Estabilidad termodinámica de compuestos de longevidad termolábiles en procesos de alto cizallamiento

Estabilidad termodinámica y cinética de degradación de compuestos de longevidad termolábiles bajo estrés de fabricación por alto cizallamiento

Autores y afiliaciones

A. Researcher* (autor para correspondencia), B. Engineer, C. Formulation Scientist

• Department of Pharmaceutical Sciences, Placeholder University
• Center for Process Engineering, Placeholder Institute
• Nutraceutical Manufacturing R&D, Placeholder Company

Abstract

Los compuestos asociados a la longevidad termolábiles y los bioactivos polifenólicos experimentan frecuentemente estreses térmicos, oxidativos, de pH y mecánicos acoplados durante la fabricación (p. ej., mezclado de alto cizallamiento, homogeneización a alta presión y secado por atomización), lo que puede acelerar la degradación química y reducir la potencia administrada. Por lo tanto, se requieren parámetros de estabilidad cuantitativos y relevantes para el proceso para definir espacios de diseño fabricables y orientar las estrategias de formulación protectoras. [1–3]

Los métodos de la presente síntesis se centran en la evidencia cuantitativa extraída de estudios que informan sobre:

• Transiciones termodinámicas/térmicas evaluadas por DSC y TGA (fusión, inicio de descomposición, transiciones vítreas y comportamiento de pérdida de masa por etapas).
• Cinética de degradación (modelos de pseudo-primer orden/primer orden, energías de activación de Arrhenius, dependencias del pH y medidas de tiempo hasta la fracción descompuesta) para precursores de NAD⁺ (NR/NRH/NMN), estilbenoides (sistemas relacionados con resveratrol), flavonoides (quercetin, fisetin, rutin/esters) y curcuminoides. [4–11]

Los resultados indican que varios compuestos representativos de longevidad exhiben ventanas de procesamiento térmico estrechas en estados físicos específicos. El nicotinamide riboside chloride (NRCl) exhibe un inicio de fusión a 120.7 ± 0.3 °C con una rápida descomposición posterior a la fusión (p. ej., 98% de degradación a 130 °C mediante qNMR), mientras que la degradación acuosa sigue una cinética de pseudo-primer orden con energías de activación de 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ dependiendo del pH. [4]

Para el trans-resveratrol, la cinética de degradación depende fuertemente del pH y de la temperatura (p. ej., la vida media disminuye de 329 días a pH 1.2 a 3.3 minutos a pH 10), y la extrapolación de pruebas aceleradas puede ser no-Arrhenius en matrices de comprimidos. [7, 12]

Las operaciones unitarias de alto cizallamiento pueden inducir calentamiento local y entornos oxidativos, como lo demuestra la homogeneización de alto cizallamiento que aumenta la temperatura de salida con la velocidad de rotación y coincide con una pérdida de 42.6% de ascorbic-acid a 20,000 rpm, y por mecanismos de homogeneización a alta presión que involucran cizallamiento de válvula, cavitación y turbulencia a >100 MPa. [13, 14]

Las conclusiones enfatizan la integración de datos de transición termodinámica (DSC/TGA/Tg) con modelos cinéticos (Arrhenius, no-Arrhenius y métodos isoconversionales) para producir mapas de tiempo–temperatura–cizallamiento y seleccionar racionalmente estrategias de mitigación, incluyendo encapsulación, dispersiones sólidas amorfas, sistemas de ciclodextrina/nanoesponja, control de oxígeno y minimización de cizallamiento/temperatura. [15–18]

Palabras clave

thermolabile bioactives; cinética de degradación; Arrhenius; DSC; TGA; homogeneización a alta presión; secado por atomización; precursores de NAD⁺

1. Introducción

Los compuestos relevantes para la longevidad se formulan cada vez más como nutracéuticos, alimentos funcionales y sistemas de administración avanzados, lo que motiva rutas de fabricación que exponen a los activos a estresores combinados que incluyen calentamiento, contacto con oxígeno, actividad de agua, excursiones de pH y un aporte intenso de energía mecánica. [3, 5, 14, 19]

Para las químicas de los precursores de NAD⁺, la estabilidad acuosa y en estado sólido es fundamental porque la reactividad puede ocurrir a través de la hidrólisis de motivos unidos por enlaces glycosidic o de fosfatos, y porque las temperaturas de procesamiento pueden cruzar umbrales de transición en estado sólido que preceden a una rápida descomposición. [4, 6]

Para los polifenoles y activos botánicos relacionados, las limitaciones de estabilidad incluyen la autooxidación, la epimerización y la oxidación enzimática a quinones, que son sensibles a la temperatura, el pH, los iones metálicos y la disponibilidad de oxígeno durante el procesamiento. [17]

Una implicación práctica es que el diseño de fabricación no puede depender únicamente de la temperatura nominal a granel; en su lugar, debe integrar:

• Indicadores termodinámicos como la transición vítrea, la fusión y el inicio de la descomposición.
• Modelos cinéticos que capturen la dependencia de la degradación respecto al tiempo, la temperatura, el pH, el oxígeno y (donde sea medible) el aporte de energía mecánica. [4, 9, 10, 14, 15]

Este artículo sintetiza evidencia cuantitativa sobre compuestos de longevidad representativos y bioactivos relacionados para los cuales las fuentes incluidas proporcionan transiciones termodinámicas explícitas y/o parámetros cinéticos, y vincula esos datos a perfiles de estrés de operaciones unitarias de alto cizallamiento, incluyendo mezclado de alto cizallamiento, homogeneización a alta presión/microfluidización, molienda mecanoquímica y secado por atomización. [1, 14, 15, 20]

2. Marco termodinámico

La estabilidad termodinámica en contextos de fabricación se evalúa operativamente utilizando eventos térmicos medibles (DSC/TGA) y descriptores de estado (p. ej., amorfo frente a cristalino; temperatura de transición vítrea) que indican cuándo un compuesto o formulación transita hacia estados con mayor movilidad molecular y, por lo tanto, mayores tasas de reacción o diferentes mecanismos. [4, 9, 15]

2.1 Energía libre de Gibbs y estabilidad de fase

Varias fuentes incluidas calculan explícitamente los cambios de energía libre de Gibbs para procesos de degradación o destrucción térmica, proporcionando una medida termodinámica de viabilidad bajo condiciones específicas. [8, 19]

• Para el NR borate, la espontaneidad de la degradación se evaluó mediante un cálculo de energía libre de Gibbs, con un ΔG informado de 2.43 kcal·mol⁻¹. [19]
• Para el rutin y fatty-acid rutin esters bajo condiciones pirolíticas, los valores de ΔG fueron positivos (84–245 kJ·mol⁻¹) junto con un ΔH positivo (60–242 kJ·mol⁻¹), lo que indica un perfil de pirólisis endotérmico y no espontáneo en el análisis informado. [8]

En términos de formalismo cinético, varias fuentes también aplican relaciones de estado de transición y energía libre para interpretar la activación de la hidrólisis en sistemas como el complex curcumin spiroborate. [21]

2.2 Transición vítrea, fusión e inicio de descomposición

DSC y TGA proporcionan marcadores complementarios de riesgo de proceso: los eventos de fusión o ablandamiento pueden aumentar bruscamente la difusión y permitir una conversión química rápida, y el inicio de la pérdida de masa en TGA puede indicar el comienzo de una descomposición irreversible incluso en el estado sólido aparente. [4, 9, 15]

• Para el NRCl, la DSC indica un inicio de fusión a 120.7 ± 0.3 °C y un pico de fusión a 125.2 ± 0.2 °C, seguido de un evento exotérmico agudo inmediato que alcanza su pico a 130.8 ± 0.3 °C. [4]
• Para el NMN, la descomposición comienza a 160 °C y se completa a los 165 °C, con un pico de DSC endotérmico a 162 °C y una entalpía de descomposición de 184 kJ·mol⁻¹. [6]
• Para el quercetin, un endoterma intenso de DSC (máximo a 303 °C) a menudo se atribuye erróneamente a la fusión, mientras que los datos de TGA indican descomposición a 230 °C superponiéndose con la pérdida de masa. [9]
• Para el curcumin bajo nitrógeno, se observa una descomposición en múltiples etapas que comienza a 240 °C, con un residuo del 37% restante a 600 °C. [18]

2.3 Estabilidad amorfa y cristalina

Las formulaciones amorfas pueden mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad, pero pueden alterar el comportamiento térmico y la estabilidad al aumentar la movilidad molecular en relación con las formas cristalinas, lo que convierte a la temperatura de transición vítrea (Tg) en un parámetro de estabilidad crítico. [15, 16]

• Las dispersiones sólidas amorfas (ASDs) de fisetin preparadas mecanoquímicamente muestran valores de Tg medibles en segundos escaneos de calentamiento y demuestran cambios composicionales en la Tg consistentes con la miscibilidad. [15]
• Para las nanoesponjas de resveratrol y oxyresveratrol, el endoterma de fusión del resveratrol desaparece en las formulaciones de nanoesponja, lo que se atribuye a la encapsulación y amorfización. [16]
• Para el quercetin, la interpretación combinada de DSC/TGA sugiere descomposición y relajación/ablandamiento estructural en el rango de 150–350 °C. [9]

3. Modelos y parámetros de cinética de degradación

Las fuentes incluidas emplean varios modelos cinéticos (p. ej., primer orden, pseudo-primer orden, sigmoidal) y tratamientos de dependencia de la temperatura (p. ej., comportamiento de Arrhenius) para caracterizar la degradación. [4, 7, 22]

3.1 Modelos de orden de reacción

Un enfoque estándar para la degradación en fase de solución utiliza el modelo de primer orden integrado. [4, 11, 12]

• Para la degradación de NRCl en soluciones acuosas, se informa una cinética de pseudo-primer orden. [4, 23]
• Los marcadores de extractos de plantas secados por atomización demuestran órdenes de reacción variables, incluidos modelos de orden cero y segundo orden para compuestos específicos. [20]

3.2 Tratamientos de Arrhenius y Eyring

Las dependencias de la degradación respecto a la temperatura se modelan a menudo utilizando expresiones de tipo Arrhenius. [4, 10, 12]

• Para el NRCl, las energías de activación oscilan entre 75.4 y 82.8 kJ·mol⁻¹, influyendo el pH en estos valores. [4]
• El trans-resveratrol exhibe una energía de activación de 84.7 kJ·mol⁻¹ a pH 7.4. [12]
• El curcumin en diversos medios muestra energías de activación entre 9.75–16.46 kcal·mol⁻¹. [11]

3.3 Métodos isoconversionales y libres de modelo

Se utilizan métodos isoconversionales (p. ej., KAS, FWO, Friedman) para identificar la descomposición en múltiples pasos y los cambios de mecanismo. [8, 18, 25]

• Para el rutin y los fatty-acid rutin esters, las energías de activación varían con el grado de conversión. [8]
• Los clatratos de resveratrol–β-cyclodextrin muestran aumentos en la energía de activación con el grado de transformación. [25]

3.4 Degradación termo-mecánica y oxidativa acoplada

Los procesos de fabricación de alto cizallamiento acoplan el estrés mecánico con el calentamiento local y la oxidación, promoviendo rutas de degradación. [13, 14, 17]

• La homogeneización de alto cizallamiento aumenta significativamente las temperaturas de salida con la velocidad de rotación y causa una degradación severa de ascorbic-acid debido a la temperatura elevada y la oxidación. [13]
• Los mecanismos de homogeneización a alta presión —como el cizallamiento de válvula, la cavitación y la turbulencia— inducen estrés oxidativo y mecánico. [14]
• El acoplamiento oxidativo acelera la degradación de quercetin en entornos de alta temperatura y alto contenido de oxígeno. [26]

4. Revisión por clase de compuesto

La siguiente síntesis enfatiza los parámetros cinéticos y termodinámicos clave relevantes para los modelos de fabricación, como las energías de activación, las constantes de velocidad, las vidas medias, los inicios de descomposición y las limitaciones relacionadas con la transición vítrea o la fusión. [4, 11, 12, 15, 24]

4.1 Precursores de NAD⁺

• La estabilidad de los precursores de NAD⁺ se ve significativamente afectada por la susceptibilidad a la hidrólisis, la sensibilidad a las transiciones térmicas y la oxidación impulsada por el oxígeno. [4, 5]
• La cinética de degradación del NRCl exhibe un comportamiento de pseudo-primer orden, con energías de activación que van de 75.4 a 82.8 kJ·mol⁻¹, fuertemente influenciadas por el pH. [4]
• En estado sólido, el NRCl tiene una ventana de procesamiento térmico estrecha, ocurriendo una degradación rápida por encima de su punto de fusión de 120.7 ± 0.3 °C. [4]
• El NRH muestra una degradación rápida bajo condiciones ácidas y en presencia de oxígeno, destacando su inestabilidad debido a su enlace N-glycosidic. [5]
• El NMN se descompone a temperaturas superiores a 160 °C y exhibe patrones de degradación sensibles al pH y a la temperatura en soluciones acuosas. [6, 27, 28]

Ruta de degradación de NMN

La ruta principal de degradación de NMN se describe como la hidrólisis del enlace fosfodiéster que produce nicotinamide y ribose-5-phosphate, con dependencias de pH descritas como hidrólisis catalizada por ácido por debajo de pH 4.5 y escisión mediada por base por encima de pH 7.5. [28]

Estilbenoides

Los estilbenoides incluyen el resveratrol y compuestos relacionados que muestran una fuerte degradación dependiente del pH y del oxígeno. Su estabilidad en formulaciones reales puede desviarse de la extrapolación de Arrhenius debido a efectos de matriz y múltiples rutas. [7, 12, 29]

En sistemas acuosos, se informa que el trans-resveratrol es estable a pH ácido, pero su degradación aumenta exponencialmente por encima de pH 6.8. La vida media disminuye de 329 días a pH 1.2 a 3.3 minutos a pH 10. [12]

A pH 7.4, la degradación del trans-resveratrol sigue una cinética de primer orden a través de las temperaturas investigadas, con una energía de activación de 84.7 kJ·mol^-1. [12]

Los mecanismos de degradación varían con el pH. En condiciones ácidas, los grupos hidroxilo están protegidos de la oxidación radical por H₃O⁺, mientras que en ambientes alcalinos, los iones fenato aumentan la susceptibilidad a la oxidación, promoviendo la formación de radicales fenoxilo. Además, el oxígeno en el medio acelera las reacciones radicales que conducen a la degradación. [12]

Los experimentos de estabilidad térmica en solución acuse (19 mg·L^-1) no muestran cambios espectrales significativos después de 30 minutos a temperaturas de hasta 70 °C. Sin embargo, las temperaturas elevadas resultan en una disminución de la absorbancia a 304 nm y en el rango de 270–350 nm, lo que indica una degradación inducida térmicamente. [30]

La interpretación mecanística de los experimentos hidrotérmicos propone la división oxidativa del doble enlace y la formación de productos de degradación, incluidos hydroxy aldehydes, alcoholes y ácidos hidroxílicos. El análisis FTIR reveló bandas consistentes con la formación de aldehídos y ácidos carboxílicos a 100–120 °C. [30]

En matrices de comprimidos, la degradación de resveratrol sigue una cinética monoexponencial de primer orden con valores de k de 0.07140, 0.1937 y 0.231 meses^-1 a 25, 30 y 40 °C, respectivamente. Sin embargo, la relación ln(k) vs 1/T no es lineal y se clasifica como super-Arrhenius, lo que sugiere reacciones adicionales, múltiples rutas o efectos de matriz a temperaturas más altas. [7]

La investigación indica que las pruebas aceleradas pueden sobreestimar la degradación, y los autores recomiendan métodos alternativos para determinar la cinética de degradación. [7]

Para los fenólicos de tipo estilbeno en sistemas secos, los tratamientos térmicos como la esterilización por vapor a 121 °C durante 20 minutos causan pérdidas medibles (p. ej., disminución del 20.98% en pinosylvin por área de pico), y el secado en horno a 105 °C durante 24 horas conduce a disminuciones de más del 50% para varios fenólicos. Sin embargo, la TGA indica temperaturas de inicio de descomposición superiores a ~200 °C para los sistemas de pinosylvin. [31]

Flavonoides

Los flavonoides exhiben una degradación por múltiples rutas que es sensible al pH, la temperatura, el oxígeno y las interacciones de formulación, como la unión a proteínas. Su comportamiento térmico en DSC/TGA puede involucrar la superposición de la descomposición y el ablandamiento. [9, 22, 24]

Los estudios muestran que aumentar el pH del medio de 6.0 a 7.5 acelera la degradación, experimentando fisetin y quercetin aumentos de 24 y 12 veces en sus respectivas constantes de velocidad de degradación. Además, elevar la temperatura por encima de 37 °C aumenta aún más las constantes de velocidad. [24]

• Para fisetin: k aumentó de 8.30×10^-3 a 0.202 h^-1 a medida que se elevaba el pH, y a 0.490 h^-1 a 65 °C.
• Para quercetin: k aumentó de 2.81×10^-2 a 0.375 h^-1 con el pH y subió a 1.42 h^-1 a 65 °C. [24]

Los co-ingredientes proteicos pueden mitigar la degradación, como indican los valores disminuidos de k en su presencia. Por ejemplo, la k de fisetin disminuyó de 3.58×10^-2 a 1.76×10^-2 h^-1, y la k de quercetin disminuyó de 7.99×10^-2 a 3.80×10^-2 h^-1. La estabilización se atribuye a interacciones hidrofóbicas y enlaces de hidrógeno, causando el SDS la desestabilización. Se necesitan más estudios para cuantificar las contribuciones de los enlaces de hidrógeno. [24]

Para quercetin a 90 °C cerca de la neutralidad, se observan fuertes efectos de pH. La constante de velocidad de degradación aumenta aproximadamente cinco veces de pH 6.5 a 7.5, produciendo productos de oxidación intermedios como quercetin quinone, con protocatechuic acid (PCA) y phloroglucinol carboxylic acid (PGCA) como productos finales. [22]

Los sistemas de alta temperatura (150 °C) aceleran la degradación, con constantes de velocidad informadas de 0.253 h^-1 bajo nitrógeno, 0.868 h^-1 en oxígeno y 7.17 h^-1 en oxígeno con cholesterol. La pérdida de quercetin aumenta del 7.9% a los 10 minutos en nitrógeno al 20.4% en oxígeno, y disminuye aún más al 10.9% restante con cholesterol más oxígeno. [26]

El análisis térmico muestra que el quercetin tiene un pequeño pico endotérmico a 90–135 °C (asociado con una pérdida de masa menor) y comienza a descomponerse a 230 °C. Un endoterma prominente de DSC a 303 °C se superpone con la descomposición, restringiendo los enlaces de hidrógeno el comportamiento similar a la fusión y facilitando la descomposición. [9]

Para rutin (un glucósido de quercetin) y sus fatty acid esters, la TGA indica que el rutin es térmicamente estable hasta 240 °C, mientras que los esters exhiben temperaturas de degradación inicial más bajas y una mayor pérdida de masa durante las etapas principales de degradación. Las energías de activación oscilan entre 65 y 246 kJ·mol^-1 dependiendo del grado de conversión. [8]

Sistemas portadores derivados de ciclodextrina

Los sistemas portadores derivados de ciclodextrina proporcionan otra estrategia: los clatratos de resveratrol–β-cyclodextrin muestran eventos térmicos que incluyen la liberación de agua cerca de 50 °C y eventos de degradación a temperaturas más altas, y las energías libres de unión (p. ej., −86 kJ·mol⁻¹ mediante MM/PBSA) cuantifican interacciones de inclusión fuertes. [25]

Encapsulación en nanoesponjas

La encapsulación en nanoesponjas de resveratrol elimina su endoterma de fusión en DSC y proporciona fotoprotección: el resveratrol libre muestra un 59.7% de degradación en 15 min bajo exposición UV, mientras que las nanoesponjas de resveratrol proporcionan aproximadamente el doble de protección, lo que es consistente con que la encapsulación evite la exposición directa a los UV. [16]

Dispersiones sólidas amorfas

Las dispersiones sólidas amorfas pueden diseñarse mediante molienda mecanoquímica, y se identifica explícitamente el enlace de hidrógeno entre fisetin y los grupos éster de Eudragit®, lo que proporciona una base mecanística para la miscibilidad y la Tg alterada que puede estabilizar contra los cambios en el comportamiento de disolución dependientes de la cristalización. [15]

Selección de excipientes y portadores

La selección de excipientes puede alterar los mecanismos cinéticos y los resultados de estabilidad, como se informa en los sistemas de extractos de plantas secados por atomización, donde el orden de reacción y los tiempos de fracción descompuesta difieren según las mezclas de excipientes, lo que indica una cinética de degradación dependiente del excipiente. [20]

Los co-ingredientes proteicos pueden estabilizar los flavonoides a través de interacciones hidrofóbicas, reduciendo los valores de k para fisetin y quercetin, y la ruptura de estas interacciones por parte del SDS respalda la interpretación de que la unión hidrofóbica es un mecanismo estabilizador clave. [24]

Controles de ingeniería de procesos

Los controles de procesos que reducen la exposición térmica y el contacto con el oxígeno están respaldados directamente por múltiples conjuntos de datos. [5, 18]

Para el NRCl, la evidencia de DSC/qNMR indica que superar la región de inicio de fusión (~120–130 °C) puede producir una degradación extremadamente rápida, lo que respalda límites superiores estrictos para la temperatura y el tiempo de residencia en operaciones de estado sólido con calentamiento. [4]

Para el NRH, la diferencia entre la vida media en aire y en N₂ a 25 °C implica que la inertización y la exclusión de oxígeno pueden ser materiales, y los autores informan que las muestras bajo un manto de N₂ a 4 °C no muestran degradación detectable después de 60 días, mientras que las muestras a 4 °C en aire muestran ~10% de degradación. [5]

Para la homogeneización de alto cizallamiento, la observación directa de que aumentar las rpm aumenta la temperatura de salida y se asocia con una mayor pérdida del ascorbic-acid sensible a la oxidación respalda las medidas de ingeniería que limitan el calentamiento impulsado por el cizallamiento (p. ej., camisas de refrigeración, tiempos de mezclado más cortos, adición por etapas). [13]

Para el secado por atomización, la afirmación de que la exposición al oxígeno y al calor disminuye los (poli)fenoles y que las altas temperaturas pueden ser perjudiciales para los fenólicos termolábiles respalda opciones como reducir la temperatura de salida cuando sea factible y utilizar la encapsulación para reducir la sensibilidad a la oxidación y al calor. [3]

Antioxidantes y gestión de oxígeno

Las estrategias de antioxidantes y gestión de oxígeno están respaldadas mecanísticamente en los conjuntos de datos de polifenoles. [12, 22]

Para quercetin a 90 °C, los antioxidantes como la cysteine reducen k, produciendo 200 μmol·L⁻¹ de cysteine una reducción de k de ~43% en comparación con el control, y la interpretación mecanística considera la estabilización de quercetin quinone y los efectos de extinción de radicales. [22]

Para el trans-resveratrol, se informa explícitamente que el oxígeno promueve reacciones radicales que conducen a la degradación, lo que respalda las atmósferas de procesamiento inertes o las barreras de oxígeno donde sea factible para el procesamiento acuoso alcalino/neutro. [12]

En sistemas liposomales, se informa que el resveratrol limita la oxidación de stigmasterol al neutralizar los radicales libres y al integrarse en las bicapas lipídicas aumentando la rigidez, reduciendo la permeabilidad al oxígeno y a los agentes oxidantes, mejorando así la estabilidad térmica y oxidativa del sistema. [35]

Discusión

A través de la base de evidencia sintetizada aquí, el patrón cuantitativo más sólido es que el microambiente químico (pH, oxígeno, presencia de agua) puede dominar los resultados de estabilidad incluso a temperaturas modestas, y que varios bioactivos exhiben discontinuidades agudas de estabilidad en umbrales de transición térmica específicos. [4, 5, 12]

Para los precursores de NAD⁺, el conjunto de datos de NRCl destaca un régimen dual: en solución acuosa, la hidrólisis de pseudo-primer orden puede modelarse con energías de activación de Arrhenius y un aumento de la tasa de aproximadamente el doble por cada 10 °C, mientras que en el estado sólido una región estrecha alrededor de 120–130 °C corresponde a la fusión seguida inmediatamente de una rápida descomposición. [4]

Para el resveratrol, surge un riesgo de proceso dominante a partir de la sensibilidad al pH: la vida media colapsa de duraciones prolongadas a pH ácido a minutos a pH alto, mientras que el oxígeno promueve reacciones radicales, lo que indica que las operaciones de alto cizallamiento que aumentan la transferencia de oxígeno y la alcalinidad local podrían ser desproporcionadamente perjudiciales incluso si la temperatura a granel sigue siendo moderada. [12]

Para los flavonoides, la oxidación a través de intermedios de quinone y los mecanismos de desprotonación dependientes del pH (quercetin) se combinan con la oxidación a alta temperatura y el acoplamiento de cadenas de radicales (p. ej., oxígeno más cholesterol), lo que sugiere que las formulaciones que contienen lípidos y la exposición al oxígeno pueden amplificar fuertemente las rutas de pérdida oxidativa. [22, 26]

Para el curcumin, existe una tensión mecanística entre las narrativas impulsadas por la hidrólisis (en algunos trabajos de buffer gastrointestinal) y las narrativas impulsadas por la autooxidación (en trabajos centrados en micelas), pero ambas convergen en un fuerte efecto de pH y en el papel protector de los microambientes hidrofóbicos y la limitación de oxígeno. [11, 32]

A nivel de operación unitaria, los procesos de alto cizallamiento pueden actuar principalmente como aceleradores indirectos al generar calor y aumentar la susceptibilidad oxidativa; esto se demuestra directamente en la homogeneización de alto cizallamiento, donde la velocidad de rotación aumenta la temperatura de salida y coincide con la pérdida oxidativa de ascorbic-acid. [13]

HPH/UHPH introducen una complejidad adicional porque la región de la válvula impone cizallamiento extremo, cavitación y turbulencia, y puede generar temperaturas locales altas, aunque los tiempos de residencia pueden ser muy cortos (p. ej., <0.2 s en las descripciones de UHPH), lo que implica que los resultados químicos pueden depender de si la degradación está controlada por procesos de radicales rápidos, pasos limitados por la difusión o pasos de activación térmica más lentos. [14, 34]

Finalmente, varias fuentes destacan que el modelado de estabilidad debe validarse mecanísticamente en la matriz relevante: los datos de comprimidos de resveratrol muestran un comportamiento no-Arrhenius y efectos de matriz que limitan la extrapolación general de Arrhenius a partir de pruebas aceleradas, y los marcadores de extractos de plantas secados por atomización muestran órdenes cinéticos y tiempos de fracción descompuesta dependientes del excipiente. [7, 20]

Conclusiones

Los marcadores cuantitativos de transición termodinámica (DSC/TGA) y la cinética de degradación (k, t_1/2, E_a, energías de activación dependientes de la conversión) proporcionan una base relevante para el proceso para diseñar condiciones de fabricación que preserven la potencia de los compuestos de longevidad termolábiles y bioactivos relacionados. [4, 8, 9]

Para los precursores de NAD⁺, el NRCl exhibe una ventana de procesamiento térmico estrecha cerca de la fusión seguida de una rápida descomposición, mientras que la cinética acuosa muestra un comportamiento de pseudo-primer orden dependiente del pH con energías de activación de 75–83 kJ·mol⁻¹ que pueden parametrizar modelos de exposición térmica. [4]

Para el resveratrol, el pH y el oxígeno son variables dominantes, colapsando la vida media de cientos de días a pH ácido a minutos a pH alto, y las matrices de formulación pueden producir un comportamiento no-Arrhenius que complica la extrapolación de las pruebas aceleradas. [7, 12]

Para los flavonoides y curcuminoides, las rutas de oxidación (intermedios de quinone para quercetin; autooxidación para curcumin) motivan estrategias de control de oxígeno y encapsulación hidrofóbica, que se demuestra cuantitativamente que extienden la vida media en órdenes de magnitud en sistemas micelares y materialmente en emulsiones de Pickering producidas bajo mezclado de alto cizallamiento. [1, 10, 22, 32]

Para las operaciones unitarias de alto cizallamiento, la evidencia disponible muestra que el cizallamiento puede elevar la temperatura y promover la oxidación (mezclado de alto cizallamiento) y que los procesos de alta presión basados en válvulas generan cizallamiento extremo y cavitación, siendo la presión, el número de pasadas y la temperatura de entrada variables de estrés clave; estos conocimientos respaldan la implementación del mapeo de tiempo–temperatura–cizallamiento y PAT utilizando analíticas que indiquen estabilidad. [12–14]

Agradecimientos

Los autores agradecen a Placeholder Laboratory por las discusiones internas sobre analíticas indicadoras de estabilidad y mapeo de procesos. [12]

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses. [20]