Résumé
Les composés thermostables associés à la longévité et les bioactifs polyphénoliques subissent fréquemment des contraintes thermiques, oxydatives, de pH et mécaniques couplées lors de la fabrication (par exemple, mélange à haut cisaillement, homogénéisation à haute pression et séchage par atomisation), ce qui peut accélérer la dégradation chimique et réduire la puissance administrée. Des paramètres de stabilité quantitatifs et pertinents pour les procédés sont par conséquent nécessaires pour définir les espaces de conception industrialisables et guider les stratégies de formulation protectrices.[1–3]
Les méthodes de la présente synthèse se concentrent sur les données probantes quantitatives extraites d'études rapportant (i) les transitions thermodynamiques/thermiques par DSC/TGA (fusion, début de décomposition, transitions vitreuses et comportement de perte de masse étagée) et (ii) la cinétique de dégradation (modèles pseudo-premiers/premiers ordres, énergies d'activation d'Arrhenius, dépendances au pH et mesures du temps de fraction dégradée) pour les précurseurs du NAD+ (NR/NRH/NMN), les stilbénoïdes (systèmes apparentés au resvératrol), les flavonoïdes (quercétine, fisétine, rutine/esters) et les curcuminoïdes.[4–11]
Les résultats montrent que plusieurs composés représentatifs de la longévité possèdent des fenêtres de traitement thermique étroites dans des états physiques spécifiques. Le chlorure de nicotinamide riboside (NRCl) présente un début de fusion à 120,7 ± 0,3 °C avec une décomposition post-fusion rapide (par exemple, 98 % de dégradation à 130 °C par qNMR), tandis que la dégradation aqueuse suit une cinétique de pseudo-premier ordre avec des énergies d'activation de 75,4 à 82,8 kJ·mol−1 selon le pH.[4]
Pour le trans-resvératrol, la cinétique de dégradation dépend fortement du pH et de la température (par exemple, la demi-vie passant de 329 jours à pH 1,2 à 3,3 minutes à pH 10), et l'extrapolation des tests accélérés peut s'avérer non-Arrhenius dans les matrices de comprimés.[7, 12]
Les opérations unitaires à haut cisaillement peuvent induire un chauffage local et des environnements oxydatifs, comme le démontre l'homogénéisation à haut cisaillement augmentant la température de sortie avec la vitesse de rotation et coïncidant avec une perte d'acide ascorbique de 42,6 % à 20 000 tr/min, ainsi que par les mécanismes d'homogénéisation à haute pression impliquant le cisaillement de la vanne, la cavitation et la turbulence à >100 MPa.[13, 14]
Les conclusions soulignent l'importance d'intégrer les données de transition thermodynamique (DSC/TGA/Tg) avec des modèles cinétiques (Arrhenius, non-Arrhenius et méthodes isoconversionnelles) pour produire des cartes temps-température-cisaillement et sélectionner rationnellement des stratégies d'atténuation comprenant l'encapsulation, les dispersions solides amorphes, les systèmes cyclodextrine/nanosponge, le contrôle de l'oxygène et la minimisation du cisaillement/de la température.[15–18]
Mots-clés : bioactifs thermolabiles ; cinétique de dégradation ; Arrhenius ; DSC ; TGA ; homogénéisation à haute pression ; séchage par atomisation ; précurseurs de NAD+
1. Introduction
Les composés liés à la longévité sont de plus en plus formulés en tant que nutraceutiques, aliments fonctionnels et systèmes d'administration avancés, ce qui motive des voies de fabrication qui exposent les substances actives à des facteurs de stress combinés comprenant la chaleur, le contact avec l'oxygène, l'activité de l'eau, les variations de pH et un apport d'énergie mécanique intense.[3, 5, 14, 19]
Pour les chimies des précurseurs de NAD+, la stabilité en milieu aqueux et à l'état solide est primordiale car la réactivité peut se produire par hydrolyse de motifs glycosidiques ou liés au phosphate, et parce que les températures de traitement peuvent franchir les seuils de transition à l'état solide qui précèdent une décomposition rapide.[4, 6]
Pour les polyphénols et les substances actives botaniques apparentées, les contraintes de stabilité comprennent l'auto-oxydation, l'épimérisation et l'oxydation enzymatique en quinones, qui sont sensibles à la température, au pH, aux ions métalliques et à la disponibilité en oxygène pendant le traitement.[17]
Une implication pratique est que la conception de la fabrication ne peut pas reposer uniquement sur la température nominale globale ; au lieu de cela, elle doit intégrer (i) des indicateurs thermodynamiques tels que la transition vitreuse, la fusion et le début de décomposition, ainsi que (ii) des modèles cinétiques qui capturent la dépendance de la dégradation par rapport au temps, à la température, au pH, à l'oxygène et (lorsqu'ils sont mesurables) à l'apport d'énergie mécanique.[4, 9, 10, 14, 15]
Cet article synthétise les données probantes quantitatives sur les composés de longévité représentatifs et les bioactifs apparentés pour lesquels les sources incluses fournissent des transitions thermodynamiques explicites et/ou des paramètres cinétiques, et relie ces données aux profils de contrainte des opérations unitaires à haut cisaillement, y compris le mélange à haut cisaillement, l'homogénéisation à haute pression/microfluidisation, le broyage mécanochimique et le séchage par atomisation.[1, 14, 15, 20]
2. Cadre thermodynamique
La stabilité thermodynamique dans les contextes de fabrication est évaluée opérationnellement à l'aide d'événements thermiques mesurables (DSC/TGA) et de descripteurs d'état (par exemple, amorphe vs cristallin ; température de transition vitreuse) qui indiquent quand un composé ou une formulation passe à des états caractérisés par une mobilité moléculaire accrue et, par conséquent, des taux de réaction plus élevés ou des mécanismes différents.[4, 9, 15]
2.1 Énergie libre de Gibbs et stabilité de phase
Plusieurs sources incluses calculent explicitement les variations d'énergie libre de Gibbs pour les processus de dégradation ou la destruction thermique, fournissant ainsi une mesure thermodynamique de la faisabilité dans des conditions spécifiques.[8, 19]
Pour le borate de NR, la spontanéité de la dégradation a été évaluée par un calcul de l'énergie libre de Gibbs, avec un (ΔG) rapporté de 2,43 kcal·mol−1.[19]
Pour la rutine et les esters d'acides gras de rutine dans des conditions pyrolytiques, les valeurs de (ΔG) étaient positives (84–245 kJ·mol−1) parallèlement à un (ΔH) positif (60–242 kJ·mol−1), indiquant un profil de pyrolyse endothermique et non spontané dans l'analyse rapportée.[8]
En termes de formalisme cinétique, plusieurs sources appliquent également des relations d'état de transition et d'énergie libre, telles que l'utilisation de données pour interpréter l'activation de l'hydrolyse dans un système complexe de spiroborate de curcumine.[21]
2.2 Transition vitreuse, fusion et début de décomposition
La DSC et la TGA fournissent des marqueurs complémentaires du risque de procédé : les événements de fusion ou de ramollissement peuvent augmenter fortement la diffusion et permettre une conversion chimique rapide, et le début de perte de masse par TGA peut indiquer le commencement d'une décomposition irréversible, même à l'état solide apparent.[4, 9, 15]
Pour le NRCl, la DSC indique un début de fusion à 120,7 ± 0,3 °C et un pic de fusion à 125,2 ± 0,2 °C, suivis d'un événement exothermique net immédiat atteignant un pic à 130,8 ± 0,3 °C.[4]
Conformément à la séquence des événements DSC, la quantification par qNMR montre une dégradation limitée à 115 °C (2 %) mais une perte rapide à la température de fusion et au-delà (7 % à 120 °C ; 55 % à 125 °C ; 98 % à 130 °C ; il ne reste que 0,45 % de NR à 140 °C).[4]
Pour le NMN, une source indique que le composé se décompose plutôt que de présenter une transition de fusion claire, la décomposition commençant à 160 °C et s'achevant à 165 °C, avec un pic DSC endothermique à 162 °C et une enthalpie de décomposition de 184 kJ·mol−1.[6]
Pour la quercétine, l'interprétation combinée DSC/TGA indique qu'un endotherme DSC intense (maximum à 303 °C) est communément attribué à tort à la fusion, tandis que la TGA indique que la décomposition s'amorce à 230 °C et que l'endotherme chevauche une perte de masse continue ; la « chaleur de fusion » rapportée pour le pic à 303 °C est de 69–75 kJ·mol−1.[9]
Pour la fisétine, la TGA montre une perte de masse mineure (~5 %) attribuée à l'évaporation de l'eau de l'échantillon cristallin et un événement majeur de perte de masse (~30,6 %) à 369,6 °C attribué à la décomposition de la molécule.[15]
Pour la curcumine sous azote inerte, une étude rapporte que la curcumine brute présente un processus de décomposition complexe commençant autour de 240 °C (perte de masse de 5 %) avec un pic DTGA à 347 °C et un résidu de 37 % restant à 600 °C (à 10 °C·min−1).[18]
2.3 Stabilité amorphe et cristalline
Les formulations amorphes peuvent améliorer la solubilité et la biodisponibilité, mais elles peuvent altérer le comportement thermique et la stabilité en augmentant la mobilité moléculaire par rapport aux formes cristallines, faisant de la température de transition vitreuse (Tg) un paramètre de stabilité critique.[15, 16]
Les dispersions solides amorphes (ASD) de fisétine préparées par voie mécanochimique présentent des valeurs de Tg mesurables lors des seconds balayages de chauffage et démontrent des décalages de composition de la Tg cohérents avec la miscibilité : les Eudragit® L100/EPO bruts présentent des Tg de 147,1/55,4 °C, tandis que les ASD de fisétine affichent des valeurs de Tg telles que 144,2/71,8 °C et 145,9/76,7 °C selon le polymère et la charge en principe actif.[15]
Pour les nanosponges de resvératrol et d'oxyrésvératrol, la DSC montre que l'endotherme de fusion du resvératrol (266,49 °C) disparaît dans les formulations de nanosponges, ce que les auteurs attribuent à l'encapsulation et à une amorphisation potentielle des molécules de principe actif au sein de la matrice de la nanosponge.[16]
Pour la quercétine, il est suggéré que la liaison hydrogène à la fois restreint le ramollissement de type fusion et facilite la décomposition par l'affaiblissement des liaisons, et l'interprétation combinée DSC/TGA conclut que la quercétine ne fond pas simplement mais subit une décomposition superposée ainsi qu'une relaxation/un ramollissement structural dans la plage de 150 à 350 °C.[9]
3. Modèles et paramètres de cinétique de dégradation
Les sources incluses utilisent une gamme de modèles cinétiques (formes de premier ordre, de pseudo-premier ordre, d'ordre supérieur ou sigmoïdes) et de traitements de la dépendance à la température (comportement d'Arrhenius et, dans certains cas, non-Arrhenius), souvent motivés par la dépendance au pH et une décomposition complexe à voies multiples.[4, 7, 22]
3.1 Modèles d'ordre de réaction
Une référence largement utilisée pour la dégradation en phase solution est le modèle intégré de premier ordre qui apparaît dans de nombreuses études incluses comme ajustement principal aux données concentration-temps sous pH et température contrôlés.[4, 11, 12]
Pour le NRCl dans des solutions aqueuses tamponnées, la dégradation est décrite comme étant de pseudo-premier ordre, et cette forme de pseudo-premier ordre est justifiée par les systèmes tampons maintenant les concentrations de OH−/H3O+ en grand excès et approximativement constantes par rapport à la concentration en NR.[4, 23]
Pour la fisétine et la quercétine dans un tampon phosphate, les résultats rapportés sont présentés sous forme de constantes de vitesse de dégradation de premier ordre k (h−1) qui augmentent fortement avec le pH et la température.[24]
Pour la quercétine à 90 °C près de la neutralité (pH 6,5–7,5), un modèle sigmoïde a été implémenté et comparé à un modèle de premier ordre, le modèle sigmoïde générant des valeurs de k 2,3 à 2,5 fois plus élevées que les ajustements de premier ordre et une interprétation de la demi-vie différente à pH 7,5.[22]
Pour les marqueurs d'extraits de plantes séchés par atomisation, différents ordres de réaction apparents ont été rapportés en fonction des systèmes d'excipients, notamment des modèles d'ordre zéro et de second ordre pour le kaempférol (à travers les binaires d'excipients) et un modèle de second ordre pour la quercétine à travers les excipients.[20]
3.3 Traitements d'Arrhenius et d'Eyring
La dépendance à la température est fréquemment modélisée par des expressions de type Arrhenius, et de multiples sources calculent explicitement les énergies d'activation pour paramétrer les prévisions de durée de conservation et l'exposition thermique des procédés.[4, 10, 12]
Pour la dégradation du NRCl en solution aqueuse, les énergies d'activation d'Arrhenius sont rapportées à 75,4 (±2,9) kJ·mol−1 à pH 2,0, 76,9 (±1,1) kJ·mol−1 à pH 5,0, et 82,8 (±4,4) kJ·mol−1 à pH 7,4.[4]
Pour le trans-resvératrol à pH 7,4, l'analyse d'Arrhenius est rapportée sous la forme log(kobs)=14,063−4425(1/T) (r = 0,97) avec une énergie d'activation calculée de 84,7 kJ·mol−1.[12]
Pour la curcumine dans un mélange tampon/méthanol à pH 8,0, l'analyse d'Arrhenius entre 37 et 60 °C donne (Ea)=79,6±2,2 kJ·mol−1.[10]
Pour la curcumine dans des milieux aqueux pertinents pour le tractus gastro-intestinal, les diagrammes d'Arrhenius montrent une forte linéarité sur la plage de 37 à 80 °C (valeurs de r2 rapportées à 0,9967, 0,9994, 0,9886 pour différents milieux), avec des énergies d'activation rapportées à 16,46, 12,32 et 9,75 kcal·mol−1 pour le pH 7,4, le pH 6,8 et le HCl 0,1 N, respectivement.[11]
L'analyse d'Eyring apparaît également dans l'étude de la décomposition hydrolytique d'un ester de spiroborate de curcumine (CBS), où il est rapporté qu'un diagramme d'Eyring présente une relation linéaire avec une corrélation de 0,9988.[21]
3.3 Méthodes isoconversionnelles et sans modèle
Plusieurs études de dégradation thermique appliquent des méthodes isoconversionnelles (par ex. KAS, FWO, Friedman) pour calculer les énergies d'activation dépendant de la conversion et identifier ainsi une décomposition en plusieurs étapes et des changements de mécanisme.[8, 18, 25]
Pour la rutine et les esters d'acides gras de rutine, les énergies d'activation varient considérablement avec le degré de conversion entre 0,05 < (α) < 0,90, avec des plages rapportées de 65 à 246 kJ·mol−1 ; les auteurs interprètent cela comme la preuve que la dégradation thermique procède par un processus non simple comportant plusieurs étapes.[8]
Pour les clathrates de resvératrol–β-cyclodextrine, l'énergie d'activation augmente avec le degré de transformation, avec des augmentations rapportées de 110 à 130 kJ·mol−1 (méthode OFW) et de 120 à 170 kJ·mol−1 (méthode de Friedman), ce qui est interprété comme indiquant un changement de mécanisme réactionnel au fur et à mesure de la décomposition.[25]
Pour les systèmes polymères chargés en curcumine sous azote, les énergies d'activation dérivées par de multiples approches (Kissinger, KAS, Friedman et ajustement de modèle) affichent des ordres de grandeur largement cohérents (par ex. 71 ± 5 kJ·mol−1 par Kissinger ; 77 ± 2 par KAS ; 84 ± 3 par Friedman), et la sélection du modèle indique un modèle cinétique F1 avec des énergies comprises entre 73 et 91 kJ·mol−1.[18]
3.4 Dégradation thermo-mécanique et oxydative couplée
Les opérations de fabrication à haut cisaillement peuvent coupler la dissipation d'énergie mécanique à un chauffage local et à un transfert d'oxygène accru, amplifiant ainsi les voies de dégradation par oxydation dans les bioactifs sensibles à l'oxygène.[13, 14, 17]
Lors de l'homogénéisation à haut cisaillement d'un système de boisson, la température de sortie augmente nettement avec la vitesse de rotation (par ex. de 4,1 ± 0,7 °C à 0 tr/min à 41 ± 1,2 °C à 20 000 tr/min), et à la vitesse la plus élevée, l'acide ascorbique est réduit de 42,6 %, ce qui concorde avec une dégradation favorisée par une température élevée et l'oxydation.[13]
Dans l'homogénéisation à haute pression (HPH), le mécanisme de traitement est explicitement attribué à la distribution des contraintes de cisaillement au niveau de l'orifice de la valve, où le mouvement du fluide est perturbé, ainsi qu'à des phénomènes supplémentaires tels que la cavitation, la turbulence, la collision et l'impact, qui créent conjointement un stress mécanique et potentiellement oxydatif intense.[14]
Le couplage oxydatif est également démontré dans les expériences d'oxydation thermique pour la quercétine : à 150 °C, la dégradation de la quercétine progresse plus rapidement sous oxygène que sous azote (constantes de vitesse de 0,868 h−1 contre 0,253 h−1) et est fortement accélérée en présence de cholestérol et d'oxygène (constante de vitesse de 7,17 h−1), ce qui correspond à un couplage de chaîne radicalaire entre la formation d'hydroperoxyde de cholestérol et la dégradation de la quercétine.[26]
Pour le NRH, l'oxygène et la température exercent un contrôle fort : à 25 °C dans de l'eau désionisée, le taux de dégradation rapporté est de 1,27×10−7 s−1 sous air (demi-vie de 63 jours) par rapport à 5,90×10−8 s−1 sous N2 (demi-vie de 136 jours), et les auteurs indiquent que le NRH peut être oxydé en présence d'oxygène et s'hydrolyse rapidement en conditions acides.[5]
4. Revue par classe de composés
La synthèse axée sur les composés présentée ci-dessous met l'accent sur les paramètres cinétiques et thermodynamiques quantifiés qui peuvent être directement utilisés dans les modèles de fabrication, notamment les énergies d'activation, les constantes de vitesse, les demi-vies, les débuts de décomposition et les contraintes liées à la transition vitreuse ou à la fusion.[4, 11, 12, 15, 24]
4.1 Précurseurs de NAD+
La stabilité des précurseurs de NAD+ est fortement conditionnée par la sensibilité à l'hydrolyse et par une faible tolérance à certaines transitions thermiques (en particulier pour le NRCl dans la région de fusion) ainsi que par l'oxydation induite par l'oxygène (en particulier pour les formes réduites comme le NRH).[4, 5]
Le NRCl présente une cinétique de dégradation de pseudo-premier ordre dans les solutions aqueuses et affiche des énergies d'activation qui varient avec le pH (75,4–82,8 kJ·mol−1), ce qui code quantitativement à la fois la sensibilité thermique et la dépendance au pH de la voie d'hydrolyse dominante.[4]
Une base mécanistique est proposée sous forme d'hydrolyse catalysée par une base dans laquelle le NR diminue tandis que le nicotinamide (Nam) et le sucre s'accumulent, et des preuves de bilan molaire sont présentées indiquant que pour chaque molécule de NR qui se dégrade, une molécule de Nam et une de sucre sont formées.[4]
Dans des fluides gastro-intestinaux simulés à température et agitation physiologiques (palette USP II à 75 tr/min et 37 °C), le NRCl montre une perte à court terme relativement limitée (par ex. ~97–99 % restant après 2 h dans les milieux gastriques) mais une diminution mesurable à plus long terme lors d'une simulation de 24 h (79,18 ± 2,68 % restant à 24 h, avec 90,51 ± 0,82 % restant à 8 h).[4]
À l'état solide, le NRCl présente une fenêtre de température étroite entre le début de la fusion et la décomposition rapide : la DSC rapporte un début de fusion à 120,7 ± 0,3 °C et un événement exothermique ultérieur à ~130,8 °C, tandis que la qRMN quantifie une augmentation prononcée de la dégradation de 2 % à 115 °C à 98 % à 130 °C.[4]
Une source formule explicitement ces données comme fournissant une « limite supérieure de température explicite pour le traitement du NRCl » qui peut affecter la production de suppléments à travers les étapes, soulignant la pertinence des seuils DSC/qRMN en tant que contraintes strictes lors d'opérations chauffées.[4]
Le borate de NR introduit une stratégie de stabilisation motivée par la réactivité du NR : le NR est décrit comme possédant une liaison glycosidique particulièrement instable joignant un hétérocycle de pyridinium chargé positivement à un glucide, ce qui rend sa synthèse, son stockage et son transport difficiles, et la stabilisation par le borate est décrite comme conférant une haute stabilité contre la dégradation thermique et chimique.[19]
Quantitativement, la solubilité du borate de NR dépend fortement du pH (par ex. 1972,7 ± 15,4 mg·mL−1 à pH 1,5 ; 926,0 ± 34,4 mg·mL−1 à pH 7,4), et il est rapporté que le modèle d'Arrhenius montre des taux de dégradation plus élevés à pH 7,4 qu'à pH 1,5 ou 5,0, ce qui concorde avec l'influence de la concentration en HO−.[19]
La même revue rapporte une énergie libre de Gibbs de dégradation du borate de NR de 2,43 kcal·mol−1 et note qu'une augmentation de 10 °C double approximativement le taux de dégradation quelle que soit la condition de pH, faisant écho à une sensibilité thermique observée pour le NRCl.[4, 19]
Le NRH présente une sensibilité prononcée au pH et à l'oxygène : une dégradation complète en moins d'un jour à pH 5 est rapportée, tandis qu'à pH 9 les échantillons montrent une dégradation d'environ 42–45 % après 60 jours, et à 25 °C dans de l'eau désionisée sous air, une dégradation d'environ 50 % est rapportée après 60 jours contre environ 27 % sous N2.[5]
Cette sensibilité à l'oxygène est attribuée mécanistiquement à l'oxydation en présence d'oxygène et à l'hydrolyse accélérée en conditions acides, ce qui concorde avec le fait que le NRH est décrit comme une molécule instable en raison de sa liaison N-glycosidique et capable de subir une dégradation, une hydrolyse et une oxydation.[5]
Pour le NMN, les marqueurs thermodynamiques à l'état solide quantitatifs incluent un début de décomposition rapporté commençant à 160 °C et s'achevant à 165 °C (avec un pic DSC endothermique à 162 °C et une enthalpie de décomposition de 184 kJ·mol−1), ainsi que des données de stabilité accélérée rapportant un taux de décomposition de 0,8 % par mois à 40 °C et 75 % d'humidité relative.[6]
En solution aqueuse, la dégradation du NMN est rapportée comme étant d'apparence de premier ordre à température ambiante avec une équation cinétique lg(Ct)=0,0057t+4,8172 et des temps rapportés t0.9=95,58 h et t1/2=860,26 h, et l'étude indique que le taux de dégradation est principalement influencé par la température élevée et le pH.[27]
Pour soutenir les contraintes de formulation pratiques, une source axée sur les produits recommande une incorporation en dessous de 45 °C pour prévenir la dégradation thermique de la liaison phosphodiester et rapporte moins de 5 % de dégradation lors d'essais accélérés à 40 °C/75 % d'humidité relative sur 3 mois pour des systèmes à faible teneur en eau correctement formulés.[28]
La principale voie de dégradation du NMN est décrite comme l'hydrolyse de la liaison phosphodiester produisant de la nicotinamide et du ribose-5-phosphate, avec des dépendances au pH décrites comme une hydrolyse catalysée par les acides en dessous de pH 4,5 et un clivage médié par les bases au-dessus de pH 7,5.[28]
4.2 Stilbénoïdes
Les stilbénoïdes comprennent le résvératrol et des composés apparentés qui présentent une forte dégradation dépendante du pH et de l'oxygène, et leur stabilité dans les formulations réelles peut s'écarter de la simple extrapolation d'Arrhenius en raison d'effets de matrice et de voies multiples.[7, 12, 29]
Dans les systèmes aqueux, il est rapporté que le trans-resvératrol est stable à pH acide, tandis que la dégradation augmente de manière exponentielle au-dessus de pH 6,8, et la demi-vie diminue de 329 jours à pH 1,2 à 3,3 minutes à pH 10.[12]
À pH 7,4, la cinétique de dégradation du trans-resvératrol suit une cinétique de premier ordre à travers les températures étudiées, et l'énergie d'activation est rapportée à 84,7 kJ·mol−1.[12]
Une justification mécanistique est avancée selon laquelle à pH acide, les groupes hydroxyle sont protégés de l'oxydation radicalaire par des ions H₃O⁺ chargés positivement, tandis qu'en conditions alcalines, les ions phénate augmentent la sensibilité à l'oxydation et à la formation de radicaux phénoxy, et l'oxygène dans le milieu favorise les réactions radicalaires menant à la dégradation.[12]
Des expériences indépendantes de stabilité thermique en solution aqueuse (19 mg·L−1) ne rapportent aucun changement spectral significatif après 30 min jusqu'à 70 °C, tandis que des températures plus élevées conduisent à une diminution générale de l'absorbance à 304 nm et à une diminution de l'absorbance sur la plage de 270–350 nm, indiquant une destruction induite thermiquement dans des conditions hydrothermales.[30]
L'interprétation mécanistique de ces expériences hydrothermales propose une scission oxydative de la double liaison et la formation de produits de dégradation contenant du phénol tels que des hydroxy-aldéhydes, des alcools et des hydroxy-acides, et les bandes FTIR sont interprétées comme cohérentes avec la formation d'aldéhydes et d'acides carboxyliques à 100–120 °C.[30]
Dans les matrices de comprimés, il est rapporté que la dégradation du résvératrol suit une cinétique monoexponentielle de premier ordre avec des valeurs de k de 0,07140, 0,1937 et 0,231 mois−1 à 25, 30 et 40 °C respectivement, mais la relation ln(k) en fonction de 1/T est non linéaire et classée comme super-Arrhenius, les auteurs suggérant de possibles réactions secondaires, de multiples voies réactionnelles ou des effets de matrice à des températures plus élevées.[7]
Le même travail souligne que l'extrapolation d'Arrhenius ne permet pas toujours de déterminer la cinétique de dégradation du résvératrol dans les suppléments et que les tests accélérés peuvent conduire à des estimations incorrectes, notamment à une surestimation de la dégradation.[7]
Pour les composés phénoliques de type stilbène dans les systèmes secs, les traitements thermiques tels que la stérilisation par la vapeur à 121 °C pendant 20 min produisent des pertes mesurables (par ex. le pinosylvin a diminué de 20,98 % en aire de pic), et un séchage en étuve à 105 °C pendant 24 h produit des diminutions >50 % de l'aire de pic pour plusieurs composés phénoliques, tandis que l'ATG indique des températures de début de décomposition supérieures à ~200 °C pour les systèmes à base de pinosylvin.[31]
4.3 Flavonoïdes
Les flavonoïdes présentent une sensibilité à la dégradation impliquant de multiples voies, influencée par le pH, la température, l'oxygène et les interactions de formulation telles que la liaison aux protéines, et leur comportement thermique en DSC/ATG peut impliquer une décomposition et un ramollissement qui se chevauchent plutôt qu'une simple fusion.[9, 22, 24]
Dans les solutions tamponnées, l'augmentation du pH du milieu de 6,0 à 7,5 multiplie les constantes de vitesse de dégradation de la fisétine et de la quercétine par 24 et 12 respectivement (par ex. k de la fisétine de 8,30×10−3 à 0,202 h−1 ; k de la quercétine de 2,81×10−2 à 0,375 h−1), et l'élévation de la température au-dessus de 37 °C augmente substantiellement k (par ex. k de la fisétine à 0,490 h−1 à 65 °C ; k de la quercétine à 1,42 h−1 à 65 °C).[24]
Les co-ingrédients protéiques peuvent atténuer la dégradation : avec l'ajout de protéines, les valeurs de k mesurées diminuent, notamment avec k de la fisétine passant de 3,58×10−2 à des plages descendant jusqu'à 1,76×10−2 h−1 et k de la quercétine passant de 7,99×10−2 à des plages descendant jusqu'à 3,80×10−2 h−1.[24]
Sur le plan mécanistique, l'instabilité chimique des flavonoïdes est attribuée aux groupements hydroxyle et à une structure pyrone instable, et la stabilisation par les protéines est principalement attribuée à des interactions hydrophobes (le SDS perturbant la stabilisation), les contributions des liaisons hydrogène étant soulignées comme nécessitant de futurs essais quantitatifs.[24]
Pour la quercétine à 90 °C près de la neutralité, la cinétique de dégradation montre de forts effets du pH : le k augmente d'environ cinq fois entre pH 6,5 et 7,5, et des intermédiaires d'oxydation tels que la quercétine quinone sont détectés, les produits finaux typiques comprenant l'acide protocatéchique (PCA) et l'acide phloroglucinol carboxylique (PGCA).[22]
Le récit mécanistique attribue la première perte mesurable à 370 nm à la conversion de la quercétine en quinone et suggère que le clivage du squelette de la quinone donne des phénoliques plus simples à absorbance limitée, tandis que la déprotonation alcaline accélère l'oxydation affectant la structure o-diphénol du cycle C et du cycle B.[22]
Dans les systèmes à haute température (150 °C), la dégradation et l'oxydation de la quercétine progressent rapidement, avec des constantes de vitesse rapportées de 0,253 h−1 dans l'azote et de 0,868 h−1 dans l'oxygène, ainsi qu'une forte accélération (7,17 h−1) dans l'oxygène additionné de cholestérol ; expérimentalement, la perte de quercétine passe de 7,9 % à 10 min (N₂) à 20,4 % à 10 min (O₂), tandis que dans le mélange cholestérol + oxygène, la quercétine diminue pour atteindre 10,9 % restante après 10 min.[26]
L'analyse thermique indique en outre que la quercétine présente un petit pic endothermique dans la plage de 90 à 135 °C associé à une faible perte de masse (0,86 ± 0,33 % en poids), que la décomposition s'amorce à 230 °C, et qu'un endotherme DSC prononcé à 303 °C chevauche la décomposition ; il est avancé que la liaison hydrogène à la fois restreint le comportement de type fusion et facilite la décomposition en affaiblissant les liaisons chimiques.[9]
Pour la rutine (un glycoside de quercétine) et ses esters d'acides gras, la TGA indique que la rutine est thermiquement stable jusqu'à 240 °C, tandis que les esters présentent des températures de dégradation initiale plus basses (217–220 °C) et une perte de masse plus importante dans une étape majeure, et les énergies d'activation varient avec le degré de conversion de 65 à 246 kJ·mol−1.[8]
4.4 Curcuminoïdes
La dégradation de la curcumine est fortement dépendante du pH et implique des voies oxydatives dans de nombreuses conditions aqueuses, tandis que la décomposition thermique et les interactions de formulation peuvent décaler les seuils de dégradation et les paramètres cinétiques apparents.[10, 18, 32]
Dans des mélanges tampon/méthanol à 37 °C, il est rapporté que la dégradation de la curcumine suit une cinétique du premier ordre avec un k_obs augmentant de manière spectaculaire à mesure que le pH augmente (par exemple, 3,2×10−3 h−1 à pH 7,0 contre 693×10−3 h−1 à pH 12,0), tandis qu'à pH 5,0 la curcumine est stable dans les expériences rapportées.[10]
À pH 8,0, l'analyse d'Arrhenius donne (E_a)=79,6±2,2 kJ·mol−1, et l'extrapolation au tampon aqueux suggère une perte rapide dans des conditions oxydantes (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2,5 h).[10, 32]
Les nanoformulations micellaires ralentissent considérablement la dégradation : dans les micelles polymères et les micelles de Triton X-100 à pH 8,0 et 37 °C, les valeurs de k_obs rapportées diminuent à 0,9×10−3 et 0,6×10−3 h−1, avec des demi-vies de 777 ± 87 h et 1100 ± 95 h, ce qui est indiqué comme étant environ 300 à 500 fois supérieur à celui de la curcumine libre dans le tampon aqueux.[10]
Sur le plan mécanistique, les travaux inclus soutiennent que la dégradation de la curcumine ne procède pas par scission de chaîne hydrolytique mais par oxydation donnant une bicyclopentadione comme produit final, la dégradation de 1 mol de curcumine étant associée à la consommation de 1 mol d'O₂ et la première étape étant la déprotonation des groupements hydroxyle à un pH supérieur à 7,0.[10]
Une étude de stabilité distincte pertinente pour le tractus gastro-intestinal rapporte une cinétique apparente du premier ordre avec une haute linéarité (r² > 0,95) et fournit des énergies d'activation (en kcal·mol−1) qui varient selon le milieu (plus élevées à pH 7,4 qu'en HCl 0,1 N), et elle rapporte qu'après 12 h à 37 °C, plus de 80 % restaient dans HCl 0,1 N mais seulement 57 % et 47 % restaient respectivement dans les tampons phosphate à pH 6,8 et 7,4.[11]
À des températures élevées (180 °C), les expériences de torréfaction montrent une thermolabilité extrême, avec seulement 30 % de la curcumine initiale restante après 5 minutes, et l'interprétation mécanistique relie le clivage oxydatif à l'intermédiarité de l'acide férulique et à une étape de décarboxylation accélérée par l'exposition à l'air et par des températures plus élevées.[33]
Les études de décomposition thermique de la curcumine et de systèmes polymères contenant de la curcumine sous azote montrent un comportement complexe : la décomposition de la curcumine brute commence autour de 240 °C, tandis que l'incorporation de curcumine dans des mélanges PGA/PCL décale le maximum de dégradation du PGA vers des températures plus basses (par exemple, de 372 °C pour le mélange pur à 327 °C avec 5 % de curcumine), ce qui implique que l'incorporation de curcumine peut réduire la stabilité thermique de la matrice.[18]
La même étude axée sur les polymères relie ces résultats à la pertinence industrielle en affirmant que la transformation à l'état fondu exige que la stabilité chimique de la matrice polymère et l'activité biologique des médicaments incorporés soient garanties, et que la transformation du PGA ou des mélanges PGA/PCL avec la curcumine doit être effectuée à une température aussi basse que possible pour prévenir la dégradation du PGA.[18]
La stabilisation de la curcumine sous émulsification à haut cisaillement est également quantifiée dans des émulsions de Pickering préparées à l'aide d'un mélangeur à haut cisaillement à 22 000 tr/min pendant 2 min : le stockage à 20 °C dans l'obscurité montre que dans un mélange de curcumine et d'huile non encapsulée, environ la moitié de la curcumine est dégradée après 6 jours et seulement 20 % subsistent après 16 jours, alors qu'un système d'émulsion de Pickering retient environ 50 % après 16 jours et prolonge la demi-vie de 13 jours à 28 jours.[1]
Sous exposition aux UV (6 W, 365 nm), le même système montre une dégradation d'environ 50 % après 9 h et seulement 20 % restants après 24 h pour le mélange d'huile, tandis que l'émulsion de Pickering retient environ 70 % après 9 h et environ 45 % après 24 h et prolonge la demi-vie d'environ 13 h à environ 27 h pour une perte de 50 %.[1]
4.5 Tableau récapitulatif
Le tableau ci-dessous consolide les paramètres cinétiques et thermodynamiques représentatifs rapportés pour l'ensemble des classes de composés, en mettant l'accent sur les valeurs les plus directement exploitables pour la modélisation des procédés.
5. Opérations unitaires de fabrication à haut cisaillement
La fabrication à haut cisaillement expose les composés thermolabiles à des champs de contrainte mécanique susceptibles d'accroître la température, le transfert d'oxygène et la surface interfaciale, affectant ainsi à la fois la cinétique de réaction et les mécanismes dominants, en particulier pour les substances bioactives sensibles à l'oxygène et au pH.[13, 14, 17]
5.1 Transformation à l'état fondu
La transformation à l'état fondu est mise en avant dans les systèmes polymère-médicament comme un scénario où la stabilité du polymère et l'activité du médicament doivent toutes deux être préservées, et il est explicitement indiqué que la transformation à l'état fondu implique que la stabilité chimique de la matrice polymère et l'activité biologique des médicaments incorporés doivent être garanties.[18]
Dans le système PGA/PCL–curcumine, l'incorporation de curcumine affecte négativement la stabilité thermique du PGA, et les auteurs recommandent de procéder à la transformation à une température aussi basse que possible pour prévenir la dégradation du PGA, reliant ainsi la caractérisation de la stabilité thermique à la conception du procédé.[18]
5.2 Homogénéisation à haute pression et microfluidisation
L'homogénéisation à haute pression soumet les fluides à de fortes contraintes mécaniques lorsqu'ils s'écoulent à travers une vanne à intervalle étroit ; au niveau de l'orifice, un fluide est soumis à une action de cisaillement et des phénomènes additionnels tels que la cavitation, la turbulence, la collision et l'impact contribuent aux effets de cisaillement.[14]
L'HPH fonctionne à des pressions élevées supérieures à 100 MPa et peut générer des pressions allant jusqu'à 400 MPa, et la pression appliquée, le nombre de cycles/passes et la température d'entrée sont décrits comme des facteurs clés affectant l'extractibilité et la stabilité des phytochimiques.[14]
Quantitativement, la revue sur l'HPH rapporte des exemples de changements de composition tels que des diminutions progressives de l'acide L-ascorbique (1,7 %, 4,6 %, 10,7 %) à 100, 200, 300 MPa et des diminutions de polyphénols (par exemple, 10,6 %, 6,0 %, 1,4 %) dans le jus de pomme à 100, 200, 300 MPa, illustrant que le niveau de pression peut être corrélé à des pertes de composés sensibles à l'oxydation selon la matrice et l'activité enzymatique.[14]
À l'échelle de la formulation, la microfluidisation peut produire des émulsions stables avec une rétention quantifiée des composés phénoliques : pour les émulsions W/O/W, les conditions optimales du microfluidiseur ont été rapportées à 148 MPa et sept cycles, donnant des gouttelettes de 105,3 ± 3,2 nm et un PDI de 0,233 ± 0,020, et après 35 jours, la rétention phénolique était de 68,6 % avec une rétention de l'activité antioxydante de 89,5 %.[2]
Une étude d'encapsulation distincte rapporte une approche combinant haut cisaillement et microfluidisation : des dispersions liposomales ont été homogénéisées à 9 500 tr/min pendant 10 min puis passées cinq fois dans un microfluidiseur à 25 000 psi avant le séchage par atomisation, démontrant que des séquences industriellement réalistes peuvent combiner le cisaillement et un séchage thermique ultérieur.[3]
Les revues sur l'homogénéisation sous ultra-haute pression (UHPH) soulignent un cisaillement extrême et des impacts au sein de la vanne, avec des conditions rapportées telles que des fluides pompés à plus de 200 MPa (généralement 300 MPa) et un temps de séjour inférieur à 0,2 s dans la vanne à Mach 3, avec une nanofragmentation des micro-organismes, des colloïdes et des biopolymères à 100–500 nm.[34]
5.3 Mélange à haut cisaillement
Le mélange à haut cisaillement est souvent utilisé comme étape de pré-émulsification ou de dispersion et peut lui-même générer des élévations de température et des environnements oxydatifs significatifs, influençant ainsi la dégradation avant même les opérations en aval.[13]
Dans un modèle de boisson, l'homogénéisation à haut cisaillement pendant 10 min à des vitesses de rotation croissantes a augmenté la température de sortie (de 4,1 ± 0,7 °C à 0 tr/min à 41 ± 1,2 °C à 20 000 tr/min) et a été associée à une perte substantielle d'acide ascorbique (réduction de 42,6 % à 20 000 tr/min).[13]
Dans un système d'émulsion de Pickering à la curcumine, un mélange à haut cisaillement à 22 000 tr/min pendant 2 min a été utilisé pour former des émulsions, après quoi les améliorations de la stabilité ont été quantifiées par une dégradation plus lente et une demi-vie prolongée sous l'effet du stockage et du stress UV, reliant la structuration interfaciale par haut cisaillement aux résultats de stabilité chimique.[1]
5.4 Broyage mécanochimique
La transformation mécanochimique (par exemple, le broyage à boulets) peut produire des dispersions solides amorphes et modifier la stabilité en changeant la forme à l'état solide, en effectuant un mélange à l'échelle moléculaire et en permettant de fortes interactions intermoléculaires telles que la liaison hydrogène.[15]
Pour les ASD de fisétine et les inclusions, le broyage a été effectué à température ambiante avec une fréquence de 30 Hz et un temps de 20 min, et l'analyse TG/DSC ultérieure a été réalisée sous azote pour quantifier la stabilité thermique et le comportement de Tg.[15]
5.5 Séchage par atomisation
Le séchage par atomisation est décrit comme l'une des techniques les plus couramment utilisées pour produire des extraits végétaux séchés, et il est indiqué que les températures élevées lors du séchage par atomisation ont des effets potentiellement délétères sur les (poly)phénols thermolabiles.[3, 20]
Dans une étude d'encapsulation de polyphénols, le séchage par atomisation a été réalisé avec une température d'air d'entrée de 150 ± 5 °C et une température de sortie de 90 ± 5 °C, tandis que les auteurs déclarent que la quantité de (poly)phénols a diminué en raison de l'exposition à l'oxygène et à la chaleur pendant le séchage par atomisation, ce qui motive l'encapsulation pour préserver les propriétés fonctionnelles.[3]
Dans une étude de pré-formulation d'extraits, les conditions de procédé du séchoir par atomisation (température d'entrée, débit d'alimentation, rapport de dioxyde de silicium colloïdal) ont été évaluées pour leurs effets sur les réponses, et des méthodes d'Arrhenius ont été utilisées pour déterminer les paramètres cinétiques de décomposition, notamment l'ordre de réaction, le temps de fraction décomposée et la constante de vitesse.[20]
5.6 Tableau récapitulatif
Le tableau ci-dessous résume les profils de contrainte et les exemples d'impacts quantitatifs rapportés pour les opérations unitaires qui imposent un cisaillement élevé et/ou une exposition thermique intense.
6. Modèles intégrés de stabilité et de procédé
Les sources incluses fournissent des blocs de construction pour un cadre prédictif intégré dans lequel les résultats de stabilité sont calculés à partir des historiques thermiques des opérations unitaires et des microenvironnements physico-chimiques (pH, oxygène, activité de l'eau) tout en respectant les seuils de transition thermodynamique.[4, 14]
6.1 Cartographie temps–température–cisaillement
Une approche de cartographie pratique peut utiliser la cinétique (k, (E_a), demi-vie) ainsi que des profils de temps-température d'opération unitaire mesurés ou déduits pour calculer la conversion attendue, tout en utilisant des seuils de transition d'état (Tg, début de fusion, début de décomposition) comme des limites susceptibles de modifier les mécanismes ou d'augmenter les vitesses.[4, 15]
Par exemple, un modèle en phase solution de pseudo-premier ordre pour le NRCl peut être paramétré à l'aide d'énergies d'activation d'Arrhenius (75,4–82,8 kJ·mol−1) et de l'observation qu'une augmentation de 10 °C double approximativement k_obs, permettant la transposition d'expériences en tampon validées à de courtes excursions thermiques en fabrication.[4]
Pour la curcumine, la sensibilité à la température peut être paramétrée à l'aide de (E_a)=79,6±2,2 kJ·mol−1 à pH 8,0 et de la forte dépendance rapportée de k_obs par rapport au pH, ce qui permet conjointement de prédire les pertes lors de maintiens aqueux ou d'étapes d'émulsification chauffées où le pH local est neutre-basique.[10]
Pour le trans-resvératrol, l'effondrement de la demi-vie induit par le pH (passant de centaines de jours à quelques minutes à mesure que le pH augmente) implique que les résultats de stabilité au cours du traitement peuvent être dominés par le pH microenvironnemental plutôt que par la température globale, et la modélisation d'Arrhenius à pH 7,4 peut être utilisée pour des expositions à température modérée avec (E_a)=84,7 kJ·mol−1.[12]
6.2 QbD et espace de conception
L'interprétation par la qualité par la conception (Quality-by-Design) est étayée par des études qui évaluent explicitement comment les paramètres de processus et les matrices de formulation altèrent les mécanismes de dégradation, y compris des observations selon lesquelles les tests accélérés peuvent ne pas prédire la durée de conservation en cas de comportement non-Arrhenius ou d'effets de matrice.[7, 29]
Pour les comprimés de resvératrol, la conclusion selon laquelle les approches d'Arrhenius peuvent surestimer la dégradation lors de tests accélérés motive la définition d'espaces de conception utilisant à la fois la compréhension mécanistique et des données multi-températures plutôt qu'une seule condition accélérée.[7, 29]
Pour les systèmes de marqueurs flavonoïdes séchés par atomisation, il est explicitement rapporté que les excipients influencent l'ordre cinétique et les valeurs du temps de fraction décomposée, indiquant que la composition de la formulation fait partie de l'espace de conception de la stabilité plutôt que de constituer un arrière-plan fixe.[20]
6.3 PAT et spécificité analytique
La surveillance précise des procédés nécessite une spécificité analytique car les produits de dégradation peuvent perturber les dosages spectroscopiques plus simples, en particulier pour les polyphénols.[12]
Pour le trans-resvératrol, la spécificité par HPLC et UPLC est rapportée comme confirmée, tandis que la spectroscopie UV/VIS a entraîné des concentrations de trans-resvératrol faussement plus élevées dans des conditions où il n'était pas stable (pH alcalin, lumière, température accrue), soulignant la nécessité de méthodes indicatrices de stabilité dans l'analytique des procédés.[12]
7. Stratégies d'atténuation
Les approches d'atténuation dans les sources incluses mettent l'accent sur la restriction de l'exposition aux accélérateurs connus (chaleur, oxygène, pH élevé, UV) et sur l'utilisation d'architectures de formulation qui réduisent la mobilité moléculaire, protègent les interfaces ou placent le principe actif dans des microenvironnements moins réactifs.[10, 13, 17]
7.1 Encapsulation et dispersions
L'encapsulation dans des systèmes micellaires ou particulaires peut stabiliser substantiellement les composés thermolabiles en limitant le contact avec l'eau, l'oxygène et les espèces réactives, ainsi qu'en modifiant l'accessibilité acido-basique des groupes fonctionnels clés.[1, 10]
Pour la curcumine, la solubilisation micellaire réduit k_obs à 0,6–0,9×10−3 h−1 et prolonge la demi-vie à 777–1100 h ; cette stabilisation est attribuée à la prévention de la déprotonation des groupes hydroxyle au sein d'un cœur micellaire hydrophobe, décrit comme la première étape de la dégradation.[10]
Les émulsions de Pickering constituent une barrière physique : la présence d'une barrière physique dense à l'interface est déclarée entraver la dégradation de la curcumine et, quantitativement, le système formant une barrière prolonge la demi-vie de stockage de 13 jours à 28 jours et la demi-vie aux UV d'environ ~13 h à ~27 h.[1]
Les systèmes de transport dérivés de cyclodextrines fournissent une autre stratégie : les clathrates de resvératrol-β-cyclodextrine présentent des événements thermiques comprenant la libération d'eau près de 50 °C et des événements de dégradation à plus haute température, et les énergies libres de liaison (par ex., −86 kJ·mol−1 par MM/PBSA) quantifient de fortes interactions d'inclusion.[25]
L'encapsulation de resvératrol dans des nano-éponges élimine son endotherme de fusion DSC et offre une photoprotection : le resvératrol libre présente une dégradation de 59,7 % en 15 min sous exposition aux UV, tandis que les nano-éponges de resvératrol offrent une protection d'environ deux fois supérieure, ce qui concorde avec le fait que l'encapsulation empêche l'exposition directe aux UV.[16]
Les dispersions solides amorphes peuvent être conçues par broyage mécanochimique, et la liaison hydrogène entre la fisétine et les groupes ester d'Eudragit® est explicitement identifiée, fournissant une base mécanistique pour la miscibilité et la Tg modifiée qui peuvent stabiliser contre les modifications du comportement de dissolution dépendantes de la cristallisation.[15]
Sélection des excipients et des supports
La sélection des excipients peut modifier les mécanismes cinétiques et les résultats de stabilité, comme rapporté dans les systèmes d'extraits de plantes séchés par atomisation où l'ordre de réaction et les temps de fraction décomposée diffèrent selon les mélanges d'excipients, indiquant une cinétique de dégradation dépendante de l'excipient.[20]
Les co-ingrédients protéiques peuvent stabiliser les flavonoïdes via des interactions hydrophobes, abaissant les valeurs de k pour la fisétine et la quercétine, et la perturbation de ces interactions par le SDS conforte l'interprétation selon laquelle la liaison hydrophobe est un mécanisme stabilisant clé.[24]
Contrôles de l'ingénierie des procédés
Les contrôles de processus qui réduisent l'exposition thermique et le contact avec l'oxygène sont directement étayés par de multiples jeux de données.[5, 18]
Pour le NRCl, les données DSC/qNMR indiquent que le dépassement de la région de début de fusion (~120–130 °C) peut produire une dégradation extrêmement rapide, ce qui conforte l'établissement de limites supérieures strictes pour la température et le temps de séjour dans les opérations à l'état solide chauffées.[4]
Pour le NRH, la différence entre la demi-vie sous air et sous N₂ à 25 °C implique que l'inerteur et l'exclusion d'oxygène peuvent être importants, et les auteurs rapportent que les échantillons sous couverture de N₂ à 4 °C ne présentent aucune dégradation détectable après 60 jours, tandis que les échantillons à 4 °C sous air présentent une dégradation d'environ 10 %.[5]
Pour l'homogénéisation à haut cisaillement, l'observation directe selon laquelle l'augmentation du régime (tr/min) élève la température de sortie et est associée à une perte accrue d'acide ascorbique sensible à l'oxydation étaye les mesures d'ingénierie qui limitent le chauffage induit par le cisaillement (par ex., chemises de refroidissement, temps de mélange plus courts, ajout étagé).[13]
Pour le séchage par atomisation, l'affirmation selon laquelle l'exposition à l'oxygène et à la chaleur diminue les (poly)phénols et que des températures élevées peuvent être préjudiciables aux phénols thermolabiles étaye des choix tels que l'abaissement de la température de sortie lorsque cela est possible et l'utilisation de l'encapsulation pour réduire l'oxydation et la sensibilité à la chaleur.[3]
Antioxydants et gestion de l'oxygène
Les stratégies antioxydantes et de gestion de l'oxygène sont étayées mécanistiquement à travers l'ensemble des données sur les polyphénols.[12, 22]
Pour la quercétine à 90 °C, les antioxydants tels que la cystéine réduisent k, avec 200 μmol·L−1 de cystéine produisant une réduction de k d'environ 43 % par rapport au témoin, et l'interprétation mécanistique prend en compte la stabilisation de la quinone de quercétine et les effets de piégeage des radicaux.[22]
Pour le trans-resvératrol, il est explicitement rapporté que l'oxygène favorise les réactions radicalaires conduisant à la dégradation, ce qui justifie des atmosphères de traitement inertes ou des barrières à l'oxygène lorsque cela est possible pour le traitement aqueux alcalin/neutre.[12]
Dans les systèmes liposomaux, il est rapporté que le resvératrol limite l'oxydation du stigmastérol en neutralisant les radicaux libres et qu'il s'intègre dans les bicouches lipidiques en augmentant la rigidité, réduisant ainsi la perméabilité à l'oxygène et aux agents oxydants, améliorant par conséquent la stabilité thermique et oxydative du système.[35]
Discussion
À travers la base de données synthétisée ici, le profil quantitatif le plus fort est que le microenvironnement chimique (pH, oxygène, présence d'eau) peut dominer les résultats de stabilité même à des températures modérées, et que plusieurs substances bioactives présentent de fortes discontinuités de stabilité à des seuils de transition thermique spécifiques.[4, 5, 12]
Pour les précurseurs de NAD⁺, le jeu de données du NRCl met en évidence un double régime : en solution aqueuse, l'hydrolyse de pseudo-premier ordre peut être modélisée avec des énergies d'activation d'Arrhenius et une augmentation de vitesse d'environ deux fois par tranche de 10 °C, tandis qu'à l'état solide, une région étroite autour de 120–130 °C correspond à une fusion suivie immédiatement d'une décomposition rapide.[4]
Pour le resvératrol, un risque de procédé dominant émerge de la sensibilité au pH : la demi-vie s'effondre, passant de longues durées à pH acide à quelques minutes à pH élevé, tandis que l'oxygène favorise les réactions radicalaires, ce qui indique que les opérations à haut cisaillement qui augmentent le transfert d'oxygène et l'alcalinité locale pourraient être disproportionnellement dommageables même si la température globale reste modérée.[12]
Pour les flavonoïdes, l'oxydation via des intermédiaires quinones et les mécanismes de déprotonation dépendants du pH (quercétine) se combinent à l'oxydation à haute température et au couplage de chaînes radicalaires (par ex., oxygène plus cholestérol), ce qui suggère que les formulations contenant des lipides et l'exposition à l'oxygène peuvent amplifier fortement les voies de perte oxydative.[22, 26]
Pour la curcumine, il existe une tension mécanistique entre les théories axées sur l'hydrolyse (dans certains travaux sur les tampons gastro-intestinaux) et celles axées sur l'auto-oxydation (dans les travaux axés sur les micelles), mais toutes deux convergent vers un fort effet du pH et vers le rôle protecteur des microenvironnements hydrophobes et de la limitation en oxygène.[11, 32]
Au niveau de l'opération unitaire, les procédés à haut cisaillement peuvent agir principalement comme des accélérateurs indirects en générant de la chaleur et en augmentant la susceptibilité oxydative ; cela est directement démontré dans l'homogénéisation à haut cisaillement où la vitesse de rotation augmente la température de sortie et coïncide avec la perte oxydative de l'acide ascorbique.[13]
Les technologies HPH et UHPH introduisent une complexité supplémentaire car la région de la valve impose un cisaillement extrême, une cavitation et une turbulence, et peut générer des températures locales élevées, bien que les temps de séjour puissent être très courts (par ex., <0,2 s dans les descriptions UHPH), ce qui implique que les résultats chimiques peuvent dépendre du fait que la dégradation soit contrôlée par des processus radicalaires rapides, des étapes limitées par la diffusion ou des étapes d'activation thermique plus lentes.[14, 34]
Enfin, plusieurs sources soulignent que la modélisation de la stabilité doit être validée mécanistiquement dans la matrice pertinente : les données sur les comprimés de resvératrol montrent un comportement non-Arrhenius et des effets de matrice qui limitent l'extrapolation générale d'Arrhenius à partir de tests accélérés, et les marqueurs d'extraits de plantes séchés par atomisation présentent des ordres cinétiques et des temps de fraction décomposée dépendants de l'excipient.[7, 20]
Conclusions
Les marqueurs quantitatifs de transition thermodynamique (DSC/TGA) et la cinétique de dégradation (k, t_(1/2), (E_a), énergies d'activation dépendantes de la conversion) fournissent une base pertinente pour les procédés afin de concevoir des conditions de fabrication qui préservent la puissance des composés de longévité thermolabiles et des substances bioactives apparentées.[4, 8, 9]
Pour les précurseurs de NAD⁺, le NRCl présente une fenêtre de traitement thermique étroite près de la fusion, suivie d'une dégradation rapide, tandis que la cinétique en milieu aqueux montre un comportement de pseudo-premier ordre dépendant du pH avec des énergies d'activation de 75–83 kJ·mol−1 qui peuvent paramétrer les modèles d'exposition thermique.[4]
Pour le resvératrol, le pH et l'oxygène sont des variables dominantes, la demi-vie s'effondrant de centaines de jours à pH acide à quelques minutes à pH élevé, et les matrices de formulation peuvent produire un comportement non-Arrhenius qui complique l'extrapolation des tests accélérés.[7, 12]
Pour les flavonoïdes et les curcuminoïdes, les voies d'oxydation (intermédiaires quinones pour la quercétine ; auto-oxydation pour la curcumine) motivent le contrôle de l'oxygène et les stratégies d'encapsulation hydrophobe, qui démontrent quantitativement une extension de la demi-vie de plusieurs ordres de grandeur dans les systèmes micellaires et de manière matérielle dans les émulsions de Pickering produites par mélange à haut cisaillement.[1, 10, 22, 32]
Pour les opérations unitaires à haut cisaillement, les données disponibles montrent que le cisaillement peut élever la température et favoriser l'oxydation (mélange à haut cisaillement) et que les procédés à haute pression basés sur des valves génèrent un cisaillement extrême et de la cavitation, la pression, le nombre de passes et la température d'entrée constituant des variables de contrainte clés ; ces observations justifient la mise en place d'une cartographie temps-température-cisaillement et d'une technologie PAT s'appuyant sur des analyses de stabilité.[12–14]
Conflit d'intérêts
Les auteurs déclarent aucun conflit d'intérêts.[20]
