الاستقرار الديناميكي الحراري لمركبات طول العمر الحساسة للحرارة في عمليات المعالجة عالية القص

Thermodynamic Stability and Degradation Kinetics of Thermolabile Longevity Compounds Under High-Shear Manufacturing Stress

الملخص

غالباً ما تتعرض المركبات المرتبطة بطول العمر والحساسة للحرارة والمواد النشطة بيولوجياً من البوليفينول لإجهادات حرارية وتأكسدية ودرجة حموضة (pH) وميكانيكية مقترنة أثناء التصنيع (على سبيل المثال، الخلط عالي القص، والتجانس تحت ضغط عالٍ، والتجفيف بالرذاذ)، مما قد يؤدي إلى تسريع التحلل الكيميائي وتقليل الفعالية المحققة. لذلك، يلزم توفر بارامترات ثبات كمية ذات صلة بالعملية لتحديد مجالات التصميم القابلة للتصنيع وتوجيه استراتيجيات الصياغة الوقائية. [1–3]

تركز الطرق في هذا التوليف الحالي على الأدلة الكمية المستخلصة من الدراسات التي تشير إلى:

• التحولات الديناميكية الحرارية/الحرارية المقيمة بواسطة DSC و TGA (الانصهار، بداية التحلل، التحولات الزجاجية، وسلوك فقدان الكتلة التدريجي)
• حركية التحلل (نماذج الرتبة الأولى الكاذبة/الرتبة الأولى، طاقات تنشيط Arrhenius، الاعتماد على pH، ومقاييس الوقت اللازم لتحلل جزء معين) لسلائف NAD⁺ (NR/NRH/NMN)، والستيلبينويدات (الأنظمة المرتبطة بـ resveratrol)، والفلافونويدات (quercetin، fisetin، rutin/esters)، والكركمينويدات. [4–11]

تشير النتائج إلى أن العديد من مركبات طول العمر التمثيلية تظهر نوافذ معالجة حرارية ضيقة في حالات فيزيائية محددة. يظهر Nicotinamide riboside chloride (NRCl) بداية انصهار عند 120.7 ± 0.3 °C مع تحلل سريع بعد الانصهار (على سبيل المثال، تحلل بنسبة 98% عند 130 °C بواسطة qNMR)، بينما يتبع التحلل المائي حركية الرتبة الأولى الكاذبة مع طاقات تنشيط تبلغ 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ اعتماداً على pH. [4]

بالنسبة لـ trans-resveratrol، تعتمد حركية التحلل بشكل قوي على pH ودرجة الحرارة (على سبيل المثال، ينخفض عمر النصف من 329 يوماً عند pH 1.2 إلى 3.3 دقيقة عند pH 10)، ويمكن أن يكون استقراء الاختبار المتسارع غير تابع لـ Arrhenius في قوالب الأقراص. [7, 12]

يمكن لعمليات وحدة القص العالي أن تحفز التسخين الموضعي والبيئات التأكسدية، كما يتضح من التجانس عالي القص الذي يزيد من درجة حرارة المخرج مع سرعة الدوران ويتزامن مع فقدان 42.6% من ascorbic-acid عند 20,000 rpm، ومن خلال آليات التجانس عالي الضغط التي تتضمن قص الصمام، والتكهف، والاضطراب عند >100 MPa. [13, 14]

تؤكد الاستنتاجات على دمج بيانات التحول الديناميكي الحراري (DSC/TGA/Tg) مع النماذج الحركية (Arrhenius، وغير Arrhenius، وطرق التغيير المتساوي) لإنتاج خرائط الوقت-درجة الحرارة-القص والاختيار الرشيد لاستراتيجيات التخفيف، بما في ذلك التغليف، والتشتت الصلب غير المتبلور، وأنظمة cyclodextrin/nanosponge، والتحكم في الأكسجين، وتقليل القص/درجة الحرارة إلى أدنى حد. [15–18]

الكلمات المفتاحية

thermolabile bioactives; degradation kinetics; Arrhenius; DSC; TGA; high-pressure homogenization; spray drying; NAD⁺ precursors

1. مقدمة

يتم تصنيع المركبات ذات الصلة بطول العمر بشكل متزايد كمغذيات، وأطعمة وظيفية، وأنظمة توصيل متقدمة، مما يحفز مسارات التصنيع التي تعرض المواد النشطة لإجهادات مشتركة بما في ذلك التسخين، والاتصال بالأكسجين، والنشاط المائي، وتغيرات pH، ومدخلات الطاقة الميكانيكية المكثفة. [3, 5, 14, 19]

بالنسبة لكيمياء سلائف NAD⁺، يعد الثبات المائي وفي الحالة الصلبة أمراً مركزياً لأن التفاعل يمكن أن يحدث عبر التحلل المائي للأنماط المرتبطة بالجليكوزيد أو الفوسفات، ولأن درجات حرارة المعالجة يمكن أن تتجاوز عتبات انتقال الحالة الصلبة التي تسبق التحلل السريع. [4, 6]

بالنسبة للبوليفينول والمواد النباتية النشطة ذات الصلة، تشمل قيود الثبات الأكسدة الذاتية، والإبيمرة، والأكسدة الإنزيمية إلى quinones، والتي تكون حساسة لدرجة الحرارة، وpH، وأيونات المعادن، وتوافر الأكسجين أثناء المعالجة. [17]

من الآثار العملية أن تصميم التصنيع لا يمكن أن يعتمد فقط على درجة حرارة الكتلة الاسمية؛ بدلاً من ذلك، يجب أن يدمج:

• المؤشرات الديناميكية الحرارية مثل الانتقال الزجاجي، والانصهار، وبداية التحلل
• النماذج الحركية التي ترصد اعتماد التحلل على الوقت، ودرجة الحرارة، وpH، والأكسجين، ومدخلات الطاقة الميكانيكية (حيثما كان ذلك قابلاً للقياس). [4, 9, 10, 14, 15]

تلخص هذه الورقة الأدلة الكمية حول مركبات طول العمر التمثيلية والمواد النشطة بيولوجياً ذات الصلة التي توفر المصادر المضمنة لها تحولات ديناميكية حرارية واضحة و/أو بارامترات حركية، وتربط تلك البيانات بملفات الإجهاد لعمليات وحدة القص العالي بما في ذلك الخلط عالي القص، والتجانس عالي الضغط/microfluidization، والطحن الميكانيكي الكيميائي، والتجفيف بالرذاذ. [1, 14, 15, 20]

2. الإطار الديناميكي الحراري

يتم تقييم الثبات الديناميكي الحراري في سياقات التصنيع تشغيلياً باستخدام الأحداث الحرارية القابلة للقياس (DSC/TGA) وواصفات الحالة (على سبيل المثال، غير متبلور مقابل بلوري؛ درجة حرارة الانتقال الزجاجي) التي تشير إلى متى ينتقل مركب أو تركيبة إلى حالات ذات حركية جزيئية أعلى وبالتالي معدلات تفاعل أعلى أو آليات مختلفة. [4, 9, 15]

2.1 طاقة Gibbs الحرة وثبات المرحلة

تقوم عدة مصادر مضمنة بحساب تغيرات طاقة Gibbs الحرة لعمليات التحلل أو التدمير الحراري بشكل صريح، مما يوفر مقياساً ديناميكياً حرارياً للجدوى تحت ظروف محددة. [8, 19]

• بالنسبة لـ NR borate، تم تقييم تلقائية التحلل عبر حساب طاقة Gibbs الحرة، حيث بلغت قيمة ΔG المسجلة 2.43 kcal·mol⁻¹. [19]
• بالنسبة لـ rutin وإسترات rutin والأحماض الدهنية تحت ظروف الانحلال الحراري، كانت قيم ΔG موجبة (84–245 kJ·mol⁻¹) إلى جانب قيم ΔH موجبة (60–242 kJ·mol⁻¹)، مما يشير إلى ملف انحلال حراري ماص للحرارة وغير تلقائي في التحليل المذكور. [8]

من منظور الشكليات الحركية، تطبق عدة مصادر أيضاً علاقات الحالة الانتقالية والطاقة الحرة لتفسير تنشيط التحلل المائي في أنظمة مثل معقد curcumin spiroborate. [21]

2.2 الانتقال الزجاجي، والانصهار، وبداية التحلل

توفر DSC و TGA علامات متكاملة لمخاطر العملية: يمكن لأحداث الانصهار أو التليين أن تزيد من الانتشار بشكل حاد وتسمح بالتحويل الكيميائي السريع، ويمكن لبداية فقدان الكتلة في TGA أن تشير إلى بداية التحلل غير العكسي حتى في الحالة الصلبة الظاهرة. [4, 9, 15]

• بالنسبة لـ NRCl، يشير DSC إلى بداية انصهار عند 120.7 ± 0.3 °C وذروة انصهار عند 125.2 ± 0.2 °C، يليه حدث طارد للحرارة حاد ومباشر يصل لذروته عند 130.8 ± 0.3 °C. [4]
• بالنسبة لـ NMN، يبدأ التحلل عند 160 °C ويكتمل عند 165 °C، مع ذروة DSC ماصة للحرارة عند 162 °C وإنثالبي تحلل يبلغ 184 kJ·mol⁻¹. [6]
• بالنسبة لـ quercetin، غالباً ما يُنسب تفاعل DSC الماص للحرارة المكثف (بحد أقصى عند 303 °C) خطأً إلى الانصهار، بينما تشير بيانات TGA إلى التحلل عند 230 °C بالتزامن مع فقدان الكتلة. [9]
• بالنسبة لـ curcumin تحت النيتروجين، يُلاحظ تحلل متعدد المراحل يبدأ عند 240 °C، مع بقاء 37% من البقايا عند 600 °C. [18]

2.3 ثبات المواد غير المتبلورة والبلورية

قد تحسن التركيبات غير المتبلورة من الذوبان والتوافر البيولوجي ولكنها قد تغير السلوك الحراري والثبات من خلال زيادة الحركية الجزيئية مقارنة بالأشكال البلورية، مما يجعل درجة حرارة الانتقال الزجاجي (Tg) بارامتراً حاسماً للثبات. [15, 16]

• تظهر التشتتات الصلبة غير المتبلورة (ASDs) لـ fisetin المحضرة ميكانيكياً كيميائياً قيم Tg قابلة للقياس في عمليات التسخين الثانية وتظهر تحولات تركيبية في Tg تتوافق مع الامتزاج. [15]
• بالنسبة لـ resveratrol و nanosponges الـ oxyresveratrol، تختفي ذروة انصهار resveratrol الماصة للحرارة في تركيبات nanosponge، ويعزى ذلك إلى التغليف والتحويل إلى حالة غير متبلورة. [16]
• بالنسبة لـ quercetin، يشير التفسير المشترك لـ DSC/TGA إلى التحلل والاسترخاء/التليين الهيكلي في نطاق 150–350 °C. [9]

3. نماذج وبارامترات حركية التحلل

تستخدم المصادر المضمنة نماذج حركية متنوعة (مثل الرتبة الأولى، الرتبة الأولى الكاذبة، النماذج السينية) ومعالجات الاعتماد على درجة الحرارة (مثل سلوك Arrhenius) لتوصيف التحلل. [4, 7, 22]

3.1 نماذج رتبة التفاعل

النهج القياسي لتحلل طور المحلول يستخدم نموذج الرتبة الأولى التكاملي. [4, 11, 12]

• بالنسبة لتحلل NRCl في المحاليل المائية، تم تسجيل حركية من الرتبة الأولى الكاذبة. [4, 23]
• تظهر علامات المستخلصات النباتية المجففة بالرذاذ رتب تفاعل متفاوتة، بما في ذلك نماذج الرتبة صفر والرتبة الثانية لمركبات محددة. [20]

3.2 معالجات Arrhenius و Eyring

غالباً ما يتم نمذجة الاعتماد على درجة الحرارة للتحلل باستخدام تعبيرات من نوع Arrhenius. [4, 10, 12]

• بالنسبة لـ NRCl، تتراوح طاقات التنشيط من 75.4 إلى 82.8 kJ·mol⁻¹، مع تأثير pH على هذه القيم. [4]
• يظهر trans-resveratrol طاقة تنشيط تبلغ 84.7 kJ·mol⁻¹ عند pH 7.4. [12]
• يظهر curcumin في أوساط مختلفة طاقات تنشيط تتراوح بين 9.75–16.46 kcal·mol⁻¹. [11]

3.3 طرق التغيير المتساوي والطرق الخالية من النماذج

تُستخدم طرق التغيير المتساوي (مثل KAS، FWO، Friedman) لتحديد التحلل متعدد الخطوات وتغيرات الآلية. [8, 18, 25]

• بالنسبة لـ rutin وإسترات rutin والأحماض الدهنية، تختلف طاقات التنشيط باختلاف درجة التحول. [8]
• تظهر كلاثيرات resveratrol–β-cyclodextrin زيادة في طاقة التنشيط مع درجة التحول. [25]

3.4 التحلل الحراري الميكانيكي والتأكسدي المقترن

تقرن عمليات التصنيع عالية القص الإجهاد الميكانيكي مع التسخين الموضعي والأكسدة، مما يعزز مسارات التحلل. [13, 14, 17]

• يزيد التجانس عالي القص من درجات حرارة المخرج بشكل كبير مع سرعة الدوران ويسبب تحللاً شديداً لـ ascorbic-acid بسبب ارتفاع درجة الحرارة والأكسدة. [13]
• تحفز آليات التجانس عالي الضغط - مثل قص الصمام، والتكهف، والاضطراب - الإجهاد التأكسدي والميكانيكي. [14]
• يسرع الاقتران التأكسدي تحلل quercetin في البيئات ذات درجة الحرارة العالية والأكسجين المرتفع. [26]

4. مراجعة فئات المركبات

يؤكد التوليف التالي على البارامترات الحركية والديناميكية الحرارية الرئيسية ذات الصلة بنماذج التصنيع، مثل طاقات التنشيط، وثوابت المعدل، وأعمار النصف، وبدايات التحلل، والقيود المرتبطة بالانتقال الزجاجي أو الانصهار. [4, 11, 12, 15, 24]

4.1 سلائف NAD⁺

• يتأثر ثبات سلائف NAD⁺ بشكل كبير بقابلية التحلل المائي، والحساسية للتحولات الحرارية، والأكسدة المدفوعة بالأكسجين. [4, 5]
• تظهر حركية تحلل NRCl سلوكاً من الرتبة الأولى الكاذبة، مع طاقات تنشيط تتراوح من 75.4 إلى 82.8 kJ·mol⁻¹، متأثرة بشدة بـ pH. [4]
• في الحالة الصلبة، يمتلك NRCl نافذة معالجة حرارية ضيقة، مع حدوث تحلل سريع فوق نقطة انصهاره البالغة 120.7 ± 0.3 °C. [4]
• يظهر NRH تحللاً سريعاً تحت الظروف الحمضية وفي وجود الأكسجين، مما يسلط الضوء على عدم استقراره بسبب رابطة N-glycosidic الخاصة به. [5]
• يتحلل NMN عند درجات حرارة فوق 160 °C ويظهر أنماط تحلل حساسة لـ pH ودرجة الحرارة في المحاليل المائية. [6, 27, 28]

مسار تحلل NMN

يتم وصف مسار تحلل NMN الأساسي كتحلل مائي لرابطة phosphodiester مما ينتج nicotinamide و ribose-5-phosphate، مع اعتماد على pH يوصف بأنه تحلل مائي محفز بالحمض تحت pH 4.5 وانقسام بوساطة القاعدة فوق pH 7.5. [28]

الستيلبينويدات

تشمل الستيلبينويدات الـ resveratrol والمركبات ذات الصلة التي تظهر تحللاً قوياً يعتمد على pH والأكسجين. قد ينحرف ثباتها في التركيبات الحقيقية عن استقراء Arrhenius بسبب تأثيرات القالب والمسارات المتعددة. [7, 12, 29]

في الأنظمة المائية، تم الإبلاغ عن أن trans-resveratrol مستقر عند pH الحمضي، لكن تحلله يزداد بشكل كبير فوق pH 6.8. ينخفض عمر النصف من 329 يوماً عند pH 1.2 إلى 3.3 دقيقة عند pH 10. [12]

عند pH 7.4، يتبع تحلل trans-resveratrol حركية الرتبة الأولى عبر درجات الحرارة التي تم فحصها، مع طاقة تنشيط تبلغ 84.7 kJ·mol^-1. [12]

تختلف آليات التحلل باختلاف pH. في الظروف الحمضية، تكون مجموعات الهيدروكسيل محمية من الأكسدة الجذرية بواسطة H₃O⁺، بينما في البيئات القلوية، تزيد أيونات الفينات من القابلية للأكسدة، مما يعزز تكوين جذور الفينوكسي. بالإضافة إلى ذلك، يسرع الأكسجين في الوسط التفاعلات الجذرية المؤدية إلى التحلل. [12]

لا تظهر تجارب الثبات الحراري في المحلول المائي (19 mg·L^-1) أي تغيرات طيفية كبيرة بعد 30 دقيقة في درجات حرارة تصل إلى 70 °C. ومع ذلك، تؤدي درجات الحرارة المرتفعة إلى انخفاض في الامتصاص عند 304 nm وعبر نطاق 270–350 nm، مما يشير إلى تحلل مستحث حرارياً. [30]

يقترح التفسير الآلي للتجارب الحرارية المائية انقساماً تأكسدياً للرابطة المزدوجة وتكوين نواتج تحلل، بما في ذلك hydroxy aldehydes، و alcohols، و hydroxy acids. كشف تحليل FTIR عن حزم تتوافق مع تكوين الألدهيد وحمض الكربوكسيل عند 100–120 °C. [30]

في قوالب الأقراص، يتبع تحلل resveratrol حركية أحادية الأس من الرتبة الأولى مع قيم k تبلغ 0.07140، و 0.1937، و 0.231 شهراً^-1 عند 25، و 30، و 40 °C، على التوالي. ومع ذلك، فإن العلاقة بين ln(k) و 1/T غير خطية وتصنف على أنها فائقة لـ Arrhenius (super-Arrhenius)، مما يشير إلى تفاعلات إضافية، أو مسارات متعددة، أو تأثيرات القالب عند درجات حرارة أعلى. [7]

تشير الأبحاث إلى أن الاختبارات المتسارعة قد تبالغ في تقدير التحلل، حيث يوصي المؤلفون بطرق بديلة لتحديد حركية التحلل. [7]

بالنسبة للمركبات الفينولية الشبيهة بالستيلبين في الأنظمة الجافة، تسبب المعالجات الحرارية مثل التعقيم بالبخار عند 121 °C لمدة 20 دقيقة خسائر ملموسة (على سبيل المثال، انخفاض بنسبة 20.98% في pinosylvin حسب مساحة الذروة)، ويؤدي التجفيف في الفرن عند 105 °C لمدة 24 ساعة إلى انخفاضات تزيد عن 50% لعدة مركبات فينولية. ومع ذلك، يشير TGA إلى درجات حرارة بداية تحلل تزيد عن ~200 °C لأنظمة pinosylvin. [31]

الفلافونويدات

تظهر الفلافونويدات تحللاً متعدد المسارات يكون حساساً لـ pH، ودرجة الحرارة، والأكسجين، وتفاعلات التركيبة مثل الارتباط بالبروتين. يمكن أن يشمل سلوكها الحراري في DSC/TGA تحللاً وتلييناً متداخلاً. [9, 22, 24]

تظهر الدراسات أن زيادة pH الوسط من 6.0 إلى 7.5 تسرع التحلل، حيث شهد fisetin و quercetin زيادات بمقدار 24 ضعفاً و 12 ضعفاً في ثوابت معدل التحلل الخاصة بهما على التوالي. علاوة على ذلك، فإن رفع درجة الحرارة فوق 37 °C يزيد بشكل أكبر من ثوابت المعدل. [24]

• بالنسبة لـ fisetin: زاد k من 8.30×10^-3 إلى 0.202 h^-1 مع ارتفاع pH، وإلى 0.490 h^-1 عند 65 °C.
• بالنسبة لـ quercetin: زاد k من 2.81×10^-2 إلى 0.375 h^-1 مع pH وارتفع إلى 1.42 h^-1 عند 65 °C. [24]

يمكن لمكونات البروتين المشاركة أن تخفف من التحلل، كما يتضح من انخفاض قيم k في وجودها. على سبيل المثال، انخفض k لـ fisetin من 3.58×10^-2 إلى 1.76×10^-2 h^-1، وانخفض k لـ quercetin من 7.99×10^-2 إلى 3.80×10^-2 h^-1. يُعزى الاستقرار إلى التفاعلات الكارهة للماء والروابط الهيدروجينية، حيث يسبب SDS عدم الاستقرار. هناك حاجة لمزيد من الدراسات لتحديد مساهمات الروابط الهيدروجينية. [24]

بالنسبة لـ quercetin عند 90 °C بالقرب من التعادل، لوحظت تأثيرات قوية لـ pH. يزداد ثابت معدل التحلل حوالي خمسة أضعاف من pH 6.5 إلى 7.5، مما ينتج عنه نواتج أكسدة وسيطة مثل quercetin quinone، مع وجود protocatechuic acid (PCA) و phloroglucinol carboxylic acid (PGCA) كنواتج نهائية. [22]

تسرع الأنظمة ذات درجات الحرارة العالية (150 °C) التحلل، حيث تم تسجيل ثوابت المعدل بقيمة 0.253 h^-1 تحت النيتروجين، و 0.868 h^-1 في الأكسجين، و 7.17 h^-1 في الأكسجين مع cholesterol. يزداد فقدان quercetin من 7.9% عند 10 دقائق في النيتروجين إلى 20.4% في الأكسجين، وينخفض أكثر إلى 10.9% متبقية مع cholesterol زائد الأكسجين. [26]

يظهر التحليل الحراري أن quercetin يمتلك ذروة صغيرة ماصة للحرارة عند 90–135 °C (مرتبطة بفقدان كتلة طفيف) ويبدأ في التحلل عند 230 °C. تتداخل ذروة DSC الماصة للحرارة البارزة عند 303 °C مع التحلل، حيث تقيد الروابط الهيدروجينية السلوك الشبيه بالانصهار وتسهل التحلل في آن واحد. [9]

بالنسبة لـ rutin (جليكوزيد quercetin) وإسترات الأحماض الدهنية الخاصة به، يشير TGA إلى أن rutin مستقر حرارياً حتى 240 °C، بينما تظهر الإسترات درجات حرارة تحلل أولية أقل وفقدان كتلة أعلى خلال مراحل التحلل الرئيسية. تتراوح طاقات التنشيط من 65 إلى 246 kJ·mol^-1 اعتماداً على درجة التحول. [8]

أنظمة الناقلات المشتقة من Cyclodextrin

توفر أنظمة الناقلات المشتقة من cyclodextrin استراتيجية أخرى: تظهر كلاثيرات resveratrol–β-cyclodextrin أحداثاً حرارية تشمل إطلاق الماء بالقرب من 50 °C وأحداث تحلل عند درجات حرارة أعلى، وتقوم طاقات الارتباط الحرة (على سبيل المثال، −86 kJ·mol⁻¹ بواسطة MM/PBSA) بتحديد تفاعلات الاحتواء القوية كمياً. [25]

التغليف بالـ Nanosponge

يقضي التغليف بالـ nanosponge لـ resveratrol على ذروة انصهار DSC الخاصة به ويوفر حماية ضوئية: يظهر resveratrol الحر تحللاً بنسبة 59.7% خلال 15 دقيقة تحت التعرض للأشعة فوق البنفسجية (UV)، بينما توفر nanosponges الـ resveratrol حماية مضاعفة تقريباً، وهو ما يتوافق مع منع التغليف للتعرض المباشر لـ UV. [16]

التشتتات الصلبة غير المتبلورة

يمكن هندسة التشتتات الصلبة غير المتبلورة عبر الطحن الميكانيكي الكيميائي، وقد تم تحديد الرابطة الهيدروجينية بين fisetin ومجموعات إستر Eudragit® بشكل صريح، مما يوفر أساساً آلياً للامتزاج وتغير Tg الذي يمكن أن يستقر ضد التغيرات المعتمدة على التبلور في سلوك الذوبان. [15]

اختيار السواغات والناقلات

يمكن لاختيار السواغات أن يغير الآليات الحركية ونتائج الثبات، كما تم الإبلاغ عنه في أنظمة المستخلصات النباتية المجففة بالرذاذ حيث تختلف رتبة التفاعل وأوقات الأجزاء المتحللة حسب خلائط السواغات، مما يشير إلى حركية تحلل تعتمد على السواغ. [20]

يمكن لمكونات البروتين المشاركة أن تثبت الفلافونويدات عبر التفاعلات الكارهة للماء، مما يقلل من قيم k لـ fisetin و quercetin، ويدعم تعطيل SDS لهذه التفاعلات التفسير القائل بأن الارتباط الكاره للماء هو آلية استقرار رئيسية. [24]

ضوابط هندسة العمليات

يتم دعم ضوابط العمليات التي تقلل التعرض الحراري والاتصال بالأكسجين مباشرة بواسطة مجموعات بيانات متعددة. [5, 18]

بالنسبة لـ NRCl، تشير أدلة DSC/qNMR إلى أن تجاوز منطقة بداية الانصهار (~120–130 °C) يمكن أن ينتج تحللاً سريعاً للغاية، مما يدعم الحدود القصوى الصارمة لدرجة الحرارة ووقت البقاء في عمليات الحالة الصلبة المسخنة. [4]

بالنسبة لـ NRH، يشير الفرق بين عمر النصف في الهواء وفي N₂ عند 25 °C إلى أن الخمول واستبعاد الأكسجين يمكن أن يكونا جوهريين، وأفاد المؤلفون أن العينات تحت غطاء من N₂ عند 4 °C لا تظهر أي تحلل قابل للكشف بعد 60 يوماً بينما تظهر العينات عند 4 °C في الهواء تحللاً بنسبة ~10%. [5]

بالنسبة للتجانس عالي القص، فإن الملاحظة المباشرة بأن زيادة rpm تزيد من درجة حرارة المخرج وترتبط بفقدان أعلى لـ ascorbic-acid الحساس للأكسدة تدعم التدابير الهندسية التي تحد من التسخين الناجم عن القص (على سبيل المثال، سترات التبريد، وأوقات الخلط الأقصر، والإضافة التدريجية). [13]

بالنسبة للتجفيف بالرذاذ، فإن التأكيد على أن التعرض للأكسجين والحرارة يقلل من البوليفينول وأن درجات الحرارة المرتفعة قد تكون ضارة للفينولات الحساسة للحرارة يدعم خيارات مثل خفض درجة حرارة المخرج عندما يكون ذلك ممكناً واستخدام التغليف لتقليل الأكسدة والحساسية للحرارة. [3]

مضادات الأكسدة وإدارة الأكسجين

يتم دعم استراتيجيات مضادات الأكسدة وإدارة الأكسجين آلياً عبر مجموعات بيانات البوليفينول. [12, 22]

بالنسبة لـ quercetin عند 90 °C، تقلل مضادات الأكسدة مثل cysteine من k، حيث ينتج 200 μmol·L⁻¹ من cysteine انخفاضاً في k بنسبة ~43% مقارنة بالمجموعة الضابطة، ويأخذ التفسير الآلي في الاعتبار استقرار quercetin quinone وتأثيرات إخماد الجذور. [22]

بالنسبة لـ trans-resveratrol، تم الإبلاغ صراحة عن أن الأكسجين يعزز التفاعلات الجذرية المؤدية إلى التحلل، مما يدعم أجواء المعالجة الخاملة أو حواجز الأكسجين حيثما كان ذلك ممكناً للمعالجة المائية القلوية/المتعادلة. [12]

في أنظمة liposomal، تم الإبلاغ عن أن resveratrol يحد من أكسدة stigmasterol عن طريق تحييد الجذور الحرة والاندماج في طبقات الليبيد المزدوجة مما يزيد من الصلابة، ويقلل النفاذية للأكسجين وعوامل الأكسدة، وبالتالي يعزز الثبات الحراري والتأكسدي للنظام. [35]

مناقشة

عبر قاعدة الأدلة الملخصة هنا، فإن أقوى نمط كمي هو أن البيئة الكيميائية الدقيقة (pH، الأكسجين، وجود الماء) يمكن أن تهيمن على نتائج الثبات حتى في درجات الحرارة المتواضعة، وأن العديد من المواد النشطة بيولوجياً تظهر انقطاعات حادة في الثبات عند عتبات تحول حراري محددة. [4, 5, 12]

بالنسبة لسلائف NAD⁺، تسلط مجموعة بيانات NRCl الضوء على نظام مزدوج: في المحلول المائية، يمكن نمذجة التحلل المائي من الرتبة الأولى الكاذبة بطاقات تنشيط Arrhenius وزيادة المعدل بمقدار الضعف تقريباً لكل 10 °C، بينما في الحالة الصلبة، تتوافق منطقة ضيقة حول 120–130 °C مع الانصهار متبوعاً فوراً بتحلل سريع. [4]

بالنسبة لـ resveratrol، ينشأ خطر معالجة مهيمن من الحساسية لـ pH: ينهار عمر النصف من فترات طويلة عند pH الحمضي إلى دقائق عند pH المرتفع، بينما يعزز الأكسجين التفاعلات الجذرية، مما يشير إلى أن عمليات القص العالي التي تزيد من انتقال الأكسجين والقلوية الموضعية يمكن أن تكون ضارة بشكل غير متناسب حتى لو ظلت درجة حرارة الكتلة معتدلة. [12]

بالنسبة للفلافونويدات، تجتمع الأكسدة عبر وسائط quinone وآليات نزع البروتون المعتمدة على pH (quercetin) مع الأكسدة عند درجات الحرارة العالية واقتران السلسلة الجذرية (على سبيل المثال، الأكسجين زائد cholesterol)، مما يشير إلى أن التركيبات المحتوية على الليبيدات والتعرض للأكسجين يمكن أن يضخما بشدة مسارات الفقد التأكسدي. [22, 26]

بالنسبة لـ curcumin، هناك توتر آلي بين الروايات المدفوعة بالتحلل المائي (في بعض أعمال GI-buffer) والروايات المدفوعة بالأكسدة الذاتية (في العمل المركز على المذيلات)، لكن كلاهما يتقارب عند تأثير pH القوي والدور الوقائي للبيئات الدقيقة الكارهة للماء والحد من الأكسجين. [11, 32]

على مستوى عمليات الوحدة، يمكن لعمليات القص العالي أن تعمل بشكل أساسي كمسرعات غير مباشرة عن طريق توليد الحرارة وزيادة القابلية للتأكسد؛ يظهر هذا بوضوح في التجانس عالي القص حيث تزيد سرعة الدوران من درجة حرارة المخرج وتتزامن مع الفقد التأكسدي لـ ascorbic-acid. [13]

تضفي تقنيات HPH/UHPH تعقيداً إضافياً لأن منطقة الصمام تفرض قصاً شديداً، وتكهفاً، واضطراباً، وقد تولد درجات حرارة موضعية عالية، على الرغم من أن أوقات البقاء يمكن أن تكون قصيرة جداً (مثل <0.2 ثانية في توصيفات UHPH)، مما يعني أن النتائج الكيميائية قد تعتمد على ما إذا كان التحلل محكوماً بعمليات جذرية سريعة، أو خطوات محدودة بالانتشار، أو خطوات تنشيط حراري أبطأ. [14, 34]

أخيراً، تسلط عدة مصادر الضوء على أن نمذجة الثبات يجب أن يتم التحقق منها آلياً في القالب ذي الصلة: تظهر بيانات أقراص resveratrol سلوكاً غير تابع لـ Arrhenius وتأثيرات القالب التي تحد من استقراء Arrhenius العام من الاختبارات المتسارعة، وتظهر علامات المستخلصات النباتية المجففة بالرذاذ رتباً حركية وأوقات تحلل تعتمد على السواغ. [7, 20]

الاستنتاجات

توفر علامات التحول الديناميكي الحراري الكمية (DSC/TGA) وحركية التحلل (k، t_1/2، E_a، طاقات التنشيط المعتمدة على التحول) أساساً ذا صلة بالعملية لتصميم ظروف التصنيع التي تحافظ على فعالية مركبات طول العمر الحساسة للحرارة والمواد النشطة بيولوجياً ذات الصلة. [4, 8, 9]

بالنسبة لسلائف NAD⁺، يظهر NRCl نافذة معالجة حرارية ضيقة بالقرب من الانصهار يتبعها تحلل سريع، بينما تظهر الحركية المائية سلوكاً من الرتبة الأولى الكاذبة يعتمد على pH مع طاقات تنشيط تبلغ 75–83 kJ·mol⁻¹ والتي يمكن أن تحدد معالم نماذج التعرض الحراري. [4]

بالنسبة لـ resveratrol، يعد pH والأكسجين من المتغيرات المهيمنة، حيث ينهار عمر النصف من مئات الأيام عند pH الحمضي إلى دقائق عند pH المرتفع، ويمكن لقوالب التركيبات أن تنتج سلوكاً غير تابع لـ Arrhenius يعقد استقراء الاختبار المتسارع. [7, 12]

بالنسبة للفلافونويدات والكركمينويدات، تحفز مسارات الأكسدة (وسائط quinone لـ quercetin؛ الأكسدة الذاتية للكركمين) استراتيجيات التحكم في الأكسجين والتغليف الكاره للماء، والتي ثبت كمياً أنها تطيل عمر النصف بمقدار عدة مراتب في أنظمة المذيلات وبشكل ملموس في مستحلبات Pickering المنتجة تحت الخلط عالي القص. [1, 10, 22, 32]

بالنسبة لعمليات وحدة القص العالي، تظهر الأدلة المتاحة أن القص يمكن أن يرفع درجة الحرارة ويعزز الأكسدة (الخلط عالي القص) وأن العمليات عالية الضغط القائمة على الصمامات تولد قصاً وتكهفاً شديدين مع اعتبار الضغط وعدد المرات ودرجة حرارة المدخل كمتغيرات إجهاد رئيسية؛ تدعم هذه الرؤى تنفيذ خرائط الوقت-درجة الحرارة-القص و PAT باستخدام تحليلات تشير إلى الثبات. [12–14]

تضارب المصالح

يعلن المؤلفون عن عدم وجود تضارب في المصالح. [20]