Estabilidad termodinámica de compuestos de longevidad termolábiles en el procesamiento de alto cizallamiento

Estabilidad termodinámica y cinética de degradación de compuestos de longevidad termolábiles bajo estrés de fabricación por alto cizallamiento

Resumen

Los compuestos asociados a la longevidad termolábiles y los bioactivos polifenólicos experimentan con frecuencia estreses térmicos, oxidativos, de pH y mecánicos acoplados durante la fabricación (p. ej., mezcla de alto cizallamiento, homogeneización de alta presión y secado por atomización), lo que puede acelerar la degradación química y reducir la potencia entregada. Por lo tanto, se requieren parámetros de estabilidad cuantitativos y relevantes para el proceso a fin de definir espacios de diseño fabricables y orientar las estrategias de formulación protectoras. [1–3]

Los métodos de la presente síntesis se centran en la evidencia cuantitativa extraída de estudios que informan sobre:

• Transiciones termodinámicas/térmicas evaluadas por DSC y TGA (fusión, inicio de descomposición, transiciones vítreas y comportamiento de pérdida de masa por etapas)
• Cinética de degradación (modelos de pseudo-primer orden/primer orden, energías de activación de Arrhenius, dependencias del pH y medidas de tiempo de fracción descompuesta) para precursores de NAD⁺ (NR/NRH/NMN), estilbenoides (sistemas relacionados con el resveratrol), flavonoides (quercetina, fisetina, rutina/ésteres) y curcuminoides. [4–11]

Los resultados indican que varios compuestos representativos de longevidad exhiben ventanas de procesamiento térmico estrechas en estados físicos específicos. El cloruro de nicotinamida ribósido (NRCl) exhibe un inicio de fusión a 120.7 ± 0.3 °C con una rápida descomposición posterior a la fusión (p. ej., 98% de degradación a 130 °C por qNMR), mientras que la degradación acuosa sigue una cinética de pseudo-primer orden con energías de activación de 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ dependiendo del pH. [4]

Para el trans-resveratrol, la cinética de degradación depende fuertemente del pH y de la temperatura (p. ej., la vida media disminuye de 329 días a pH 1.2 a 3.3 minutos a pH 10), y la extrapolación de pruebas aceleradas puede no ser de Arrhenius en matrices de comprimidos. [7, 12]

Las operaciones unitarias de alto cizallamiento pueden inducir calentamiento local y entornos oxidativos, como lo demuestra la homogeneización de alto cizallamiento al aumentar la temperatura de salida con la velocidad de rotación, coincidiendo con una pérdida del 42.6% de ácido ascórbico a 20,000 rpm, y por los mecanismos de homogeneización de alta presión que involucran cizallamiento en la válvula, cavitación y turbulencia a >100 MPa. [13, 14]

Las conclusiones enfatizan la integración de datos de transición termodinámica (DSC/TGA/Tg) con modelos cinéticos (métodos de Arrhenius, no Arrhenius e isoconversionales) para producir mapas de tiempo–temperatura–cizallamiento y seleccionar racionalmente estrategias de mitigación, incluyendo encapsulación, dispersiones sólidas amorfas, sistemas de ciclodextrina/nanoesponja, control de oxígeno y minimización de cizallamiento/temperatura. [15–18]

Palabras clave

bioactivos termolábiles; cinética de degradación; Arrhenius; DSC; TGA; homogeneización de alta presión; secado por atomización; precursores de NAD⁺

1. Introducción

Los compuestos relevantes para la longevidad se formulan cada vez más como nutracéuticos, alimentos funcionales y sistemas de entrega avanzados, lo que motiva rutas de fabricación que exponen a los activos a estresores combinados que incluyen calentamiento, contacto con oxígeno, actividad de agua, excursiones de pH e intensa entrada de energía mecánica. [3, 5, 14, 19]

Para las químicas de los precursores de NAD⁺, la estabilidad acuosa y en estado sólido es fundamental porque la reactividad puede ocurrir a través de la hidrólisis de motivos glucosídicos o enlazados por fosfato, y porque las temperaturas de procesamiento pueden cruzar umbrales de transición de estado sólido que preceden a una rápida descomposición. [4, 6]

Para los polifenoles y activos botánicos relacionados, las limitaciones de estabilidad incluyen la autooxidación, la epimerización y la oxidación enzimática a quinonas, que son sensibles a la temperatura, el pH, los iones metálicos y la disponibilidad de oxígeno durante el procesamiento. [17]

Una implicación práctica es que el diseño de fabricación no puede basarse únicamente en la temperatura nominal a granel; en su lugar, debe integrar:

• Indicadores termodinámicos como la transición vítrea, la fusión y el inicio de la descomposición
• Modelos cinéticos que capturen la dependencia de la degradación respecto al tiempo, la temperatura, el pH, el oxígeno y (donde sea medible) la entrada de energía mecánica. [4, 9, 10, 14, 15]

Este artículo sintetiza la evidencia cuantitativa sobre compuestos de longevidad representativos y bioactivos relacionados para los cuales las fuentes incluidas proporcionan transiciones termodinámicas explícitas y/o parámetros cinéticos, y vincula esos datos con los perfiles de estrés de las operaciones unitarias de alto cizallamiento, incluyendo la mezcla de alto cizallamiento, la homogeneización de alta presión/microfluidización, la molienda mecanoquímica y el secado por atomización. [1, 14, 15, 20]

2. Marco Termodinámico

La estabilidad termodinámica en contextos de fabricación se evalúa operativamente utilizando eventos térmicos medibles (DSC/TGA) y descriptores de estado (p. ej., amorfo frente a cristalino; temperatura de transición vítrea) que indican cuándo un compuesto o formulación transiciona a estados con mayor movilidad molecular y, por lo tanto, mayores tasas de reacción o diferentes mecanismos. [4, 9, 15]

2.1 Energía Libre de Gibbs y Estabilidad de Fase

Varias fuentes incluidas computan explícitamente los cambios de energía libre de Gibbs para procesos de degradación o destrucción térmica, proporcionando una medida termodinámica de viabilidad bajo condiciones específicas. [8, 19]

• Para el borato de NR, la espontaneidad de la degradación se evaluó mediante un cálculo de energía libre de Gibbs, con un ΔG reportado de 2.43 kcal·mol⁻¹. [19]
• Para la rutina y los ésteres de rutina de ácidos grasos bajo condiciones pirolíticas, los valores de ΔG fueron positivos (84–245 kJ·mol⁻¹) junto con ΔH positivos (60–242 kJ·mol⁻¹), lo que indica un perfil de pirólisis endotérmico y no espontáneo en el análisis reportado. [8]

En términos de formalismo cinético, varias fuentes también aplican relaciones de estado de transición y energía libre para interpretar la activación de la hidrólisis en sistemas como el complejo de espiroborato de curcumina. [21]

2.2 Transición Vítrea, Fusión e Inicio de Descomposición

DSC y TGA proporcionan marcadores complementarios del riesgo del proceso: los eventos de fusión o ablandamiento pueden aumentar drásticamente la difusión y permitir una rápida conversión química, y el inicio de la pérdida de masa por TGA puede indicar el comienzo de una descomposición irreversible incluso en el estado sólido aparente. [4, 9, 15]

• Para el NRCl, el DSC indica un inicio de fusión a 120.7 ± 0.3 °C y un pico de fusión a 125.2 ± 0.2 °C, seguido de un evento exotérmico agudo inmediato que alcanza su punto máximo a 130.8 ± 0.3 °C. [4]
• Para el NMN, la descomposición comienza a 160 °C y se completa a los 165 °C, con un pico de DSC endotérmico a 162 °C y una entalpía de descomposición de 184 kJ·mol⁻¹. [6]
• Para la quercetina, una endoterma intensa de DSC (máximo a 303 °C) a menudo se atribuye erróneamente a la fusión, mientras que los datos de TGA indican descomposición a 230 °C superpuesta con la pérdida de masa. [9]
• Para la curcumina bajo nitrógeno, se observa una descomposición en múltiples etapas que comienza a 240 °C, con un 37% de residuo restante a 600 °C. [18]

2.3 Estabilidad Amorfa y Cristalina

Las formulaciones amorfas pueden mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad, pero pueden alterar el comportamiento térmico y la estabilidad al aumentar la movilidad molecular en relación con las formas cristalinas, lo que convierte a la temperatura de transición vítrea (Tg) en un parámetro de estabilidad crítico. [15, 16]

• Las dispersiones sólidas amorfas (ASDs) de fisetina preparadas mecanoquímicamente muestran valores de Tg medibles en los segundos escaneos de calentamiento y demuestran cambios composicionales en la Tg consistentes con la miscibilidad. [15]
• Para las nanoesponjas de resveratrol y oxiresveratrol, la endoterma de fusión del resveratrol desaparece en las formulaciones de nanoesponja, lo que se atribuye a la encapsulación y amorfización. [16]
• Para la quercetina, la interpretación combinada de DSC/TGA sugiere descomposición y relajación estructural/ablandamiento en el rango de 150–350 °C. [9]

3. Modelos y Parámetros de Cinética de Degradación

Las fuentes incluidas emplean varios modelos cinéticos (p. ej., primer orden, pseudo-primer orden, sigmoideo) y tratamientos de dependencia de la temperatura (p. ej., comportamiento de Arrhenius) para caracterizar la degradación. [4, 7, 22]

3.1 Modelos de Orden de Reacción

Un enfoque estándar para la degradación en fase de solución utiliza el modelo de primer orden integrado. [4, 11, 12]

• Para la degradación de NRCl en soluciones acuosas, se informa una cinética de pseudo-primer orden. [4, 23]
• Los marcadores de extractos de plantas secados por atomización demuestran órdenes de reacción variables, incluidos modelos de orden cero y segundo orden para compuestos específicos. [20]

3.2 Tratamientos de Arrhenius y Eyring

Las dependencias de la degradación respecto a la temperatura se modelan a menudo utilizando expresiones de tipo Arrhenius. [4, 10, 12]

• Para el NRCl, las energías de activación oscilan entre 75.4 y 82.8 kJ·mol⁻¹, influyendo el pH en estos valores. [4]
• El trans-resveratrol exhibe una energía de activación de 84.7 kJ·mol⁻¹ a pH 7.4. [12]
• La curcumina en diversos medios muestra energías de activación entre 9.75–16.46 kcal·mol⁻¹. [11]

3.3 Métodos Isoconversionales y Libres de Modelo

Los métodos isoconversionales (p. ej., KAS, FWO, Friedman) se utilizan para identificar la descomposición en múltiples etapas y los cambios de mecanismo. [8, 18, 25]

• Para la rutina y los ésteres de rutina de ácidos grasos, las energías de activación varían con el grado de conversión. [8]
• Los clatratos de resveratrol–β-ciclodextrina muestran aumentos en la energía de activación con el grado de transformación. [25]

3.4 Degradación Termomecánica y Oxidativa Acoplada

Los procesos de fabricación de alto cizallamiento acoplan el estrés mecánico con el calentamiento local y la oxidación, promoviendo vías de degradación. [13, 14, 17]

• La homogeneización de alto cizallamiento aumenta significativamente las temperaturas de salida con la velocidad de rotación y provoca una degradación severa del ácido ascórbico debido a la elevada temperatura y la oxidación. [13]
• Los mecanismos de homogeneización de alta presión —como el cizallamiento en la válvula, la cavitación y la turbulencia— inducen estrés oxidativo y mecánico. [14]
• El acoplamiento oxidativo acelera la degradación de la quercetina en entornos de alta temperatura y alto contenido de oxígeno. [26]

4. Revisión por Clase de Compuesto

La siguiente síntesis enfatiza los parámetros cinéticos y termodinámicos clave relevantes para los modelos de fabricación, como las energías de activación, las constantes de velocidad, las vidas medias, los inicios de descomposición y las limitaciones relacionadas con la transición vítrea o la fusión. [4, 11, 12, 15, 24]

4.1 Precursores de NAD⁺

• La estabilidad de los precursores de NAD⁺ se ve significativamente afectada por la susceptibilidad a la hidrólisis, la sensibilidad a las transiciones térmicas y la oxidación impulsada por el oxígeno. [4, 5]
• La cinética de degradación de NRCl exhibe un comportamiento de pseudo-primer orden, con energías de activación que van de 75.4 a 82.8 kJ·mol⁻¹, fuertemente influenciadas por el pH. [4]
• En estado sólido, el NRCl tiene una ventana de procesamiento térmico estrecha, ocurriendo una degradación rápida por encima de su punto de fusión de 120.7 ± 0.3 °C. [4]
• El NRH muestra una rápida degradación bajo condiciones ácidas y en presencia de oxígeno, lo que subraya su inestabilidad debido a su enlace N-glucosídico. [5]
• El NMN se descompone a temperaturas superiores a 160 °C y exhibe patrones de degradación sensibles al pH y a la temperatura en soluciones acuosas. [6, 27, 28]

Vía de Degradación del NMN

La vía principal de degradación del NMN se describe como la hidrólisis del enlace fosfodiéster produciendo nicotinamida y ribosa-5-fosfato, con dependencias de pH descritas como hidrólisis catalizada por ácido por debajo de pH 4.5 y escisión mediada por base por encima de pH 7.5. [28]

Estilbenoides

Los estilbenoides incluyen el resveratrol y compuestos relacionados que muestran una fuerte degradación dependiente del pH y del oxígeno. Su estabilidad en formulaciones reales puede desviarse de la extrapolación de Arrhenius debido a efectos de matriz y múltiples vías. [7, 12, 29]

In sistemas acuosos, se informa que el trans-resveratrol es estable a pH ácido, pero su degradación aumenta exponencialmente por encima de pH 6.8. La vida media disminuye de 329 días a pH 1.2 a 3.3 minutos a pH 10. [12]

A pH 7.4, la degradación del trans-resveratrol sigue una cinética de primer orden a través de las temperaturas investigadas, con una energía de activación de 84.7 kJ·mol^-1. [12]

Los mecanismos de degradación varían con el pH. En condiciones ácidas, los grupos hidroxilo están protegidos de la oxidación radical por H₃O⁺, mientras que en ambientes alcalinos, los iones fenato aumentan la susceptibilidad a la oxidación, promoviendo la formación de radicales fenoxilo. Además, el oxígeno en el medio acelera las reacciones radicales que conducen a la degradación. [12]

Los experimentos de estabilidad térmica en solución acuosa (19 mg·L^-1) no muestran cambios espectrales significativos después de 30 minutos a temperaturas de hasta 70 °C. Sin embargo, las temperaturas elevadas resultan en una disminución de la absorbancia a 304 nm y en el rango de 270–350 nm, lo que indica una degradación inducida térmicamente. [30]

La interpretación mecánica de los experimentos hidrotermales propone la división oxidativa del doble enlace y la formación de productos de degradación, incluidos hidroxialdehídos, alcoholes e hidroxiácidos. El análisis FTIR reveló bandas consistentes con la formación de aldehídos y ácidos carboxílicos a 100–120 °C. [30]

En matrices de comprimidos, la degradación del resveratrol sigue una cinética monoexponencial de primer orden con valores de k de 0.07140, 0.1937 y 0.231 meses^-1 a 25, 30 y 40 °C, respectivamente. Sin embargo, la relación ln(k) vs 1/T es no lineal y se clasifica como super-Arrhenius, lo que sugiere reacciones adicionales, múltiples vías o efectos de matriz a temperaturas más altas. [7]

La investigación indica que las pruebas aceleradas pueden sobreestimar la degradación, y los autores recomiendan métodos alternativos para determinar la cinética de degradación. [7]

Para los fenólicos tipo estilbeno en sistemas secos, los tratamientos térmicos como la esterilización por vapor a 121 °C durante 20 minutos causan pérdidas medibles (p. ej., una disminución del 20.98% en la pinosilvina por área de pico), y el secado en horno a 105 °C durante 24 horas conduce a disminuciones de más del 50% para varios fenólicos. Sin embargo, el TGA indica temperaturas de inicio de descomposición por encima de ~200 °C para los sistemas de pinosilvina. [31]

Flavonoides

Los flavonoides exhiben una degradación por múltiples vías que es sensible al pH, la temperatura, el oxígeno y las interacciones de la formulación, como la unión a proteínas. Su comportamiento térmico en DSC/TGA puede involucrar descomposición y ablandamiento superpuestos. [9, 22, 24]

Los estudios muestran que aumentar el pH del medio de 6.0 a 7.5 acelera la degradación, experimentando la fisetina y la quercetina aumentos de 24 y 12 veces en sus respectivas constantes de velocidad de degradación. Además, elevar la temperatura por encima de 37 °C aumenta aún más las constantes de velocidad. [24]

• Para la fisetina: k aumentó de 8.30×10^-3 a 0.202 h^-1 al elevar el pH, y a 0.490 h^-1 a 65 °C.
• Para la quercetina: k aumentó de 2.81×10^-2 a 0.375 h^-1 con el pH y subió a 1.42 h^-1 a 65 °C. [24]

Los co-ingredientes proteicos pueden mitigar la degradación, como indican los valores de k disminuidos en su presencia. Por ejemplo, la k de la fisetina disminuyó de 3.58×10^-2 a 1.76×10^-2 h^-1, y la k de la quercetina disminuyó de 7.99×10^-2 a 3.80×10^-2 h^-1. La estabilización se atribuye a interacciones hidrofóbicas y enlaces de hidrógeno, causando el SDS la desestabilización. Se necesitan más estudios para cuantificar las contribuciones de los enlaces de hidrógeno. [24]

Para la quercetina a 90 °C cerca de la neutralidad, se observan fuertes efectos de pH. La constante de velocidad de degradación aumenta aproximadamente cinco veces de pH 6.5 a 7.5, produciendo productos de oxidación intermedios como la quercetina quinona, con ácido protocatecuico (PCA) y ácido floroglucinol carboxílico (PGCA) como productos finales. [22]

Los sistemas de alta temperatura (150 °C) aceleran la degradación, con constantes de velocidad reportadas de 0.253 h^-1 bajo nitrógeno, 0.868 h^-1 en oxígeno y 7.17 h^-1 en oxígeno con colesterol. La pérdida de quercetina aumenta del 7.9% a los 10 minutos en nitrógeno al 20.4% en oxígeno, y disminuye aún más al 10.9% restante con colesterol más oxígeno. [26]

El análisis térmico muestra que la quercetina tiene un pequeño pico endotérmico a 90–135 °C (asociado con una pérdida de masa menor) y comienza a descomponerse a 230 °C. Una endoterma prominente de DSC a 303 °C se superpone con la descomposición, limitando el enlace de hidrógeno el comportamiento similar a la fusión y facilitando la descomposición. [9]

Para la rutina (un glucósido de quercetina) y sus ésteres de ácidos grasos, el TGA indica que la rutina es térmicamente estable hasta 240 °C, mientras que los ésteres exhiben temperaturas de degradación inicial más bajas y una mayor pérdida de masa durante las etapas principales de degradación. Las energías de activación oscilan entre 65 y 246 kJ·mol^-1 dependiendo del grado de conversión. [8]

Sistemas de Transporte Derivados de Ciclodextrina

Los sistemas de transporte derivados de ciclodextrina proporcionan otra estrategia: los clatratos de resveratrol–β-ciclodextrina muestran eventos térmicos que incluyen la liberación de agua cerca de 50 °C y eventos de degradación a mayor temperatura, y las energías libres de unión (p. ej., −86 kJ·mol⁻¹ por MM/PBSA) cuantifican fuertes interacciones de inclusión. [25]

Encapsulación en Nanoesponjas

La encapsulación en nanoesponjas del resveratrol elimina su endoterma de fusión por DSC y proporciona fotoprotección: el resveratrol libre muestra un 59.7% de degradación en 15 min bajo exposición UV, mientras que las nanoesponjas de resveratrol proporcionan una protección aproximadamente dos veces mayor, consistente con que la encapsulación evita la exposición directa a los rayos UV. [16]

Dispersiones Sólidas Amorfas

Las dispersiones sólidas amorfas pueden diseñarse mediante molienda mecanoquímica, y se identifica explícitamente el enlace de hidrógeno entre la fisetina y los grupos éster de Eudragit®, lo que proporciona una base mecánica para la miscibilidad y la Tg alterada que puede estabilizar contra cambios dependientes de la cristalización en el comportamiento de disolución. [15]

Selección de Excipientes y Transportadores

La selección de excipientes puede alterar los mecanismos cinéticos y los resultados de estabilidad, como se informa en los sistemas de extractos de plantas secados por atomización, donde el orden de reacción y los tiempos de fracción descompuesta difieren según las mezclas de excipientes, lo que indica una cinética de degradación dependiente del excipiente. [20]

Los co-ingredientes proteicos pueden estabilizar los flavonoides a través de interacciones hidrofóbicas, reduciendo los valores de k para la fisetina y la quercetina, y la interrupción de estas interacciones por parte del SDS respalda la interpretación de que la unión hidrofóbica es un mecanismo estabilizador clave. [24]

Controles de Ingeniería de Procesos

Los controles de proceso que reducen la exposición térmica y el contacto con el oxígeno están directamente respaldados por múltiples conjuntos de datos. [5, 18]

Para el NRCl, la evidencia de DSC/qNMR indica que exceder la región de inicio de fusión (~120–130 °C) puede producir una degradación extremadamente rápida, lo que respalda límites superiores estrictos de temperatura y tiempo de residencia en operaciones de estado sólido con calentamiento. [4]

Para el NRH, la diferencia entre la vida media en aire y en N₂ a 25 °C implica que la inertización y la exclusión de oxígeno pueden ser materiales, y los autores informan que las muestras bajo una manta de N₂ a 4 °C no muestran degradación detectable después de 60 días, mientras que las muestras a 4 °C en aire muestran un ~10% de degradación. [5]

Para la homogeneización de alto cizallamiento, la observación directa de que el aumento de las rpm incrementa la temperatura de salida y se asocia con una mayor pérdida de ácido ascórbico sensible a la oxidación respalda las medidas de ingeniería que limitan el calentamiento impulsado por el cizallamiento (p. ej., camisas de enfriamiento, tiempos de mezcla más cortos, adición por etapas). [13]

Para el secado por atomización, la afirmación de que la exposición al oxígeno y al calor disminuye los (poli)fenoles y que las altas temperaturas pueden ser perjudiciales para los fenólicos termolábiles respalda opciones como la reducción de la temperatura de salida cuando sea factible y el uso de la encapsulación para reducir la sensibilidad al calor y la oxidación. [3]

Antioxidantes y Gestión del Oxígeno

Las estrategias de antioxidantes y gestión de oxígeno están respaldadas mecánicamente en los conjuntos de datos de polifenoles. [12, 22]

Para la quercetina a 90 °C, los antioxidantes como la cisteína reducen la k, produciendo 200 μmol·L⁻¹ de cisteína una reducción de la k de ~43% en comparación con el control, y la interpretación mecánica considera la estabilización de la quercetina quinona y los efectos de extinción de radicales. [22]

Para el trans-resveratrol, se informa explícitamente que el oxígeno promueve reacciones radicales que conducen a la degradación, lo que respalda atmósferas de procesamiento inertes o barreras de oxígeno donde sea factible para el procesamiento acuoso alcalino/neutro. [12]

En sistemas liposomales, se informa que el resveratrol limita la oxidación del estigmasterol al neutralizar los radicales libres y se integra en las bicapas lipídicas aumentando la rigidez, reduciendo la permeabilidad al oxígeno y a los agentes oxidantes, mejorando así la estabilidad térmica y oxidativa del sistema. [35]

Discusión

A lo largo de la base de evidencia sintetizada aquí, el patrón cuantitativo más fuerte es que el microambiente químico (pH, oxígeno, presencia de agua) puede dominar los resultados de estabilidad incluso a temperaturas modestas, y que varios bioactivos exhiben discontinuidades de estabilidad marcadas en umbrales de transición térmica específicos. [4, 5, 12]

Para los precursores de NAD⁺, el conjunto de datos de NRCl destaca un régimen dual: en solución acuosa, la hidrólisis de pseudo-primer orden puede modelarse con energías de activación de Arrhenius y un aumento de la velocidad de aproximadamente el doble por cada 10 °C, mientras que en el estado sólido una región estrecha alrededor de 120–130 °C corresponde a la fusión seguida inmediatamente por una rápida descomposición. [4]

Para el resveratrol, surge un riesgo de proceso dominante de la sensibilidad al pH: la vida media colapsa de duraciones prolongadas a pH ácido a minutos a pH alto, mientras que el oxígeno promueve reacciones radicales, lo que indica que las operaciones de alto cizallamiento que aumentan la transferencia de oxígeno y la alcalinidad local podrían ser desproporcionadamente dañinas incluso si la temperatura a granel se mantiene moderada. [12]

Para los flavonoides, la oxidación a través de intermediarios de quinona y los mecanismos de desprotonación dependientes del pH (quercetina) se combinan con la oxidación a alta temperatura y el acoplamiento de cadenas radicales (p. ej., oxígeno más colesterol), lo que sugiere que las formulaciones que contienen lípidos y la exposición al oxígeno pueden amplificar fuertemente las vías de pérdida oxidativa. [22, 26]

Para la curcumina, existe una tensión mecánica entre las narrativas impulsadas por la hidrólisis (en algunos trabajos de tampón gastrointestinal) y las narrativas impulsadas por la autooxidación (en trabajos centrados en micelas), pero ambas convergen en un fuerte efecto de pH y en el papel protector de los microambientes hidrofóbicos y la limitación de oxígeno. [11, 32]

A nivel de operación unitaria, los procesos de alto cizallamiento pueden actuar principalmente como aceleradores indirectos al generar calor y aumentar la susceptibilidad oxidativa; esto se demuestra directamente en la homogeneización de alto cizallamiento, donde la velocidad de rotación aumenta la temperatura de salida y coincide con la pérdida oxidativa del ácido ascórbico. [13]

La HPH/UHPH introducen una complejidad adicional porque la región de la válvula impone cizallamiento extremo, cavitación y turbulencia, y puede generar altas temperaturas locales, aunque los tiempos de residencia pueden ser muy cortos (p. ej., <0.2 s en descripciones de UHPH), lo que implica que los resultados químicos pueden depender de si la degradación está controlada por procesos radicales rápidos, pasos limitados por difusión o pasos de activación térmica más lentos. [14, 34]

Finalmente, varias fuentes destacan que el modelado de estabilidad debe validarse mecánicamente en la matriz relevante: los datos de comprimidos de resveratrol muestran un comportamiento no Arrhenius y efectos de matriz que limitan la extrapolación general de Arrhenius a partir de pruebas aceleradas, y los marcadores de extractos de plantas secados por atomización muestran órdenes cinéticos y tiempos de fracción descompuesta dependientes del excipiente. [7, 20]

Conclusiones

Los marcadores cuantitativos de transición termodinámica (DSC/TGA) y la cinética de degradación (k, t_1/2, E_a, energías de activación dependientes de la conversión) proporcionan una base relevante para el proceso para diseñar condiciones de fabricación que preserven la potencia de los compuestos de longevidad termolábiles y bioactivos relacionados. [4, 8, 9]

Para los precursores de NAD⁺, el NRCl exhibe una ventana de procesamiento térmico estrecha cerca de la fusión seguida de una rápida descomposición, mientras que la cinética acuosa muestra un comportamiento de pseudo-primer orden dependiente del pH con energías de activación de 75–83 kJ·mol⁻¹ que pueden parametrizar los modelos de exposición térmica. [4]

Para el resveratrol, el pH y el oxígeno son variables dominantes, colapsando la vida media de cientos de días a pH ácido a minutos a pH alto, y las matrices de formulación pueden producir un comportamiento no Arrhenius que complica la extrapolación de las pruebas aceleradas. [7, 12]

Para los flavonoides y curcuminoides, las vías de oxidación (intermediarios de quinona para la quercetina; autooxidación para la curcumina) motivan estrategias de control de oxígeno y encapsulación hidrofóbica, que se demuestra cuantitativamente que extienden la vida media en órdenes de magnitud en sistemas micelares y materialmente en emulsiones de Pickering producidas bajo mezcla de alto cizallamiento. [1, 10, 22, 32]

Para las operaciones unitarias de alto cizallamiento, la evidencia disponible muestra que el cizallamiento puede elevar la temperatura y promover la oxidación (mezcla de alto cizallamiento) y que los procesos de alta presión basados en válvulas generan cizallamiento extremo y cavitación con la presión, el número de pases y la temperatura de entrada como variables de estrés clave; estos conocimientos respaldan la implementación del mapeo tiempo–temperatura–cizallamiento y PAT utilizando analíticas indicadoras de estabilidad. [12–14]

Conflicto de Intereses

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses. [20]