Vezetői összefoglaló
A feltörekvő bizonyítékok egyre inkább a bél-agy tengelyt – a bél mikrobióta és a központi idegrendszer közötti komplex, kétirányú kommunikációs hálózatot – hozzák összefüggésbe az Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) patofiziológiájával [1–4]. Ez az áttekintés összefoglalja a bélmikrobiom ADHD-ban betöltött szerepére vonatkozó jelenlegi megállapításokat, beleértve a biológiai mechanizmusokat, az obszervációs és intervenciós bizonyítékokat, valamint a klinikai vonatkozásokat.
Mechanisztikusan a bélmikrobákról azt feltételezik, hogy számos útvonalon keresztül befolyásolják az ADHD-t, beleértve a neuroaktív metabolitok, mint például a rövid szénláncú zsírsavak (SCFAs) termelését, a neurotranszmitter rendszerek (dopamin, szerotonin) modulálását, a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely szabályozását, valamint a vagus idegen keresztüli jelátvitelt [5–20]. A diszbiózis – a bél mikrobiális közösségének egyensúlyhiánya – fokozott bélpermeabilitással jár, ami szisztémás gyulladáshoz és neuroinflammációhoz vezet, melyek szintén szerepet játszanak az ADHD-ban [4, 10, 17, 21–27].
Megfigyeléses vizsgálatok következetesen különbségeket mutatnak ki az ADHD-s egyének bélmikrobiótájában a neurotipikus kontrollokhoz képest, bár az eredmények gyakran heterogének [4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30]. Gyakori mintázatok közé tartozik a megváltozott mikrobiális diverzitás és a specifikus bakteriális taxonok mennyiségének változása, mint például az antiinflammatorikus baktériumok, például a Faecalibacterium csökkent szintje, valamint ellentmondásos jelentések az olyan nemzetségekről, mint a Bifidobacterium [4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32]. ADHD-s emberi donoroktól származó széklet mikrobióta transzplantációt (FMT) csíramentes állatokon alkalmazó preklinikai vizsgálatok kimutatták az ok-okozati összefüggést a mikrobiom és az ADHD-szerű viselkedési és neurobiológiai fenotípusok között [3, 4, 33, 34]. A bélmikrobiomra irányuló beavatkozások, beleértve a probiotikumokat, prebiotikumokat, szinbiotikumokat és specifikus étrendi mintázatokat, ígéretes, de inkonzisztens eredményeket hoztak az ADHD tüneteinek modulálásában [20, 35–37]. Néhány randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) javulást mutat a tünetekben, az életminőségben vagy a neurokognitív funkciókban, különösen specifikus probiotikus törzsek, mint például a Lactobacillus rhamnosus GG és a Bifidobacterium bifidum alkalmazásakor [4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40].
Klinikailag ezek a megállapítások új biomarkerek (pl. széklet SCFAs, specifikus mikrobiális taxonok) és kiegészítő terápiák potenciális lehetőségeit nyitják meg [17, 22, 24, 27, 29, 41–48]. Azonban a területet korlátozzák olyan tényezők, mint a kis mintaméretek, a módszertani heterogenitás és az ok-okozati mechanizmusok megértésének hiánya [4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51]. A jövőbeli kutatások nagyszabású, longitudinális, multi-omikus vizsgálatokat és kellően nagy mintaszámú RCT-ket igényelnek a biomarkerek validálására, az ok-okozati összefüggések megállapítására, valamint a mikrobiom-célzott ADHD-intervenciók hatékonyságának és biztonságosságának meghatározására [2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53].
Bevezetés
Az Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) egy gyakori neurofejlődési rendellenesség, amelyet a figyelemzavar, hiperaktivitás és impulzivitás tartós mintázatai jellemeznek, melyek akadályozzák a működést és a fejlődést. Bár etiológiája multifaktoriális, genetikai és környezeti tényezőket is magában foglal, a feltörekvő kutatások a mikrobióta-bél-agy tengelyre összpontosítottak, mint lehetséges hozzájáruló tényezőre [1–4, 13, 38, 54]. Ez a tengely egy komplex, kétirányú kommunikációs rendszert képvisel, amely a bélmikrobiomot a központi idegrendszerrel köti össze neurális, endokrin és immunútvonalakon keresztül [6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56].
A bélmikrobióta, a gyomor-bél traktusban élő mikroorganizmusok hatalmas közössége, neuroaktív molekulák széles skáláját képes előállítani, beleértve a neurotranszmittereket és prekurzoraikat, rövid szénláncú zsírsavakat (SCFAs), valamint egyéb metabolitokat, amelyek befolyásolhatják az agy működését és viselkedését [1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62]. Ennek a mikrobiális ökoszisztémának az összetételében és működésében bekövetkezett változások, az úgynevezett diszbiózis, számos neuropszichiátriai állapottal hozhatók összefüggésbe [10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63]. Ennek a tengelynek az ADHD-ban való tanulmányozásának indokoltságát alátámasztják az érintett egyénekben megfigyelt megváltozott bélmikrobiális profilok, valamint azok a valószínű biológiai mechanizmusok, amelyek révén ezek a mikrobák befolyásolhatják a neurofejlődést, a gyulladást és az ADHD-ban dysreguláltnak ismert neurotranszmitter rendszereket [42, 58]. Ennek az összefüggésnek a megértése ígéretes az új diagnosztikai markerek és terápiás stratégiák fejlesztésében, beleértve az olyan beavatkozásokat, mint a probiotikumok, prebiotikumok és étrendi módosítások, amelyek célja a bélmikrobiom modulálása és ezáltal az ADHD tüneteinek javítása [6, 22, 27, 28, 35].
A bélmikrobióta és az ADHD közötti mechanizmusok
Rövid szénláncú zsírsavak (acetát, propionát, butirát) és energia/dopaminerg jelátvitel
A rövid szénláncú zsírsavak (SCFAs), elsősorban az acetát, propionát és butirát, a táplálékrostok vastagbélben történő bakteriális fermentációja során keletkező fő metabolitok [7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65]. Ezek a molekulák nemcsak kulcsfontosságú energiaforrást jelentenek a bélsejtek számára, hanem döntő fontosságú jelzőmolekulákként is funkcionálnak a bél-agy tengelyen belül [17, 43, 65, 66]. Az SCFAs-ok képesek átjutni a vér-agy gáton, és neuroaktív, valamint gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki [9, 11, 47]. Funkcióik közé tartozik a bél- és vér-agy gát integritásának fenntartása, a mikroglia érésének szabályozása, valamint az immunválaszok modulálása [6, 12, 16, 31, 47, 48, 67]. Állatmodellekben kimutatták, hogy az SCFAs-ok befolyásolják a mitokondriális energiaanyagcserét [7].
Számos tanulmány közvetlenül összefüggésbe hozta az SCFA szinteket az ADHD tüneteivel. Az ecetsav, propionsav és butirát székletkoncentrációja szignifikánsan alacsonyabbnak bizonyult ADHD-s gyermekeknél [29, 31, 48, 64], sőt, bizonyos esetekben ezek a szintek még alacsonyabbak voltak a gyógyszert szedő gyermekeknél a nem gyógyszerezett társaikhoz képest [41, 43, 66]. Különösen a propionsav mutatott erős negatív korrelációt a figyelemzavar, hiperaktivitás és a kombinált tünetek súlyosságával [29, 41, 43, 45, 66]. Mechanisztikusan a propionsav szabályozhatja a dopamin szintézisét az olyan kulcsfontosságú enzimek, mint a tirozin-hidroxiláz befolyásolásával [41, 43, 45, 66], és modulálhatja más neurotranszmittereket, például a szerotonint is [41, 43, 45]. Ez arra utal, hogy a bél diszbiózisából eredő SCFA-termelés hiányosságai hozzájárulhatnak az ADHD-ban megfigyelhető neurotranszmitter-egyensúlyhiányhoz [24, 41, 43].
Triptofán/kinurenin és szerotonerg útvonalak
A bélmikrobióta jelentős szerepet játszik a triptofán anyagcserében, amely a szerotonin (5-hidroxitriptamin, 5-HT) neurotranszmitter prekurzora [6, 14, 15, 19, 42]. A test szerotoninjának jelentős része a bélben, enterokromaffin sejtek által termelődik, ezt a folyamatot a mikrobiom befolyásolja [22, 24, 25, 62]. Míg a szerotonin maga nem könnyen jut át a vér-agy gáton, prekurzora, a triptofán képes rá, így elérhetősége kulcsfontosságú a központi szerotonin szintézishez [6, 14]. Néhány baktérium, mint például a Clostridium perfringens, közvetlenül modulálhatja a szerotonin szintézisét a sebességmeghatározó enzim, a triptofán-hidroxiláz-1 expressziójával [7].
A szerotonin termelésén túl a triptofán mintegy 90%-a a kinurenin útvonalon keresztül katabolizálódik, ezt a folyamatot szintén befolyásolja a bélmikrobiom [9, 11, 13]. Ez az útvonal számos neuroaktív metabolitot termel, mint például a kinurénsav (KA) és a kinolinsav, amelyek befolyásolhatják a neurotranszmissziót és a neuroinflammációt [7, 13, 20]. A diszbiózis megváltoztathatja ennek az útvonalnak az egyensúlyát, potenciálisan hozzájárulva az ADHD neurológiai és viselkedési tüneteihez [68]. Egy születési kohorszban végzett friss kutatás összefüggést talált egy triptofánból származó mikrobiális metabolit, az indol-3-tejsav (ILA) és a neonatális Bifidobacterium szintek, valamint az ADHD későbbi kialakulása között, ami specifikus mechanisztikus kapcsolatot sugall a korai neurofejlődés során [32, 69].
Katekolamin prekurzorok (fenilalanin/tirozin) és dopamin szintézis
Az ADHD alapvető patofiziológiája szorosan összefügg a katekolamin neurotranszmitterek, különösen a dopamin és a noradrenalin diszregulációjával [22]. A bélmikrobióta befolyásolhatja ezeket a rendszereket az aminosav prekurzorok, mint a fenilalanin és a tirozin metabolizálásával [57, 61, 70]. A fenilalanin egy esszenciális aminosav, amely tirozinná alakulhat, ami a dopamin közvetlen prekurzora [13, 42, 71]. Bizonyos baktériumok, különösen a Bifidobacterium nemzetség fajai, rendelkeznek a ciklohexadienil dehidráz (CDT) enzimmel, amely részt vesz a fenilalanin szintézisében [13, 16, 18, 19, 72, 73]. Tanulmányok kimutatták, hogy a Bifidobacterium fokozott bősége egyes ADHD kohorszokban összefügg a dopamin prekurzor termelésére vonatkozó magasabb előre jelzett mikrobiális kapacitással [45, 70, 72]. Ez a bélben megnövekedett fenilalanin szintézis potenciál az agyban megváltozott jutalomvárási válaszokkal hozható összefüggésbe, ami az ADHD egyik kulcsfontosságú neurális jellemzője [61, 70, 72].
Viselkedésbeli változásokkal összefüggő neurobiológiai elváltozások
Ezeket a viselkedésbeli változásokat neurobiológiai elváltozások kísérték. Például az ADHD mikrobiótával kolonizált egerek károsodott szerkezeti integritást mutattak olyan agyi régiókban, mint a hippocampus, és csökkent nyugalmi állapotú funkcionális konnektivitást az agyterületek között [3, 34]. Ezek a vizsgálatok erős preklinikai bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a megváltozott bélmikrobióta okozati tényező lehet az ADHD-val kapcsolatos agyi és viselkedési fenotípusok kialakulásában [3, 34].
Metabolomikai és multi-omikai megállapítások
A mikrobiom adatok más biológiai adatfajtákkal, például metabolomikával (kis molekulák tanulmányozása) való integrálása funkcionálisabb képet ad a bél-agy tengelyről. Számos tanulmány összefüggésbe hozta az ADHD mikrobiális változásait a metabolitok elváltozásaival.
- SCFA szintek: Ismétlődő megállapítás az SCFA szintek változása, néhány tanulmány alacsonyabb széklet- vagy plazma SCFA-kat jelent ADHD-s egyénekben [31, 46, 48, 64]. Különösen a propionsav szintje mutatott negatív korrelációt a tünetek súlyosságával [29, 41, 43, 66], ami arra utal, hogy potenciális biomarker lehet [41, 43, 45, 66].
- Neurotranszmitter útvonalak: Az ADHD-s gyermekeknél megfigyelt Bifidobacterium csökkent szintje összefüggésbe hozható volt a neurotranszmitter prekurzor útvonalakban (beleértve a dopamin, szerotonin és glutamát útvonalakat) szerepet játszó metabolitok diszregulációjával [23, 26, 42].
- Nikotinamid: Az ADHD-s egyéneknél a nikotinamid – a NAD+ prekurzora, amely kritikus a sejtek energiájához és a neuronális egészséghez – csökkent szintjét azonosították [33, 71, 94, 95].
- Indol-3-tejsav (ILA): Egy prospektív születési kohorsz vizsgálat az ILA-t az újszülött vérfoltokban mediátorként azonosította a magasabb neonatális Bifidobacterium abundancia és a 10 éves kori megnövekedett ADHD kockázat közötti kapcsolatban [32, 69].
Ezek a megállapítások kiemelik, hogy nem csupán bizonyos baktériumok jelenléte, hanem funkcionális teljesítményük is valószínűleg kritikus az ADHD-ban megfigyelhető bél-agy tengely kapcsolatában.
Intervenciók
Probiotikumok
A probiotikumok olyan élő mikroorganizmusok, amelyek megfelelő mennyiségben adagolva egészségügyi előnyökkel járnak. Számos RCT vizsgálta specifikus probiotikus törzsek hatását az ADHD tüneteire, vegyes eredményekkel [8, 12, 20, 36, 37, 108].
- Lactobacillus rhamnosus GG (LGG): Ez az egyik legtöbbet vizsgált törzs. Egy csecsemőkön végzett RCT hosszú távú utánkövetése megállapította, hogy a korai életkorban alkalmazott LGG-kiegészítés az ADHD vagy Asperger-szindróma kialakulásának szignifikánsan alacsonyabb kockázatával járt 13 éves korig; a probiotikus csoportban egyetlen gyermek sem kapott diagnózist, szemben a placebo csoport 17,1%-ával [9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102]. Azonban egy másik, ADHD-s gyermekeken és serdülőkön végzett RCT megállapította, hogy három hónapos LGG-kiegészítés javította az önbevalláson alapuló életminőséget és csökkentett néhány proinflammatorikus citokint, de nem változtatta meg szignifikánsan az alapvető ADHD-tüneteket a szülők vagy tanárok értékelése szerint [7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79].
- Bifidobacterium bifidum Bf-688: Ennek a törzsnek a nyílt vizsgálatai javulást mutattak a figyelemzavar és hiperaktivitás tüneteiben ADHD-s gyermekeknél [29, 31, 54, 109]. Ezeket a klinikai javulásokat a bélmikrobióta összetételének változásai kísérték, például a Firmicutes-Bacteroidetes arány csökkenése [38, 54, 110].
- Többtörzsű készítmények: Néhány tanulmány különböző probiotikus törzsek kombinációit alkalmazta. Egy RCT megállapította, hogy egy többtörzsű probiotikum szignifikánsan csökkentette az ADHD értékelési skála pontszámait a placebo csoporthoz képest [27]. Egy másik, egyetemistákon végzett vizsgálat arról számolt be, hogy egy többtörzsű kiegészítő csökkentette a hiperaktivitást [76]. Azonban hét vizsgálat meta-analízise arra a következtetésre jutott, hogy összességében nem volt szignifikáns különbség a probiotikumok és a placebók terápiás hatékonysága között az összes ADHD tünetet illetően [108].
A probiotikumokra vonatkozó bizonyítékok ígéretesek, de inkonzisztensek, valószínűleg az alkalmazott törzsek, az adagolás, a kezelés időtartama és a vizsgálati populációk jellemzői közötti különbségek miatt [7, 108].
Prebiotikumok és Szinbiotikumok
A prebiotikumok olyan szubsztrátok, amelyeket a gazda mikroorganizmusok szelektíven hasznosítanak, egészségügyi előnyökkel járva, míg a szinbiotikumok probiotikumok és prebiotikumok kombinációja. Kevesebb tanulmány értékelte ezeket ADHD-ban.
- Egy, gyerekeken és felnőtteken végzett szinbiotikus formula (Synbiotic 2000 Forte) RCT-je nem talált szignifikáns hatást az alapvető ADHD tünetekre a placebo csoporthoz képest [7, 20, 37, 48], bár a csökkent autista tünetek [7, 20] és a felnőttek egy alcsoportjában az érzelemszabályozás javulása felé mutató tendencia volt megfigyelhető [6, 16].
- Ez az intervenció az SCFA szintek, különösen a butirát növelésével fejti ki hatását [22, 24, 27, 44, 112].
A prebiotikumokra és szinbiotikumokra vonatkozó bizonyítékok jelenleg nagyon korlátozottak, és további vizsgálatokat igényelnek [36, 37].
Széklet Mikrobióta Transzplantáció
A széklet mikrobióta transzplantáció (FMT) egészséges donorból származó székletanyag átültetését jelenti egy recipiensbe az egészséges mikrobiális egyensúly helyreállítása érdekében [46].
- Az FMT ADHD-ban való alkalmazására vonatkozó bizonyítékok rendkívül előzetesek, és főként esetjelentésekből állnak [28, 29]. Egy jelentés egy 22 éves nőről számolt be, akinek társult ADHD-ja és szorongásos tünetei javultak, miután FMT-t kapott egy visszatérő Clostridioides difficile fertőzés miatt [4, 6, 15, 28, 29, 48].
- Míg a preklinikai állatkísérletek azt sugallják, hogy az FMT képes visszafordítani az ADHD-szerű viselkedést és normalizálni a neurotranszmitter útvonalakat, jelenleg nincsenek RCT-k, amelyek az FMT-t értékelnék ADHD-ban embereken, különösen gyermekeken, ahol a biztonság kulcsfontosságú szempont [15, 31, 46, 48].
Étrendi mintázatok
Különböző étrendi beavatkozásokat vizsgáltak ADHD-ban [44, 56, 77, 109, 113].
- Eliminációs diéták: Bizonyos élelmiszereket, például mesterséges élelmiszer-színezékeket és tartósítószereket (pl. a Feingold-diéta) kizáró étrendek, vagy az oligoantigén diéták (kevés élelmiszert tartalmazó étrendek) egyes klinikai vizsgálatokban kimutathatóan csökkentették az ADHD tüneteit [24, 25, 27].
- Omega-3 zsírsavak: Az omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavakkal (PUFAs) való kiegészítés összefüggésbe hozható az ADHD tüneteinek javulásával számos RCT-ben és szisztematikus áttekintésben [9, 13, 14, 17, 18, 102].
- Általános étrendi mintázatok: A feldolgozott élelmiszerekben gazdag étrendek olyan mikrobióta profillal hozhatók összefüggésbe, amely magasabb ADHD pontszámokkal, beleértve a csökkent alfa-diverzitást és kevesebb jótékony baktériumot [78, 80]. Ezzel szemben a rostban gazdag étrendek, amelyek növelhetik az SCFA termelést, potenciálisan jótékony megközelítésként javasoltak [9, 13, 17, 19, 100, 101].
Klinikai következmények
Potenciális biomarkerek
Számos mikrobiális és metabolikus jellemző vált potenciális biomarkerré az ADHD-ban, bár egyiket sem validálták még klinikai használatra.
- Mikrobiális taxonok: A Faecalibacterium következetesen csökkent szintjét jelentették ADHD-ban, és potenciális biomarkerként javasolták [8, 35].
- Metabolitok: A széklet SCFA szintek, különösen a propionsav, ígéretes funkcionális biomarkereknek bizonyulnak, negatív korrelációjuk miatt az ADHD tüneteinek súlyosságával [29, 41, 43, 45, 48, 66].
Precíziós pszichiátria potenciál
Az ADHD megjelenésének és a bélmikrobiom profilok heterogenitása azt sugallja, hogy az „egy mindenkié” megközelítés nem biztos, hogy hatékony. A betegek mikrobiom összetételük, metabolikus profiljaik vagy gyulladásos markereik alapján történő rétegzése személyre szabottabb és hatékonyabb kezelésekhez vezethet [16, 68].
Megfontolások a stimuláns terápiával és a mikrobióta interakciókkal kapcsolatban
Feltörekvő bizonyítékok szerint a pszichostimuláns gyógyszerek, mint a metilfenidát, maguk is befolyásolhatják a bélmikrobiótát és az SCFA termelést [45]. Ez kérdéseket vet fel ezen gyógyszerek bélrendszeri egészségre gyakorolt hosszú távú hatásaival kapcsolatban, és azt sugallja, hogy a bélrendszeri egészség monitorozása és támogatása értékes összetevője lehet az átfogó ADHD kezelésnek [41, 43, 45, 118].
Biztonsági megfontolások
Bár az étrendi beavatkozásokat, probiotikumokat és prebiotikumokat általában biztonságosnak tartják, klinikai populációkban való alkalmazásuk körültekintést igényel. Az eliminációs diétákat például gondosan ellenőrizni kell a táplálkozási hiányosságok elkerülése érdekében [119]. Invazívabb beavatkozások, mint az FMT esetében a biztonság kiemelten fontos, különösen a gyermekgyógyászati populációkban, és jelenleg nincsenek kialakított protokollok az ADHD-ban való alkalmazására [15, 46, 47, 51].
Korlátok és tudásbeli hiányosságok
Az ígéretes megállapítások ellenére az ADHD-ban a bél-agy tengellyel kapcsolatos kutatás számos korláttal és jelentős tudásbeli hiányossággal küzd. A legfontosabb korlátok a következők:
- Vizsgálati heterogenitás [4, 6, 16, 20, 25, 27, 44].
- Kis mintaméretek [2, 8, 23, 33, 42].
- Zavaró tényezők, mint az étrend, gyógyszerek, genetika vagy életmód [8, 37].
- Az ok-okozati összefüggés megállapításának kihívásai [1, 40, 99, 107].
Jövőbeli irányok
A jövőbeli kutatásoknak a következő területekre kell összpontosítaniuk:
- Longitudinális és multi-omikus kohorszok a bélmikrobiom csecsemőkori fejlődésének és az ADHD-val való összefüggésének megértéséhez [5, 8, 43].
- Jól megalapozott RCT-k a mikrobiom-célzott beavatkozások szigorú értékeléséhez [6, 12, 22].
- Mechanisztikus transzlációs munka a mikrobák és az ADHD-val kapcsolatos neurobiológia közötti biológiai kapcsolat megértéséhez [1, 42, 59].
Összefoglalás
A bél-agy tengely tanulmányozása ígéretes határterület az ADHD kutatásában. Bár a bizonyítékok még előzetesek, az egyre növekvő adathalmaz arra utal, hogy az ADHD-s egyénekben megváltozott a bélmikrobiális környezet. További kutatásokra és klinikai vizsgálatokra van szükség a meglévő korlátok kezelésére és a terület előmozdítására a személyre szabott, mikrobiom alapú terápiák felé az ADHD kezelésében.
