Résumé analytique
Des preuves émergentes impliquent de plus en plus l'axe intestin-cerveau — un réseau de communication bidirectionnel complexe entre le microbiote intestinal et le système nerveux central — dans la physiopathologie du Trouble du Déficit de l'Attention avec ou sans Hyperactivité (ADHD)[1–4]. Cette revue synthétise les découvertes actuelles sur le rôle du microbiote intestinal dans le ADHD, couvrant les mécanismes biologiques, les preuves observationnelles et interventionnelles, ainsi que les implications cliniques.
Sur le plan mécanistique, il est suggéré que les microbes intestinaux influencent le ADHD via plusieurs voies, notamment la production de métabolites neuroactifs comme les acides gras à chaîne courte (SCFAs), la modulation des systèmes de neurotransmetteurs (dopamine, sérotonine), la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) et la signalisation via le nerf vague[5–20]. La dysbiose — un déséquilibre de la communauté microbienne intestinale — est associée à une perméabilité intestinale accrue, entraînant une inflammation systémique et une neuroinflammation, qui sont également impliquées dans le ADHD[4, 10, 17, 21–27].
Les études observationnelles rapportent de manière cohérente des différences dans le microbiote intestinal des individus atteints de ADHD par rapport aux témoins neurotypiques, bien que les résultats soient souvent hétérogènes[4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30]. Les schémas communs incluent une diversité microbienne altérée et des changements dans l'abondance de taxons bactériens spécifiques, tels que des niveaux réduits de bactéries anti-inflammatoires comme Faecalibacterium et des rapports contradictoires sur des genres tels que Bifidobacterium[4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32]. Des études précliniques utilisant la transplantation de microbiote fécal (FMT) de donneurs humains atteints de ADHD à des animaux axéniques ont démontré un lien causal entre le microbiote et des phénotypes comportementaux et neurobiologiques de type ADHD[3, 4, 33, 34]. Les interventions ciblant le microbiote intestinal, incluant les probiotiques, les prébiotiques, les symbiotiques et des régimes alimentaires spécifiques, ont donné des résultats prometteurs mais inconsistants dans la modulation des symptômes du ADHD[20, 35–37]. Certains essais contrôlés randomisés (RCTs) montrent des améliorations des symptômes, de la qualité de vie ou des fonctions neurocognitives, particulièrement avec des souches probiotiques spécifiques comme Lactobacillus rhamnosus GG et Bifidobacterium bifidum[4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40].
Sur le plan clinique, ces résultats ouvrent des perspectives pour de nouveaux biomarqueurs (par exemple, les SCFAs fécaux, des taxons microbiens spécifiques) et des thérapies adjuvantes[17, 22, 24, 27, 29, 41–48]. Cependant, le domaine est limité par des contraintes telles que la petite taille des échantillons, l'hétérogénéité méthodologique et un manque de compréhension des mécanismes causaux[4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51]. Les recherches futures nécessitent des études multi-omiques longitudinales à grande échelle et des RCTs de puissance suffisante pour valider les biomarqueurs, établir la causalité et déterminer l'efficacité et la sécurité des interventions ciblant le microbiote pour le ADHD[2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53].
Introduction
Le Trouble du Déficit de l'Attention avec ou sans Hyperactivité (ADHD) est un trouble neurodéveloppemental fréquent caractérisé par des schémas persistants d'inattention, d'hyperactivité et d'impulsivité qui interfèrent avec le fonctionnement et le développement. Bien que son étiologie soit multifactorielle, impliquant des facteurs génétiques et environnementaux, la recherche émergente s'est concentrée sur l'axe microbiote-intestin-cerveau comme contributeur potentiel[1–4, 13, 38, 54]. Cet axe représente un système de communication bidirectionnel complexe reliant le microbiote intestinal au système nerveux central par des voies neurales, endocriniennes et immunitaires[6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56].
Le microbiote intestinal, une vaste communauté de microorganismes résidant dans le tractus gastro-intestinal, peut produire une large gamme de molécules neuroactives, incluant des neurotransmetteurs et leurs précurseurs, des acides gras à chaîne courte (SCFAs) et d'autres métabolites pouvant influencer la fonction cérébrale et le comportement[1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62]. Des altérations dans la composition et la fonction de cet écosystème microbien, un état connu sous le nom de dysbiose, ont été associées à diverses conditions neuropsychiatriques[10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63]. La justification de l'étude de cet axe dans le ADHD est étayée par l'observation de profils microbiens intestinaux altérés chez les individus affectés et par les mécanismes biologiques plausibles par lesquels ces microbes pourraient influencer le neurodéveloppement, l'inflammation et les systèmes de neurotransmetteurs connus pour être dérégulés dans le ADHD[42, 58]. La compréhension de cette relation est prometteuse pour le développement de nouveaux marqueurs diagnostiques et de stratégies thérapeutiques, incluant des interventions comme les probiotiques, les prébiotiques et les modifications alimentaires conçues pour moduler le microbiote intestinal et, par extension, améliorer les symptômes du ADHD[6, 22, 27, 28, 35].
Mécanismes reliant le microbiote intestinal au ADHD
Acides gras à chaîne courte (acétate, propionate, butyrate) et signalisation énergétique/dopaminergique
Les acides gras à chaîne courte (SCFAs), principalement l'acétate, le propionate et le butyrate, sont des métabolites majeurs produits par la fermentation bactérienne des fibres alimentaires dans le côlon[7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65]. Ces molécules ne sont pas seulement une source d'énergie clé pour les cellules intestinales, mais agissent également comme des molécules de signalisation cruciales au sein de l'axe intestin-cerveau[17, 43, 65, 66]. Les SCFAs peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB) et exercer des effets neuroactifs et anti-inflammatoires[9, 11, 47]. Leurs fonctions incluent le maintien de l'intégrité des barrières intestinale et hémato-encéphalique, la régulation de la maturation microgliale et la modulation des réponses immunitaires[6, 12, 16, 31, 47, 48, 67]. Dans des modèles animaux, il a été démontré que les SCFAs affectent le métabolisme énergétique mitochondrial[7].
Plusieurs études ont directement lié les niveaux de SCFAs aux symptômes du ADHD. Les concentrations fécales d'acide acétique, propionique et butyrique se sont révélées significativement plus basses chez les enfants atteints de ADHD[29, 31, 48, 64], et dans certains cas, ces niveaux sont encore plus bas chez les enfants sous médication par rapport à leurs pairs non traités[41, 43, 66]. En particulier, l'acide propionique a montré une forte corrélation négative avec la sévérité de l'inattention, de l'hyperactivité et des symptômes combinés[29, 41, 43, 45, 66]. Sur le plan mécanistique, l'acide propionique pourrait réguler la synthèse de la dopamine en influençant des enzymes clés comme la tyrosine hydroxylase[41, 43, 45, 66], et peut également moduler d'autres neurotransmetteurs comme la sérotonine[41, 43, 45]. Cela suggère que des déficiences dans la production de SCFAs dues à une dysbiose intestinale pourraient contribuer aux déséquilibres des neurotransmetteurs observés dans le ADHD[24, 41, 43].
Tryptophane/kynurénine et voies sérotoninergiques
Le microbiote intestinal joue un rôle significatif dans le métabolisme du tryptophane, qui est le précurseur du neurotransmetteur sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT)[6, 14, 15, 19, 42]. Une part substantielle de la sérotonine corporelle est produite dans l'intestin par les cellules entérochromaffines, un processus influencé par le microbiote[22, 24, 25, 62]. Bien que la sérotonine elle-même ne traverse pas facilement la barrière hémato-encéphalique, son précurseur, le tryptophane, le peut, rendant sa disponibilité cruciale pour la synthèse centrale de sérotonine[6, 14]. Certaines bactéries, telles que Clostridium perfringens, peuvent moduler directement la synthèse de sérotonine en exprimant l'enzyme limitante tryptophane hydroxylase-1[7].
Au-delà de la production de sérotonine, environ 90 % du tryptophane est catabolisé via la voie de la kynurénine, un processus également influencé par le microbiote intestinal[9, 11, 13]. Cette voie produit plusieurs métabolites neuroactifs, tels que l'acide kynurénique (KA) et l'acide quinolinique, qui peuvent influencer la neurotransmission et la neuroinflammation[7, 13, 20]. La dysbiose peut altérer l'équilibre de cette voie, contribuant potentiellement aux symptômes neurologiques et comportementaux du ADHD[68]. Des recherches récentes dans une cohorte de naissance ont lié un métabolite microbien dérivé du tryptophane, l'acide indole-3-lactique (ILA), à la fois aux niveaux néonataux de Bifidobacterium et au développement ultérieur du ADHD, suggérant un lien mécanistique spécifique pendant le neurodéveloppement précoce[32, 69].
Précurseurs de catécholamines (phénylalanine/tyrosine) et synthèse de dopamine
La physiopathologie centrale du ADHD est fortement liée à la dysrégulation des neurotransmetteurs catécholamines, en particulier la dopamine et la norépinéphrine[22]. Le microbiote intestinal peut influencer ces systèmes en métabolisant des précurseurs d'acides aminés comme la phénylalanine et la tyrosine[57, 61, 70]. La phénylalanine est un acide aminé essentiel qui peut être converti en tyrosine, laquelle est le précurseur direct de la dopamine[13, 42, 71]. Certaines bactéries, notamment les espèces du genre Bifidobacterium, possèdent l'enzyme cyclohexadiényl déshydratase (CDT), impliquée dans la synthèse de la phénylalanine[13, 16, 18, 19, 72, 73]. Des études ont montré qu'une abondance accrue de Bifidobacterium dans certaines cohortes ADHD est associée à une capacité microbienne prédite plus élevée pour la production de ce précurseur de la dopamine[45, 70, 72]. Ce potentiel accru de synthèse de phénylalanine dans l'intestin a été lié à des réponses d'anticipation de récompense altérées dans le cerveau, un marqueur neural clé du ADHD[61, 70, 72].
Altérations neurobiologiques associées aux changements comportementaux
Ces changements comportementaux étaient accompagnés d'altérations neurobiologiques. Par exemple, des souris colonisées avec un microbiote issu de sujets ADHD ont montré une intégrité structurelle altérée dans des régions cérébrales comme l'hippocampe et une diminution de la connectivité fonctionnelle au repos entre les zones cérébrales [3, 34]. Ces études fournissent des preuves précliniques solides qu'un microbiote intestinal altéré peut être un facteur causal dans le développement de phénotypes cérébraux et comportementaux pertinents pour le ADHD [3, 34].
Résultats métabolomiques et multi-omiques
L'intégration des données du microbiote avec d'autres types de données biologiques, telles que la métabolomique (l'étude des petites molécules), offre une vision plus fonctionnelle de l'axe intestin-cerveau. Plusieurs études ont lié les changements microbiens dans le ADHD à des altérations de métabolites.
- Niveaux de SCFAs : Un résultat récurrent est l'altération des niveaux de SCFAs, certaines études rapportant des SCFAs fécaux ou plasmatiques plus bas chez les individus atteints de ADHD [31, 46, 48, 64]. Les niveaux d'acide propionique, en particulier, ont été corrélés négativement avec la sévérité des symptômes [29, 41, 43, 66], suggérant qu'il pourrait s'agir d'un biomarqueur potentiel [41, 43, 45, 66].
- Voies des neurotransmetteurs : Des niveaux réduits de Bifidobacterium chez les enfants atteints de ADHD ont été corrélés à une dysrégulation des métabolites impliqués dans les voies des précurseurs des neurotransmetteurs, incluant celles de la dopamine, de la sérotonine et du glutamate [23, 26, 42].
- Nicotinamide : Des niveaux réduits de nicotinamide, un précurseur du NAD+, critique pour l'énergie cellulaire et la santé neuronale, ont été identifiés chez les individus atteints de ADHD [33, 71, 94, 95].
- Acide indole-3-lactique (ILA) : Une étude de cohorte de naissance prospective a identifié l'ILA dans les prélèvements sanguins néonataux comme médiateur du lien entre une abondance néonatale plus élevée de Bifidobacterium et un risque accru de ADHD à l'âge de 10 ans [32, 69].
Ces résultats soulignent que ce n'est pas seulement la présence de certaines bactéries, mais leur production fonctionnelle qui est probablement critique dans la connexion de l'axe intestin-cerveau dans le ADHD.
Interventions
Probiotiques
Les probiotiques sont des microorganismes vivants qui, lorsqu'ils sont administrés en quantités adéquates, confèrent un bénéfice pour la santé. Plusieurs RCTs ont étudié les effets de souches probiotiques spécifiques sur les symptômes du ADHD, avec des résultats mitigés [8, 12, 20, 36, 37, 108].
- Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) : C'est l'une des souches les plus étudiées. Un suivi à long terme d'un RCT chez le nourrisson a révélé que la supplémentation précoce en LGG était associée à un risque significativement plus faible de développer un ADHD ou un syndrome d'Asperger à l'âge de 13 ans ; aucun enfant du groupe probiotique n'a reçu de diagnostic, contre 17,1 % dans le groupe placebo [9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102]. Cependant, un autre RCT chez des enfants et adolescents atteints de ADHD a révélé que trois mois de supplémentation en LGG amélioraient la qualité de vie autodéclarée et réduisaient certaines cytokines pro-inflammatoires, mais ne modifiaient pas significativement les symptômes centraux du ADHD tels qu'évalués par les parents ou les enseignants [7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79].
- Bifidobacterium bifidum Bf-688 : Des essais en ouvert sur cette souche ont rapporté des améliorations des symptômes d'inattention et d'hyperactivité chez les enfants atteints de ADHD [29, 31, 54, 109]. Ces améliorations cliniques étaient accompagnées de changements dans la composition du microbiote intestinal, tels qu'une diminution du ratio Firmicutes/Bacteroidetes [38, 54, 110].
- Formulations multi-souches : Certaines études ont utilisé des combinaisons de différentes souches probiotiques. Un RCT a révélé qu'un probiotique multi-souches diminuait significativement les scores de l'échelle d'évaluation du ADHD par rapport au placebo [27]. Un autre essai chez des étudiants universitaires a rapporté qu'un supplément multi-souches réduisait l'hyperactivité [76]. Cependant, une méta-analyse de sept essais a conclu que, globalement, il n'y avait pas de différence significative d'efficacité thérapeutique entre les probiotiques et les placebos pour l'ensemble des symptômes du ADHD [108].
Les preuves concernant les probiotiques sont prometteuses mais inconsistantes, probablement en raison des différences de souches utilisées, de dosage, de durée de traitement et des caractéristiques des populations étudiées [7, 108].
Prébiotiques et symbiotiques
Les prébiotiques sont des substrats qui sont sélectivement utilisés par les microorganismes de l'hôte, conférant un bénéfice pour la santé, tandis que les symbiotiques sont une combinaison de probiotiques et de prébiotiques. Moins d'études ont évalué ces derniers dans le ADHD.
- Un RCT d'une formule symbiotique (Synbiotic 2000 Forte) chez des enfants et des adultes n'a trouvé aucun effet significatif sur les symptômes centraux du ADHD par rapport au placebo [7, 20, 37, 48], bien qu'il y ait eu une tendance à la réduction des symptômes autistiques [7, 20] et une amélioration de la régulation émotionnelle dans un sous-groupe d'adultes [6, 16].
- Il a été suggéré que cette intervention agit en augmentant les niveaux de SCFAs, particulièrement le butyrate [22, 24, 27, 44, 112].
Les preuves pour les prébiotiques et les symbiotiques sont actuellement très limitées et nécessitent des investigations supplémentaires [36, 37].
Transplantation de microbiote fécal
La transplantation de microbiote fécal (FMT) implique le transfert de matières fécales d'un donneur sain vers un receveur afin de restaurer un équilibre microbien sain [46].
- Les preuves pour la FMT dans le ADHD sont extrêmement préliminaires et consistent principalement en des rapports de cas [28, 29]. Un rapport décrit une femme de 22 ans dont les symptômes de ADHD et d'anxiété comorbides se sont améliorés après avoir reçu une FMT pour une infection récurrente à Clostridioides difficile [4, 6, 15, 28, 29, 48].
- Bien que des études animales précliniques suggèrent que la FMT peut inverser les comportements de type ADHD et normaliser les voies des neurotransmetteurs, il n'existe actuellement aucun RCT évaluant la FMT pour le ADHD chez l'humain, en particulier chez l'enfant, où la sécurité est une considération majeure [15, 31, 46, 48].
Modèles alimentaires
Diverses interventions alimentaires ont été explorées dans le ADHD [44, 56, 77, 109, 113].
- Régimes d'éviction : Les régimes qui éliminent certains aliments, tels que les colorants alimentaires artificiels et les conservateurs (par exemple, le régime Feingold), ou les régimes oligoantigéniques (régimes à base de peu d'aliments), ont montré dans certains essais cliniques une réduction des symptômes du ADHD [24, 25, 27].
- Acides gras oméga-3 : La supplémentation en acides gras polyinsaturés (PUFAs) oméga-3 a été associée à des améliorations des symptômes du ADHD dans de multiples RCTs et revues systématiques [9, 13, 14, 17, 18, 102].
- Modèles alimentaires généraux : Les régimes riches en aliments transformés ont été associés à un profil de microbiote lié à des scores de ADHD plus élevés, incluant une diversité alpha réduite et moins de bactéries bénéfiques [78, 80]. À l'inverse, des régimes riches en fibres pouvant augmenter la production de SCFAs sont suggérés comme une approche potentiellement bénéfique [9, 13, 17, 19, 100, 101].
Implications cliniques
Biomarqueurs candidats
Plusieurs caractéristiques microbiennes et métaboliques ont émergé comme biomarqueurs potentiels pour le ADHD, bien qu'aucune ne soit encore validée pour un usage clinique.
- Taxons microbiens : Faecalibacterium a été régulièrement rapporté comme réduit dans le ADHD et a été proposé comme biomarqueur potentiel [8, 35].
- Métabolites : Les niveaux de SCFAs fécaux, particulièrement l'acide propionique, sont prometteurs en tant que biomarqueurs fonctionnels en raison de leur corrélation négative avec la sévérité des symptômes du ADHD [29, 41, 43, 45, 48, 66].
Potentiel de la psychiatrie de précision
L'hétérogénéité tant dans la présentation du ADHD que dans les profils du microbiote intestinal suggère qu'une approche « universelle » pourrait ne pas être efficace. La stratification des patients en fonction de la composition de leur microbiote, de leurs profils métaboliques ou de leurs marqueurs inflammatoires pourrait conduire à des traitements plus personnalisés et efficaces [16, 68].
Considérations relatives au traitement stimulant et aux interactions avec le microbiote
Des preuves émergentes suggèrent que les médicaments psychostimulants comme le méthylphénidate peuvent eux-mêmes impacter le microbiote intestinal et la production de SCFAs [45]. Cela soulève des questions sur les effets à long terme de ces médicaments sur la santé intestinale et suggère que la surveillance et le soutien de la santé intestinale pourraient être une composante précieuse d'une prise en charge globale du ADHD [41, 43, 45, 118].
Considérations de sécurité
Bien que les interventions alimentaires, les probiotiques et les prébiotiques soient généralement considérés comme sûrs, leur utilisation dans des populations cliniques nécessite de la prudence. Les régimes d'éviction, par exemple, doivent être étroitement surveillés pour éviter les carences nutritionnelles [119]. Pour les interventions plus invasives comme la FMT, la sécurité est une préoccupation majeure, en particulier dans les populations pédiatriques, et il n'existe actuellement aucun protocole établi pour son utilisation dans le ADHD [15, 46, 47, 51].
Limites et lacunes dans les connaissances
Malgré des résultats prometteurs, la recherche sur l'axe intestin-cerveau dans le ADHD est semée de limites et de lacunes importantes dans les connaissances. Les limites clés incluent :
- L'hétérogénéité des études [4, 6, 16, 20, 25, 27, 44].
- La petite taille des échantillons [2, 8, 23, 33, 42].
- Les facteurs de confusion tels que le régime alimentaire, la médication, la génétique ou le mode de vie [8, 37].
- Les défis liés à l'établissement de la causalité [1, 40, 99, 107].
Orientations futures
Les recherches futures devraient se concentrer sur les domaines suivants :
- Des cohortes longitudinales et multi-omiques pour comprendre le développement du microbiote intestinal dès la petite enfance et son lien avec le ADHD [5, 8, 43].
- Des RCTs de puissance suffisante pour évaluer rigoureusement les interventions ciblant le microbiote [6, 12, 22].
- Des travaux translationnels mécanistiques pour comprendre le lien biologique entre les microbes et la neurobiologie liée au ADHD [1, 42, 59].
Conclusion
L'étude de l'axe intestin-cerveau représente une frontière prometteuse dans la recherche sur le ADHD. Bien que les preuves soient encore préliminaires, le corpus croissant de données suggère un environnement microbien intestinal altéré chez les individus atteints de ADHD. Des recherches futures et des essais cliniques sont nécessaires pour lever les limites existantes et faire progresser le domaine vers des thérapies personnalisées basées sur le microbiote pour la prise en charge du ADHD.
