Termolabiilien longevity-yhdisteiden termodynaaminen stabiilisuus suuren leikkausvoiman prosessoinnissa

Termolabiilien pitkäikäisyysyhdisteiden termodynaaminen stabiilisuus ja hajoamiskinetiikka korkean leikkausvoiman valmistusrasituksessa

Tiivistelmä

Termolabiilit pitkäikäisyyteen liittyvät yhdisteet ja polyfenoliset bioaktiiviset aineet altistuvat valmistuksen aikana (esim. korkean leikkausvoiman sekoitus, korkeapainehomogenointi ja sumukuivaus) usein kytkeytyneille termisille, oksidatiivisille, pH- ja mekaanisille rasituksille, mikä voi nopeuttaa kemiallista hajoamista ja heikentää toimitettua tehoa. Määrällisiä, prosessin kannalta olennaisia stabiilisuusparametreja tarvitaan tästä syystä määrittelemään valmistuskelpoiset suunnittelualueet ja ohjaamaan suojaavia formulointistrategioita. [1–3]

Tämän synteesin menetelmät keskittyvät määrälliseen näyttöön, joka on kerätty tutkimuksista, joissa raportoidaan:

• DSC:n ja TGA:n avulla arvioidut termodynaamiset/termiset transitiot (sulaminen, hajoamisen alkaminen, lasisiirtymät ja vaiheittainen massahäviökäyttäytyminen)
• Hajoamiskinetiikka (pseudo-ensimmäisen kertaluvun/ensimmäisen kertaluvun mallit, Arrhenius aktivoitumisenergiat, pH-riippuvuudet ja hajonneen fraktion aikamääreet) NAD⁺-esiasteille (NR/NRH/NMN), stilbenoideille (resveratrol-liittyvät järjestelmät), flavonoideille (quercetin, fisetin, rutin/esterit) ja curcuminoids-yhdisteille. [4–11]

Tulokset osoittavat, että useilla edustavilla pitkäikäisyysyhdisteillä on kapeat termisen prosessoinnin ikkunat tietyissä fysikaalisissa tiloissa. Nicotinamide riboside chloride (NRCl) osoittaa sulamisen alkamisen 120.7 ± 0.3 °C:ssa, jota seuraa nopea sulamisen jälkeinen hajoaminen (esim. 98% hajoaminen 130 °C:ssa qNMR-menetelmällä), kun taas vesiliuoksessa tapahtuva hajoaminen noudattaa pseudo-ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa, jossa aktivoitumisenergiat ovat 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ pH:sta riippuen. [4]

trans-resveratrol-yhdisteen kohdalla hajoamiskinetiikka on voimakkaasti pH- ja lämpötilariippuvaista (esim. puoliintumisajan lyheneminen 329 days pH:ssa 1.2 arvoon 3.3 minutes pH:ssa 10), ja nopeutettujen testien ekstrapolointi tablettimatriiseissa voi olla ei-Arrhenius-tyyppistä. [7, 12]

Korkean leikkausvoiman yksikköprosessit voivat aiheuttaa paikallista kuumenemista ja oksidatiivisia ympäristöjä, kuten on osoitettu korkean leikkausvoiman homogenoinnissa, joka nostaa poistolämpötilaa pyörimisnopeuden myötä johtaen 42.6% ascorbic-acid-häviöön 20,000 rpm nopeudella, sekä korkeapainehomogenoinnin mekanismeissa, joihin liittyy venttiilin leikkausvoimaa, kavitaatiota ja turbulenssia >100 MPa paineissa. [13, 14]

Johtopäätökset korostavat termodynaamisen transitiotiedon (DSC/TGA/Tg) integroimista kineettisiin malleihin (Arrhenius, ei-Arrhenius ja isokonversionaaliset menetelmät) aika–lämpötila–leikkaus-karttojen luomiseksi ja lieventämisstrategioiden rationaaliseksi valitsemiseksi, mukaan lukien kapselointi, amorfiset kiinteät dispersiot, syklodekstriini/nanosienijärjestelmät, hapen hallinta sekä leikkaus/lämpötilan minimointi. [15–18]

Avainsanat

thermolabile bioactives; degradation kinetics; Arrhenius; DSC; TGA; korkeapainehomogenointi; sumukuivaus; NAD⁺-esiasteet

1. Johdanto

Pitkäikäisyyteen liittyviä yhdisteitä formuloidaan yhä enemmän ravintolisiksi, funktionaalisiksi elintarvikkeiksi ja edistyneiksi jakelujärjestelmiksi, mikä motivoi valmistusreittejä, jotka altistavat aktiiviset aineet yhdistetyille stressitekijöille, kuten kuumuudelle, happikontaktille, vesiaktiivisuudelle, pH-vaihteluille ja voimakkaalle mekaaniselle energian syötölle. [3, 5, 14, 19]

NAD⁺-esiastekemioiden kohdalla vesi- ja kiinteän tilan stabiilisuus ovat keskeisiä, koska reaktiivisuus voi tapahtua glykosidisten tai fosfaattiin kytkeytyneiden motiivien hydrolyysin kautta, ja koska prosessointilämpötilat voivat ylittää kiinteän tilan transitiokynnykset, jotka edeltävät nopeaa hajoamista. [4, 6]

Polyfenolien ja niihin liittyvien kasviperäisten aktiiviaineiden stabiilisuusrajoitteisiin kuuluvat autoksidaatio, epimerisoituminen ja entsymaattinen hapettuminen quinones-yhdisteiksi, jotka ovat herkkiä lämpötilalle, pH:lle, metalli-ioneille ja hapen saatavuudelle prosessoinnin aikana. [17]

Käytännön implikaatio on, ettei valmistussuunnittelu voi perustua pelkästään nimelliseen massalämpötilaan; sen sijaan siihen on integroitava:

• Termodynaamiset indikaattorit, kuten lasisiirtymä, sulaminen ja hajoamisen alkaminen
• Kineettiset mallit, jotka kuvaavat hajoamisen riippuvuutta ajasta, lämpötilasta, pH:sta, hapesta ja (mikäli mitattavissa) mekaanisesta energiansyötöstä. [4, 9, 10, 14, 15]

Tämä artikkeli syntetisoi määrällistä näyttöä edustavista pitkäikäisyysyhdisteistä ja niihin liittyvistä bioaktiivisista aineista, joista mukana olevat lähteet tarjoavat nimenomaisia termodynaamisia transitioita ja/tai kineettisiä parametreja, ja se linkittää nämä tiedot korkean leikkausvoiman yksikköprosessien stressiprofiileihin, mukaan lukien korkean leikkausvoiman sekoitus, korkeapainehomogenointi/mikrofluidisointi, mekanokemiallinen jauhatus ja sumukuivaus. [1, 14, 15, 20]

2. Termodynaaminen viitekehys

Termodynaamista stabiilisuutta valmistusyhteyksissä arvioidaan käytännössä mitattavien termisten tapahtumien (DSC/TGA) ja tilaa kuvaavien tekijöiden (esim. amorfinen vs. kiteinen; lasisiirtymälämpötila) avulla, jotka osoittavat, milloin yhdiste tai formulaatio siirtyy tiloihin, joissa molekyylien liikkuvuus on suurempi ja siten reaktionopeudet korkeammat tai mekanismit erilaiset. [4, 9, 15]

2.1 Gibbsin vapaa energia ja faasistabiilisuus

Useat mukana olevat lähteet laskevat nimenomaisesti Gibbsin vapaan energian muutoksia hajoamisprosesseille tai termiselle tuhoutumiselle, tarjoten termodynaamisen mittarin toteutettavuudelle tietyissä olosuhteissa. [8, 19]

• NR borate -yhdisteen osalta hajoamisen spontaanisuutta arvioitiin Gibbsin vapaan energian laskennalla, jossa ΔG:ksi ilmoitettiin 2.43 kcal·mol⁻¹. [19]
• rutin-yhdisteelle ja rasvahappo-rutin esters -yhdisteille pyrolyyttisissä olosuhteissa ΔG-arvot olivat positiivisia (84–245 kJ·mol⁻¹) yhdessä positiivisen ΔH:n (60–242 kJ·mol⁻¹) kanssa, mikä osoittaa endotermistä ja ei-spontaania pyrolyysiprofiilia raportoidussa analyysissa. [8]

Kinetiikan formalismin termein useat lähteet soveltavat myös siirtymätila- ja vapaan energian suhteita tulkitsemaan hydrolyysin aktivoitumista järjestelmissä, kuten curcumin spiroborate complex -yksikössä. [21]

2.2 Lasisiirtymä, sulaminen ja hajoamisen alkaminen

DSC ja TGA tarjoavat toisiaan täydentäviä indikaattoreita prosessiriskistä: sulamis- tai pehmenemistapahtumat voivat lisätä diffuusiota jyrkästi ja mahdollistaa nopean kemiallisen muuntumisen, ja TGA-massahäviön alkaminen voi osoittaa peruuttamattoman hajoamisen alkamisen jopa näennäisessä kiinteässä tilassa. [4, 9, 15]

• NRCl-yhdisteen osalta DSC osoittaa sulamisen alkamisen 120.7 ± 0.3 °C:ssa ja sulamispiikin 125.2 ± 0.2 °C:ssa, jota seuraa välitön voimakas eksoterminen tapahtuma, joka saavuttaa huippunsa 130.8 ± 0.3 °C:ssa. [4]
• NMN-yhdisteen hajoaminen alkaa 160 °C:ssa ja päättyy 165 °C:seen mennessä; endoterminen DSC-piikki on 162 °C:ssa ja hajoamisentalpia on 184 kJ·mol⁻¹. [6]
• quercetin-yhdisteelle voimakas DSC-endotermi (maksimi 303 °C:ssa) luokitellaan usein virheellisesti sulamiseksi, kun taas TGA-tiedot osoittavat hajoamisen 230 °C:ssa päällekkäin massahäviön kanssa. [9]
• curcumin-yhdisteelle typpiatmosfäärissä havaitaan monivaiheinen hajoaminen alkaen 240 °C:sta, ja 37% jäännös säilyy 600 °C:ssa. [18]

2.3 Amorfisen ja kiteisen tilan stabiilisuus

Amorfiset formulaatiot voivat parantaa liukoisuutta ja biologista hyötyosuutta, mutta ne voivat muuttaa termistä käyttäytymistä ja stabiilisuutta lisäämällä molekyylien liikkuvuutta suhteessa kiteisiin muotoihin, mikä tekee lasisiirtymälämpötilasta (Tg) kriittisen stabiilisuusparametrin. [15, 16]

• Mekanokemiallisesti valmistetut fisetin amorfiset kiinteät dispersiot (ASDs) osoittavat mitattavissa olevia Tg-arvoja toisissa lämmitysajoissa ja osoittavat koostumuksellisia muutoksia Tg-arvossa, mikä on johdonmukaista sekoittuvuuden kanssa. [15]
• resveratrol- ja oxyresveratrol-nanosienien kohdalla resveratrol-yhdisteen sulamisendotermi häviää nanosieniformulaatioissa, mikä johtuu kapseloinnista ja amorfisoitumisesta. [16]
• quercetin-yhdisteelle yhdistetty DSC/TGA-tulkinta viittaa hajoamiseen ja rakenteelliseen relaksaatioon/pehmenemiseen välillä 150–350 °C. [9]

3. Hajoamiskinetiikan mallit ja parametrit

Mukana olevat lähteet käyttävät erilaisia kineettisiä malleja (esim. ensimmäinen kertaluku, pseudo-ensimmäinen kertaluku, sigmoidinen) ja lämpötilariippuvuuden käsittelyjä (esim. Arrhenius-käyttäytyminen) hajoamisen kuvaamiseen. [4, 7, 22]

3.1 Reaktiokertaluvun mallit

Standardimenetelmä liuostilassa tapahtuvalle hajoamiselle käyttää integroitua ensimmäisen kertaluvun mallia. [4, 11, 12]

• NRCl-yhdisteen hajoamiselle vesiliuoksissa on raportoitu pseudo-ensimmäisen kertaluvun kinetiikka. [4, 23]
• Sumukuivattujen kasviuitemarkkereiden kohdalla havaitaan vaihtelevia reaktiokertalukuja, mukaan lukien nollannen ja toisen kertaluvun mallit tietyille yhdisteille. [20]

3.2 Arrhenius- ja Eyring-käsittelyt

Hajoamisen lämpötilariippuvuuksia mallinnetaan usein Arrhenius-tyyppisillä yhtälöillä. [4, 10, 12]

• NRCl-yhdisteelle aktivoitumisenergiat vaihtelevat välillä 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹, ja pH vaikuttaa näihin arvoihin. [4]
• trans-resveratrol osoittaa aktivoitumisenergian 84.7 kJ·mol⁻¹ pH:ssa 7.4. [12]
• curcumin eri väliaineissa osoittaa aktivoitumisenergioita välillä 9.75–16.46 kcal·mol⁻¹. [11]

3.3 Isokonversionaaliset ja mallivapaat menetelmät

Isokonversionaalisia menetelmiä (esim. KAS, FWO, Friedman) käytetään monivaiheisen hajoamisen ja mekanismimuutosten tunnistamiseen. [8, 18, 25]

• rutin-yhdisteelle ja rasvahappo-rutin esters -yhdisteille aktivoitumisenergiat vaihtelevat konversioasteen mukaan. [8]
• resveratrol–β-cyclodextrin-klathraatit osoittavat aktivoitumisenergian kasvua transformaatioasteen myötä. [25]

3.4 Kytkeytynyt termomekaaninen ja oksidatiivinen hajoaminen

Korkean leikkausvoiman valmistusprosessit yhdistävät mekaanisen rasituksen paikalliseen kuumenemiseen ja hapettumiseen, mikä edistää hajoamisreittejä. [13, 14, 17]

• Korkean leikkausvoiman homogenointi nostaa poistolämpötiloja merkittävästi pyörimisnopeuden myötä ja aiheuttaa voimakasta ascorbic acid -hajoamista kohonneen lämpötilan ja hapettumisen vuoksi. [13]
• Korkeapainehomogenoinnin mekanismit – kuten venttiilin leikkausvoima, kavitaatio ja turbulenssi – aiheuttavat oksidatiivista ja mekaanista stressiä. [14]
• Oksidatiivinen kytkeytyminen nopeuttaa quercetin-yhdisteen hajoamista korkean lämpötilan ja korkean happipitoisuuden ympäristöissä. [26]

4. Yhdisteryhmäkohtainen katsaus

Seuraava synteesi korostaa valmistusmallien kannalta keskeisiä kineettisiä ja termodynaamisia parametreja, kuten aktivoitumisenergioita, nopeusvakioita, puoliintumisaikoja, hajoamisen alkamispisteitä sekä lasisiirtymään tai sulamiseen liittyviä rajoitteita. [4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺-esiasteet

• NAD⁺-esiasteiden stabiilisuuteen vaikuttavat merkittävästi alttius hydrolyysille, herkkyys termisille transitioille ja hapen aiheuttama hapettuminen. [4, 5]
• NRCl-yhdisteen hajoamiskinetiikka noudattaa pseudo-ensimmäisen kertaluvun käyttäytymistä, ja aktivoitumisenergiat vaihtelevat välillä 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹, mihin pH vaikuttaa voimakkaasti. [4]
• Kiinteässä tilassa NRCl-yhdisteellä on kapea termisen prosessoinnin ikkuna, ja nopea hajoaminen tapahtuu sen sulamispisteen 120.7 ± 0.3 °C yläpuolella. [4]
• NRH osoittaa nopeaa hajoamista happamissa olosuhteissa ja hapen läsnä ollessa, mikä korostaa sen epästabiilisuutta sen N-glycosidic-sidoksen vuoksi. [5]
• NMN hajoaa yli 160 °C:n lämpötiloissa ja osoittaa pH- ja lämpötilaherkkiä hajoamismalleja vesiliuoksissa. [6, 27, 28]

NMN-hajoamisreitti

NMN-yhdisteen ensisijaista hajoamisreittiä kuvataan phosphodiester-sidoksen hydrolyysiksi, joka tuottaa nicotinamide- ja ribose-5-phosphate-yhdisteitä; pH-riippuvuuksia kuvataan happokatalysoiduksi hydrolyysiksi alle pH 4.5:n ja emäsvälitteiseksi pilkkoutumiseksi yli pH 7.5:n. [28]

Stilbenoids

Stilbenoids-ryhmään kuuluvat resveratrol ja siihen liittyvät yhdisteet, jotka osoittavat voimakasta pH- ja happiriippuvaista hajoamista. Niiden stabiilisuus todellisissa formulaatioissa voi poiketa Arrhenius-ekstrapoloinnista matriisivaikutusten ja useiden reittien vuoksi. [7, 12, 29]

Vesipohjaisissa järjestelmissä trans-resveratrol-yhdisteen raportoidaan olevan stabiili happamassa pH-arvossa, mutta sen hajoaminen kasvaa eksponentiaalisesti yli pH 6.8:n. Puoliintumisaika lyhenee 329 days pH:ssa 1.2 arvoon 3.3 minutes pH:ssa 10. [12]

pH-arvossa 7.4 trans-resveratrol-hajoaminen noudattaa ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa tutkituissa lämpötiloissa, aktivoitumisenergian ollessa 84.7 kJ·mol^-1. [12]

Hajoamismekanismit vaihtelevat pH:n mukaan. Happamissa olosuhteissa hydroxyl-ryhmät ovat suojattuja radikaalihapetukselta H₃O⁺-ionien toimesta, kun taas emäksisissä ympäristöissä phenate-ionit lisäävät alttiutta hapettumiselle edistäen phenoxy radical -muodostusta. Lisäksi väliaineen happi nopeuttaa hajoamiseen johtavia radikaalireaktioita. [12]

Termisen stabiilisuuden kokeet vesiliuoksessa (19 mg·L^-1) eivät osoita merkittäviä spektraalisia muutoksia 30 minutes jälkeen lämpötiloissa 70 °C asti. Kohonneet lämpötilat johtavat kuitenkin absorbanssin laskuun 304 nm:ssä ja koko 270–350 nm:n alueella, mikä osoittaa termisesti indusoitua hajoamista. [30]

Hydrotermisten kokeiden mekanistinen tulkinta ehdottaa kaksoissidoksen oksidatiivista halkaisua ja hajoamistuotteiden, kuten hydroxy aldehydes, alcohols, ja hydroxy acids, muodostumista. FTIR-analyysi paljasti aldehyde- ja carboxylic acid -muodostumiseen sopivia vöitä 100–120 °C:ssa. [30]

Tablettimatriiseissa resveratrol-hajoaminen noudattaa ensimmäisen kertaluvun monoeksponentiaalista kinetiikkaa k-arvoilla 0.07140, 0.1937, ja 0.231 months^-1 vastaavasti 25, 30, ja 40 °C:ssa. Kuitenkin ln(k) vs 1/T -suhde on epälineaarinen ja luokitellaan super-Arrhenius-tyyppiseksi, mikä viittaa lisäreaktioihin, useisiin reitteihin tai matriisivaikutuksiin korkeammissa lämpötiloissa. [7]

Tutkimus osoittaa, että nopeutettu testaus saattaa yliarvioida hajoamista, ja kirjoittajat suosittelevat vaihtoehtoisia menetelmiä hajoamiskinetiikan määrittämiseen. [7]

Stilbene-tyyppisille fenoleille kuivissa järjestelmissä termiset käsittelyt, kuten höyrysterilointi 121 °C:ssa 20 minutes ajan, aiheuttavat mitattavia häviöitä (esim. 20.98% lasku pinosylvin-määrässä piikin pinta-alalla mitattuna), ja uunikuivaus 105 °C:ssa 24 hours ajan johtaa yli 50% laskuun useiden fenolien kohdalla. TGA osoittaa kuitenkin hajoamisen alkamislämpötiloiksi yli ~200 °C pinosylvin-järjestelmille. [31]

Flavonoids

Flavonoids-ryhmä osoittaa monireittistä hajoamista, joka on herkkää pH:lle, lämpötilalle, hapelle ja formulaation vuorovaikutuksille, kuten proteiinisidokselle. Niiden termiseen käyttäytymiseen DSC/TGA:ssa voi liittyä päällekkäistä hajoamista ja pehmenemistä. [9, 22, 24]

Tutkimukset osoittavat, että väliaineen pH:n nostaminen 6.0:sta 7.5:een nopeuttaa hajoamista, jolloin fisetin ja quercetin kokevat vastaavasti 24-kertaisen ja 12-kertaisen kasvun hajoamisnopeusvakioissa. Lisäksi lämpötilan nostaminen yli 37 °C:n kasvattaa nopeusvakioita entisestään. [24]

• fisetin-yhdisteelle: k kasvoi arvosta 8.30×10^-3 arvoon 0.202 h^-1 pH:n noustessa, ja arvoon 0.490 h^-1 65 °C:ssa.
• quercetin-yhdisteelle: k kasvoi arvosta 2.81×10^-2 arvoon 0.375 h^-1 pH:n myötä ja nousi arvoon 1.42 h^-1 65 °C:ssa. [24]

Proteiini-apuaineet voivat lieventää hajoamista, mikä näkyy k-arvojen pienenemisenä niiden läsnä ollessa. Esimerkiksi fisetin k laski arvosta 3.58×10^-2 arvoon 1.76×10^-2 h^-1, ja quercetin k laski arvosta 7.99×10^-2 arvoon 3.80×10^-2 h^-1. Stabiloituminen selittyy hydrofobisilla vuorovaikutuksilla ja vetysidoksilla, kun taas SDS aiheuttaa destabiloitumista. Lisätutkimuksia tarvitaan vetysidosten osuuden määrittämiseksi. [24]

quercetin-yhdisteelle 90 °C:ssa lähellä neutraalia pH:ta havaitaan voimakkaita pH-vaikutuksia. Hajoamisnopeusvakio kasvaa noin viisinkertaiseksi pH 6.5:stä 7.5:een, tuottaen hapettumisen välituotteita, kuten quercetin quinone, lopputuotteiden ollessa protocatechuic acid (PCA) ja phloroglucinol carboxylic acid (PGCA). [22]

Korkean lämpötilan järjestelmät (150 °C) nopeuttavat hajoamista; nopeusvakiot ovat raportoidusti 0.253 h^-1 typpiatmosfäärissä, 0.868 h^-1 hapessa ja 7.17 h^-1 hapessa cholesterol-yhdisteen kanssa. quercetin-häviö kasvaa typpiatmosfäärin 7.9%:sta 10 minutes kohdalla hapen 20.4%:iin, ja laskee edelleen niin, että jäljellä on 10.9% käytettäessä cholesterol-yhdistettä ja happea. [26]

Terminen analyysi osoittaa, että quercetin-yhdisteellä on pieni endoterminen piikki 90–135 °C:ssa (liittyy vähäiseen massahäviöön) ja se alkaa hajoaa 230 °C:ssa. Huomattava DSC-endotermi 303 °C:ssa on päällekkäinen hajoamisen kanssa; vetysidokset sekä rajoittavat sulamisen kaltaista käyttäytymistä että helpottavat hajoamista. [9]

rutin-yhdisteelle (quercetin-glycoside) ja sen rasvahappoestereille TGA osoittaa, että rutin on termisesti stabiili 240 °C:seen asti, kun taas estereillä on alhaisemmat hajoamisen alkamislämpötilat ja suurempi massahäviö tärkeimpien hajoamisvaiheiden aikana. Aktivoitumisenergiat vaihtelevat välillä 65–246 kJ·mol^-1 konversioasteesta riippuen. [8]

Syklodekstriinipohjaiset kantajajärjestelmät

Syklodekstriinipohjaiset kantajajärjestelmät tarjoavat toisen strategian: resveratrol–β-cyclodextrin-klathraatit osoittavat termisiä tapahtumia, mukaan lukien veden vapautuminen lähellä 50 °C:ta ja korkeamman lämpötilan hajoamistapahtumia, ja sitoutumisen vapaat energiat (esim. −86 kJ·mol⁻¹ MM/PBSA-menetelmällä) määrittävät vahvat inkluusiovuorovaikutukset. [25]

Nanosienikapselointi

Resveratrolin nanosienikapselointi poistaa sen DSC-sulamisendotermin ja tarjoaa valosuojan: vapaa resveratrol osoittaa 59.7% hajoamisen 15 min kuluessa UV-altistuksessa, kun taas resveratrol-nanosienet tarjoavat noin kaksinkertaisen suojan, mikä on johdonmukaista sen kanssa, että kapselointi estää suoran UV-altistuksen. [16]

Amorfiset kiinteät dispersiot

Amorfisia kiinteitä dispersioita voidaan suunnitella mekanokemiallisen jauhatuksen avulla; fisetin-yhdisteen ja Eudragit®-esteriryhmien välinen vetysidos on tunnistettu nimenomaisesti, mikä tarjoaa mekanistisen perustan sekoittuvuudelle ja muuttuneelle Tg-arvolle, joka voi stabiloida dispersiota kiteytymisestä riippuvia liukenemiskäyttäytymisen muutoksia vastaan. [15]

Apuaineiden ja kantajien valinta

Apuaineiden valinta voi muuttaa kineettisiä mekanismeja ja stabiilisuustuloksia, kuten on raportoitu sumukuivatuissa kasviuutejärjestelmissä, joissa reaktiokertaluku ja hajonneen fraktion aikamääreet eroavat apuaineseosten mukaan, osoittaen apuaineesta riippuvaista hajoamiskinetiikkaa. [20]

Proteiini-apuaineet voivat stabiloida flavonoids-yhdisteitä hydrofobisten vuorovaikutusten kautta, alentaen fisetin- ja quercetin-yhdisteiden k-arvoja, ja se, että SDS rikkoo nämä vuorovaikutukset, tukee tulkintaa, jonka mukaan hydrofobinen sitoutuminen on keskeinen stabilointimekanismi. [24]

Prosessitekniikan ohjauskeinot

Prosessisäädöt, jotka vähentävät termistä altistusta ja happikontaktia, saavat suoraa tukea useista tietoaineistoista. [5, 18]

NRCl-yhdisteen osalta DSC/qNMR-näyttö osoittaa, että sulamisen alkamisalueen (~120–130 °C) ylittäminen voi aiheuttaa erittäin nopeaa hajoamista, mikä tukee tiukkoja ylärajoja lämpötilalle ja viipymäajalle kuumennetuissa kiinteän tilan prosesseissa. [4]

NRH-yhdisteen kohdalla ilman ja N₂-kaasun välillä havaittu ero puoliintumisajassa 25 °C:ssa viittaa siihen, että inertointi ja hapen poistaminen voivat olla merkittäviä; kirjoittajat raportoivat, etteivät N₂-vaipan alla 4 °C:ssa olevat näytteet osoita havaittavaa hajoamista 60 days jälkeen, kun taas näytteet 4 °C:ssa ilmassa osoittavat n. 10% hajoamista. [5]

Korkean leikkausvoiman homogenoinnissa suora havainto, että rpm-nopeuden lisääminen nostaa poistolämpötilaa ja on yhteydessä hapetusherkän ascorbic acid -yhdisteen suurempaan häviöön, tukee teknisiä toimenpiteitä, jotka rajoittavat leikkausvoiman aiheuttamaa kuumenemista (esim. jäähdytysvaipat, lyhyemmät sekoitusajat, vaiheittainen lisäys). [13]

Sumukuivauksen osalta väite, että happi- ja lämpöaltistus vähentävät (poly)fenoleja ja että korkeat lämpötilat voivat olla haitallisia termolabiileille fenoleille, tukee valintoja, kuten poistolämpötilan alentamista mahdollisuuksien mukaan ja kapseloinnin käyttöä hapettumisen ja lämpöherkkyyden vähentämiseksi. [3]

Antioksidantit ja hapen hallinta

Antioksidantti- ja hapenhallintastrategiat ovat mekanistisesti tuettuja polyfenoli-aineistoissa. [12, 22]

quercetin-yhdisteelle 90 °C:ssa antioksidantit, kuten cysteine, pienentävät k-arvoa: 200 μmol·L⁻¹ cysteine-pitoisuus vähentää k-arvoa n. 43% kontrolliin verrattuna, ja mekanistinen tulkinta huomioi quercetin quinone -stabiloinnin ja radikaalien sammutusvaikutukset. [22]

trans-resveratrol-yhdisteelle hapen on raportoitu nimenomaisesti edistävän hajoamiseen johtavia radikaalireaktioita, mikä puoltaa inerttejä prosessointiolosuhteita tai happisulkuja, kun kyseessä on emäksinen/neutraali vesiprosessointi. [12]

Liposomijärjestelmissä resveratrol-yhdisteen raportoidaan rajoittavan stigmasterol-hapettumista neutraloimalla vapaita radikaaleja ja integroituvan lipidikaksoiskerroksiin lisäten jäykkyyttä, mikä vähentää hapen ja hapettavien aineiden läpäisevyyttä ja parantaa siten järjestelmän termistä ja oksidatiivista stabiilisuutta. [35]

Keskustelu

Tässä syntetisoidun todistusaineiston perusteella vahvin määrällinen säännönmukaisuus on se, että kemiallinen mikroympäristö (pH, happi, veden läsnäolo) voi hallita stabiilisuustuloksia jopa maltillisissa lämpötiloissa, ja että useat bioaktiiviset aineet osoittavat jyrkkiä stabiilisuuden epäjatkuvuuskohtia tietyissä termisissä transitiokynnyksissä. [4, 5, 12]

NAD⁺-esiasteiden kohdalla NRCl-tietoaineisto korostaa kahta eri aluetta: vesiliuoksessa pseudo-ensimmäisen kertaluvun hydrolyysiä voidaan mallintaa Arrheniuksen aktivoitumisenergioilla ja karkeasti kaksinkertaisella nopeuden kasvulla 10 °C lämpötilan nousua kohden, kun taas kiinteässä tilassa kapea alue 120–130 °C välillä vastaa sulamista, jota seuraa välittömästi nopea hajoaminen. [4]

Resveratrol-yhdisteelle hallitseva prosessiriski nousee pH-herkkyydestä: puoliintumisaika romahtaa pitkistä kestoista happamassa pH:ssa minuutteihin korkeassa pH:ssa, kun taas happi edistää radikaalireaktioita, mikä viittaa siihen, että korkean leikkausvoiman toiminnot, jotka lisäävät hapen siirtoa ja paikallista emäksisyyttä, voivat olla suhteettoman vahingollisia, vaikka massalämpötila pysyisikin kohtuullisena. [12]

Flavonoideille hapettuminen quinone-välituotteiden kautta ja pH-riippuvaiset deprotonaatiomekanismit (quercetin) yhdistyvät korkean lämpötilan hapettumiseen ja radikaaliketjujen kytkeytymiseen (esim. happi plus cholesterol), mikä viittaa siihen, että lipidejä sisältävät formulaatiot ja happialtistus voivat voimakkaasti vahvistaa oksidatiivisia häviöreittejä. [22, 26]

Curcumin-yhdisteelle on olemassa mekanistista jännitettä hydrolyysivetoisten narratiivien ja autoksidaatiovetoisten narratiivien välillä, mutta molemmat päätyvät vahvaan pH-vaikutukseen sekä hydrofobisten mikroympäristöjen ja hapen rajoittamisen suojaavaan rooliin. [11, 32]

Yksikköprosessitasolla korkean leikkausvoiman prosessit voivat toimia ensisijaisesti epäsuorina kiihdyttiminä tuottamalla lämpöä ja lisäämällä oksidatiivista alttiutta; tämä on osoitettu suoraan korkean leikkausvoiman homogenoinnissa, jossa pyörimisnopeus nostaa poistolämpötilaa ja korreloi oksidatiivisen ascorbic acid -häviön kanssa. [13]

HPH/UHPH tuovat lisämonimutkaisuutta, koska venttiilialue aiheuttaa äärimmäistä leikkausvoimaa, kavitaatiota ja turbulenssia, ja voi tuottaa korkeita paikallisia lämpötiloja, vaikka viipymäajat voivat olla erittäin lyhyitä (esim. <0.2 s UHPH-kuvauksissa), mikä viittaa siihen, että kemialliset tulokset voivat riippua siitä, hallitsevatko hajoamista nopeat radikaaliprosessit, diffuusiovaralliset vaiheet vai hitaammat termiset aktivoitumisvaiheet. [14, 34]

Lopuksi useat lähteet korostavat, että stabiilisuusmallinnus on vahvistettava mekanistisesti asianomaisessa matriisissa: resveratrol-tablettitiedot osoittavat ei-Arrhenius-käyttäytymistä ja matriisivaikutuksia, jotka rajoittavat yleistä Arrhenius-ekstrapolointia nopeutetuista testeistä, ja sumukuivatut kasviuitemarkkerit osoittavat apuaineesta riippuvaisia kineettisiä kertalukuja ja hajoamisaikoja. [7, 20]

Johtopäätökset

Määrälliset termodynaamiset transitiomarkkerit (DSC/TGA) ja hajoamiskinetiikka (k, t_1/2, E_a, konversiosta riippuvat aktivoitumisenergiat) tarjoavat prosessin kannalta olennaisen perustan sellaisten valmistusolosuhteiden suunnittelulle, jotka säilyttävät termolabiilien pitkäikäisyysyhdisteiden ja niihin liittyvien bioaktiivisten aineiden tehon. [4, 8, 9]

NAD⁺-esiasteille NRCl osoittaa kapean termisen prosessoinnin ikkunan lähellä sulamispistettä, jota seuraa nopea hajoaminen, kun taas vesikinetiikka osoittaa pH-riippuvaista pseudo-ensimmäisen kertaluvun käyttäytymistä aktivoitumisenergioilla 75–83 kJ·mol⁻¹, joilla voidaan parametrisoida termisen altistuksen malleja. [4]

Resveratrol-yhdisteelle pH ja happi ovat hallitsevia muuttujia; puoliintumisaika romahtaa sadoista päivistä happamassa pH:ssa minuutteihin korkeassa pH:ssa, ja formulointimatriisit voivat aiheuttaa ei-Arrhenius-käyttäytymistä, mikä vaikeuttaa nopeutetun testauksen ekstrapolointia. [7, 12]

Flavonoidien ja kurkuminoidien osalta hapettumisreitit (quercetin-yhdisteellä quinone-välituotteet; curcumin-yhdisteellä autoksidaatio) puoltavat hapen hallintaa ja hydrofobisia kapselointistrategioita, joiden on määrällisesti osoitettu pidentävän puoliintumisaikaa kertaluokilla misellijärjestelmissä ja merkittävästi korkean leikkausvoiman sekoituksella tuotetuissa Pickering-emulsioissa. [1, 10, 22, 32]

Korkean leikkausvoiman yksikköprosesseille käytettävissä oleva näyttö osoittaa, että leikkausvoima voi nostaa lämpötilaa ja edistää hapettumista (korkean leikkausvoiman sekoitus) ja että venttiilipohjaiset korkeapaineprosessit tuottavat äärimmäistä leikkausvoimaa ja kavitaatiota, jolloin paine, ajokertojen määrä ja tulolämpötila ovat keskeisiä stressimuuttujia; nämä havainnot tukevat aika–lämpötila–leikkaus-kartoituksen ja PAT-menetelmien käyttöä stabiilisuutta osoittavan analytiikan avulla. [12–14]

Eturistiriidat

Kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja. [20]