Stabilitatea termodinamică a compușilor termolabili de longevitate în procesarea de tip high-shear

Stabilitatea termodinamică și cinetica degradării compușilor de longevitate termolabili sub stresul de fabricație prin forfecare înaltă

Autori și afilieri

A. Researcher* (autor corespondent), B. Engineer, C. Formulation Scientist

• Department of Pharmaceutical Sciences, Placeholder University
• Center for Process Engineering, Placeholder Institute
• Nutraceutical Manufacturing R&D, Placeholder Company

Rezumat

Compușii termolabili asociați longevității și substanțele bioactive polifenolice se confruntă frecvent cu stresuri termice, oxidative, de pH și mecanice cuplate în timpul fabricației (de exemplu, amestecarea prin forfecare înaltă, omogenizarea la înaltă presiune și spray drying), care pot accelera degradarea chimică și pot reduce potența livrată. Prin urmare, sunt necesari parametri de stabilitate cantitativi, relevanți pentru proces, pentru a defini spațiile de design manufacturabile și pentru a ghida strategiile de formulare protectoare. [1–3]

Metodele din prezenta sinteză se concentrează pe dovezi cantitative extrase din studii care raportează:

• Tranziții termodinamice/termice evaluate prin DSC și TGA (topire, debutul descompunerii, tranziții vitroase și comportamentul de pierdere a masei în etape)
• Cinetica degradării (modele de ordin pseudo-întâi/ordinul întâi, energii de activare Arrhenius, dependențe de pH și măsuri ale timpului până la fracția descompusă) pentru precursori NAD⁺ (NR/NRH/NMN), stilbenoide (sisteme corelate cu resveratrolul), flavonoide (quercetin, fisetin, rutin/esteri) și curcuminoide. [4–11]

Rezultatele indică faptul că mai mulți compuși reprezentativi de longevitate prezintă ferestre înguste de procesare termică în stări fizice specifice. Nicotinamide riboside chloride (NRCl) prezintă un debut al topirii la 120.7 ± 0.3 °C, cu o descompunere rapidă post-topire (de exemplu, degradare de 98% la 130 °C prin qNMR), în timp ce degradarea apoasă urmează o cinetică de ordin pseudo-întâi cu energii de activare de 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹, în funcție de pH. [4]

Pentru trans-resveratrol, cinetica degradării este puternic dependentă de pH și temperatură (de exemplu, timpul de înjumătățire scăzând de la 329 de zile la pH 1.2 la 3.3 minute la pH 10), iar extrapolarea testelor accelerate poate fi non-Arrhenius în matricile de tablete. [7, 12]

Operațiile unitare cu forfecare înaltă pot induce încălzire locală și medii oxidative, așa cum demonstrează omogenizarea prin forfecare înaltă care crește temperatura de ieșire odată cu viteza de rotație și coincide cu o pierdere de 42.6% de acid ascorbic la 20,000 rpm, precum și mecanismele de omogenizare la înaltă presiune care implică forfecarea valvei, cavitația și turbulența la >100 MPa. [13, 14]

Concluziile subliniază integrarea datelor de tranziție termodinamică (DSC/TGA/Tg) cu modele cinetice (Arrhenius, non-Arrhenius și metode isoconversionale) pentru a produce hărți timp–temperatură–forfecare și pentru a selecta rațional strategiile de atenuare, inclusiv încapsularea, dispersiile solide amorfe, sistemele ciclodextrină/nanosponge, controlul oxigenului și minimizarea forfecării/temperaturii. [15–18]

Cuvinte cheie

bioactive termolabile; cinetica degradării; Arrhenius; DSC; TGA; omogenizare la înaltă presiune; spray drying; precursori NAD⁺

1. Introducere

Compușii relevanți pentru longevitate sunt formulați din ce în ce mai mult ca nutraceutice, alimente funcționale și sisteme avansate de livrare, motivând rute de fabricație care expun substanțele active la stresori combinați, inclusiv încălzire, contact cu oxigenul, activitatea apei, variații de pH și aport intens de energie mecanică. [3, 5, 14, 19]

Pentru chimia precursorilor NAD⁺, stabilitatea în stare apoasă și solidă este centrală, deoarece reactivitatea poate apărea prin hidroliza motivelor glicozidice sau legate prin fosfat și deoarece temperaturile de procesare pot traversa pragurile de tranziție în stare solidă care preced descompunerea rapidă. [4, 6]

Pentru polifenoli și substanțele bioactive botanice înrudite, constrângerile de stabilitate includ autoxidarea, epimerizarea și oxidarea enzimatică la chinone, care sunt sensibile la temperatură, pH, ioni metalici și disponibilitatea oxigenului în timpul procesării. [17]

O implicație practică este că designul de fabricație nu se poate baza exclusiv pe temperatura nominală a masei; în schimb, acesta trebuie să integreze:

• Indicatori termodinamici, cum ar fi tranziția vitroasă, topirea și debutul descompunerii
• Modele cinetice care surprind dependența degradării de timp, temperatură, pH, oxigen și (acolo unde este măsurabil) aportul de energie mecanică. [4, 9, 10, 14, 15]

Această lucrare sintetizează dovezile cantitative privind compușii reprezentativi de longevitate și substanțele bioactive înrudite pentru care sursele incluse furnizează tranziții termodinamice explicite și/sau parametri cinetici și corelează aceste date cu profilurile de stres ale operațiilor unitare cu forfecare înaltă, inclusiv amestecarea prin forfecare înaltă, omogenizarea la înaltă presiune/microfluidizarea, măcinarea mecanochimică și spray drying. [1, 14, 15, 20]

2. Cadrul termodinamic

Stabilitatea termodinamică în contextele de fabricație este evaluată operațional folosind evenimente termice măsurabile (DSC/TGA) și descriptori de stare (de exemplu, amorf versus cristalin; temperatura de tranziție vitroasă) care indică momentul în care un compus sau o formulare trece în stări cu mobilitate moleculară mai mare și, prin urmare, rate de reacție mai mari sau mecanisme diferite. [4, 9, 15]

2.1 Energia liberă Gibbs și stabilitatea fazelor

Mai multe surse incluse calculează explicit modificările energiei libere Gibbs pentru procesele de degradare sau distrugere termică, oferind o măsură termodinamică a fezabilității în condiții specifice. [8, 19]

• Pentru NR borat, spontaneitatea degradării a fost evaluată printr-un calcul al energiei libere Gibbs, cu ΔG raportat ca 2.43 kcal·mol⁻¹. [19]
• Pentru rutin și esterii rutinului cu acizi grași în condiții pirolitice, valorile ΔG au fost pozitive (84–245 kJ·mol⁻¹) alături de ΔH pozitiv (60–242 kJ·mol⁻¹), indicând un profil de piroliză endoterm și nespontan în analiza raportată. [8]

În termeni de formalism cinetic, mai multe surse aplică, de asemenea, relații de stare de tranziție și energie liberă pentru a interpreta activarea hidrolizei în sisteme precum complexul spiroborat de curcumin. [21]

2.2 Tranziția vitroasă, topirea și debutul descompunerii

DSC și TGA oferă markeri complementari ai riscului de proces: evenimentele de topire sau înmuiere pot crește brusc difuzia și pot permite conversia chimică rapidă, iar debutul pierderii de masă în TGA poate indica începutul descompunerii ireversibile chiar și în starea aparent solidă. [4, 9, 15]

• Pentru NRCl, DSC indică un debut al topirii la 120.7 ± 0.3 °C și un vârf de topire la 125.2 ± 0.2 °C, urmat de un eveniment exoterm ascuțit imediat, cu vârful la 130.8 ± 0.3 °C. [4]
• Pentru NMN, descompunerea începe la 160 °C și se finalizează la 165 °C, cu un vârf DSC endoterm la 162 °C și entalpia de descompunere de 184 kJ·mol⁻¹. [6]
• Pentru quercetin, un endoterm DSC intens (maxim la 303 °C) este adesea atribuit eronat topirii, în timp ce datele TGA indică descompunerea la 230 °C, suprapunându-se cu pierderea de masă. [9]
• Pentru curcumin sub azot, se observă o descompunere în mai multe etape începând de la 240 °C, cu 37% reziduu rămas la 600 °C. [18]

2.3 Stabilitatea amorfă și cristalină

Formulările amorfe pot îmbunătăți solubilitatea și biodisponibilitatea, dar pot modifica comportamentul termic și stabilitatea prin creșterea mobilității moleculare față de formele cristaline, făcând din temperatura de tranziție vitroasă (Tg) un parametru critic de stabilitate. [15, 16]

• Dispersiile solide amorfe (ASD) de fisetin preparate mecanochimic prezintă valori Tg măsurabile în scanările de a doua încălzire și demonstrează deplasări compoziționale în Tg consistente cu miscibilitatea. [15]
• Pentru nanosponges de resveratrol și oxiresveratrol, endotermul de topire al resveratrolului dispare în formulările nanosponge, fapt atribuit încapsulării și amorfizării. [16]
• Pentru quercetin, interpretarea combinată DSC/TGA sugerează descompunerea și relaxarea structurală/înmuierea în intervalul 150–350 °C. [9]

3. Modele și parametri de cinetică a degradării

Sursele incluse utilizează diverse modele cinetice (de exemplu, ordinul întâi, pseudo-ordinul întâi, sigmoidal) și tratamente de dependență de temperatură (de exemplu, comportamentul Arrhenius) pentru a caracteriza degradarea. [4, 7, 22]

3.1 Modele de ordin de reacție

O abordare standard pentru degradarea în fază de soluție utilizează modelul integrat de ordinul întâi. [4, 11, 12]

• Pentru degradarea NRCl în soluții apoase, este raportată o cinetică de ordin pseudo-întâi. [4, 23]
• Markerii extractelor de plante uscate prin pulverizare demonstrează ordine de reacție variate, inclusiv modele de ordin zero și ordinul doi pentru compuși specifici. [20]

3.2 Tratamente Arrhenius și Eyring

Dependențele de temperatură ale degradării sunt adesea modelate folosind expresii de tip Arrhenius. [4, 10, 12]

• Pentru NRCl, energiile de activare variază de la 75.4 la 82.8 kJ·mol⁻¹, pH-ul influențând aceste valori. [4]
• Trans-resveratrolul prezintă o energie de activare de 84.7 kJ·mol⁻¹ la pH 7.4. [12]
• Curcuminul în medii variate prezintă energii de activare între 9.75–16.46 kcal·mol⁻¹. [11]

3.3 Metode isoconversionale și independente de model

Metodele isoconversionale (de exemplu, KAS, FWO, Friedman) sunt utilizate pentru a identifica descompunerea în mai multe etape și schimbările de mecanism. [8, 18, 25]

• Pentru rutin și esterii rutinului cu acizi grași, energiile de activare variază în funcție de gradul de conversie. [8]
• Clatrații de resveratrol–β-ciclodextrină prezintă creșteri ale energiei de activare odată cu gradul de transformare. [25]

3.4 Degradarea termo-mecanică și oxidativă cuplată

Procesele de fabricație cu forfecare înaltă cuplează stresul mecanic cu încălzirea locală și oxidarea, favorizând căile de degradare. [13, 14, 17]

• Omogenizarea prin forfecare înaltă crește semnificativ temperaturile de ieșire odată cu viteza de rotație și provoacă o degradare severă a acidului ascorbic din cauza temperaturii ridicate și a oxidării. [13]
• Mecanismele de omogenizare la înaltă presiune — cum ar fi forfecarea valvei, cavitația și turbulența — induc stres oxidativ și mecanic. [14]
• Cuplarea oxidativă accelerează degradarea quercetinului în medii cu temperatură ridicată și conținut ridicat de oxigen. [26]

4. Revizuirea claselor de compuși

Următoarea sinteză subliniază parametrii cinetici și termodinamici cheie relevanți pentru modelele de fabricație, cum ar fi energiile de activare, constantele de viteză, timpii de înjumătățire, debutul descompunerii și constrângerile legate de tranziția vitroasă sau topire. [4, 11, 12, 15, 24]

4.1 Precursori NAD⁺

• Stabilitatea precursorilor NAD⁺ este afectată semnificativ de susceptibilitatea la hidroliză, sensibilitatea la tranzițiile termice și oxidarea indusă de oxigen. [4, 5]
• Cinetica degradării NRCl prezintă un comportament de ordin pseudo-întâi, cu energii de activare variind de la 75.4 la 82.8 kJ·mol⁻¹, fiind puternic influențată de pH. [4]
• În stare solidă, NRCl are o fereastră îngustă de procesare termică, degradarea rapidă având loc peste punctul său de topire de 120.7 ± 0.3 °C. [4]
• NRH prezintă o degradare rapidă în condiții acide și în prezența oxigenului, subliniind instabilitatea sa din cauza legăturii sale N-glicozidice. [5]
• NMN se descompune la temperaturi peste 160 °C și prezintă modele de degradare sensibile la pH și temperatură în soluții apoase. [6, 27, 28]

Calea de degradare a NMN

Calea primară de degradare a NMN este descrisă ca fiind hidroliza legăturii fosfodiesterice, rezultând nicotinamidă și riboză-5-fosfat, dependențele de pH fiind descrise ca hidroliză catalizată de acid sub pH 4.5 și scindare mediată de bază peste pH 7.5. [28]

Stilbenoide

Stilbenoidele includ resveratrolul și compușii înrudiți care prezintă o degradare puternic dependentă de pH și oxigen. Stabilitatea lor în formulări reale poate devia de la extrapolarea Arrhenius din cauza efectelor de matrice și a multiplelor căi de reacție. [7, 12, 29]

În sistemele apoase, se raportează că trans-resveratrolul este stabil la pH acid, dar degradarea sa crește exponențial peste pH 6.8. Timpul de înjumătățire scade de la 329 de zile la pH 1.2 la 3.3 minute la pH 10. [12]

La pH 7.4, degradarea trans-resveratrolului urmează o cinetică de ordinul întâi pe parcursul temperaturilor investigate, cu o energie de activare de 84.7 kJ·mol^-1. [12]

Mecanismele de degradare variază în funcție de pH. În condiții acide, grupările hidroxil sunt protejate de oxidarea radicalică de către H₃O⁺, în timp ce în mediile alcaline, ionii fenat cresc susceptibilitatea la oxidare, favorizând formarea radicalilor fenoxi. În plus, oxigenul din mediu accelerează reacțiile radicalice care duc la degradare. [12]

Experimentele de stabilitate termică în soluție apoasă (19 mg·L^-1) nu arată modificări spectrale semnificative după 30 de minute la temperaturi de până la 70 °C. Cu toate acestea, temperaturile ridicate duc la o scădere a absorbanței la 304 nm și pe întreg intervalul 270–350 nm, indicând degradarea indusă termic. [30]

Interpretarea mecanicistă a experimentelor hidrotermale propune scindarea oxidativă a legăturii duble și formarea de produși de degradare, inclusiv hidroxi-aldehide, alcooli și hidroxi-acizi. Analiza FTIR a relevat benzi consistente cu formarea aldehidelor și a acizilor carboxilici la 100–120 °C. [30]

În matricile de tablete, degradarea resveratrolului urmează o cinetică monoexponențială de ordinul întâi cu valori k de 0.07140, 0.1937 și 0.231 luni^-1 la 25, 30 și respectiv 40 °C. Cu toate acestea, relația ln(k) vs 1/T este neliniară și clasificată ca super-Arrhenius, sugerând reacții suplimentare, căi multiple sau efecte de matrice la temperaturi mai ridicate. [7]

Cercetările indică faptul că testele accelerate pot supraestima degradarea, autorii recomandând metode alternative pentru determinarea cineticii degradării. [7]

Pentru fenolicii de tip stilben în sisteme uscate, tratamentele termice precum sterilizarea cu abur la 121 °C timp de 20 de minute provoacă pierderi măsurabile (de exemplu, o scădere de 20.98% a pinosilvinului pe baza ariei vârfului), iar uscarea în cuptor la 105 °C timp de 24 de ore duce la scăderi de peste 50% pentru mai mulți fenolici. Cu toate acestea, TGA indică temperaturi de debut ale descompunerii peste ~200 °C pentru sistemele cu pinosilvin. [31]

Flavonoide

Flavonoidele prezintă o degradare pe mai multe căi, care este sensibilă la pH, temperatură, oxigen și interacțiunile de formulare, cum ar fi legarea de proteine. Comportamentul lor termic în DSC/TGA poate implica descompunerea și înmuierea suprapuse. [9, 22, 24]

Studiile arată că creșterea pH-ului mediului de la 6.0 la 7.5 accelerează degradarea, fisetinul și quercetinul prezentând creșteri de 24 de ori și, respectiv, de 12 ori ale constantelor vitezei de degradare. Mai mult, creșterea temperaturii peste 37 °C mărește suplimentar constantele de viteză. [24]

• Pentru fisetin: k a crescut de la 8.30×10^-3 la 0.202 h^-1 pe măsură ce pH-ul a fost ridicat, și la 0.490 h^-1 la 65 °C.
• Pentru quercetin: k a crescut de la 2.81×10^-2 la 0.375 h^-1 odată cu pH-ul și a urcat la 1.42 h^-1 la 65 °C. [24]

Co-ingredientele proteice pot atenua degradarea, așa cum indică valorile k scăzute în prezența acestora. De exemplu, k pentru fisetin a scăzut de la 3.58×10^-2 la 1.76×10^-2 h^-1, iar k pentru quercetin a scăzut de la 7.99×10^-2 la 3.80×10^-2 h^-1. Stabilizarea este atribuită interacțiunilor hidrofobe și legăturilor de hidrogen, SDS provocând destabilizare. Sunt necesare studii suplimentare pentru a cuantifica contribuțiile legăturilor de hidrogen. [24]

Pentru quercetin la 90 °C aproape de neutralitate, se observă efecte puternice de pH. Constanta vitezei de degradare crește de aproximativ cinci ori de la pH 6.5 la 7.5, generând produși de oxidare intermediari, cum ar fi chinona quercetinului, cu acid protocatechuic (PCA) și acid floroglucinol carboxilic (PGCA) ca produși finali. [22]

Sistemele cu temperatură ridicată (150 °C) accelerează degradarea, constantele de viteză fiind raportate ca 0.253 h^-1 sub azot, 0.868 h^-1 în oxigen și 7.17 h^-1 în oxigen cu colesterol. Pierderea de quercetin crește de la 7.9% la 10 minute în azot la 20.4% în oxigen și scade la 10.9% rămășiță în cazul colesterolului plus oxigen. [26]

Analiza termică arată că quercetinul are un mic vârf endoterm la 90–135 °C (asociat cu o pierdere minoră de masă) și începe să se descompună la 230 °C. Un endoterm DSC proeminent la 303 °C se suprapune cu descompunerea, legăturile de hidrogen atât constrângând comportamentul de tip topire, cât și facilitând descompunerea. [9]

Pentru rutin (o glicozidă a quercetinului) și esterii săi cu acizi grași, TGA indică faptul că rutinul este stabil termic până la 240 °C, în timp ce esterii prezintă temperaturi inițiale de degradare mai scăzute și o pierdere de masă mai mare în timpul etapelor majore de degradare. Energiile de activare variază între 65 și 246 kJ·mol^-1, în funcție de gradul de conversie. [8]

Sisteme purtătoare derivate din ciclodextrină

Sistemele purtătoare derivate din ciclodextrină oferă o altă strategie: clatrații de resveratrol–β-ciclodextrină prezintă evenimente termice, inclusiv eliberarea apei în apropierea temperaturii de 50 °C și evenimente de degradare la temperaturi mai ridicate, iar energiile libere de legare (de exemplu, −86 kJ·mol⁻¹ prin MM/PBSA) cuantifică interacțiunile puternice de incluziune. [25]

Încapsularea în nanosponge

Încapsularea în nanosponge a resveratrolului elimină endotermul său de topire DSC și oferă fotoprotecție: resveratrolul liber prezintă o degradare de 59.7% în 15 minute sub expunere UV, în timp ce nanosponges cu resveratrol oferă o protecție de aproximativ două ori mai mare, consistentă cu faptul că încapsularea previne expunerea directă la UV. [16]

Dispersii solide amorfe

Dispersiile solide amorfe pot fi proiectate prin măcinare mecanochimică, iar legăturile de hidrogen între fisetin și grupările ester Eudragit® sunt identificate explicit, oferind o bază mecanicistă pentru miscibilitate și Tg modificată, care pot stabiliza împotriva modificărilor dependente de cristalizare în comportamentul de dizolvare. [15]

Selecția excipienților și a purtătorilor

Selecția excipienților poate modifica mecanismele cinetice și rezultatele stabilității, așa cum s-a raportat în sistemele de extracte de plante uscate prin pulverizare, unde ordinul de reacție și timpii fracției descompuse diferă în funcție de amestecurile de excipienți, indicând o cinetică a degradării dependentă de excipient. [20]

Co-ingredientele proteice pot stabiliza flavonoidele prin interacțiuni hidrofobe, scăzând valorile k pentru fisetin și quercetin, iar perturbarea acestor interacțiuni de către SDS susține interpretarea că legarea hidrofobă este un mecanism cheie de stabilizare. [24]

Controale de inginerie a proceselor

Controalele de proces care reduc expunerea termică și contactul cu oxigenul sunt susținute direct de mai multe seturi de date. [5, 18]

Pentru NRCl, dovezile DSC/qNMR indică faptul că depășirea regiunii de debut a topirii (~120–130 °C) poate produce o degradare extrem de rapidă, susținând limite superioare stricte pentru temperatură și timpul de rezidență în operațiile cu stare solidă încălzită. [4]

Pentru NRH, diferența dintre timpul de înjumătățire în aer și în N₂ la 25 °C sugerează că inertizarea și excluderea oxigenului pot fi esențiale, iar autorii raportează că probele sub o atmosferă de N₂ la 4 °C nu prezintă nicio degradare detectabilă după 60 de zile, în timp ce probele la 4 °C în aer prezintă o degradare de ~10%. [5]

Pentru omogenizarea prin forfecare înaltă, observația directă că creșterea rpm crește temperatura de ieșire și este asociată cu o pierdere mai mare de acid ascorbic sensibil la oxidare susține măsurile de inginerie care limitează încălzirea indusă de forfecare (de exemplu, cămăși de răcire, timpi de amestecare mai scurți, adăugare în etape). [13]

Pentru spray drying, afirmația că expunerea la oxigen și căldură scade (poli)fenolii și că temperaturile ridicate pot fi dăunătoare fenolicilor termolabili susține alegeri precum scăderea temperaturii de ieșire atunci când este fezabil și utilizarea încapsulării pentru a reduce sensibilitatea la oxidare și căldură. [3]

Antioxidanți și managementul oxigenului

Strategiile de utilizare a antioxidanților și de management al oxigenului sunt susținute mecanicist în seturile de date despre polifenoli. [12, 22]

Pentru quercetin la 90 °C, antioxidanții precum cisteina reduc k, o concentrație de 200 μmol·L⁻¹ cisteină producând o reducere a k de ~43% față de martor, iar interpretarea mecanicistă ia în considerare stabilizarea chinonei quercetinului și efectele de neutralizare a radicalilor. [22]

Pentru trans-resveratrol, oxigenul este raportat explicit ca favorizând reacțiile radicalice care duc la degradare, susținând atmosferele de procesare inerte sau barierele de oxigen acolo unde este posibil pentru procesarea apoasă alcalină/neutră. [12]

În sistemele lipozomale, se raportează că resveratrolul limitează oxidarea stigmasterolului prin neutralizarea radicalilor liberi și se integrează în bistraturile lipidice crescând rigiditatea, reducând permeabilitatea la oxigen și agenți oxidanți, sporind astfel stabilitatea termică și oxidativă a sistemului. [35]

Discuție

În baza de dovezi sintetizată aici, cel mai puternic model cantitativ este acela că micromediul chimic (pH, oxigen, prezența apei) poate domina rezultatele stabilității chiar și la temperaturi modeste și că mai multe substanțe bioactive prezintă discontinuități bruște de stabilitate la praguri specifice de tranziție termică. [4, 5, 12]

Pentru precursorii NAD⁺, setul de date NRCl evidențiază un regim dual: în soluție apoasă, hidroliza de ordin pseudo-întâi poate fi modelată cu energii de activare Arrhenius și o creștere de aproximativ două ori a ratei la fiecare 10 °C, în timp ce în stare solidă o regiune îngustă în jurul valorii de 120–130 °C corespunde topirii urmate imediat de descompunere rapidă. [4]

Pentru resveratrol, un risc dominant de proces reiese din sensibilitatea la pH: timpul de înjumătățire se prăbușește de la durate lungi la pH acid la minute la pH ridicat, în timp ce oxigenul favorizează reacțiile radicalice, indicând faptul că operațiile cu forfecare înaltă care cresc transferul de oxigen și alcalinitatea locală ar putea fi disproporționat de dăunătoare chiar dacă temperatura masei rămâne moderată. [12]

Pentru flavonoide, oxidarea prin intermediari chinonici și mecanismele de deprotonare dependente de pH (quercetin) se combină cu oxidarea la temperaturi ridicate și cuplarea lanțurilor radicalice (de exemplu, oxigen plus colesterol), sugerând că formulările care conțin lipide și expunerea la oxigen pot amplifica puternic căile de pierdere oxidativă. [22, 26]

Pentru curcumin, există o tensiune mecanicistă între narativele bazate pe hidroliză (în unele lucrări pe tampon GI) și narativele bazate pe autoxidare (în lucrările axate pe micele), dar ambele converg către un efect puternic de pH și către rolul protector al micromediilor hidrofobe și al limitării oxigenului. [11, 32]

La nivelul operațiilor unitare, procesele cu forfecare înaltă pot acționa în primul rând ca acceleratori indirecți prin generarea de căldură și creșterea susceptibilității oxidative; acest lucru este demonstrat direct în omogenizarea prin forfecare înaltă, unde viteza de rotație crește temperatura de ieșire și coincide cu pierderea oxidativă a acidului ascorbic. [13]

HPH/UHPH introduc o complexitate suplimentară deoarece regiunea valvei impune forfecare extremă, cavitație și turbulență și poate genera temperaturi locale ridicate, deși timpii de rezidență pot fi foarte scurți (de exemplu, <0.2 s în descrierile UHPH), sugerând că rezultatele chimice pot depinde de controlul degradării prin procese radicalice rapide, etape limitate de difuzie sau etape de activare termică mai lente. [14, 34]

În cele din urmă, mai multe surse subliniază că modelarea stabilității trebuie validată mecanicist în matricea relevantă: datele despre tabletele de resveratrol arată un comportament non-Arrhenius și efecte de matrice care limitează extrapolarea Arrhenius generală din testele accelerate, iar markerii extractelor de plante uscate prin pulverizare arată ordine cinetice și timpi de fracție descompusă dependenți de excipient. [7, 20]

Concluzii

Markerii cantitativi ai tranziției termodinamice (DSC/TGA) și cinetica degradării (k, t_1/2, E_a, energii de activare dependente de conversie) oferă o bază relevantă pentru proces în proiectarea condițiilor de fabricație care păstrează potența compușilor de longevitate termolabili și a substanțelor bioactive înrudite. [4, 8, 9]

Pentru precursorii NAD⁺, NRCl prezintă o fereastră îngustă de procesare termică în apropierea topirii, urmată de descompunere rapidă, în timp ce cinetica apoasă prezintă un comportament de ordin pseudo-întâi dependent de pH, cu energii de activare de 75–83 kJ·mol⁻¹ care pot parametriza modelele de expunere termică. [4]

Pentru resveratrol, pH-ul și oxigenul sunt variabilele dominante, timpul de înjumătățire prăbușindu-se de la sute de zile la pH acid la minute la pH ridicat, iar matricile de formulare pot produce un comportament non-Arrhenius care complică extrapolarea testelor accelerate. [7, 12]

Pentru flavonoide și curcuminoide, căile de oxidare (intermediari chinonici pentru quercetin; autoxidare pentru curcumin) motivează strategiile de control al oxigenului și de încapsulare hidrofobă, care s-au dovedit cantitativ că prelungesc timpul de înjumătățire cu ordine de mărime în sistemele micelare și în mod material în emulsiile Pickering produse prin amestecare sub forfecare înaltă. [1, 10, 22, 32]

Pentru operațiile unitare cu forfecare înaltă, dovezile disponibile arată că forfecarea poate crește temperatura și favoriza oxidarea (amestecarea prin forfecare înaltă) și că procesele la înaltă presiune bazate pe valvă generează forfecare extremă și cavitație, presiunea, numărul de treceri și temperatura de intrare fiind variabile cheie de stres; aceste perspective susțin implementarea hărților timp–temperatură–forfecare și PAT folosind analize indicatoare de stabilitate. [12–14]

Mulțumiri

Autorii mulțumesc Placeholder Laboratory pentru discuțiile interne privind analizele indicatoare de stabilitate și cartografierea proceselor. [12]

Conflict de interese

Autorii declară că nu există niciun conflict de interese. [20]