Termodynamisk stabilitet hos termolabila longevity-substanser vid tillverkning genom högskjuvningsprocesser

Termodynamisk stabilitet och nedbrytningskinetik för termolabila livslängdsassocierade föreningar under tillverkningsstress vid hög skjuvning

Författare och affilieringar

A. Researcher* (korresponderande författare), B. Engineer, C. Formulation Scientist

• Department of Pharmaceutical Sciences, Placeholder University
• Center for Process Engineering, Placeholder Institute
• Nutraceutical Manufacturing R&D, Placeholder Company

Sammanfattning

Termolabila livslängdsassocierade föreningar och polyfenoliska bioaktiva ämnen utsätts ofta för kopplad termisk, oxidativ, pH-relaterad och mekanisk stress under tillverkning (t.ex. högskjuvningsblandning, högtryckshomogenisering och spraytorkning), vilket kan accelerera kemisk nedbrytning och minska levererad potens. Kvantitativa, processrelevanta stabilitetsparametrar krävs därför för att definiera tillverkningsbara designutrymmen och för att vägleda skyddande formuleringsstrategier. [1–3]

Metoderna i denna syntes fokuserar på kvantitativ evidens extraherad från studier som rapporterar:

• Termodynamiska/termiska övergångar bedömda med DSC och TGA (smältning, begynnande nedbrytning, glastemperaturer och stegvis massförlustbeteende)
• Nedbrytningskinetik (modeller för pseudo-första ordningen/första ordningen, Arrhenius aktiveringsenergier, pH-beroenden och mått på tid till fraktionerad nedbrytning) för NAD⁺-prekursorer (NR/NRH/NMN), stilbenoider (resveratrol-relaterade system), flavonoider (quercetin, fisetin, rutin/estrar) och kurkuminoider. [4–11]

Resultaten indikerar att flera representativa livslängdsassocierade föreningar uppvisar snäva fönster för termisk bearbetning i specifika fysikaliska tillstånd. Nikotinamidribosidklorid (NRCl) uppvisar en begynnande smältning vid 120.7 ± 0.3 °C med snabb nedbrytning efter smältning (t.ex. 98% nedbrytning vid 130 °C enligt qNMR), medan vattenhaltig nedbrytning följer pseudo-första ordningens kinetik med aktiveringsenergier på 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ beroende på pH. [4]

För trans-resveratrol är nedbrytningskinetiken starkt pH- och temperaturberoende (t.ex. sjunker halveringstiden från 329 dagar vid pH 1.2 till 3.3 minuter vid pH 10), och extrapolering från accelererade tester kan vara icke-Arrhenius i tablettransmatriser. [7, 12]

Enhetsoperationer med hög skjuvning kan inducera lokal uppvärmning och oxidativa miljöer, vilket demonstreras av att högskjuvningshomogenisering ökar utloppstemperaturen med rotationshastigheten och sammanfaller med 42.6% förlust av askorbinsyra vid 20,000 rpm, samt av mekanismer för högtryckshomogenisering involverande ventilskjuvning, kavitation och turbulens vid >100 MPa. [13, 14]

Slutsatserna betonar integrering av termodynamiska övergångsdata (DSC/TGA/Tg) med kinetiska modeller (Arrhenius, icke-Arrhenius och isokonversionella metoder) för att skapa kartläggningar av tid–temperatur–skjuvning och för att rationellt välja begränsningsstrategier, inklusive inkapsling, amorfa fasta dispersioner, cyklodextrin-/nanosvampsystem, syrekontroll och minimering av skjuvning/temperatur. [15–18]

Nyckelord

termolabila bioaktiva ämnen; nedbrytningskinetik; Arrhenius; DSC; TGA; högtryckshomogenisering; spraytorkning; NAD⁺-prekursorer

1. Introduktion

Livslängdsrelevanta föreningar formuleras i allt högre grad som nutraceutika, funktionella livsmedel och avancerade leveranssystem, vilket motiverar tillverkningsvägar som exponerar aktiva substanser för kombinerade stressfaktorer inklusive uppvärmning, syrekontakt, vattenaktivitet, pH-avvikelser och intensiv mekanisk energitillförsel. [3, 5, 14, 19]

För NAD⁺-prekursorkemi är stabilitet i vattenlösning och fast fas central, eftersom reaktivitet kan ske via hydrolys av glykosidiska eller fosfatbundna motiv, och eftersom bearbetningstemperaturer kan korsa tröskelvärden för övergångar i fast fas som föregår snabb nedbrytning. [4, 6]

För polyfenoler och relaterade botaniska aktiva substanser inkluderar stabilitetsbegränsningar autoxidation, epimerisering och enzymatisk oxidation till kinoner, vilka är känsliga för temperatur, pH, metalljoner och syretillgång under bearbetning. [17]

En praktisk konsekvens är att tillverkningsdesign inte enbart kan förlita sig på nominell bulktemperatur; istället måste den integrera:

• Termodynamiska indikatorer såsom glastemperatur, smältning och begynnande nedbrytning
• Kinetiska modeller som fångar nedbrytningens beroende av tid, temperatur, pH, syre och (där det är mätbart) mekanisk energitillförsel. [4, 9, 10, 14, 15]

Detta dokument syntetiserar kvantitativ evidens för representativa livslängdsassocierade föreningar och relaterade bioaktiva ämnen för vilka de inkluderade källorna tillhandahåller explicita termodynamiska övergångar och/eller kinetiska parametrar, och länkar dessa data till stressprofiler för enhetsoperationer med hög skjuvning inklusive högskjuvningsblandning, högtryckshomogenisering/mikrofluidisering, mekanokemisk malning och spraytorkning. [1, 14, 15, 20]

2. Termodynamiskt ramverk

Termodynamisk stabilitet i tillverkningssammanhang bedöms operativt med hjälp av mätbara termiska händelser (DSC/TGA) och tillståndsbeskrivningar (t.ex. amorf kontra kristallin; glastemperatur) som indikerar när en förening eller formulering övergår till tillstånd med högre molekylär rörlighet och därmed högre reaktionshastigheter eller andra mekanismer. [4, 9, 15]

2.1 Gibbs fria energi och fasstabilitet

Flera inkluderade källor beräknar explicit förändringar i Gibbs fria energi för nedbrytningsprocesser eller termisk destruktion, vilket ger ett termodynamiskt mått på genomförbarhet under specifika förhållanden. [8, 19]

• För NR-borat utvärderades spontaniteten i nedbrytningen via en beräkning av Gibbs fria energi, med ett rapporterat ΔG på 2.43 kcal·mol⁻¹. [19]
• För rutin och fettsyraestrar av rutin under pyrolytiska förhållanden var ΔG-värdena positiva (84–245 kJ·mol⁻¹) tillsammans med positivt ΔH (60–242 kJ·mol⁻¹), vilket indikerar en endoterm och icke-spontan pyrolysprofil i den rapporterade analysen. [8]

När det gäller kinetisk formalism tillämpar flera källor även relationer för övergångstillstånd och fri energi för att tolka hydrolysaktivering i system såsom curcumin-spiroboratkomplexet. [21]

2.2 Glastemperatur, smältning och begynnande nedbrytning

DSC och TGA ger kompletterande markörer för processrisk: smältnings- eller mjukningshändelser kan kraftigt öka diffusionen och möjliggöra snabb kemisk omvandling, och begynnande massförlust i TGA kan indikera starten på irreversibel nedbrytning även i det skenbart fasta tillståndet. [4, 9, 15]

• För NRCl indikerar DSC en begynnande smältning vid 120.7 ± 0.3 °C och en smälttopp vid 125.2 ± 0.2 °C, följt av en omedelbar skarp exoterm händelse med topp vid 130.8 ± 0.3 °C. [4]
• För NMN börjar nedbrytningen vid 160 °C och fullbordas vid 165 °C, med en endoterm DSC-topp vid 162 °C och en nedbrytningsentalpi på 184 kJ·mol⁻¹. [6]
• För quercetin tillskrivs en intensiv endoterm i DSC (maximum vid 303 °C) ofta felaktigt smältning, medan TGA-data indikerar nedbrytning vid 230 °C som överlappar med massförlust. [9]
• För curcumin under kväve observeras en nedbrytning i flera steg som börjar vid 240 °C, med 37% restsubstans kvar vid 600 °C. [18]

2.3 Amorf och kristallin stabilitet

Amorfa formuleringar kan förbättra löslighet och biotillgänglighet men kan förändra termiskt beteende och stabilitet genom att öka den molekylära rörligheten jämfört med kristallina former, vilket gör glastemperaturen (Tg) till en kritisk stabilitetsparameter. [15, 16]

• Mekanokemiskt framställda amorfa fasta dispersioner (ASD) av fisetin uppvisar mätbara Tg-värden vid andra uppvärmningsskanningen och påvisar sammansättningsberoende skift i Tg som är förenliga med blandbarhet. [15]
• För resveratrol- och oxyresveratrol-nanosvampar försvinner smältendotermen för resveratrol i nanosvampformuleringarna, vilket tillskrivs inkapsling och amorfisering. [16]
• För quercetin antyder tolkning av kombinerad DSC/TGA nedbrytning och strukturell relaxation/mjukning i intervallet 150–350 °C. [9]

3. Modeller och parametrar för nedbrytningskinetik

Inkluderade källor använder olika kinetiska modeller (t.ex. första ordningens, pseudo-första ordningens, sigmoida) och behandlingar av temperaturberoende (t.ex. Arrhenius-beteende) för att karakterisera nedbrytning. [4, 7, 22]

3.1 Reaktionsordningsmodeller

Ett standardtillvägagångssätt för nedbrytning i lösningsfas använder den integrerade modellen för första ordningen. [4, 11, 12]

• För NRCl-nedbrytning i vattenlösningar rapporteras pseudo-första ordningens kinetik. [4, 23]
• Spraytorkade växtextraktmarkörer uppvisar varierande reaktionsordningar, inklusive nollte ordningens och andra ordningens modeller för specifika föreningar. [20]

3.2 Arrhenius- och Eyring-behandlingar

Temperaturberoenden för nedbrytning modelleras ofta med hjälp av Arrhenius-uttryck. [4, 10, 12]

• För NRCl sträcker sig aktiveringsenergierna från 75.4 till 82.8 kJ·mol⁻¹, där pH påverkar dessa värden. [4]
• Trans-resveratrol uppvisar en aktiveringsenergi på 84.7 kJ·mol⁻¹ vid pH 7.4. [12]
• Curcumin i olika medier uppvisar aktiveringsenergier mellan 9.75–16.46 kcal·mol⁻¹. [11]

3.3 Isokonversionella och modellfria metoder

Isokonversionella metoder (t.ex. KAS, FWO, Friedman) används för att identifiera nedbrytning i flera steg och mekanistiska förändringar. [8, 18, 25]

• För rutin och fettsyraestrar av rutin varierar aktiveringsenergierna med omvandlingsgraden. [8]
• Resveratrol–β-cyklodextrin-klatrat uppvisar ökande aktiveringsenergi med omvandlingsgraden. [25]

3.4 Kopplad termo-mekanisk och oxidativ nedbrytning

Tillverkningsprocesser med hög skjuvning kopplar mekanisk stress med lokal uppvärmning och oxidation, vilket främjar nedbrytningsvägar. [13, 14, 17]

• Högskjuvningshomogenisering ökar utloppstemperaturerna signifikant med rotationshastigheten och orsakar kraftig nedbrytning av askorbinsyra på grund av förhöjd temperatur och oxidation. [13]
• Mekanismer för högtryckshomogenisering – såsom ventilskjuvning, kavitation och turbulens – inducerar oxidativ och mekanisk stress. [14]
• Oxidativ koppling accelererar nedbrytningen av quercetin i miljöer med hög temperatur och hög syrehalt. [26]

4. Granskning av föreningsklasser

Följande syntes betonar centrala kinetiska och termodynamiska parametrar relevanta för tillverkningsmodeller, såsom aktiveringsenergier, hastighetskonstanter, halveringstider, begynnande nedbrytning samt begränsningar relaterade till glastemperatur eller smältning. [4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺-prekursorer

• NAD⁺-prekursorers stabilitet påverkas signifikant av känslighet för hydrolys, känslighet för termiska övergångar och syredriven oxidation. [4, 5]
• NRCl-nedbrytningskinetik uppvisar ett pseudo-första ordningens beteende, med aktiveringsenergier från 75.4 till 82.8 kJ·mol⁻¹, starkt påverkade av pH. [4]
• I fast fas har NRCl ett snävt fönster för termisk bearbetning, med snabb nedbrytning som sker över dess smältpunkt på 120.7 ± 0.3 °C. [4]
• NRH uppvisar snabb nedbrytning under sura förhållanden och i närvaro av syre, vilket belyser dess instabilitet på grund av dess N-glykosidbindning. [5]
• NMN bryts ned vid temperaturer över 160 °C och uppvisar pH- och temperaturkänsliga nedbrytningsmönster i vattenlösningar. [6, 27, 28]

Nedbrytningsväg för NMN

Den primära nedbrytningsvägen för NMN beskrivs som hydrolys av fosfodiesterbindningen, vilket ger nikotinamid och ribos-5-fosfat, med pH-beroenden beskrivna som syrakatalyserad hydrolys under pH 4.5 och basmedierad klyvning över pH 7.5. [28]

Stilbenoider

Stilbenoider inkluderar resveratrol och relaterade föreningar som uppvisar stark pH- och syreberoende nedbrytning. Deras stabilitet i verkliga formuleringar kan avvika från Arrhenius-extrapolering på grund av matriseffekter och multipla vägar. [7, 12, 29]

I vattenhaltiga system rapporteras trans-resveratrol vara stabilt vid surt pH, men dess nedbrytning ökar exponentiellt över pH 6.8. Halveringstiden sjunker från 329 dagar vid pH 1.2 till 3.3 minuter vid pH 10. [12]

Vid pH 7.4 följer nedbrytningen av trans-resveratrol första ordningens kinetik över de undersökta temperaturerna, med en aktiveringsenergi på 84.7 kJ·mol^-1. [12]

Nedbrytningsmekanismerna varierar med pH. Under sura förhållanden skyddas hydroxylgrupper från radikaloxidation av H₃O⁺, medan fenatjoner i alkaliska miljöer ökar känsligheten för oxidation, vilket främjar bildandet av fenoxiradikaler. Dessutom accelererar syre i mediet radikalreaktioner som leder till nedbrytning. [12]

Termiska stabilitetsexperiment i vattenlösning (19 mg·L^-1) visar inga signifikanta spektrala förändringar efter 30 minuter vid temperaturer upp till 70 °C. Förhöjda temperaturer resulterar dock i en minskning av absorbansen vid 304 nm och över intervallet 270–350 nm, vilket indikerar termiskt inducerad nedbrytning. [30]

Mekanistisk tolkning av hydrotermiska experiment föreslår oxidativ klyvning av dubbelbindningen och bildande av nedbrytningsprodukter, inklusive hydroxialdehyder, alkoholer och hydroxisyror. FTIR-analys avslöjade band som överensstämmer med bildandet av aldehyder och karboxylsyror vid 100–120 °C. [30]

I tablettransmatriser följer nedbrytningen av resveratrol första ordningens monoexponentiella kinetik med k-värden på 0.07140, 0.1937 och 0.231 månader^-1 vid 25, 30 respektive 40 °C. Förhållandet ln(k) mot 1/T är dock icke-linjärt och klassificeras som super-Arrhenius, vilket tyder på ytterligare reaktioner, multipla vägar eller matriseffekter vid högre temperaturer. [7]

Forskning indikerar att accelererade tester kan överskatta nedbrytningen, och författarna rekommenderar alternativa metoder för att fastställa nedbrytningskinetik. [7]

För stilbenliknande fenoler i torra system orsakar termiska behandlingar såsom ångsterilisering vid 121 °C i 20 minuter mätbara förluster (t.ex. 20.98% minskning av pinosylvin baserat på topparea), och ugnstorkning vid 105 °C i 24 timmar leder till minskningar på mer än 50% för flera fenoler. TGA indikerar dock begynnande nedbrytningstemperaturer över ~200 °C för pinosylvinsystem. [31]

Flavonoider

Flavonoider uppvisar nedbrytning via flera vägar som är känsliga för pH, temperatur, syre och formuleringsinteraktioner såsom proteinbindning. Deras termiska beteende i DSC/TGA kan involvera överlappande nedbrytning och mjukning. [9, 22, 24]

Studier visar att en ökning av mediets pH från 6.0 till 7.5 accelererar nedbrytningen, där fisetin och quercetin upplever 24-faldiga respektive 12-faldiga ökningar av respektive nedbrytningshastighetskonstanter. Dessutom ökar hastighetskonstanterna ytterligare om temperaturen höjs över 37 °C. [24]

• För fisetin: k ökade från 8.30×10^-3 till 0.202 h^-1 när pH höjdes, och till 0.490 h^-1 vid 65 °C.
• För quercetin: k ökade från 2.81×10^-2 till 0.375 h^-1 med pH och steg till 1.42 h^-1 vid 65 °C. [24]

Proteiningredienser kan dämpa nedbrytningen, vilket indikeras av minskade k-värden i deras närvaro. Till exempel minskade k för fisetin från 3.58×10^-2 till 1.76×10^-2 h^-1, och k för quercetin minskade från 7.99×10^-2 till 3.80×10^-2 h^-1. Stabiliseringen tillskrivs hydrofoba interaktioner och vätebindning, medan SDS orsakar destabilisering. Ytterligare studier behövs för att kvantifiera bidragen från vätebindningar. [24]

För quercetin vid 90 °C nära neutralitet observeras starka pH-effekter. Hastighetskonstanten för nedbrytning ökar ungefär femfalt från pH 6.5 till 7.5, vilket ger intermediära oxidationsprodukter såsom quercetin-kinon, med protokatekunsyra (PCA) och floroglucinolkarboxylsyra (PGCA) som slutprodukter. [22]

Högtemperatursystem (150 °C) accelererar nedbrytningen, med hastighetskonstanter rapporterade som 0.253 h^-1 under kväve, 0.868 h^-1 i syre och 7.17 h^-1 i syre med kolesterol. Förlusten av quercetin ökar från 7.9% vid 10 minuter i kväve till 20.4% i syre, och minskar ytterligare till 10.9% återstående med kolesterol plus syre. [26]

Termisk analys visar att quercetin har en liten endoterm topp vid 90–135 °C (associerad med mindre massförlust) och börjar brytas ned vid 230 °C. En framträdande endoterm i DSC vid 303 °C överlappar med nedbrytning, där vätebindning både begränsar smältliknande beteende och underlättar nedbrytning. [9]

För rutin (en quercetinglykosid) och dess fettsyraestrar indikerar TGA att rutin är termiskt stabilt upp till 240 °C, medan estrar uppvisar lägre initiala nedbrytningstemperaturer och högre massförlust under de huvudsakliga nedbrytningsstegen. Aktiveringsenergierna sträcker sig från 65 till 246 kJ·mol^-1 beroende på omvandlingsgraden. [8]

Cyklodextrinderiverade bärarsystem

Cyklodextrinderiverade bärarsystem erbjuder en annan strategi: resveratrol–β-cyklodextrin-klatrat uppvisar termiska händelser inklusive vattenavgivning nära 50 °C och nedbrytningshändelser vid högre temperaturer, och bindningsfria energier (t.ex. −86 kJ·mol⁻¹ enligt MM/PBSA) kvantifierar starka inklusionsinteraktioner. [25]

Inkapsling i nanosvampar

Inkapsling av resveratrol i nanosvampar eliminerar dess smältendoterm i DSC och ger fotoskydd: fritt resveratrol uppvisar 59.7% nedbrytning inom 15 minuter under UV-exponering, medan resveratrol-nanosvampar ger ungefär dubbelt så högt skydd, vilket stämmer överens med att inkapsling förhindrar direkt UV-exponering. [16]

Amorfa fasta dispersioner

Amorfa fasta dispersioner kan konstrueras via mekanokemisk malning, och vätebindning mellan fisetin och Eudragit®-estergrupper har identifierats explicit, vilket ger en mekanistisk grund för blandbarhet och förändrad Tg som kan stabilisera mot kristallisationsberoende förändringar i upplösningsbeteende. [15]

Val av hjälpämnen och bärare

Valet av hjälpämnen kan förändra kinetiska mekanismer och stabilitetsutfall, vilket rapporterats för spraytorkade växtextrakt där reaktionsordning och tider för nedbruten fraktion skiljer sig åt beroende på hjälpämnesblandningar, vilket indikerar hjälpämnesberoende nedbrytningskinetik. [20]

Proteiningredienser kan stabilisera flavonoider via hydrofoba interaktioner, vilket sänker k-värdena för fisetin och quercetin, och SDS-störning av dessa interaktioner stöder tolkningen att hydrofob bindning är en central stabiliseringsmekanism. [24]

Kontroller inom processteknik

Processkontroller som minskar termisk exponering och syrekontakt stöds direkt av flera dataset. [5, 18]

För NRCl indikerar DSC/qNMR-evidens att överskridande av regionen för begynnande smältning (~120–130 °C) kan ge extremt snabb nedbrytning, vilket stöder strikta övre gränser för temperatur och uppehållstid vid uppvärmda operationer i fast fas. [4]

För NRH innebär skillnaden mellan halveringstid i luft och N₂ vid 25 °C att inertisering och uteslutning av syre kan vara väsentligt, och författarna rapporterar att prover under en N₂-atmosfär vid 4 °C inte uppvisar någon mätbar nedbrytning efter 60 dagar, medan prover vid 4 °C i luft uppvisar ~10% nedbrytning. [5]

För högskjuvningshomogenisering stöder den direkta observationen att ökat varvtal ökar utloppstemperaturen och är associerat med högre förlust av oxidationskänslig askorbinsyra tekniska åtgärder som begränsar skjuvningsdriven uppvärmning (t.ex. kylmantlar, kortare blandningstider, stegvis tillsats). [13]

För spraytorkning stöder påståendet att exponering för syre och värme minskar (poly)fenoler, och att höga temperaturer kan vara skadliga för termolabila fenoler, val som att sänka utloppstemperaturen när det är möjligt och använda inkapsling för att minska oxidations- och värmekänslighet. [3]

Antioxidanter och syrehantering

Strategier för antioxidanter och syrehantering stöds mekanistiskt i olika polyfenoldataset. [12, 22]

För quercetin vid 90 °C minskar antioxidanter som cystein värdet på k, där 200 μmol·L⁻¹ cystein ger en k-reduktion på ~43% jämfört med kontroll, och den mekanistiska tolkningen omfattar stabilisering av quercetin-kinon och radikalutsläckande effekter. [22]

För trans-resveratrol rapporteras syre explicit främja radikalreaktioner som leder till nedbrytning, vilket stöder inerta bearbetningsatmosfärer eller syrebarriärer där det är möjligt för alkalisk/neutral vattenhaltig bearbetning. [12]

I liposomala system rapporteras resveratrol begränsa oxidation av stigmasterol genom att neutralisera fria radikaler och integreras i lipidbilager vilket ökar rigiditeten, minskar permeabiliteten för syre och oxiderande medel, och därmed förbättrar systemets termiska och oxidativa stabilitet. [35]

Diskussion

Genom den evidensbas som syntetiserats här är det starkaste kvantitativa mönstret att den kemiska mikromiljön (pH, syre, närvaro av vatten) kan dominera stabilitetsutfall även vid måttliga temperaturer, och att flera bioaktiva ämnen uppvisar skarpa diskontinuiteter i stabilitet vid specifika tröskelvärden för termiska övergångar. [4, 5, 12]

För NAD⁺-prekursorer belyser NRCl-datasetet en dubbelregim: i vattenlösning kan pseudo-första ordningens hydrolys modelleras med Arrhenius aktiveringsenergier och en ungefärlig fördubbling av hastigheten per 10 °C, medan det i fast fas finns en snäv region runt 120–130 °C som motsvarar smältning följt omedelbart av snabb nedbrytning. [4]

För resveratrol framträder en dominerande processrisk från pH-känslighet: halveringstiden kollapsar från långa varaktigheter vid surt pH till minuter vid högt pH, medan syre främjar radikalreaktioner, vilket indikerar att högskjuvningsoperationer som ökar syreöverföring och lokal alkalinitet kan vara oproportionerligt skadliga även om bulktemperaturen förblir måttlig. [12]

För flavonoider kombineras oxidation via kinon-intermediärer och pH-beroende deprotoneringsmekanismer (quercetin) med högtemperaturoxidation och radikalkedjekoppling (t.ex. syre plus kolesterol), vilket tyder på att lipidhaltiga formuleringar och syreexponering kraftigt kan förstärka oxidativa förlustvägar. [22, 26]

För curcumin finns en mekanistisk spänning mellan hydrolysdrivna narrativ (i vissa GI-buffertstudier) och autoxidationsdrivna narrativ (i micellfokuserade studier), men båda konvergerar i en stark pH-effekt och i den skyddande rollen hos hydrofoba mikromiljöer och syrebegränsning. [11, 32]

På enhetsoperationsnivå kan högskjuvningsprocesser främst fungera som indirekta acceleratorer genom att generera värme och öka oxidativ känslighet; detta demonstreras direkt vid högskjuvningshomogenisering där rotationshastigheten ökar utloppstemperaturen och sammanfaller med oxidativ förlust av askorbinsyra. [13]

HPH/UHPH introducerar ytterligare komplexitet eftersom ventilregionen påtvingar extrem skjuvning, kavitation och turbulens, och kan generera höga lokala temperaturer, även om uppehållstiderna kan vara mycket korta (t.ex. <0.2 s i UHPH-beskrivningar), vilket innebär att kemiska utfall kan bero på om nedbrytningen styrs av snabba radikalprocesser, diffusionsbegränsade steg eller långsammare termiska aktiveringssteg. [14, 34]

Slutligen belyser flera källor att stabilitetsmodellering måste valideras mekanistiskt i den relevanta matrisen: data för resveratroltabletter visar icke-Arrhenius-beteende och matriseffekter som begränsar generell Arrhenius-extrapolering från accelererade tester, och spraytorkade växtextraktmarkörer visar hjälpämnesberoende kinetiska ordningar och tider för nedbruten fraktion. [7, 20]

Slutsatser

Kvantitativa termodynamiska övergångsmarkörer (DSC/TGA) och nedbrytningskinetik (k, t_1/2, E_a, omvandlingsberoende aktiveringsenergier) ger en processrelevant grund för att utforma tillverkningsförhållanden som bevarar potensen hos termolabila livslängdsföreningar och relaterade bioaktiva ämnen. [4, 8, 9]

För NAD⁺-prekursorer uppvisar NRCl ett snävt fönster för termisk bearbetning nära smältning följt av snabb nedbrytning, medan vattenhaltig kinetik visar pH-beroende pseudo-första ordningens beteende med aktiveringsenergier på 75–83 kJ·mol⁻¹ som kan parametrera modeller för termisk exponering. [4]

För resveratrol är pH och syre dominerande variabler, där halveringstiden kollapsar från hundratals dagar vid surt pH till minuter vid högt pH, och formuleringsmatriser kan ge upphov till icke-Arrhenius-beteende som komplicerar extrapolering från accelererade tester. [7, 12]

För flavonoider och kurkuminoider motiverar oxidationsvägar (kinon-intermediärer för quercetin; autoxidation för curcumin) strategier för syrekontroll och hydrofob inkapsling, vilka kvantitativt visas förlänga halveringstiden med flera storleksordningar i micellära system och väsentligt i Pickering-emulsioner framställda under högskjuvningsblandning. [1, 10, 22, 32]

För enhetsoperationer med hög skjuvning visar tillgänglig evidens att skjuvning kan höja temperaturen och främja oxidation (högskjuvningsblandning) och att ventilbaserade högtrycksprocesser genererar extrem skjuvning och kavitation där tryck, antal passager och inloppstemperatur är centrala stressvariabler; dessa insikter stöder implementering av tid–temperatur–skjuvnings-kartläggning och PAT med stabilitetsindikerande analytik. [12–14]

Tackord

Författarna tackar Placeholder Laboratory för interna diskussioner om stabilitetsindikerande analytik och processkartläggning. [12]

Intressekonflikt

Författarna deklarerar inga intressekonflikter. [20]