation; Arrhenius; DSC; TGA; homogénéisation haute pression; séchage par atomisation; précurseurs du NAD+
1. Introduction
Les composés pertinents pour la longévité sont de plus en plus formulés sous forme de nutraceutiques, d'aliments fonctionnels et de systèmes d'administration avancés, motivant des voies de fabrication qui exposent les actifs à des agents de stress combinés, notamment le chauffage, le contact avec l'oxygène, l'activité de l'eau, les excursions de pH et un apport intense d'énergie mécanique.[3, 5, 14, 19]
Pour les chimies des précurseurs du NAD+, la stabilité en phase aqueuse et à l'état solide est centrale car la réactivité peut se produire via l'hydrolyse de motifs glycosidiques ou liés au phosphate, et parce que les températures de traitement peuvent franchir des seuils de transition à l'état solide qui précèdent une décomposition rapide.[4, 6]
Pour les polyphénols et les actifs botaniques apparentés, les contraintes de stabilité incluent l'auto-oxydation, l'épimérisation et l'oxydation enzymatique en quinones, qui sont sensibles à la température, au pH, aux ions métalliques et à la disponibilité de l'oxygène pendant le traitement.[17]
Une implication pratique est que la conception de la fabrication ne peut s'appuyer uniquement sur la température nominale de la masse ; elle doit plutôt intégrer (i) des indicateurs thermodynamiques tels que la transition vitreuse, la fusion et le début de décomposition et (ii) des modèles cinétiques qui capturent la dépendance de la dégradation vis-à-vis du temps, de la température, du pH, de l'oxygène et (lorsqu'elle est mesurable) de l'énergie mécanique apportée.[4, 9, 10, 14, 15]
Cet article synthétise les preuves quantitatives sur des composés représentatifs de la longévité et des bioactifs apparentés pour lesquels les sources incluses fournissent des transitions thermodynamiques explicites et/ou des paramètres cinétiques, et lie ces données aux profils de stress des opérations unitaires à cisaillement élevé, notamment le mélange à cisaillement élevé, l'homogénéisation haute pression/microfluidisation, le broyage mécanochimique et le séchage par atomisation.[1, 14, 15, 20]
2. Cadre thermodynamique
La stabilité thermodynamique dans les contextes de fabrication est évaluée de manière opérationnelle à l'aide d'événements thermiques mesurables (DSC/TGA) et de descripteurs d'état (par exemple, amorphe vs cristallin ; température de transition vitreuse) qui indiquent quand un composé ou une formulation transite vers des états présentant une mobilité moléculaire plus élevée et donc des taux de réaction plus élevés ou des mécanismes différents.[4, 9, 15]
2.1 Énergie libre de Gibbs et stabilité de phase
Plusieurs sources incluses calculent explicitement les variations d'énergie libre de Gibbs pour les processus de dégradation ou la destruction thermique, fournissant une mesure thermodynamique de la faisabilité dans des conditions spécifiques.[8, 19]
Pour le borate de NR, la spontanéité de la dégradation a été évaluée via un calcul de l'énergie libre de Gibbs, avec un (ΔG) rapporté de 2.43 kcal·mol−1.[19]
Pour la rutine et les esters d'acides gras de rutine dans des conditions pyrolytiques, les valeurs de (ΔG) étaient positives (84–245 kJ·mol−1) parallèlement à un (ΔH) positif (60–242 kJ·mol−1), indiquant un profil de pyrolyse endothermique et non spontané dans l'analyse rapportée.[8]
En termes de formalisme cinétique, plusieurs sources appliquent également des relations d'état de transition et d'énergie libre, comme l'utilisation de pour interpréter l'activation de l'hydrolyse dans un système complexe de spiroborate de curcumine.[21]
2.2 Transition vitreuse, fusion et début de décomposition
La DSC et la TGA fournissent des marqueurs complémentaires du risque lié au procédé : les événements de fusion ou de ramollissement peuvent augmenter brusquement la diffusion et permettre une conversion chimique rapide, et le début de la perte de masse par TGA peut indiquer le commencement d'une décomposition irréversible même à l'état solide apparent.[4, 9, 15]
Pour le NRCl, la DSC indique un début de fusion à 120.7 ± 0.3 °C et un pic de fusion à 125.2 ± 0.2 °C, suivi d'un événement exothermique immédiat et marqué culminant à 130.8 ± 0.3 °C.[4]
En accord avec la séquence d'événements DSC, la quantification par qNMR montre une dégradation limitée à 115 °C (2%) mais une perte rapide au niveau et au-dessus de la zone de fusion (7% à 120 °C ; 55% à 125 °C ; 98% à 130 °C ; seulement 0.45% de NR restant à 140 °C).[4]
Pour le NMN, une source rapporte que le composé se décompose plutôt que de présenter une transition de fusion claire, la décomposition commençant à 160 °C et se terminant à 165 °C avec un pic DSC endothermique à 162 °C avec une enthalpie de décomposition de 184 kJ·mol−1.[6]
Pour la quercétine, l'interprétation combinée DSC/TGA indique qu'un endotherme DSC intense (maximum à 303 °C) est souvent attribué à tort à la fusion, alors que la TGA indique que la décomposition commence à 230 °C et que l'endotherme chevauche une perte de masse continue ; la « chaleur de fusion » rapportée pour le pic à 303 °C est de 69–75 kJ·mol−1.[9]
Pour la fisétine, la TGA montre une perte de masse mineure (~5%) attribuée à l'évaporation de l'eau de l'échantillon cristallin et un événement majeur de perte de masse (~30.6%) à 369.6 °C attribué à la décomposition de la molécule.[15]
Pour la curcumine sous azote inerte, une étude rapporte que la curcumine brute présente un processus de décomposition complexe commençant vers 240 °C (5% de perte de masse) avec un pic DTGA à 347 °C et 37% de résidu restant à 600 °C (à 10 °C·min−1).[18]
2.3 Stabilité amorphe et cristalline
Les formulations amorphes peuvent améliorer la solubilité et la biodisponibilité mais peuvent altérer le comportement thermique et la stabilité en augmentant la mobilité moléculaire par rapport aux formes cristallines, faisant de la température de transition vitreuse (Tg) un paramètre de stabilité critique.[15, 16]
Les dispersions solides amorphes (ASD) de fisétine préparées par mécanochimie présentent des valeurs de Tg mesurables lors des seconds balayages thermiques et démontrent des décalages de composition de la Tg cohérents avec la miscibilité : l'Eudragit® L100/EPO brut présente une Tg de 147.1/55.4 °C, tandis que les ASD de fisétine présentent des valeurs de Tg telles que 144.2/71.8 °C et 145.9/76.7 °C selon le polymère et la charge en médicament.[15]
Pour les nanosponges de resvératrol et d'oxyresvératrol, la DSC montre que l'endotherme de fusion du resvératrol (266.49 °C) disparaît dans les formulations de nanosponges, ce que les auteurs attribuent à l'encapsulation et à l'amorphisation possible des molécules de médicament au sein de la matrice de la nanosponge.[16]
Pour la quercétine, la liaison hydrogène est proposée à la fois pour limiter le ramollissement de type fusion et pour faciliter la décomposition par affaiblissement des liaisons, et l'interprétation combinée DSC/TGA conclut que la quercétine ne fond pas simplement mais subit une décomposition et une relaxation structurelle/ramollissement simultanés dans la plage de 150–350 °C.[9]
3. Modèles et paramètres de cinétique de dégradation
Les sources incluses utilisent une gamme de modèles cinétiques (ordre un, pseudo-ordre un, formes d'ordre supérieur ou sigmoïdales) et de traitements de dépendance thermique (comportement d'Arrhenius et, dans certains cas, non-Arrhenius), souvent motivés par la dépendance au pH et une dégradation complexe par voies multiples.[4, 7, 22]
3.1 Modèles d'ordre de réaction
Une base largement utilisée pour la dégradation en phase solution est le modèle intégré de premier ordre qui apparaît dans plusieurs études incluses comme un ajustement primaire aux données concentration-temps sous pH et température contrôlés.[4, 11, 12]
Pour le NRCl dans des solutions aqueuses tamponnées, la dégradation est décrite comme étant de pseudo-premier ordre, et cette forme de pseudo-premier ordre est justifiée par des systèmes tampons maintenant les concentrations d'OH−/H3O+ en grand excès et approximativement constantes par rapport à la concentration de NR.[4, 23]
Pour la fisétine et la quercétine dans un tampon phosphate, les résultats rapportés sont présentés comme des constantes de vitesse de dégradation de premier ordre k (h−1) qui augmentent fortement avec le pH et la température.[24]
Pour la quercétine à 90 °C près du pH neutre (6.5–7.5), un modèle sigmoïdal a été mis en œuvre et comparé à un modèle de premier ordre, le modèle sigmoïdal donnant des valeurs de k 2.3–2.5 fois plus élevées que les ajustements de premier ordre et une interprétation différente de la demi-vie à pH 7.5.[22]
Pour les marqueurs d'extraits végétaux séchés par atomisation, différents ordres de réaction apparents ont été rapportés selon les systèmes d'excipients, incluant des modèles d'ordre zéro et de second ordre pour le kaempférol (à travers des binaires d'excipients) et un modèle de second ordre pour la quercétine à travers les excipients.[20]
3.2 Traitements d'Arrhenius et d'Eyring
La dépendance à la température est fréquemment modélisée par des expressions de type Arrhenius, et de nombreuses sources calculent explicitement les énergies d'activation pour paramétrer les prédictions de durée de conservation et l'exposition thermique du procédé.[4, 10, 12]
Pour la dégradation du NRCl en solution aqueuse, les énergies d'activation d'Arrhenius sont rapportées à 75.4 (±2.9) kJ·mol−1 à pH 2.0, 76.9 (±1.1) kJ·mol−1 à pH 5.0, et 82.8 (±4.4) kJ·mol−1 à pH 7.4.[4]
Pour le trans-resvératrol à pH 7.4, l'analyse d'Arrhenius est rapportée comme log(kobs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) avec une énergie d'activation calculée de 84.7 kJ·mol−1.[12]
Pour la curcumine dans un mélange tampon/méthanol à pH 8.0, l'analyse d'Arrhenius entre 37–60 °C donne (Ea)=79.6±2.2 kJ·mol−1.[10]
Pour la curcumine dans des milieux aqueux pertinents pour le tractus GI, les tracés d'Arrhenius montrent une linéarité élevée sur 37–80 °C (valeurs r2 rapportées à 0.9967, 0.9994, 0.9886 pour différents milieux), avec des énergies d'activation rapportées de 16.46, 12.32 et 9.75 kcal·mol−1 pour le pH 7.4, le pH 6.8 et le HCl 0.1 N, respectivement.[11]
L'analyse d'Eyring apparaît également dans l'étude de décomposition hydrolytique d'un ester de spiroborate de curcumine (CBS), où un tracé d'Eyring présente une relation linéaire avec une corrélation de 0.9988.[21]
3.3 Méthodes isoconversionnelles et sans modèle
Plusieurs études de dégradation thermique appliquent des méthodes isoconversionnelles (par exemple, KAS, FWO, Friedman) pour calculer les énergies d'activation dépendant de la conversion et ainsi identifier la décomposition en plusieurs étapes et les changements de mécanisme.[8, 18, 25]
Pour la rutine et les esters d'acides gras de rutine, les énergies d'activation varient considérablement avec le degré de conversion sur 0.05 < (α) < 0.90, avec des plages rapportées de 65 à 246 kJ·mol−1 ; les auteurs interprètent cela comme la preuve que la dégradation thermique procède par un processus non simple à plusieurs étapes.[8]
Pour les clathrates de resvératrol–β-cyclodextrine, l'énergie d'activation augmente avec le degré de transformation, avec des augmentations rapportées de 110 à 130 kJ·mol−1 (méthode OFW) et de 120 à 170 kJ·mol−1 (méthode Friedman), ce qui est interprété comme indiquant un changement de mécanisme de réaction à mesure que la décomposition progresse.[25]
Pour les systèmes polymères chargés en curcumine sous azote, les énergies d'activation dérivées par de multiples approches (Kissinger, KAS, Friedman et ajustement de modèle) montrent des magnitudes largement cohérentes (par exemple, 71 ± 5 kJ·mol−1 par Kissinger ; 77 ± 2 par KAS ; 84 ± 3 par Friedman), et la sélection du modèle indique un modèle cinétique F1 avec des énergies dans la plage 73–91 kJ·mol−1.[18]
3.4 Dégradation thermo-mécanique et oxydative couplée
Les opérations de fabrication à cisaillement élevé peuvent coupler la dissipation d'énergie mécanique à un chauffage local et à un transfert d'oxygène amélioré, amplifiant ainsi les voies d'oxydation pour les bioactifs sensibles à l'oxygène.[13, 14, 17]
Dans l'homogénéisation à cisaillement élevé d'un système de boisson, la température de sortie augmente nettement avec la vitesse de rotation (par exemple, de 4.1 ± 0.7 °C à 0 rpm à 41 ± 1.2 °C à 20,000 rpm), et à la vitesse la plus élevée, l'acide ascorbique est réduit de 42.6%, ce qui est cohérent avec une dégradation favorisée par la température élevée et l'oxydation.[13]
Dans l'homogénéisation haute pression (HPH), le mécanisme de traitement est explicitement attribué à la distribution de la contrainte de cisaillement au niveau de l'orifice de la vanne, où le mouvement du fluide est perturbé, et à des phénomènes supplémentaires tels que la cavitation, la turbulence, la collision et l'impact, qui créent ensemble un stress mécanique intense et potentiellement oxydatif.[14]
Le couplage oxydatif est également démontré dans des expériences d'oxydation thermique pour la quercétine : à 150 °C, la dégradation de la quercétine progresse plus rapidement sous oxygène que sous azote (constantes de vitesse 0.868 h−1 vs 0.253 h−1) et est fortement accélérée lorsque le cholestérol et l'oxygène sont présents (constante de vitesse 7.17 h−1), ce qui est cohérent avec un couplage de chaîne radicalaire entre la formation d'hydroperoxyde de cholestérol et la dégradation de la quercétine.[26]
Pour le NRH, l'oxygène et la température exercent un contrôle strict : à 25 °C dans l'eau désionisée, le taux de dégradation rapporté est de 1.27×10−7 s−1 sous air (demi-vie 63 jours) contre 5.90×10−8 s−1 sous N2 (demi-vie 136 jours), et les auteurs affirment que le NRH peut être oxydé en présence d'oxygène et s'hydrolyse rapidement en conditions acides.[5]
4. Revue des classes de composés
La synthèse axée sur les composés ci-dessous met l'accent sur les paramètres cinétiques et thermodynamiques quantifiés qui peuvent être directement utilisés dans les modèles de fabrication, notamment les énergies d'activation, les constantes de vitesse, les demi-vies, les débuts de décomposition et les contraintes liées à la transition vitreuse ou à la fusion.[4, 11, 12, 15, 24]
4.1 Précurseurs du NAD+
La stabilité des précurseurs du NAD+ est fortement conditionnée par la susceptibilité à l'hydrolyse et par une faible tolérance à certaines transitions thermiques (particulièrement pour le NRCl dans la zone de fusion) et à l'oxydation par l'oxygène (particulièrement pour les formes réduites comme le NRH).[4, 5]
Le NRCl présente une cinétique de dégradation de pseudo-premier ordre dans les solutions aqueuses et affiche des énergies d'activation qui varient avec le pH (75.4–82.8 kJ·mol−1), ce qui code quantitativement à la fois la sensibilité thermique et la dépendance au pH de la voie d'hydrolyse dominante.[4]
Une base mécaniste est proposée sous la forme d'une hydrolyse catalysée par une base dans laquelle le NR diminue tandis que le nicotinamide (Nam) et le sucre s'accumulent, et des preuves de bilan molaire sont présentées indiquant que pour chaque molécule de NR qui se dégrade, une molécule de Nam et une de sucre sont formées.[4]
Dans des fluides GI simulés à température physiologique et sous agitation (pales USP II à 75 rpm et 37 °C), le NRCl montre une perte à court terme relativement limitée (par exemple, ~97–99% restant après 2 h en milieu gastrique) mais une diminution mesurable à plus long terme dans une simulation de 24 h (79.18 ± 2.68% restant à 24 h, avec 90.51 ± 0.82% restant à 8 h).[4]
À l'état solide, le NRCl présente une fenêtre de température étroite entre le début de la fusion et la décomposition rapide : la DSC rapporte un début de fusion à 120.7 ± 0.3 °C et un événement exothermique subséquent à ~130.8 °C, tandis que la qNMR quantifie une hausse abrupte de la dégradation de 2% à 115 °C à 98% à 130 °C.[4]
Une source présente explicitement ces données comme fournissant une « limite de température supérieure explicite pour le traitement du NRCl » qui peut affecter la production de suppléments à travers les étapes, soulignant la pertinence des seuils DSC/qNMR comme contraintes strictes dans les opérations chauffées.[4]
Le borate de NR introduit une stratégie de stabilisation motivée par la réactivité du NR : le NR est décrit comme ayant une liaison glycosidique particulièrement instable joignant un hétérocycle pyridinium chargé positivement à un glucide, ce qui le rend difficile à synthétiser, à stocker et à transporter, et la stabilisation par le borate est décrite comme ayant une grande stabilité contre la dégradation thermique et chimique.[19]
Quantitativement, la solubilité du borate de NR dépend fortement du pH (par exemple, 1972.7 ± 15.4 mg·mL−1 à pH 1.5 ; 926.0 ± 34.4 mg·mL−1 à pH 7.4), et le modèle d'Arrhenius est rapporté pour montrer des taux de dégradation plus élevés à pH 7.4 qu'à pH 1.5 ou 5.0, ce qui est cohérent avec l'influence de la concentration en HO−.[19]
La même revue rapporte une énergie libre de Gibbs de dégradation du borate de NR de 2.43 kcal·mol−1 et note qu'une augmentation de 10 °C double approximativement le taux de dégradation dans toutes les conditions de pH, faisant écho à une sensibilité thermique observée pour le NRCl.[4, 19]
Le NRH présente une sensibilité prononcée au pH et à l'oxygène : une dégradation complète en moins d'un jour à pH 5 est rapportée, tandis qu'à pH 9 les échantillons montrent ~42–45% de dégradation après 60 jours, et à 25 °C dans l'eau désionisée sous air, ~50% de dégradation est rapporté après 60 jours contre ~27% sous N2.[5]
Cette sensibilité à l'oxygène est mécaniquement attribuée à l'oxydation en présence d'oxygène et à l'hydrolyse accélérée en conditions acides, ce qui est cohérent avec la description du NRH comme une molécule instable en raison de sa liaison N-glycosidique et capable de dégradation, d'hydrolyse et d'oxydation.[5]
Pour le NMN, les marqueurs thermodynamiques quantitatifs à l'état solide incluent une décomposition rapportée commençant à 160 °C et se terminant à 165 °C (avec un pic DSC endothermique à 162 °C et une enthalpie de décomposition de 184 kJ·mol−1), et des données de stabilité accélérée rapportant un taux de décomposition de 0.8% par mois à 40 °C et 75% d'humidité relative (RH).[6]
En solution aqueuse, la dégradation du NMN est rapportée comme étant de premier ordre apparent à température ambiante avec une équation cinétique lg(Ct)=0.0057t+4.8172 et des temps rapportés t0.9=95.58 h et t1/2=860.26 h, et l'étude indique que le taux de dégradation est principalement influencé par la température élevée et le pH.[27]
Pour soutenir les contraintes de formulation pratiques, une source axée sur le produit recommande une incorporation en dessous de 45 °C pour prévenir la dégradation thermique de la liaison phosphodiester et rapporte moins de 5% de dégradation lors de tests accélérés à 40 °C/75% RH sur 3 mois pour des systèmes à faible teneur en eau correctement formulés.[28]
La principale voie de dégradation du NMN est décrite comme l'hydrolyse de la liaison phosphodiester produisant du nicotinamide et du ribose-5-phosphate, avec des dépendances au pH décrites comme une hydrolyse catalysée par l'acide en dessous de pH 4.5 et un clivage médié par la base au-dessus de pH 7.5.[28]
4.2 Stilbénoïdes
Les stilbénoïdes incluent le resvératrol et les composés apparentés qui présentent une forte dégradation dépendante du pH et de l'oxygène, et leur stabilité dans les formulations réelles peut dévier d'une simple extrapolation d'Arrhenius en raison des effets de matrice et de voies multiples.[7, 12, 29]
Dans les systèmes aqueux, le trans-resvératrol est rapporté comme étant stable à pH acide, tandis que la dégradation augmente de manière exponentielle au-dessus de pH 6.8, et la demi-vie diminue de 329 jours à pH 1.2 à 3.3 minutes à pH 10.[12]
À pH 7.4, la cinétique de dégradation du trans-resvératrol suit une cinétique de premier ordre à travers les températures étudiées, et l'énergie d'activation est rapportée à 84.7 kJ·mol−1.[12]
Une explication mécaniste est donnée selon laquelle à pH acide, les groupes hydroxyle sont protégés de l'oxydation radicalaire par les ions H₃O⁺ chargés positivement, tandis qu'en conditions alcalines, les ions phénates augmentent la susceptibilité à l'oxydation et à la formation de radicaux phénoxy, et l'oxygène du milieu favorise les réactions radicalaires menant à la dégradation.[12]
Des expériences indépendantes de stabilité thermique en solution aqueuse (19 mg·L−1) ne rapportent aucun changement spectral significatif après 30 min jusqu'à 70 °C, tandis que des températures plus élevées entraînent une diminution générale de l'absorbance à 304 nm et une diminution de l'absorbance sur 270–350 nm, indiquant une destruction induite thermiquement dans des conditions hydrothermales.[30]
L'interprétation mécaniste de ces expériences hydrothermales propose un clivage oxydatif de la double liaison et la formation de produits de dégradation contenant du phénol tels que des hydroxy aldéhydes, des alcools et des hydroxy acides, et les bandes FTIR sont interprétées comme cohérentes avec la formation d'aldéhyde et d'acide carboxylique à 100–120 °C.[30]
Dans les matrices de comprimés, la dégradation du resvératrol suivrait une cinétique monoexponentielle de premier ordre avec des valeurs de k de 0.07140, 0.1937 et 0.231 mois−1 à 25, 30 et 40 °C, respectivement, mais la relation ln(k) vs 1/T est non linéaire et classée comme super-Arrhenius, les auteurs proposant d'éventuelles réactions secondaires, de multiples voies de réaction ou des effets de matrice à des températures plus élevées.[7]
Le même travail souligne que l'extrapolation d'Arrhenius ne permet pas toujours de déterminer la cinétique de dégradation du resvératrol dans les suppléments et que les tests accélérés peuvent conduire à des estimations incorrectes, y compris une surestimation de la dégradation.[7]
Pour les composés phénoliques de type stilbène dans les systèmes secs, les traitements thermiques tels que la stérilisation à la vapeur à 121 °C pendant 20 min produisent des pertes mesurables (par exemple, la pinosylvine a diminué de 20.98% par aire de pic), et le séchage à l'étuve pendant 24 h à 105 °C produit des diminutions de >50% de l'aire de pic pour plusieurs composés phénoliques, tandis que la TGA indique des températures de début de décomposition supérieures à ~200 °C pour les systèmes de pinosylvine.[31]
4.3 Flavonoïdes
Les flavonoïdes présentent une sensibilité à la dégradation par voies multiples influencée par le pH, la température, l'oxygène et les interactions de formulation telles que la liaison aux protéines, et leur comportement thermique en DSC/TGA peut impliquer une décomposition et un ramollissement simultanés plutôt qu'une simple fusion.[9, 22, 24]
Dans les solutions tamponnées, l'augmentation du pH du milieu de 6.0 à 7.5 multiplie les constantes de vitesse de dégradation de la fisétine et de la quercétine par 24 et 12 respectivement (par exemple, k de la fisétine de 8.30×10−3 à 0.202 h−1 ; k de la quercétine de 2.81×10−2 à 0.375 h−1), et l'augmentation de la température au-dessus de 37 °C augmente considérablement k (par exemple, k de la fisétine à 0.490 h−1 à 65 °C ; k de la quercétine à 1.42 h−1 à 65 °C).[24]
Les co-ingrédients protéiques peuvent atténuer la dégradation : avec l'ajout de protéines, les valeurs de k mesurées diminuent, k de la fisétine passant de 3.58×10−2 à des plages descendant jusqu'à 1.76×10−2 h−1 et k de la quercétine passant de 7.99×10−2 à des plages descendant jusqu'à 3.80×10−2 h−1.[24]
Sur le plan mécaniste, l'instabilité chimique des flavonoïdes est attribuée aux groupes hydroxyle et à une structure pyrone instable, et la stabilisation par les protéines est principalement attribuée aux interactions hydrophobes (le SDS perturbant la stabilisation), les contributions des liaisons hydrogène étant soulignées comme nécessitant de futurs dosages quantitatifs.[24]
Pour la quercétine à 90 °C proche de la neutralité, la cinétique de dégradation montre de forts effets de pH : k est multiplié par environ cinq de pH 6.5 à 7.5, et des intermédiaires d'oxydation tels que la quercétine quinone sont détectés, avec des produits finaux typiques incluant l'acide protocatéchuique (PCA) et l'acide phloroglucinol carboxylique (PGCA).[22]
Le récit mécaniste attribue la première perte mesurable à 370 nm à la conversion de la quercétine en quinone et suggère que le clivage du squelette de la quinone produit des composés phénoliques plus simples avec une absorbance limitée, tandis que la déprotonation alcaline accélère l'oxydation affectant le cycle C et la structure o-diphénol du cycle B.[22]
Dans les systèmes à haute température (150 °C), la dégradation et l'oxydation de la quercétine progressent rapidement, avec des constantes de vitesse rapportées de 0.253 h−1 sous azote et 0.868 h−1 sous oxygène et une forte accélération (7.17 h−1) sous oxygène plus cholestérol ; expérimentalement, la perte de quercétine passe de 7.9% à 10 min (N₂) à 20.4% à 10 min (O₂), tandis qu'avec cholestérol + oxygène, la quercétine diminue jusqu'à 10.9% restants après 10 min.[26]
L'analyse thermique indique en outre que la quercétine présente un petit pic endothermique dans la plage 90–135 °C associé à une faible perte de masse (0.86 ± 0.33 % en poids), la décomposition commence à 230 °C, et un endotherme DSC proéminent à 303 °C chevauche la décomposition ; il est soutenu que la liaison hydrogène limite à la fois le comportement de type fusion et facilite la décomposition en affaiblissant les liaisons chimiques.[9]
Pour la rutine (un glycoside de quercétine) et ses esters d'acides gras, la TGA indique que la rutine est thermiquement stable jusqu'à 240 °C, tandis que les esters présentent des températures de début de dégradation plus basses (217–220 °C) et une perte de masse plus élevée lors d'une étape majeure, et les énergies d'activation varient avec le degré de conversion de 65 à 246 kJ·mol−1.[8]
4.4 Curcuminoïdes
La dégradation de la curcumine dépend fortement du pH et implique des voies oxydatives dans de nombreuses conditions aqueuses, tandis que la décomposition thermique et les interactions de formulation peuvent déplacer les débuts de dégradation et les paramètres cinétiques apparents.[10, 18, 32]
Dans les mélanges tampon/méthanol à 37 °C, la dégradation de la curcumine suivrait une cinétique de premier ordre avec k_obs augmentant considérablement à mesure que le pH augmente (par exemple, 3.2×10−3 h−1 à pH 7.0 contre 693×10−3 h−1 à pH 12.0), tandis qu'à pH 5.0, la curcumine est stable dans les expériences rapportées.[10]
À pH 8.0, l'analyse d'Arrhenius donne (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1, et l'extrapolation au tampon aqueux suggère une perte rapide dans des conditions oxydantes (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]
Les nanoformulations micellaires ralentissent considérablement la dégradation : dans les micelles polymères et les micelles Triton X-100 à pH 8.0 et 37 °C, les valeurs k_obs rapportées descendent à 0.9×10−3 et 0.6×10−3 h−1, avec des demi-vies de 777 ± 87 h et 1100 ± 95 h, qui seraient ~300–500 fois supérieures à celles de la curcumine libre en tampon aqueux.[10]
Sur le plan mécaniste, le travail inclus soutient que la dégradation de la curcumine ne procède pas par scission de chaîne hydrolytique mais par oxydation produisant une bicyclopentadione comme produit final, la dégradation de 1 mol de curcumine étant associée à la consommation de 1 mol d'O₂ et la première étape étant la déprotonation des groupes hydroxyle à un pH supérieur à 7.0.[10]
Une étude de stabilité distincte pertinente pour le tractus GI rapporte une cinétique de premier ordre apparent avec une linéarité élevée (r² > 0.95) et fournit des énergies d'activation (en kcal·mol−1) qui varient selon le milieu (plus élevées à pH 7.4 qu'en HCl 0.1 N), et rapporte qu'après 12 h à 37 °C, plus de 80% restaient dans le HCl 0.1 N mais seulement 57% et 47% restaient respectivement dans les tampons phosphate pH 6.8 et 7.4.[11]
À des températures élevées (180 °C), les expériences de torréfaction montrent une thermolabilité extrême, avec seulement 30% de la curcumine initiale restante après 5 minutes, et l'interprétation mécaniste lie le clivage oxydatif à l'intermédiarité de l'acide férulique et à une étape de décarboxylation accélérée par l'exposition à l'air et les températures plus élevées.[33]
Les études de décomposition thermique de la curcumine et des systèmes polymères contenant de la curcumine sous azote montrent un comportement complexe : la décomposition de la curcumine brute commence vers 240 °C, tandis que l'incorporation de la curcumine dans les mélanges PGA/PCL déplace le maximum de dégradation du PGA vers des températures plus basses (par exemple, de 372 °C pour le mélange pur à 327 °C avec 5% de curcumine), impliquant que l'incorporation de curcumine peut réduire la stabilité thermique de la matrice.[18]
La même étude axée sur les polymères lie ces résultats à la pertinence pour la fabrication en affirmant que le traitement à l'état fondu nécessite que la stabilité chimique de la matrice polymère et l'activité biologique des médicaments incorporés soient garanties et que le traitement du PGA ou des mélanges PGA/PCL avec la curcumine doit être effectué à une température aussi basse que possible pour éviter la dégradation du PGA.[18]
La stabilisation de la curcumine sous émulsification à cisaillement élevé est également quantifiée dans des émulsions de Pickering préparées à l'aide d'un mélangeur à cisaillement élevé à 22,000 rpm pendant 2 min : le stockage à 20 °C à l'obscurité montre que dans un mélange huile-curcumine non encapsulé, environ la moitié de la curcumine est dégradée après 6 jours et seulement 20% reste après 16 jours, alors qu'un système d'émulsion de Pickering conserve ~50% après 16 jours et prolonge la demi-vie de 13 jours à 28 jours.[1]
Sous exposition UV (6 W, 365 nm), le même système montre ~50% de dégradation après 9 h et seulement 20% restants après 24 h pour le mélange d'huile, tandis que l'émulsion de Pickering conserve ~70% après 9 h et ~45% après 24 h et prolonge la demi-vie de ~13 h à ~27 h pour 50% de perte.[1]
4.5 Tableau récapitulatif
Le tableau ci-dessous consolide les paramètres cinétiques et thermodynamiques représentatifs rapportés pour les différentes classes de composés, en mettant l'accent sur les valeurs les plus directement utilisables pour la modélisation des procédés.
5. Opérations unitaires de fabrication à cisaillement élevé
La fabrication à cisaillement élevé expose les composés thermolabiles à des champs de stress mécanique qui peuvent augmenter la température, le transfert d'oxygène et la surface interfaciale, affectant ainsi à la fois la cinétique de réaction et les mécanismes dominants, en particulier pour les bioactifs sensibles à l'oxygène et au pH.[13, 14, 17]
5.1 Traitement à l'état fondu
Le traitement à l'état fondu est mis en évidence dans les systèmes polymère-médicament comme un scénario où la stabilité du polymère et l'activité du médicament doivent être préservées, et il est explicitement indiqué que le traitement à l'état fondu implique que la stabilité chimique de la matrice polymère et l'activité biologique des médicaments incorporés doivent être garanties.[18]
Dans le système PGA/PCL–curcumine, l'incorporation de curcumine affecte négativement la stabilité thermique du PGA, et les auteurs recommandent un traitement à une température aussi basse que possible pour prévenir la dégradation du PGA, liant la caractérisation de la stabilité thermique à la conception du procédé.[18]
5.2 Homogénéisation haute pression et microfluidisation
L'homogénéisation haute pression soumet les fluides à un stress mécanique élevé lorsqu'ils passent à travers une vanne à fente étroite ; au niveau de l'orifice, un fluide est soumis à une action de cisaillement et des phénomènes supplémentaires tels que la cavitation, la turbulence, la collision et l'impact contribuent aux effets de cisaillement.[14]
L'HPH fonctionne à des pressions élevées de plus de 100 MPa et peut générer des pressions allant jusqu'à 400 MPa, et la pression appliquée, le nombre de cycles/passages et la température d'entrée sont décrits comme des facteurs clés affectant l'extractibilité et la stabilité des composés phytochimiques.[14]
Quantitativement, la revue HPH rapporte des exemples de changements de composition tels que des diminutions graduelles de l'acide L-ascorbique (1.7%, 4.6%, 10.7%) à 100, 200, 300 MPa et des diminutions de polyphénols (par exemple, 10.6%, 6.0%, 1.4%) dans le jus de pomme à 100, 200, 300 MPa, illustrant que le niveau de pression peut corréler avec les pertes dans les composés sensibles à l'oxydation selon la matrice et l'activité enzymatique.[14]
À l'échelle de la formulation, la microfluidisation peut produire des émulsions stables avec une rétention quantifiée des composés phénoliques : pour les émulsions W/O/W, les conditions optimales du microfluidiseur ont été rapportées à 148 MPa et sept cycles produisant des gouttelettes de 105.3 ± 3.2 nm et un PDI de 0.233 ± 0.020, et après 35 jours, la rétention phénolique était de 68.6% avec une rétention de l'activité antioxydante de 89.5%.[2]
Une étude d'encapsulation distincte rapporte une approche combinée de cisaillement élevé et de microfluidisation : les dispersions liposomales ont été homogénéisées à 9500 rpm pendant 10 min puis passées cinq fois dans un microfluidiseur à 25,000 psi avant le séchage par atomisation, démontrant que les séquences industriellement réalistes peuvent combiner le cisaillement et le séchage thermique subséquent.[3]
Les revues sur l'homogénéisation ultra-haute pression (UHPH) soulignent le cisaillement extrême et les impacts au sein de la vanne, avec des conditions rapportées telles que des fluides pompés à plus de 200 MPa (typiquement 300 MPa) et un temps de séjour inférieur à 0.2 s dans la vanne à Mach 3, avec une nanofragmentation des microorganismes, des colloïdes et des biopolymères à 100–500 nm.[34]
5.3 Mélange à cisaillement élevé
Le mélange à cisaillement élevé est souvent utilisé comme étape de pré-émulsification ou de dispersion et peut lui-même générer des augmentations de température significatives et des environnements oxydatifs, influençant ainsi la dégradation même avant les opérations en aval.[13]
Dans un modèle de boisson, l'homogénéisation à cisaillement élevé pendant 10 min à des vitesses de rotation croissantes a augmenté la température de sortie (de 4.1 ± 0.7 °C à 0 rpm à 41 ± 1.2 °C à 20,000 rpm) et a été associée à une perte substantielle d'acide ascorbique (réduction de 42.6% à 20,000 rpm).[13]
Dans un système d'émulsion de Pickering à base de curcumine, un mélange à cisaillement élevé à 22,000 rpm pendant 2 min a été utilisé pour former des émulsions, après quoi les améliorations de stabilité ont été quantifiées via une dégradation plus lente et une demi-vie prolongée sous stockage et sous stress UV, liant la structuration interfaciale à haut cisaillement aux résultats de stabilité chimique.[1]
5.4 Broyage mécanochimique
Le traitement mécanochimique (par exemple, broyage à billes) peut produire des dispersions solides amorphes et modifier la stabilité en changeant la forme à l'état solide, en mélangeant au niveau moléculaire et en permettant des interactions intermoléculaires fortes telles que la liaison hydrogène.[15]
Pour les ASD et inclusions de fisétine, le broyage a été effectué à température ambiante avec une fréquence de 30 Hz pendant 20 min, et l'analyse TG/DSC subséquente a été réalisée sous azote pour quantifier la stabilité thermique et le comportement de la Tg.[15]
5.5 Séchage par atomisation
Le séchage par atomisation est décrit comme l'une des techniques les plus couramment utilisées pour produire des extraits végétaux séchés, et il est indiqué que les températures élevées pendant le séchage par atomisation peuvent avoir des effets néfastes sur les (poly)phénols thermolabiles.[3, 20]
Dans une étude d'encapsulation de polyphénols, le séchage par atomisation a été effectué avec une température d'air d'entrée de 150 ± 5 °C et une température de sortie de 90 ± 5 °C, tandis que les auteurs affirment que la quantité de (poly)phénols a diminué en raison de l'exposition à l'oxygène et à la chaleur pendant le séchage par atomisation, motivant l'encapsulation pour préserver les propriétés fonctionnelles.[3]
Dans une étude de préformulation d'extrait, les conditions du procédé de séchage par atomisation (température d'entrée, débit d'alimentation, ratio de dioxyde de silicium colloïdal) ont été évaluées pour leurs effets sur les réponses, et les méthodes d'Arrhenius ont été utilisées pour déterminer les paramètres cinétiques de décomposition, notamment l'ordre de réaction, le temps de décomposition fractionnaire et la constante de vitesse.[20]
5.6 Tableau récapitulatif
Le tableau ci-dessous résume les profils de stress et les exemples d'impacts quantitatifs rapportés pour les opérations unitaires qui imposent un cisaillement élevé et/ou une exposition thermique intense.
6. Modèles intégrés stabilité–procédé
Les sources incluses fournissent des éléments constitutifs pour un cadre prédictif intégré dans lequel les résultats de stabilité sont calculés à partir de l'historique thermique des opérations unitaires et des micro-environnements physico-chimiques (pH, oxygène, activité de l'eau) tout en respectant les seuils de transition thermodynamique.[4, 14]
6.1 Cartographie temps–température–cisaillement
Une approche de cartographie pratique peut utiliser la cinétique (k, (E_a), demi-vie) avec les profils temps-température mesurés ou déduits des opérations unitaires pour calculer la conversion attendue, tout en utilisant les seuils de transition d'état (Tg, début de fusion, début de décomposition) comme limites pouvant modifier les mécanismes ou augmenter les taux.[4, 15]
Par exemple, un modèle de phase solution de pseudo-premier ordre pour le NRCl peut être paramétré en utilisant les énergies d'activation d'Arrhenius (75.4–82.8 kJ·mol−1) et l'observation qu'une augmentation de 10 °C double approximativement k_obs, permettant la translation d'expériences de tampons validées vers de courtes excursions thermiques lors de la fabrication.[4]
Pour la curcumine, la sensibilité à la température peut être paramétrée en utilisant (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 à pH 8.0 et la forte dépendance rapportée de k_obs au pH, qui permettent ensemble la prédiction des pertes pendant les maintiens aqueux ou les étapes d'émulsification chauffées où le pH local est neutre-basique.[10]
Pour le trans-resvératrol, l'effondrement de la demi-vie induit par le pH (de centaines de jours à quelques minutes à mesure que le pH augmente) implique que les résultats de stabilité pendant le traitement peuvent être dominés par le pH micro-environnemental plutôt que par la température de masse, et la modélisation d'Arrhenius à pH 7.4 peut être utilisée pour des expositions à température modérée avec (E_a)=84.7 kJ·mol−1.[12]
6.2 QbD et espace de conception
L'interprétation de la qualité par la conception (Quality-by-design, QbD) est soutenue par des études qui évaluent explicitement comment les paramètres du procédé et les matrices de formulation modifient les mécanismes de dégradation, y compris les conclusions selon lesquelles les tests accélérés peuvent échouer à prédire la durée de conservation en cas de comportement non-Arrhenius ou d'effets de matrice.[7, 29]
Pour les comprimés de resvératrol, la conclusion selon laquelle les approches d'Arrhenius peuvent surestimer la dégradation dans les tests accélérés motive la définition d'espaces de conception en utilisant à la fois la compréhension mécaniste et des données multi-températures plutôt qu'une seule condition accélérée.[7, 29]
Pour les systèmes de marqueurs flavonoïdes séchés par atomisation, il est explicitement rapporté que les excipients influencent l'ordre cinétique et les valeurs de temps de décomposition fractionnaire, indiquant que la composition de la formulation fait partie de l'espace de conception de la stabilité plutôt que d'être un fond fixe.[20]
6.3 PAT et spécificité analytique
Un contrôle précis du procédé nécessite une spécificité analytique car les produits de dégradation peuvent fausser les dosages spectroscopiques plus simples, en particulier pour les polyphénols.[12]
Pour le trans-resvératrol, la spécificité de l'HPLC et de l'UPLC est rapportée comme confirmée, tandis que la spectroscopie UV/VIS a donné des concentrations de trans-resvératrol faussement plus élevées dans des conditions où il n'était pas stable (pH alcalin, lumière, température accrue), soulignant la nécessité de méthodes indicatrices de stabilité dans l'analyse des procédés (PAT).[12]
7. Stratégies d'atténuation
Les approches d'atténuation dans les sources incluses mettent l'accent sur la limitation de l'exposition aux accélérateurs connus (chaleur, oxygène, pH élevé, UV) et sur l'utilisation d'architectures de formulation qui réduisent la mobilité moléculaire, protègent les interfaces ou placent l'actif dans des micro-environnements moins réactifs.[10, 13, 17]
7.1 Encapsulation et dispersions
L'encapsulation dans des systèmes micellaires ou particulaires peut stabiliser considérablement les composés thermolabiles en limitant le contact avec l'eau, l'oxygène et les espèces réactives et en modifiant l'accessibilité acide-base des groupes fonctionnels clés.[1, 10]
Pour la curcumine, la solubilisation micellaire réduit k_obs à 0.6–0.9×10−3 h−1 et prolonge la demi-vie à 777–1100 h, et cette stabilisation est attribuée à la prévention de la déprotonation des hydroxyles au sein d'un cœur de micelle hydrophobe, décrite comme la première étape de la dégradation.[10]
Les émulsions de Pickering fournissent une barrière physique : la présence d'une barrière physique dense à l'interface est déclarée entraver la dégradation de la curcumine, et quantitativement, le système formant la barrière prolonge la demi-vie de stockage de 13 jours à 28 jours et la demi-vie UV de ~13 h à ~27 h.[1]
Les systèmes porteurs dérivés de cyclodextrines constituent une autre stratégie : les clathrates de resvératrol–β-cyclodextrine présentent des événements thermiques incluant la libération d'eau vers 50 °C et des événements de dégradation à plus haute température, et les énergies libres de liaison (par exemple, −86 kJ·mol−1 par MM/PBSA) quantifient des interactions d'inclusion fortes.[25]
L'encapsulation du resvératrol dans des nanosponges élimine son endotherme de fusion DSC et assure une photoprotection : le resvératrol libre présente 59.7% de dégradation en 15 min sous exposition UV, tandis que les nanosponges de resvératrol offrent une protection d'environ deux fois, ce qui est cohérent avec l'encapsulation empêchant l'exposition directe aux UV.[16]
Les dispersions solides amorphes peuvent être conçues via le broyage mécanochimique, et la liaison hydrogène entre la fisétine et les groupes ester d'Eudragit® est explicitement identifiée, fournissant une base mécaniste pour la miscibilité et la Tg modifiée qui peut stabiliser contre les changements de comportement de dissolution dépendant de la cristallisation.[15]
Sélection des excipients et des supports
La sélection des excipients peut modifier les mécanismes cinétiques et les résultats de stabilité, comme rapporté dans les systèmes d'extraits végétaux séchés par atomisation où l'ordre de réaction et les temps de décomposition fractionnaire diffèrent selon les mélanges d'excipients, indiquant une cinétique de dégradation dépendante de l'excipient.[20]
Les co-ingrédients protéiques peuvent stabiliser les flavonoïdes via des interactions hydrophobes, abaissant les valeurs de k pour la fisétine et la quercétine, et la perturbation de ces interactions par le SDS soutient l'interprétation selon laquelle la liaison hydrophobe est un mécanisme de stabilisation clé.[24]
Contrôles d'ingénierie des procédés
Les contrôles de procédés qui réduisent l'exposition thermique et le contact avec l'oxygène sont directement étayés par de multiples ensembles de données.[5, 18]
Pour le NRCl, les preuves DSC/qNMR indiquent que le dépassement de la zone de début de fusion (~120–130 °C) peut produire une dégradation extrêmement rapide, soutenant des limites supérieures strictes pour la température et le temps de séjour dans les opérations à l'état solide chauffées.[4]
Pour le NRH, la différence entre la demi-vie sous air et sous N₂ à 25 °C implique que l'inertage et l'exclusion de l'oxygène peuvent être essentiels, et les auteurs rapportent que les échantillons sous couverture d'N₂ à 4 °C ne montrent aucune dégradation détectable après 60 jours, tandis que les échantillons à 4 °C sous air montrent ~10% de dégradation.[5]
Pour l'homogénéisation à cisaillement élevé, l'observation directe selon laquelle l'augmentation du régime (rpm) augmente la température de sortie et est associée à une perte plus élevée d'acide ascorbique sensible à l'oxydation soutient les mesures d'ingénierie qui limitent le chauffage induit par le cisaillement (par exemple, chemises de refroidissement, temps de mélange plus courts, ajout par étapes).[13]
Pour le séchage par atomisation, l'affirmation selon laquelle l'exposition à l'oxygène et à la chaleur diminue les (poly)phénols et que les températures élevées peuvent être préjudiciables aux composés phénoliques thermolabiles soutient des choix tels que l'abaissement de la température de sortie lorsque cela est possible et l'utilisation de l'encapsulation pour réduire la sensibilité à l'oxydation et à la chaleur.[3]
Antioxydants et gestion de l'oxygène
Les stratégies d'antioxydants et de gestion de l'oxygène sont mécaniquement soutenues à travers les ensembles de données sur les polyphénols.[12, 22]
Pour la quercétine à 90 °C, les antioxydants tels que la cystéine réduisent k, 200 μmol·L−1 de cystéine produisant une réduction de k d'environ 43% par rapport au témoin, et l'interprétation mécaniste considère la stabilisation de la quercétine quinone et les effets de piégeage des radicaux.[22]
Pour le trans-resvératrol, il est explicitement rapporté que l'oxygène favorise les réactions radicalaires menant à la dégradation, ce qui justifie des atmosphères de traitement inertes ou des barrières à l'oxygène lorsque cela est possible pour un traitement aqueux alcalin/neutre.[12]
Dans les systèmes liposomaux, le resvératrol limiterait l'oxydation du stigmastérol en neutralisant les radicaux libres et en s'intégrant dans les bicouches lipidiques, augmentant la rigidité, réduisant la perméabilité à l'oxygène et aux agents oxydants, améliorant ainsi la stabilité thermique et oxydative du système.[35]
Discussion
À travers la base de preuves synthétisée ici, le schéma quantitatif le plus fort est que le micro-environnement chimique (pH, oxygène, présence d'eau) peut dominer les résultats de stabilité même à des températures modestes, et que plusieurs bioactifs présentent des discontinuités de stabilité nettes à des seuils de transition thermique spécifiques.[4, 5, 12]
Pour les précurseurs du NAD⁺, l'ensemble de données sur le NRCl met en évidence un double régime : en solution aqueuse, l'hydrolyse de pseudo-premier ordre peut être modélisée avec les énergies d'activation d'Arrhenius et une augmentation du taux d'environ deux fois par 10 °C, tandis qu'à l'état solide, une zone étroite autour de 120–130 °C correspond à la fusion suivie immédiatement d'une décomposition rapide.[4]
Pour le resvératrol, un risque majeur du procédé émane de la sensibilité au pH : la demi-vie s'effondre, passant de longues durées à pH acide à quelques minutes à pH élevé, tandis que l'oxygène favorise les réactions radicalaires, indiquant que les opérations à cisaillement élevé qui augmentent le transfert d'oxygène et l'alcalinité locale pourraient être disproportionnellement dommageables même si la température de masse reste modérée.[12]
Pour les flavonoïdes, l'oxydation via des intermédiaires quinones et les mécanismes de déprotonation dépendant du pH (quercétine) se combinent à l'oxydation à haute température et au couplage de chaîne radicalaire (par exemple, oxygène plus cholestérol), suggérant que les formulations contenant des lipides et l'exposition à l'oxygène peuvent fortement amplifier les voies de perte oxydative.[22, 26]
Pour la curcumine, il existe une tension mécaniste entre les récits axés sur l'hydrolyse (dans certains travaux sur les tampons GI) et les récits axés sur l'auto-oxydation (dans les travaux axés sur les micelles), mais tous deux convergent vers un fort effet de pH et vers le rôle protecteur des micro-environnements hydrophobes et de la limitation de l'oxygène.[11, 32]
Au niveau de l'opération unitaire, les procédés à cisaillement élevé peuvent agir principalement comme des accélérateurs indirects en générant de la chaleur et en augmentant la susceptibilité oxydative ; cela est directement démontré dans l'homogénéisation à cisaillement élevé où la vitesse de rotation augmente la température de sortie et coïncide avec la perte oxydative de l'acide ascorbique.[13]
L'HPH/UHPH introduisent une complexité supplémentaire car la zone de la vanne impose un cisaillement, une cavitation et une turbulence extrêmes, et peut générer des températures locales élevées, bien que les temps de séjour puissent être très courts (par exemple, <0.2 s dans les descriptions de l'UHPH), impliquant que les résultats chimiques peuvent dépendre du fait que la dégradation soit contrôlée par des processus radicalaires rapides, des étapes limitées par la diffusion ou des étapes d'activation thermique plus lentes.[14, 34]
Enfin, plusieurs sources soulignent que la modélisation de la stabilité doit être validée mécaniquement dans la matrice concernée : les données sur les comprimés de resvératrol montrent un comportement non-Arrhenius et des effets de matrice qui limitent l'extrapolation générale d'Arrhenius à partir de tests accélérés, et les marqueurs d'extraits végétaux séchés par atomisation montrent des ordres cinétiques et des temps de décomposition fractionnaire dépendants de l'excipient.[7, 20]
Conclusions
Les marqueurs de transition thermodynamique quantitatifs (DSC/TGA) et la cinétique de dégradation (k, t_(1/2), (E_a), énergies d'activation dépendant de la conversion) fournissent une base pertinente pour le procédé afin de concevoir des conditions de fabrication qui préservent l'activité des composés de longévité thermolabiles et des bioactifs apparentés.[4, 8, 9]
Pour les précurseurs du NAD⁺, le NRCl présente une fenêtre de traitement thermique étroite proche de la fusion suivie d'une décomposition rapide, tandis que la cinétique aqueuse montre un comportement de pseudo-premier ordre dépendant du pH avec des énergies d'activation de 75–83 kJ·mol−1 qui peuvent paramétrer les modèles d'exposition thermique.[4]
Pour le resvératrol, le pH et l'oxygène sont des variables dominantes, la demi-vie s'effondrant de centaines de jours à pH acide à quelques minutes à pH élevé, et les matrices de formulation peuvent produire un comportement non-Arrhenius qui complique l'extrapolation des tests accélérés.[7, 12]
Pour les flavonoïdes et les curcuminoïdes, les voies d'oxydation (intermédiaires quinones pour la quercétine ; auto-oxydation pour la curcumine) motivent le contrôle de l'oxygène et les stratégies d'encapsulation hydrophobe, dont il est quantitativement démontré qu'elles prolongent la demi-vie de plusieurs ordres de grandeur dans les systèmes micellaires et de manière substantielle dans les émulsions de Pickering produites sous mélange à cisaillement élevé.[1, 10, 22, 32]
Pour les opérations unitaires à cisaillement élevé, les preuves disponibles montrent que le cisaillement peut élever la température et favoriser l'oxydation (mélange à cisaillement élevé) et que les procédés à haute pression basés sur des vannes génèrent un cisaillement et une cavitation extrêmes, la pression, le nombre de passages et la température d'entrée étant des variables de stress clés ; ces informations soutiennent la mise en œuvre d'une cartographie temps–température–cisaillement et de la PAT en utilisant des analyses indicatrices de stabilité.[12–14]
Conflit d'intérêts
Les auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts.[20]
