Termolabilis longevity vegyületek termodinamikai stabilitása nagy nyíróerejű feldolgozás során

Hőérzékeny élettartam-növelő vegyületek termodinamikai stabilitása és bomláskinetikája nagy nyíróerejű gyártási stressz mellett

Kivonat

A hőérzékeny, élettartam-növeléssel összefüggő vegyületek és polifenolos bioaktív anyagok a gyártás során (pl. nagy nyíróerejű keverés, nagynyomású homogenizálás és porlasztva szárítás) gyakran együttes termikus, oxidatív, pH- és mechanikai stressznek vannak kitéve, ami felgyorsíthatja a kémiai bomlást és csökkentheti a hatóanyagtartalmat. Ezért kvantitatív, folyamatreleváns stabilitási paraméterekre van szükség a gyártható tervezési terek meghatározásához és a védő formulációs stratégiák kidolgozásához. [1–3]

A jelen szintézis módszerei az alábbiakat vizsgáló tanulmányokból kinyert kvantitatív bizonyítékokra összpontosítanak:

• DSC és TGA segítségével értékelt termodinamikai/termikus átalakulások (olvadás, bomlás kezdete, üvegesedési átalakulások és szakaszos tömegveszteségi viselkedés)
• Bomláskinetika (pszeudo-elsőrendű/elsőrendű modellek, Arrhenius aktiválási energiák, pH-függőség és a lebomlási részidő mérései) NAD⁺ prekurzorok (NR/NRH/NMN), stilbenoidok (resveratrol-alapú rendszerek), flavonoidok (kvercetin, fisetin, rutin/észterek) és kurkuminoidok esetén. [4–11]

Az eredmények azt mutatják, hogy számos reprezentatív élettartam-növelő vegyület szűk termikus feldolgozási tartománnyal rendelkezik specifikus fizikai állapotokban. A nikotinamid-ribozid-klorid (NRCl) 120.7 ± 0.3 °C-on kezd olvadni, amit gyors olvadás utáni bomlás követ (pl. 98%-os bomlás 130 °C-on qNMR-rel mérve), míg a vizes közegben történő bomlás pszeudo-elsőrendű kinetikát követ 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ aktiválási energiával a pH-tól függően. [4]

A trans-resveratrol esetében a bomláskinetika erősen pH- és hőmérsékletfüggő (pl. a felezési idő a pH 1.2-nél mért 329 napról pH 10-nél 3.3 percre csökken), és a gyorsított tesztek extrapolációja tabletta mátrixokban nem-Arrhenius típusú lehet. [7, 12]

A nagy nyíróerejű műveleti egységek helyi felmelegedést és oxidatív környezetet idézhetnek elő, amit igazol, hogy a nagy nyíróerejű homogenizálás a fordulatszámmal együtt növeli a kimeneti hőmérsékletet, ami 20,000 rpm-nél 42.6%-os aszkorbinsav-veszteséggel párosul, valamint a nagynyomású homogenizálási mechanizmusok, amelyek szelepkavitációval, nyíróerővel és turbulenciával járnak >100 MPa nyomáson. [13, 14]

A következtetések hangsúlyozzák a termodinamikai átalakulási adatok (DSC/TGA/Tg) és a kinetikai modellek (Arrhenius, nem-Arrhenius és izokonverziós módszerek) integrálását idő–hőmérséklet–nyíróerő térképek készítéséhez, valamint a mérséklő stratégiák – köztük az enkapszuláció, amorf szilárd diszperziók, ciklodextrin/nanoszivacs rendszerek, oxigénkontroll és a nyíróerő/hőmérséklet minimalizálása – racionális kiválasztásához. [15–18]

Kulcsszavak

hőérzékeny bioaktív anyagok; bomláskinetika; Arrhenius; DSC; TGA; nagynyomású homogenizálás; porlasztva szárítás; NAD⁺ prekurzorok

1. Bevezetés

Az élettartam-növelés szempontjából releváns vegyületeket egyre gyakrabban formulázzák neutraceutikumként, funkcionális élelmiszerként és fejlett hordozórendszerként, ami olyan gyártási útvonalakat igényel, amelyek a hatóanyagokat kombinált stresszhatásoknak, például hőnek, oxigénnek, vízaktivitásnak, pH-változásoknak és intenzív mechanikai energiabevitelnek teszik ki. [3, 5, 14, 19]

A NAD⁺ prekurzorok kémiája esetében a vizes és szilárd fázisú stabilitás központi jelentőségű, mivel a reakció a glikozidos vagy foszfátkötésű motívumok hidrolízisén keresztül mehet végbe, és mivel a feldolgozási hőmérséklet átlépheti a gyors bomlást megelőző szilárd fázisú átalakulási küszöböket. [4, 6]

A polifenolok és kapcsolódó botanikai hatóanyagok esetében a stabilitási korlátok közé tartozik az autooxidáció, az epimerizáció és a kinonokká történő enzimatikus oxidáció, amelyek érzékenyek a hőmérsékletre, a pH-ra, a fémionokra és az oxigén elérhetőségére a feldolgozás során. [17]

Gyakorlati következmény, hogy a gyártási tervezés nem támaszkodhat kizárólag a névleges ömlesztett hőmérsékletre; ehelyett integrálnia kell:

• Termodinamikai indikátorokat, mint például az üvegesedési átalakulás, az olvadás és a bomlás kezdete
• Kinetikai modelleket, amelyek rögzítik a bomlás időtől, hőmérséklettől, pH-tól, oxigéntől és (ahol mérhető) a mechanikai energiabeviteltől való függőségét. [4, 9, 10, 14, 15]

Ez a tanulmány kvantitatív bizonyítékokat összegez olyan reprezentatív élettartam-növelő vegyületekről és kapcsolódó bioaktív anyagokról, amelyekre vonatkozóan a források explicit termodinamikai átalakulásokat és/vagy kinetikai paramétereket közölnek, és ezeket az adatokat összekapcsolja a nagy nyíróerejű műveleti egységek – beleértve a nagy nyíróerejű keverést, a nagynyomású homogenizálást/mikrofluidizálást, a mechanokémiai őrlést és a porlasztva szárítást – stresszprofiljaival. [1, 14, 15, 20]

2. Termodinamikai keretrendszer

A gyártási környezetben a termodinamikai stabilitást operatív módon mérhető termikus eseményekkel (DSC/TGA) és állapotleírókkal (pl. amorf vs. kristályos; üvegesedési hőmérséklet) értékelik, amelyek jelzik, ha egy vegyület vagy formuláció nagyobb molekuláris mobilitású, és ezáltal nagyobb reakciósebességű vagy eltérő mechanizmusú állapotba megy át. [4, 9, 15]

2.1 Gibbs-féle szabadenergia és fázisstabilitás

Számos forrás kifejezetten kiszámítja a bomlási folyamatok vagy a termikus roncsolódás Gibbs-féle szabadenergia-változásait, termodinamikai mértéket adva a megvalósíthatósághoz adott körülmények között. [8, 19]

• Az NR-borát esetében a bomlás spontaneitását Gibbs-féle szabadenergia-számítással értékelték, ahol a ΔG értékét 2.43 kcal·mol⁻¹-nak adták meg. [19]
• A rutin és a zsírsavas rutin-észterek pirolitikus körülmények közötti vizsgálata során a ΔG értékek pozitívak voltak (84–245 kJ·mol⁻¹), a pozitív ΔH (60–242 kJ·mol⁻¹) mellett, ami endoterm és nem spontán pirolízisprofilt jelez a közölt elemzésben. [8]

Kinetikai-formalizmus szempontjából több forrás átmenetiállapot- és szabadenergia-összefüggéseket is alkalmaz a hidrolízis aktivációjának értelmezéséhez olyan rendszerekben, mint a kurkumin-spiroborát komplex. [21]

2.2 Üvegesedési átalakulás, olvadás és a bomlás kezdete

A DSC és a TGA kiegészítő markereket szolgáltat a folyamatkockázatokhoz: az olvadási vagy lágyulási események hirtelen növelhetik a diffúziót és lehetővé tehetik a gyors kémiai átalakulást, a TGA tömegveszteség kezdete pedig a visszafordíthatatlan bomlás megindulását jelezheti még a látszólagos szilárd állapotban is. [4, 9, 15]

• Az NRCl esetében a DSC az olvadás kezdetét 120.7 ± 0.3 °C-on, az olvadási csúcsot pedig 125.2 ± 0.2 °C-on jelzi, amelyet azonnal egy éles exoterm esemény követ, amelynek csúcsa 130.8 ± 0.3 °C-on van. [4]
• Az NMN esetében a bomlás 160 °C-on kezdődik és 165 °C-ra fejeződik be, 162 °C-os endoterm DSC-csúccsal és 184 kJ·mol⁻¹ bomlási entalpiával. [6]
• A kvercetin esetében az intenzív DSC endotermet (maximum 303 °C-on) gyakran tévesen az olvadásnak tulajdonítják, míg a TGA adatok a tömegveszteséggel átfedő, 230 °C-on kezdődő bomlást mutatnak. [9]
• Nitrogén alatt a kurkumin többlépcsős bomlása figyelhető meg 240 °C-tól kezdődően, 600 °C-on 37%-os maradékkal. [18]

2.3 Amorf és kristályos stabilitás

Az amorf formulációk javíthatják az oldhatóságot és a biohasznosulást, de megváltoztathatják a termikus viselkedést és a stabilitást a kristályos formákhoz képest megnövekedett molekuláris mobilitás révén, ami az üvegesedési hőmérsékletet (Tg) kritikus stabilitási paraméterré teszi. [15, 16]

• A mechanokémiai úton előállított fisetin amorf szilárd diszperziók (ASD-k) mérhető Tg értékeket mutatnak a második hevítési ciklusban, és a Tg összetétel szerinti eltolódása elegyedésre utal. [15]
• A resveratrol és oxiresveratrol nanoszivacsok esetében a resveratrol olvadási endotermje eltűnik a nanoszivacs formulációkban, ami az enkapszulációnak és az amorfizációnak tulajdonítható. [16]
• A kvercetin esetében az összevont DSC/TGA értelmezés bomlást és szerkezeti relaxációt/lágyulást sugall a 150–350 °C-os tartományban. [9]

3. Bomláskinetikai modellek és paraméterek

A források különböző kinetikai modelleket (pl. elsőrendű, pszeudo-elsőrendű, szigmoid) és hőmérsékletfüggési kezeléseket (pl. Arrhenius-viselkedés) alkalmaznak a bomlás jellemzésére. [4, 7, 22]

3.1 Reakciórend-modellek

Az oldatfázisú bomlás standard megközelítése az integrált elsőrendű modellt alkalmazza. [4, 11, 12]

• Az NRCl vizes oldatokban történő bomlására vonatkozóan pszeudo-elsőrendű kinetikáról számoltak be. [4, 23]
• A porlasztva szárított növényi kivonat markerek különböző reakciórendeket mutatnak, beleértve a nulladrendű és másodrendű modelleket specifikus vegyületek esetében. [20]

3.2 Arrhenius- és Eyring-kezelések

A bomlás hőmérsékletfüggését gyakran Arrhenius-típusú kifejezésekkel modellezik. [4, 10, 12]

• Az NRCl esetében az aktiválási energiák 75.4 és 82.8 kJ·mol⁻¹ között mozognak, a pH befolyásolja ezeket az értékeket. [4]
• A trans-resveratrol pH 7.4 mellett 84.7 kJ·mol⁻¹ aktiválási energiát mutat. [12]
• A kurkumin különböző közegekben 9.75–16.46 kcal·mol⁻¹ közötti aktiválási energiát mutat. [11]

3.3 Izokonverziós és modellmentes módszerek

Az izokonverziós módszereket (pl. KAS, FWO, Friedman) a többlépcsős bomlás és a mechanizmusváltozások azonosítására használják. [8, 18, 25]

• A rutin és a zsírsavas rutin-észterek esetében az aktiválási energiák a konverzió fokával változnak. [8]
• A resveratrol–β-ciklodextrin klatrátok az aktiválási energia növekedését mutatják az átalakulás fokával. [25]

3.4 Kombinált termo-mechanikai és oxidatív bomlás

A nagy nyíróerejű gyártási folyamatok a mechanikai stresszt helyi felmelegedéssel és oxidációval párosítják, elősegítve a bomlási utakat. [13, 14, 17]

• A nagy nyíróerejű homogenizálás jelentősen növeli a kimeneti hőmérsékletet a fordulatszámmal együtt, és súlyos aszkorbinsav-bomlást okoz a megemelkedett hőmérséklet és az oxidáció miatt. [13]
• A nagynyomású homogenizálási mechanizmusok – mint például a szelepkavitáció, a nyíróerő és a turbulencia – oxidatív és mechanikai stresszt váltanak ki. [14]
• Az oxidatív kapcsolódás felgyorsítja a kvercetin bomlását magas hőmérsékletű, oxigénben gazdag környezetben. [26]

4. Vegyületcsoport-áttekintés

Az alábbi szintézis a gyártási modellek szempontjából releváns kulcsfontosságú kinetikai és termodinamikai paramétereket hangsúlyozza, mint például az aktiválási energiák, sebességi állandók, felezési idők, bomlás kezdete, valamint az üvegesedéssel vagy olvadással kapcsolatos korlátok. [4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺ prekurzorok

• A NAD⁺ prekurzorok stabilitását jelentősen befolyásolja a hidrolízisre való hajlam, a termikus átalakulásokkal szembeni érzékenység és az oxigén által vezérelt oxidáció. [4, 5]
• Az NRCl bomláskinetikája pszeudo-elsőrendű viselkedést mutat, 75.4 és 82.8 kJ·mol⁻¹ közötti aktiválási energiával, amit a pH erősen befolyásol. [4]
• Szilárd állapotban az NRCl szűk termikus feldolgozási tartománnyal rendelkezik, gyors bomlás következik be a 120.7 ± 0.3 °C-os olvadáspontja felett. [4]
• Az NRH gyors bomlást mutat savas körülmények között és oxigén jelenlétében, hangsúlyozva az N-glikozidos kötése miatti instabilitását. [5]
• Az NMN 160 °C feletti hőmérsékleten bomlik, és vizes oldatokban pH- és hőmérsékletérzékeny bomlási mintázatokat mutat. [6, 27, 28]

NMN bomlási útvonal

Az elsődleges NMN bomlási útvonal a foszfodiészter-kötés hidrolízise, amely nikotinamidot és ribóz-5-foszfátot eredményez; a pH-függést savas katalízisű hidrolízisként írják le pH 4.5 alatt, és bázis-közvetített hasadásként pH 7.5 felett. [28]

Stilbenoidok

A stilbenoidok közé tartozik a resveratrol és a kapcsolódó vegyületek, amelyek erős pH- és oxigénfüggő bomlást mutatnak. Stabilitásuk a valódi formulációkban a mátrixhatások és a többszörös útvonalak miatt eltérhet az Arrhenius-extrapolációtól. [7, 12, 29]

Vizes rendszerekben a trans-resveratrol savas pH-n stabilnak bizonyult, de bomlása pH 6.8 felett exponenciálisan nő. A felezési idő a pH 1.2-nél mért 329 napról pH 10-nél 3.3 percre csökken. [12]

pH 7.4-nél a trans-resveratrol bomlása elsőrendű kinetikát követ a vizsgált hőmérsékleteken, 84.7 kJ·mol^-1 aktiválási energiával. [12]

A bomlási mechanizmusok a pH-val változnak. Savas körülmények között a hidroxilcsoportokat a H₃O⁺ védi a gyökös oxidációtól, míg lúgos környezetben a fenolátionok növelik az oxidációra való hajlamot, elősegítve a fenoxigyök-képződést. Ezenkívül a közegben lévő oxigén felgyorsítja a bomláshoz vezető gyökös reakciókat. [12]

A vizes oldatban (19 mg·L^-1) végzett termikus stabilitási kísérletek nem mutattak jelentős spektrális változásokat 30 perc után 70 °C-ig. A megemelkedett hőmérséklet azonban az abszorbancia csökkenését eredményezi 304 nm-nél és a 270–350 nm-es tartományban, ami termikusan indukált bomlásra utal. [30]

A hidrotermikus kísérletek mechanisztikus értelmezése a kettős kötés oxidatív felhasadását és bomlástermékek, köztük hidroxialdehidek, alkoholok és hidroxisavak képződését feltételezi. Az FTIR analízis aldehid- és karbonsavképződéssel összhangban lévő sávokat mutatott ki 100–120 °C-on. [30]

Tabletta mátrixokban a resveratrol bomlása elsőrendű monoexponenciális kinetikát követ, 25, 30 és 40 °C-on rendre 0.07140, 0.1937 és 0.231 hónap^-1 k-értékekkel. Az ln(k) vs. 1/T összefüggés azonban nemlineáris és szuper-Arrhenius típusúnak minősül, ami további reakciókra, többszörös útvonalakra vagy magasabb hőmérsékleten fellépő mátrixhatásokra utal. [7]

A kutatások azt mutatják, hogy a gyorsított tesztelés túlbecsülheti a bomlást, ezért a szerzők alternatív módszereket javasolnak a bomláskinetika meghatározására. [7]

Száraz rendszerekben lévő stilbenszerű fenolos vegyületek esetében a termikus kezelések, például a gőzsterilizálás 121 °C-on 20 percig mérhető veszteségeket okoznak (pl. a pinoszilvin 20.98%-os csökkenése csúcsterület alapján), a 105 °C-on 24 órán át tartó kemencés szárítás pedig több mint 50%-os csökkenést eredményez számos fenolos vegyületnél. A TGA azonban ~200 °C feletti bomláskezdő hőmérsékletet jelez a pinoszilvin rendszerek esetében. [31]

Flavonoidok

A flavonoidok többutas bomlást mutatnak, amely érzékeny a pH-ra, a hőmérsékletre, az oxigénre és a formulációs kölcsönhatásokra, például a fehérjekötődésre. DSC/TGA viselkedésük átfedő bomlást és lágyulást foglalhat magában. [9, 22, 24]

Tanulmányok mutatják, hogy a közeg pH-értékének 6.0-ról 7.5-re történő emelése felgyorsítja a bomlást: a fisetin és a kvercetin esetében a bomlási sebességi állandók rendre 24-szeresére és 12-szeresére nőttek. Ezenkívül a hőmérséklet 37 °C fölé emelése tovább növeli a sebességi állandókat. [24]

• Fisetin esetén: a k értéke 8.30×10^-3-ról 0.202 h^-1-re nőtt a pH emelésével, és 0.490 h^-1-re 65 °C-on.
• Kvercetin esetén: a k értéke 2.81×10^-2-ről 0.375 h^-1-re nőtt a pH-val, és 1.42 h^-1-re emelkedett 65 °C-on. [24]

A fehérje társhatóanyagok mérsékelhetik a bomlást, amit a jelenlétükben csökkenő k-értékek jeleznek. Például a fisetin k-értéke 3.58×10^-2-ről 1.76×10^-2 h^-1-re, a kvercetin k-értéke pedig 7.99×10^-2-ről 3.80×10^-2 h^-1-re csökkent. A stabilizáció a hidrofób kölcsönhatásoknak és a hidrogénkötésnek tulajdonítható, míg az SDS destabilizációt okoz. További vizsgálatok szükségesek a hidrogénkötés hozzájárulásának számszerűsítéséhez. [24]

Kvercetin esetében 90 °C-on, semlegesség közelében erős pH-hatások figyelhetők meg. A bomlási sebességi állandó körülbelül ötszörösére nő pH 6.5-ről 7.5-re, olyan köztes oxidációs termékeket eredményezve, mint a kvercetin-kinon, végtermékként pedig protokatechusavat (PCA) és florglucin-karbonsavat (PGCA) képezve. [22]

A magas hőmérsékletű rendszerek (150 °C) felgyorsítják a bomlást; a sebességi állandók nitrogén alatt 0.253 h^-1, oxigénben 0.868 h^-1, oxigénben koleszterinnel pedig 7.17 h^-1. A kvercetin-veszteség a nitrogénben 10 perc alatt mért 7.9%-ról oxigénben 20.4%-ra nő, koleszterin és oxigén mellett pedig a maradék mennyiség 10.9%-ra csökken. [26]

A termikus analízis azt mutatja, hogy a kvercetinnek van egy kis endoterm csúcsa 90–135 °C-on (ami csekély tömegveszteséggel jár), és 230 °C-on kezd bomlani. Egy kiemelkedő, 303 °C-on jelentkező DSC endoterm átfedi a bomlást, ahol a hidrogénkötés korlátozza az olvadásszerű viselkedést és elősegíti a bomlást. [9]

A rutin (egy kvercetin-glikozid) és zsírsavas észterei esetében a TGA azt jelzi, hogy a rutin 240 °C-ig termikusan stabil, míg az észterek alacsonyabb kezdeti bomlási hőmérsékletet és nagyobb tömegveszteséget mutatnak a fő bomlási szakaszokban. Az aktiválási energiák a konverzió fokától függően 65 és 246 kJ·mol^-1 között mozognak. [8]

Ciklodextrin-alapú hordozórendszerek

A ciklodextrin-alapú hordozórendszerek egy másik stratégiát kínálnak: a resveratrol–β-ciklodextrin klatrátok olyan termikus eseményeket mutatnak, mint a 50 °C körüli vízkilépés és a magasabb hőmérsékletű bomlási események, a kötési szabadenergiák (pl. −86 kJ·mol⁻¹ MM/PBSA-val mérve) pedig erős inklúziós kölcsönhatásokat számszerűsítenek. [25]

Nanoszivacs-enkapszuláció

A resveratrol nanoszivacs-enkapszulációja megszünteti annak DSC olvadási endotermjét és fényvédelmet biztosít: a szabad resveratrol 59.7%-os bomlást mutat 15 perc alatt UV-sugárzás hatására, míg a resveratrol nanoszivacsok körülbelül kétszeres védelmet nyújtanak, ami összhangban van azzal, hogy az enkapszuláció megakadályozza a közvetlen UV-expozíciót. [16]

Amorf szilárd diszperziók

Az amorf szilárd diszperziók mechanokémiai őrléssel alakíthatók ki, és a fisetin és az Eudragit® észtercsoportjai közötti hidrogénkötést kifejezetten azonosították, ami mechanisztikus alapot ad az elegyedéshez és a megváltozott Tg-hez, amely stabilizálhat az oldódási viselkedés kristályosodásfüggő változásaival szemben. [15]

Segédanyag- és hordozóválasztás

A segédanyag-választás megváltoztathatja a kinetikai mechanizmusokat és a stabilitási eredményeket, amint arról a porlasztva szárított növényi kivonat rendszerekben beszámoltak, ahol a reakciórend és a lebomlási részidő a segédanyag-keverékektől függően eltér, ami segédanyag-függő bomláskinetikát jelez. [20]

A fehérje társhatóanyagok hidrofób kölcsönhatások révén stabilizálhatják a flavonoidokat, csökkentve a fisetin és a kvercetin k-értékét, és ezen kölcsönhatások SDS általi megszakítása alátámasztja azt az értelmezést, hogy a hidrofób kötődés kulcsfontosságú stabilizáló mechanizmus. [24]

Folyamatmérnöki szabályozás

A hőexpozíciót és az oxigénnel való érintkezést csökkentő folyamatszabályozást közvetlenül több adatkészlet támasztja alá. [5, 18]

Az NRCl esetében a DSC/qNMR bizonyítékok azt mutatják, hogy az olvadáskezdeti tartomány (~120–130 °C) túllépése rendkívül gyors bomlást eredményezhet, ami alátámasztja a hőmérsékletre és a tartózkodási időre vonatkozó szigorú felső korlátokat a hevített, szilárd fázisú műveletek során. [4]

Az NRH esetében a levegőn és N₂ alatt mért felezési idő közötti különbség 25 °C-on azt jelzi, hogy az inertizálás és az oxigén kizárása jelentős lehet; a szerzők jelentése szerint a 4 °C-on, N₂-takaró alatt tárolt minták 60 nap után nem mutatnak kimutatható bomlást, míg a levegőn, 4 °C-on tárolt minták ~10%-os bomlást mutatnak. [5]

A nagy nyíróerejű homogenizálásnál az a közvetlen megfigyelés, hogy a fordulatszám növelése emeli a kimeneti hőmérsékletet, és az oxidációérzékeny aszkorbinsav nagyobb veszteségével jár, alátámasztja a nyíróerő által kiváltott felmelegedést korlátozó mérnöki intézkedéseket (pl. hűtőköpenyek, rövidebb keverési idők, szakaszos adagolás). [13]

A porlasztva szárításnál az az állítás, hogy az oxigén- és hőexpozíció csökkenti a (poli)fenolokat, és a magas hőmérséklet káros lehet a hőérzékeny fenolos vegyületekre, olyan döntéseket támaszt alá, mint a kimeneti hőmérséklet csökkentése, amikor csak lehetséges, és az enkapszuláció alkalmazása az oxidáció és a hőérzékenység mérséklésére. [3]

Antioxidánsok és oxigénkezelés

Az antioxidáns és oxigénkezelési stratégiákat mechanisztikusan támasztják alá a polifenol adatkészletek. [12, 22]

Kvercetin esetében 90 °C-on az antioxidánsok, például a cisztein, csökkentik a k értékét; 200 μmol·L⁻¹ cisztein ~43%-os k-csökkenést eredményez a kontrollhoz képest, a mechanisztikus értelmezés pedig a kvercetin-kinon stabilizálását és a gyökfogó hatásokat veszi figyelembe. [22]

A trans-resveratrol esetében kifejezetten közlik, hogy az oxigén elősegíti a bomláshoz vezető gyökös reakciókat, ami alátámasztja az inert feldolgozási légkört vagy az oxigénzárást, ahol lúgos/semleges vizes feldolgozás lehetséges. [12]

Liposzómális rendszerekben a resveratrolról beszámoltak, hogy a szabad gyökök semlegesítésével korlátozza a sztigmaszterin oxidációját, és a lipid kettős rétegekbe beépülve növeli a merevséget, csökkentve az oxigén és az oxidálószerek áteresztőképességét, ezáltal növelve a rendszer termikus és oxidatív stabilitását. [35]

Diszkusszió

Az itt összegezett bizonyítékok alapján a legerősebb kvantitatív minta az, hogy a kémiai mikrokörnyezet (pH, oxigén, víz jelenléte) még mérsékelt hőmérsékleten is dominálhat a stabilitási eredményekben, és számos bioaktív anyag éles stabilitási diszkontinuitást mutat specifikus termikus átalakulási küszöböknél. [4, 5, 12]

A NAD⁺ prekurzorok esetében az NRCl adatkészlet kettős rendszert emel ki: vizes oldatban a pszeudo-elsőrendű hidrolízis Arrhenius aktiválási energiákkal és 10 °C-onként nagyjából kétszeres sebességnövekedéssel modellezhető, míg szilárd állapotban a 120–130 °C körüli szűk tartomány megfelel az olvadásknak, amelyet azonnal gyors bomlás követ. [4]

A resveratrol esetében a fő folyamatkockázat a pH-érzékenységből adódik: a felezési idő a savas pH-n mért hosszú időtartamról percekre omlik össze magas pH-n, miközben az oxigén elősegíti a gyökös reakciókat, jelezve, hogy az oxigénátadást és a helyi lúgosságot növelő nagy nyíróerejű műveletek aránytalanul károsak lehetnek még mérsékelt ömlesztett hőmérséklet mellett is. [12]

A flavonoidok esetében a kinon intermediereken keresztüli oxidáció és a pH-függő deprotonálódási mechanizmusok (kvercetin) kombinálódnak a magas hőmérsékletű oxidációval és a gyökös lánckapcsolódással (pl. oxigén plusz koleszterin), ami azt sugallja, hogy a lipidtartalmú formulációk és az oxigénexpozíció erősen felerősíthetik az oxidatív veszteségi útvonalakat. [22, 26]

A kurkumin esetében mechanisztikus feszültség feszül a hidrolízis-vezérelt elméletek (egyes GI-puffer munkákban) és az autooxidáció-vezérelt elméletek (a micella-fókuszú munkákban) között, de mindkettő egyetért az erős pH-hatásban, valamint a hidrofób mikrokörnyezetek és az oxigénkorlátozás védő szerepében. [11, 32]

A műveleti egységek szintjén a nagy nyíróerejű folyamatok elsősorban indirekt gyorsítóként hathatnak a hőtermelés és az oxidatív hajlam növelése révén; ez közvetlenül látható a nagy nyíróerejű homogenizálásnál, ahol a fordulatszám növeli a kimeneti hőmérsékletet, és egybeesik az aszkorbinsav oxidatív veszteségével. [13]

A HPH/UHPH további összetettséget hordoz, mivel a szeleptartomány extrém nyíróerőt, kavitációt és turbulenciát okoz, és magas helyi hőmérsékletet generálhat, bár a tartózkodási idő nagyon rövid lehet (pl. <0.2 s az UHPH leírásokban), ami azt jelenti, hogy a kémiai eredmények attól függhetnek, hogy a bomlást gyors gyökös folyamatok, diffúzió-limitált lépések vagy lassabb termikus aktiválási lépések vezérlik-e. [14, 34]

Végezetül, több forrás hangsúlyozza, hogy a stabilitási modellezést mechanisztikusan validálni kell a releváns mátrixban: a resveratrol tabletta adatai nem-Arrhenius viselkedést és mátrixhatásokat mutatnak, amelyek korlátozzák a gyorsított tesztekből származó általános Arrhenius-extrapolációt, a porlasztva szárított növényi kivonat markerek pedig segédanyag-függő kinetikai rendet és lebomlási részidőket mutatnak. [7, 20]

Következtetések

A kvantitatív termodinamikai átalakulási markerek (DSC/TGA) és a bomláskinetika (k, t_1/2, E_a, konverziófüggő aktiválási energiák) folyamatreleváns alapot biztosítanak olyan gyártási körülmények megtervezéséhez, amelyek megőrzik a hőérzékeny élettartam-növelő vegyületek és kapcsolódó bioaktív anyagok hatóanyagtartalmát. [4, 8, 9]

A NAD⁺ prekurzorok esetében az NRCl szűk termikus feldolgozási tartományt mutat az olvadás közelében, amit gyors bomlás követ, míg a vizes kinetika pH-függő pszeudo-elsőrendű viselkedést mutat 75–83 kJ·mol⁻¹ aktiválási energiával, amellyel paraméterezhetők a hőexpozíciós modellek. [4]

A resveratrol esetében a pH és az oxigén a meghatározó változók; a felezési idő a savas pH-n mért több száz napról percekre csökken magas pH-n, a formulációs mátrixok pedig nem-Arrhenius viselkedést idézhetnek elő, ami megnehezíti a gyorsított tesztelés extrapolációját. [7, 12]

A flavonoidok és kurkuminoidok esetében az oxidációs útvonalak (kinon intermedierek a kvercetinnél; autooxidáció a kurkuminnál) oxigénkontrollt és hidrofób enkapszulációs stratégiákat tesznek szükségessé, amelyekről számszerűen kimutatták, hogy nagyságrendekkel meghosszabbítják a felezési időt a micelláris rendszerekben, és érdemben a nagy nyíróerejű keveréssel előállított Pickering emulziókban. [1, 10, 22, 32]

A nagy nyíróerejű műveleti egységek esetében a rendelkezésre álló bizonyítékok azt mutatják, hogy a nyíróerő megemelheti a hőmérsékletet és elősegítheti az oxidációt (nagy nyíróerejű keverés), a szelep-alapú nagynyomású folyamatok pedig extrém nyíróerőt és kavitációt generálnak a nyomástól, a ciklusszámtól és a bemeneti hőmérséklettől függően; ezek az ismeretek alátámasztják az idő–hőmérséklet–nyíróerő feltérképezés és a stabilitásjelző analitikát használó PAT alkalmazását. [12–14]

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy nem áll fenn összeférhetetlenség. [20]