Oś jelitowo-mózgowa w ADHD: modulacja szlaków dopaminergicznych pośredniczona przez mikrobiotę

Podsumowanie wykonawcze

Pojawiające się dowody w coraz większym stopniu wskazują na oś jelitowo-mózgową — złożoną dwukierunkową sieć komunikacji między mikrobiotą jelitową a ośrodkowym układem nerwowym — w patofizjologii zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) [1–4]. Niniejszy przegląd syntetyzuje aktualne odkrycia dotyczące roli mikrobiomu jelitowego w ADHD, obejmując mechanizmy biologiczne, dowody obserwacyjne i interwencyjne oraz implikacje kliniczne.

Mechanistycznie, proponuje się, że mikroby jelitowe wpływają na ADHD poprzez kilka szlaków, w tym produkcję neuroaktywnych metabolitów, takich jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFAs), modulację układów neuroprzekaźników (dopamina, serotonina), regulację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) oraz sygnalizację poprzez nerw błędny [5–20]. Dysbioza — zaburzenie równowagi w społeczności mikroorganizmów jelitowych — jest związana ze zwiększoną przepuszczalnością jelitową, prowadzącą do ogólnoustrojowego stanu zapalnego i neurozapalenia, które również są implicated w ADHD [4, 10, 17, 21–27].

Badania obserwacyjne konsekwentnie donoszą o różnicach w mikrobiocie jelitowej osób z ADHD w porównaniu do kontroli neurotypowych, chociaż wyniki są często heterogeniczne [4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30]. Typowe wzorce obejmują zmienioną różnorodność mikrobiologiczną i zmiany w obfitości specyficznych taksonów bakteryjnych, takich jak obniżone poziomy bakterii przeciwzapalnych, np. Faecalibacterium, oraz sprzeczne doniesienia dotyczące rodzajów, takich jak Bifidobacterium [4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32]. Badania przedkliniczne wykorzystujące transplantację mikrobioty jelitowej (FMT) od ludzkich dawców z ADHD do zwierząt wolnych od drobnoustrojów wykazały związek przyczynowy między mikrobiomem a behawioralnymi i neurobiologicznymi fenotypami przypominającymi ADHD [3, 4, 33, 34]. Interwencje ukierunkowane na mikrobiom jelitowy, w tym probiotyki, prebiotyki, synbiotyki i specyficzne wzorce żywieniowe, przyniosły obiecujące, ale niespójne wyniki w modulowaniu objawów ADHD [20, 35–37]. Niektóre randomizowane badania kontrolowane (RCT) wykazują poprawę objawów, jakości życia lub funkcji neurokognitywnych, szczególnie w przypadku specyficznych szczepów probiotycznych, takich jak Lactobacillus rhamnosus GG i Bifidobacterium bifidum [4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40].

Klinicznie, te odkrycia otwierają potencjalne drogi dla nowych biomarkerów (np. fekalne SCFAs, specyficzne taksony mikrobiologiczne) i terapii wspomagających [17, 22, 24, 27, 29, 41–48]. Jednakże dziedzina ta jest ograniczona przez takie czynniki, jak małe rozmiary próby, heterogeniczność metodologiczna i brak zrozumienia mechanizmów przyczynowych [4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51]. Przyszłe badania wymagają szeroko zakrojonych, podłużnych, wielo-omicznych badań i dobrze zaplanowanych RCT w celu walidacji biomarkerów, ustalenia przyczynowości oraz określenia skuteczności i bezpieczeństwa interwencji ukierunkowanych na mikrobiom w ADHD [2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53].

Wprowadzenie

Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) to powszechne zaburzenie neurorozwojowe charakteryzujące się uporczywymi wzorcami nieuwagi, nadpobudliwości i impulsywności, które zakłócają funkcjonowanie i rozwój. Chociaż jego etiologia jest wieloczynnikowa, obejmująca czynniki genetyczne i środowiskowe, pojawiające się badania skupiły się na osi mikrobiota-jelito-mózg jako potencjalnym czynniku przyczyniającym się [1–4, 13, 38, 54]. Oś ta reprezentuje złożony, dwukierunkowy system komunikacji łączący mikrobiom jelitowy z ośrodkowym układem nerwowym poprzez szlaki nerwowe, endokrynne i immunologiczne [6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56].

Mikrobiota jelitowa, rozległa społeczność mikroorganizmów zasiedlających przewód pokarmowy, może produkować szeroką gamę cząsteczek neuroaktywnych, w tym neuroprzekaźniki i ich prekursory, krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFAs) oraz inne metabolity, które mogą wpływać na funkcje mózgu i zachowanie [1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62]. Zmiany w składzie i funkcji tego ekosystemu mikrobiologicznego, stan znany jako dysbioza, zostały powiązane z różnymi stanami neuropsychiatrycznymi [10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63]. Uzasadnienie dla badania tej osi w ADHD jest poparte obserwacjami zmienionych profili mikrobiologicznych jelit u osób dotkniętych chorobą oraz wiarygodnymi mechanizmami biologicznymi, poprzez które te mikroby mogłyby wpływać na neurorozwój, stan zapalny i układy neuroprzekaźników, o których wiadomo, że są rozregulowane w ADHD [42, 58]. Zrozumienie tego związku jest obiecujące dla rozwoju nowych markerów diagnostycznych i strategii terapeutycznych, w tym interwencji takich jak probiotyki, prebiotyki i modyfikacje dietetyczne mające na celu modulację mikrobiomu jelitowego, a w konsekwencji poprawę objawów ADHD [6, 22, 27, 28, 35].

Mechanizmy łączące mikrobiotę jelitową z ADHD

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (octan, propionian, maślan) oraz sygnalizacja energetyczna/dopaminergiczna

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFAs), głównie octan, propionian i maślan, są głównymi metabolitami wytwarzanymi przez bakteryjną fermentację błonnika pokarmowego w okrężnicy [7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65]. Cząsteczki te są nie tylko kluczowym źródłem energii dla komórek jelitowych, ale również pełnią funkcję ważnych cząsteczek sygnalizacyjnych w obrębie osi jelitowo-mózgowej [17, 43, 65, 66]. SCFAs mogą przekraczać barierę krew-mózg i wywierać działanie neuroaktywne i przeciwzapalne [9, 11, 47]. Ich funkcje obejmują utrzymanie integralności barier jelitowej i krew-mózg, regulację dojrzewania mikrogleju oraz modulację odpowiedzi immunologicznych [6, 12, 16, 31, 47, 48, 67]. W modelach zwierzęcych wykazano, że SCFAs wpływają na metabolizm energetyczny mitochondriów [7].

Kilka badań bezpośrednio powiązało poziomy SCFA z objawami ADHD. Stwierdzono, że stężenia kwasów octowego, propionowego i masłowego w kale są znacznie niższe u dzieci z ADHD [29, 31, 48, 64], aw niektórych przypadkach poziomy te są nawet niższe u dzieci przyjmujących leki w porównaniu do rówieśników nieleczonych [41, 43, 66]. W szczególności kwas propionowy wykazał silną ujemną korelację z nasileniem nieuwagi, nadpobudliwości i objawów połączonych [29, 41, 43, 45, 66]. Mechanistycznie, kwas propionowy może regulować syntezę dopaminy poprzez wpływ na kluczowe enzymy, takie jak hydroksylaza tyrozynowa [41, 43, 45, 66], a także może modulować inne neuroprzekaźniki, takie jak serotonina [41, 43, 45]. Sugeruje to, że niedobory w produkcji SCFA spowodowane dysbiozą jelitową mogą przyczyniać się do zaburzeń równowagi neuroprzekaźników obserwowanych w ADHD [24, 41, 43].

Tryptofan/kynurenina i szlaki serotoninergiczne

Mikrobiota jelitowa odgrywa znaczącą rolę w metabolizmie tryptofanu, który jest prekursorem neuroprzekaźnika serotoniny (5-hydroksytryptaminy, 5-HT) [6, 14, 15, 19, 42]. Znacząca część serotoniny w organizmie jest produkowana w jelitach przez komórki enterochromafinowe, proces ten jest pod wpływem mikrobiomu [22, 24, 25, 62]. Chociaż sama serotonina niełatwo przekracza barierę krew-mózg, jej prekursor tryptofan może to robić, co czyni jego dostępność kluczową dla centralnej syntezy serotoniny [6, 14]. Niektóre bakterie, takie jak Clostridium perfringens, mogą bezpośrednio modulować syntezę serotoniny poprzez ekspresję enzymu ograniczającego szybkość reakcji, czyli hydroksylazy tryptofanowej-1 [7].

Poza produkcją serotoniny, około 90% tryptofanu jest katabolizowane przez szlak kynureninowy, proces również pod wpływem mikrobiomu jelitowego [9, 11, 13]. Szlak ten wytwarza kilka neuroaktywnych metabolitów, takich jak kwas kynurenowy (KA) i kwas chinolinowy, które mogą wpływać na neurotransmisję i neurozapalenie [7, 13, 20]. Dysbioza może zmieniać równowagę tego szlaku, potencjalnie przyczyniając się do neurologicznych i behawioralnych objawów ADHD [68]. Ostatnie badania kohortowe urodzeń powiązały mikrobiologiczny metabolit pochodzący z tryptofanu, kwas indol-3-mlekowy (ILA), zarówno z neonatalnymi poziomami Bifidobacterium, jak i późniejszym rozwojem ADHD, sugerując specyficzny związek mechanistyczny podczas wczesnego neurorozwoju [32, 69].

Prekursory katecholamin (fenyloalanina/tyrozyna) i synteza dopaminy

Kluczowa patofizjologia ADHD jest silnie związana z dysregulacją neuroprzekaźników katecholaminowych, w szczególności dopaminy i noradrenaliny [22]. Mikrobiota jelitowa może wpływać na te układy poprzez metabolizowanie aminokwasowych prekursorów, takich jak fenyloalanina i tyrozyna [57, 61, 70]. Fenyloalanina jest niezbędnym aminokwasem, który może być przekształcony w tyrozynę, będącą bezpośrednim prekursorem dopaminy [13, 42, 71]. Niektóre bakterie, zwłaszcza gatunki z rodzaju Bifidobacterium, posiadają enzym dehydratazę cykloheksadienylową (CDT), która bierze udział w syntezie fenyloalaniny [13, 16, 18, 19, 72, 73]. Badania wykazały, że zwiększona obfitość Bifidobacterium w niektórych kohortach ADHD jest związana z wyższą przewidywaną zdolnością mikrobiologiczną do wytwarzania tego prekursora dopaminy [45, 70, 72]. Ten zwiększony potencjał syntezy fenyloalaniny w jelitach został powiązany ze zmienionymi reakcjami oczekiwania na nagrodę w mózgu, kluczowym neuronalnym objawem ADHD [61, 70, 72].

Zmiany neurobiologiczne związane ze zmianami behawioralnymi

Te zmiany behawioralne były związane ze zmianami neurobiologicznymi. Na przykład, myszy skolonizowane mikrobiotą ADHD wykazywały upośledzoną integralność strukturalną w regionach mózgu, takich jak hipokamp, oraz zmniejszoną funkcjonalną łączność spoczynkową między obszarami mózgu [3, 34]. Badania te dostarczają silnych dowodów przedklinicznych, że zmieniona mikrobiota jelitowa może być czynnikiem przyczynowym w rozwoju fenotypów mózgowych i behawioralnych związanych z ADHD [3, 34].

Odkrycia metabolomiczne i multi-omiczne

Integracja danych mikrobiologicznych z innymi typami danych biologicznych, takimi jak metabolomika (badanie małych cząsteczek), dostarcza bardziej funkcjonalnego spojrzenia na oś jelitowo-mózgową. Kilka badań powiązało zmiany mikrobiologiczne w ADHD ze zmianami w metabolitach.

• Poziomy SCFA: Powtarzającym się odkryciem jest zmiana poziomów SCFA, przy czym niektóre badania donoszą o niższych poziomach SCFA w kale lub osoczu u osób z ADHD [31, 46, 48, 64]. Poziomy kwasu propionowego, w szczególności, były negatywnie skorelowane z nasileniem objawów [29, 41, 43, 66], co sugeruje, że może być on potencjalnym biomarkerem [41, 43, 45, 66].
• Szlaki neuroprzekaźników: Obniżone poziomy Bifidobacterium u dzieci z ADHD były skorelowane z dysregulacją metabolitów biorących udział w szlakach prekursorów neuroprzekaźników, w tym dopaminy, serotoniny i glutaminianu [23, 26, 42].
• Nikotynamid: Obniżone poziomy nikotynamidu, prekursora NAD+, który jest kluczowy dla energii komórkowej i zdrowia neuronów, zidentyfikowano u osób z ADHD [33, 71, 94, 95].
• Kwas indol-3-mlekowy (ILA): Prospektywne badanie kohortowe urodzeń zidentyfikowało ILA w noworodkowych plamkach krwi jako mediatora związku między wyższą obfitością Bifidobacterium u noworodków a zwiększonym ryzykiem ADHD w wieku 10 lat [32, 69].

Odkrycia te podkreślają, że nie tylko obecność pewnych bakterii, ale ich funkcjonalna aktywność jest prawdopodobnie kluczowa w połączeniu osi jelitowo-mózgowej w ADHD.

Interwencje

Probiotyki

Probiotyki to żywe mikroorganizmy, które podawane w odpowiednich ilościach przynoszą korzyści zdrowotne. Kilka RCT badało wpływ specyficznych szczepów probiotycznych na objawy ADHD, z mieszanymi wynikami [8, 12, 20, 36, 37, 108].

• Lactobacillus rhamnosus GG (LGG): To jeden z najlepiej przebadanych szczepów. Długoterminowa obserwacja niemowlęcego RCT wykazała, że wczesne suplementowanie LGG było związane ze znacznie niższym ryzykiem rozwoju ADHD lub zespołu Aspergera w wieku 13 lat; żadne dziecko w grupie probiotycznej nie otrzymało diagnozy w porównaniu do 17,1% w grupie placebo [9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102]. Jednakże, inne RCT u dzieci i młodzieży z ADHD wykazało, że trzy miesiące suplementacji LGG poprawiły samodzielnie zgłoszoną jakość życia i zmniejszyły niektóre cytokiny prozapalne, ale nie zmieniły znacząco podstawowych objawów ADHD ocenianych przez rodziców lub nauczycieli [7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79].
• Bifidobacterium bifidum Bf-688: Badania otwarte tego szczepu donosiły o poprawie objawów nieuwagi i nadpobudliwości u dzieci z ADHD [29, 31, 54, 109]. Tym klinicznym poprawom towarzyszyły zmiany w składzie mikrobioty jelitowej, takie jak spadek stosunku Firmicutes do Bacteroidetes [38, 54, 110].
• Formulacje wieloszczepowe: Niektóre badania wykorzystywały kombinacje różnych szczepów probiotycznych. Jedno RCT wykazało, że probiotyk wieloszczepowy znacznie zmniejszył wyniki skali ocen ADHD w porównaniu do placebo [27]. Inne badanie u studentów college'u doniosło, że suplement wieloszczepowy zmniejszył nadpobudliwość [76]. Jednakże metaanaliza siedmiu badań wykazała, że ogólnie nie było znaczącej różnicy w skuteczności terapeutycznej między probiotykami a placebo dla całkowitych objawów ADHD [108].

Dowody dotyczące probiotyków są obiecujące, ale niespójne, prawdopodobnie z powodu różnic w stosowanych szczepach, dawkowaniu, czasie trwania leczenia oraz charakterystyce badanych populacji [7, 108].

Prebiotyki i Synbiotyki

Prebiotyki to substraty, które są selektywnie wykorzystywane przez mikroorganizmy gospodarza, przynosząc korzyści zdrowotne, natomiast synbiotyki to połączenie probiotyków i prebiotyków. Mniej badań oceniało je w ADHD.

• Jedno RCT dotyczące formuły synbiotycznej (Synbiotic 2000 Forte) u dzieci i dorosłych nie wykazało znaczącego wpływu na podstawowe objawy ADHD w porównaniu do placebo [7, 20, 37, 48], chociaż zaobserwowano tendencję do zmniejszenia objawów autystycznych [7, 20] oraz poprawę regulacji emocji w podgrupie dorosłych [6, 16].
• Zasugerowano, że ta interwencja działa poprzez zwiększanie poziomów SCFA, w szczególności maślanu [22, 24, 27, 44, 112].

Dowody dotyczące prebiotyków i synbiotyków są obecnie bardzo ograniczone i wymagają dalszych badań [36, 37].

Transplantacja Mikrobioty Jelitowej

Transplantacja mikrobioty jelitowej (FMT) polega na przeniesieniu materiału kałowego od zdrowego dawcy do biorcy w celu przywrócenia zdrowej równowagi mikrobiologicznej [46].

• Dowody dotyczące FMT w ADHD są niezwykle wstępne i składają się głównie z opisów przypadków [28, 29]. Jeden raport opisał 22-letnią kobietę, której objawy współistniejącego ADHD i lęku poprawiły się po otrzymaniu FMT w związku z nawracającą infekcją Clostridioides difficile [4, 6, 15, 28, 29, 48].
• Chociaż przedkliniczne badania na zwierzętach sugerują, że FMT może odwrócić zachowania przypominające ADHD i normalizować szlaki neuroprzekaźników, obecnie nie ma RCT oceniających FMT w ADHD u ludzi, szczególnie u dzieci, gdzie bezpieczeństwo jest głównym problemem [15, 31, 46, 48].

Wzorce żywieniowe

Różne interwencje dietetyczne były badane w ADHD [44, 56, 77, 109, 113].

• Diety eliminacyjne: Diety eliminujące niektóre produkty spożywcze, takie jak sztuczne barwniki i konserwanty (np. dieta Feingolda) lub diety oligoantygenowe (diety oparte na kilku produktach), wykazały w niektórych badaniach klinicznych zmniejszenie objawów ADHD [24, 25, 27].
• Kwasy tłuszczowe Omega-3: Suplementacja wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi (PUFA) omega-3 była związana z poprawą objawów ADHD w wielu RCT i przeglądach systematycznych [9, 13, 14, 17, 18, 102].
• Ogólne wzorce żywieniowe: Diety bogate w żywność przetworzoną były związane z profilem mikrobiologicznym powiązanym z wyższymi wynikami ADHD, w tym ze zmniejszoną różnorodnością alfa i mniejszą liczbą korzystnych bakterii [78, 80]. Odwrotnie, diety bogate w błonnik, które mogą zwiększać produkcję SCFA, są sugerowane jako potencjalnie korzystne podejście [9, 13, 17, 19, 100, 101].

Implikacje kliniczne

Potencjalne biomarkery

Kilka cech mikrobiologicznych i metabolicznych wyłoniło się jako potencjalne biomarkery ADHD, chociaż żadne z nich nie jest jeszcze walidowane do użytku klinicznego.

• Taksony mikroorganizmów: Faecalibacterium konsekwentnie donoszono o obniżonych poziomach w ADHD i zostało zaproponowane jako potencjalny biomarker [8, 35].
• Metabolity: Poziomy SCFA w kale, szczególnie kwasu propionowego, obiecująco rokują jako biomarkery funkcjonalne ze względu na ich ujemną korelację z nasileniem objawów ADHD [29, 41, 43, 45, 48, 66].

Potencjał psychiatrii precyzyjnej

Heterogeniczność zarówno w prezentacji ADHD, jak i w profilach mikrobiomu jelitowego sugeruje, że podejście „jeden rozmiar dla wszystkich” może nie być skuteczne. Stratyfikacja pacjentów na podstawie ich składu mikrobiomu, profili metabolicznych lub markerów zapalnych może prowadzić do bardziej spersonalizowanych i skutecznych metod leczenia [16, 68].

Aspekty terapii stymulującej i interakcji z mikrobiotą

Pojawiające się dowody sugerują, że leki psychostymulujące, takie jak metylfenidat, mogą same wpływać na mikrobiotę jelitową i produkcję SCFA [45]. Rodzi to pytania o długoterminowe skutki tych leków na zdrowie jelit i sugeruje, że monitorowanie i wspieranie zdrowia jelit może być cennym elementem kompleksowego zarządzania ADHD [41, 43, 45, 118].

Aspekty bezpieczeństwa

Chociaż interwencje dietetyczne, probiotyki i prebiotyki są ogólnie uważane za bezpieczne, ich stosowanie w populacjach klinicznych wymaga ostrożności. Diety eliminacyjne, na przykład, muszą być starannie monitorowane, aby uniknąć niedoborów żywieniowych [119]. W przypadku bardziej inwazyjnych interwencji, takich jak FMT, bezpieczeństwo jest sprawą nadrzędną, zwłaszcza w populacjach pediatrycznych, i obecnie nie ma ustalonych protokołów jej stosowania w ADHD [15, 46, 47, 51].

Ograniczenia i luki w wiedzy

Pomimo obiecujących odkryć, badania nad osią jelitowo-mózgową w ADHD są obarczone ograniczeniami i znaczącymi lukami w wiedzy. Kluczowe ograniczenia obejmują:

• Heterogeniczność badań [4, 6, 16, 20, 25, 27, 44].
• Małe rozmiary próby [2, 8, 23, 33, 42].
• Czynniki zakłócające, takie jak dieta, leki, genetyka czy styl życia [8, 37].
• Wyzwania w ustalaniu przyczynowości [1, 40, 99, 107].

Kierunki przyszłych badań

Przyszłe badania powinny skupić się na następujących obszarach:

• Kohorty podłużne i wielo-omiczne w celu zrozumienia rozwoju mikrobiomu jelitowego od niemowlęctwa i jego związku z ADHD [5, 8, 43].
• Dobrze zaplanowane RCT w celu rygorystycznej oceny interwencji ukierunkowanych na mikrobiom [6, 12, 22].
• Translacyjne prace mechanistyczne w celu zrozumienia biologicznego związku między mikrobami a neurobiologią związaną z ADHD [1, 42, 59].

Podsumowanie

Badania nad osią jelitowo-mózgową stanowią obiecującą granicę w badaniach nad ADHD. Chociaż dowody są wciąż wstępne, rosnąca liczba danych sugeruje zmienione środowisko mikrobiologiczne jelit u osób z ADHD. Przyszłe badania i badania kliniczne są niezbędne do rozwiązania istniejących ograniczeń i posunięcia dziedziny w kierunku spersonalizowanych terapii opartych na mikrobiomie w leczeniu ADHD.