Podsumowanie menedżerskie
Pojawiające się dowody w coraz większym stopniu wskazują na udział osi jelitowo-mózgowej — złożonej dwukierunkowej sieci komunikacyjnej między mikrobiotą jelitową a ośrodkowym układem nerwowym — w patofizjologii ADHD[1–4]. Niniejszy przegląd syntetyzuje aktualne odkrycia dotyczące roli mikrobiomu jelitowego w ADHD, obejmując mechanizmy biologiczne, dowody obserwacyjne i interwencyjne oraz implikacje kliniczne.
Pod względem mechanistycznym sugeruje się, że drobnoustroje jelitowe wpływają na ADHD poprzez kilka szlaków, w tym produkcję neuroaktywnych metabolitów, takich jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), modulację układów neuroprzekaźników (dopamina, serotonina), regulację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) oraz sygnalizację za pośrednictwem nerwu błędnego[5–20]. Dysbioza — brak równowagi w społeczności drobnoustrojów jelitowych — wiąże się ze zwiększoną przepuszczalnością jelitową, co prowadzi do ogólnoustrojowego stanu zapalnego i neurozapalenia, które również są powiązane z ADHD[4, 10, 17, 21–27].
Badania obserwacyjne konsekwentnie wykazują różnice w mikrobiocie jelitowej osób z ADHD w porównaniu z neurotypowymi grupami kontrolnymi, choć wyniki są często heterogeniczne[4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30]. Typowe wzorce obejmują zmienioną różnorodność mikrobiologiczną oraz zmiany w liczebności specyficznych taksonów bakteryjnych, takich jak obniżony poziom bakterii przeciwzapalnych, np. Faecalibacterium, oraz sprzeczne doniesienia dotyczące rodzajów takich jak Bifidobacterium[4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32]. Badania przedkliniczne wykorzystujące przeszczep mikrobioty kałowej (FMT) od ludzkich dawców z ADHD do zwierząt wolnych od drobnoustrojów (germ-free) wykazały związek przyczynowy między mikrobiomem a fenotypami behawioralnymi i neurobiologicznymi przypominającymi ADHD[3, 4, 33, 34]. Interwencje ukierunkowane na mikrobiom jelitowy, w tym probiotyki, prebiotyki, synbiotyki i specyficzne wzorce żywieniowe, przyniosły obiecujące, ale niespójne wyniki w modulowaniu objawów ADHD[20, 35–37]. Niektóre randomizowane kontrolowane badania kliniczne (RCT) wykazują poprawę w zakresie objawów, jakości życia lub funkcji neuropoznawczych, szczególnie w przypadku określonych szczepów probiotycznych, takich jak Lactobacillus rhamnosus GG i Bifidobacterium bifidum[4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40].
Klinicznie, odkrycia te otwierają potencjalne drogi dla nowych biomarkerów (np. kałowe SCFA, specyficzne taksony mikrobiologiczne) i terapii wspomagających[17, 22, 24, 27, 29, 41–48]. Jednak dziedzina ta jest ograniczona przez czynniki takie jak małe rozmiary próbek, heterogeniczność metodologiczną oraz brak zrozumienia mechanizmów przyczynowych[4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51]. Przyszłe badania wymagają szeroko zakrojonych, podłużnych badań multiomicznych oraz wysokiej jakości badań RCT w celu walidacji biomarkerów, ustalenia przyczynowości oraz określenia skuteczności i bezpieczeństwa interwencji ukierunkowanych na mikrobiom w ADHD[2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53].
Wstęp
Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) jest powszechnym zaburzeniem neurorozwojowym charakteryzującym się trwałymi wzorcami nieuwagi, nadpobudliwości i impulsywności, które zakłócają funkcjonowanie i rozwój. Chociaż jego etiologia jest wieloczynnikowa i obejmuje czynniki genetyczne oraz środowiskowe, pojawiające się badania koncentrują się na osi mikrobiota-jelito-mózg jako potencjalnym czynniku sprawczym[1–4, 13, 38, 54]. Oś ta reprezentuje złożony, dwukierunkowy system komunikacji łączący mikrobiom jelitowy z ośrodkowym układem nerwowym poprzez szlaki nerwowe, hormonalne i immunologiczne[6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56].
Mikrobiota jelitowa, ogromna społeczność mikroorganizmów zamieszkujących przewód pokarmowy, może wytwarzać szeroką gamę cząsteczek neuroaktywnych, w tym neuroprzekaźniki i ich prekursory, krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA) oraz inne metabolity, które mogą wpływać na funkcjonowanie mózgu i zachowanie[1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62]. Zmiany w składzie i funkcjonowaniu tego ekosystemu drobnoustrojów, stan zwany dysbiozą, zostały powiązane z różnymi schorzeniami neuropsychiatrycznymi[10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63]. Uzasadnienie badania tej osi w ADHD opiera się na obserwacjach zmienionych profili mikrobioty jelitowej u osób dotkniętych tym zaburzeniem oraz na wiarygodnych mechanizmach biologicznych, poprzez które te drobnoustroje mogą wpływać na neurorozwój, stan zapalny i układy neuroprzekaźników, o których wiadomo, że są rozregulowane w ADHD[42, 58]. Zrozumienie tej zależności daje nadzieję na opracowanie nowych markerów diagnostycznych i strategii terapeutycznych, w tym interwencji takich jak probiotyki, prebiotyki i modyfikacje diety mające na celu modulację mikrobiomu jelitowego, a w konsekwencji poprawę objawów ADHD[6, 22, 27, 28, 35].
Mechanizmy łączące mikrobiotę jelitową z ADHD
Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (octan, propionian, maślan) oraz sygnalizacja energetyczna/dopaminergiczna
Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), głównie octan, propionian i maślan, są głównymi metabolitami powstającymi w wyniku bakteryjnej fermentacji błonnika pokarmowego w okrężnicy[7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65]. Cząsteczki te są nie tylko kluczowym źródłem energii dla komórek jelitowych, ale działają również jako istotne cząsteczki sygnałowe w obrębie osi jelitowo-mózgowej[17, 43, 65, 66]. SCFA mogą przenikać przez barierę krew-mózg i wywierać działanie neuroaktywne oraz przeciwzapalne[9, 11, 47]. Do ich funkcji należy utrzymanie integralności barier jelitowej i krew-mózg, regulacja dojrzewania mikrogleju oraz modulowanie odpowiedzi immunologicznych[6, 12, 16, 31, 47, 48, 67]. W modelach zwierzęcych wykazano, że SCFA wpływają na mitochondrialny metabolizm energetyczny[7].
Kilka badań bezpośrednio powiązało poziomy SCFA z objawami ADHD. Stwierdzono, że stężenia kwasu octowego, propionowego i masłowego w kale są znacząco niższe u dzieci z ADHD[29, 31, 48, 64], a w niektórych przypadkach poziomy te są jeszcze niższe u dzieci przyjmujących leki w porównaniu z rówieśnikami nieleczonymi[41, 43, 66]. W szczególności kwas propionowy wykazał silną ujemną korelację z nasileniem nieuwagi, nadpobudliwości i objawów złożonych[29, 41, 43, 45, 66]. Mechanistycznie, kwas propionowy może regulować syntezę dopaminy poprzez wpływanie na kluczowe enzymy, takie jak hydroksylaza tyrozynowa[41, 43, 45, 66], a także może modulować inne neuroprzekaźniki, takie jak serotonina[41, 43, 45]. Sugeruje to, że niedobory w produkcji SCFA wynikające z dysbiozy jelitowej mogą przyczyniać się do braku równowagi neuroprzekaźników obserwowanej w ADHD[24, 41, 43].
Szlaki tryptofanu/kinureniny i serotoninergiczne
Mikrobiota jelitowa odgrywa znaczącą rolę w metabolizmie tryptofanu, który jest prekursorem neuroprzekaźnika serotoniny (5-hydroksytryptaminy, 5-HT)[6, 14, 15, 19, 42]. Znaczna część ustrojowej serotoniny jest wytwarzana w jelitach przez komórki enterochromofine, co jest procesem zależnym od mikrobiomu[22, 24, 25, 62]. Chociaż sama serotonina nie przenika łatwo przez barierę krew-mózg, jej prekursor, tryptofan, posiada taką zdolność, co sprawia, że jego dostępność jest kluczowa dla centralnej syntezy serotoniny[6, 14]. Niektóre bakterie, takie jak Clostridium perfringens, mogą bezpośrednio modulować syntezę serotoniny poprzez ekspresję enzymu ograniczającego szybkość reakcji — hydroksylazy tryptofanu-1[7].
Poza produkcją serotoniny, około 90% tryptofanu jest katabolizowane przez szlak kinureninowy, proces również będący pod wpływem mikrobiomu jelitowego[9, 11, 13]. Szlak ten wytwarza kilka neuroaktywnych metabolitów, takich jak kwas kinureninowy (KA) i kwas chinolinowy, które mogą wpływać na neurotransmisję i neurozapalenie[7, 13, 20]. Dysbioza może zmieniać równowagę tego szlaku, potencjalnie przyczyniając się do neurologicznych i behawioralnych objawów ADHD[68]. Niedawne badania w kohorcie urodzeniowej powiązały mikrobiologiczny metabolit pochodzący z tryptofanu, kwas indolo-3-mlekowy (ILA), zarówno z poziomem Bifidobacterium u noworodków, jak i późniejszym rozwojem ADHD, sugerując specyficzny związek mechanistyczny podczas wczesnego neurorozwoju[32, 69].
Prekursory katecholamin (fenyloalanina/tyrozyna) i synteza dopaminy
Główna patofizjologia ADHD jest silnie powiązana z dysregulacją neuroprzekaźników katecholaminowych, w szczególności dopaminy i noradrenaliny[22]. Mikrobiota jelitowa może wpływać na te układy poprzez metabolizowanie prekursorów aminokwasowych, takich jak fenyloalanina i tyrozyna[57, 61, 70]. Fenyloalanina jest niezbędnym aminokwasem, który może zostać przekształcony w tyrozynę, będącą bezpośrednim prekursorem dopaminy[13, 42, 71]. Niektóre bakterie, zwłaszcza gatunki z rodzaju Bifidobacterium, posiadają enzym dehydratazę cykloheksadienylową (CDT), który bierze udział w syntezie fenyloalaniny[13, 16, 18, 19, 72, 73]. Badania wykazały, że zwiększona liczebność Bifidobacterium w niektórych kohortach ADHD wiąże się z wyższą przewidywaną zdolnością mikrobiologiczną do produkcji tego prekursora dopaminy[45, 70, 72]. Ten zwiększony potencjał syntezy fenyloalaniny w jelitach został powiązany ze zmienionymi odpowiedziami mózgu na oczekiwanie nagrody, co jest kluczową cechą neuronalną ADHD[61, 70, 72].
Zmiany neurobiologiczne związane ze zmianami behawioralnymi
Tym zmianom behawioralnym towarzyszyły zmiany neurobiologiczne. Na przykład u myszy skolonizowanych mikrobiotą osób z ADHD wykazano upośledzoną integralność strukturalną w regionach mózgu, takich jak hipokamp, oraz zmniejszoną funkcjonalną łączność w stanie spoczynku między obszarami mózgu [3, 34]. Badania te dostarczają silnych dowodów przedklinicznych na to, że zmieniona mikrobiota jelitowa może być czynnikiem sprawczym w rozwoju fenotypów mózgowych i behawioralnych istotnych dla ADHD [3, 34].
Odkrycia metabolomiczne i multiomiczne
Integracja danych mikrobiomu z innymi rodzajami danych biologicznych, takimi jak metabolomika (badanie małych cząsteczek), zapewnia bardziej funkcjonalne spojrzenie na oś jelitowo-mózgową. Kilka badań powiązało zmiany mikrobiologiczne w ADHD ze zmianami w metabolitach.
- Poziomy SCFA: Powtarzającym się odkryciem jest zmiana poziomu SCFA, przy czym niektóre badania donoszą o niższym poziomie SCFA w kale lub osoczu u osób z ADHD [31, 46, 48, 64]. W szczególności poziomy kwasu propionowego ujemnie korelowały z nasileniem objawów [29, 41, 43, 66], co sugeruje, że może on być potencjalnym biomarkerem [41, 43, 45, 66].
- Szlaki neuroprzekaźników: Zmniejszony poziom Bifidobacterium u dzieci z ADHD korelował z dysregulacją metabolitów zaangażowanych w szlaki prekursorów neuroprzekaźników, w tym dopaminy, serotoniny i glutaminianu [23, 26, 42].
- Nikotynamid: U osób z ADHD zidentyfikowano obniżony poziom nikotynamidu, prekursora NAD+, który jest kluczowy dla energii komórkowej i zdrowia neuronów [33, 71, 94, 95].
- Kwas indolo-3-mlekowy (ILA): Prospektywne badanie kohorty urodzeniowej zidentyfikowało ILA w plamach krwi noworodków jako mediatora związku między wyższą liczebnością Bifidobacterium u noworodków a zwiększonym ryzykiem ADHD w wieku 10 lat [32, 69].
Odkrycia te podkreślają, że prawdopodobnie kluczowa w połączeniu oś jelitowo-mózgowa w ADHD jest nie tylko obecność określonych bakterii, ale ich wydajność funkcjonalna.
Interwencje
Probiotyki
Probiotyki to żywe mikroorganizmy, które podawane w odpowiednich ilościach przynoszą korzyści zdrowotne. Kilka badań RCT sprawdzało wpływ określonych szczepów probiotycznych na objawy ADHD, uzyskując mieszane wyniki [8, 12, 20, 36, 37, 108].
- Lactobacillus rhamnosus GG (LGG): Jest to jeden z najlepiej przebadanych szczepów. Długofalowa obserwacja RCT u niemowląt wykazała, że suplementacja LGG we wczesnym okresie życia wiązała się ze znacząco niższym ryzykiem rozwoju ADHD lub zespołu Aspergera do 13. roku życia; żadne dziecko w grupie probiotycznej nie otrzymało diagnozy w porównaniu do 17,1% w grupie placebo [9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102]. Jednak inne badanie RCT u dzieci i młodzieży z ADHD wykazało, że trzymiesięczna suplementacja LGG poprawiła deklarowaną jakość życia i zmniejszyła poziom niektórych cytokin prozapalnych, ale nie zmieniła znacząco rdzennych objawów ADHD ocenianych przez rodziców lub nauczycieli [7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79].
- Bifidobacterium bifidum Bf-688: Badania otwarte tego szczepu wykazały poprawę w zakresie objawów nieuwagi i nadpobudliwości u dzieci z ADHD [29, 31, 54, 109]. Tej poprawie klinicznej towarzyszyły zmiany w składzie mikrobioty jelitowej, takie jak zmniejszenie stosunku Firmicutes do Bacteroidetes [38, 54, 110].
- Formuły wieloszczepowe: W niektórych badaniach stosowano kombinacje różnych szczepów probiotycznych. Jedno badanie RCT wykazało, że wieloszczepowy probiotyk znacząco obniżył wyniki w skali oceny ADHD w porównaniu z placebo [27]. Inne badanie przeprowadzone wśród studentów wykazało, że suplementacja wieloszczepowa zmniejszyła nadpobudliwość [76]. Jednak metaanaliza siedmiu badań wykazała, że ogólnie nie było znaczącej różnicy w skuteczności terapeutycznej między probiotykami a placebo w odniesieniu do całkowitych objawów ADHD [108].
Dowody na skuteczność probiotyków są obiecujące, ale niespójne, prawdopodobnie ze względu na różnice w stosowanych szczepach, dawkach, czasie trwania leczenia i charakterystyce badanych populacji [7, 108].
Prebiotyki i synbiotyki
Prebiotyki to substraty selektywnie wykorzystywane przez mikroorganizmy gospodarza, przynoszące korzyści zdrowotne, podczas gdy synbiotyki są połączeniem probiotyków i prebiotyków. Mniej badań oceniało ich rolę w ADHD.
- Jedno badanie RCT dotyczące formuły synbiotycznej (Synbiotic 2000 Forte) u dzieci i dorosłych nie wykazało znaczącego wpływu na rdzenne objawy ADHD w porównaniu z placebo [7, 20, 37, 48], chociaż zaobserwowano tendencję do redukcji objawów autystycznych [7, 20] oraz poprawę regulacji emocji w podgrupie dorosłych [6, 16].
- Sugerowano, że interwencja ta działa poprzez zwiększenie poziomu SCFA, w szczególności maślanu [22, 24, 27, 44, 112].
Dowody dotyczące prebiotyków i synbiotyków są obecnie bardzo ograniczone i wymagają dalszych badań [36, 37].
Przeszczep mikrobioty kałowej
Przeszczep mikrobioty kałowej (FMT) polega na przeniesieniu materiału kałowego od zdrowego dawcy do biorcy w celu przywrócenia zdrowej równowagi mikrobiologicznej [46].
- Dowody na stosowanie FMT w ADHD są niezwykle wstępne i składają się głównie z opisów przypadków [28, 29]. Jeden raport opisał 22-letnią kobietę, u której objawy współistniejącego ADHD i lęku poprawiły się po otrzymaniu FMT z powodu nawracającego zakażenia Clostridioides difficile [4, 6, 15, 28, 29, 48].
- Chociaż przedkliniczne badania na zwierzętach sugerują, że FMT może odwrócić zachowania przypominające ADHD i znormalizować szlaki neuroprzekaźników, obecnie nie ma badań RCT oceniających FMT w ADHD u ludzi, zwłaszcza u dzieci, gdzie bezpieczeństwo jest kluczową kwestią [15, 31, 46, 48].
Wzorce żywieniowe
W ADHD badano różne interwencje dietetyczne [44, 56, 77, 109, 113].
- Diety eliminacyjne: Diety eliminujące niektóre pokarmy, takie jak sztuczne barwniki i konserwanty (np. dieta Feingolda), lub diety oligoantygenowe (diety o ograniczonej liczbie produktów), wykazały w niektórych badaniach klinicznych skuteczność w redukcji objawów ADHD [24, 25, 27].
- Kwasy tłuszczowe omega-3: Suplementacja wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi (PUFA) omega-3 została powiązana z poprawą objawów ADHD w wielu badaniach RCT i przeglądach systematycznych [9, 13, 14, 17, 18, 102].
- Ogólne wzorce żywieniowe: Diety bogate w żywność przetworzoną zostały powiązane z profilem mikrobioty łączonym z wyższymi wynikami ADHD, w tym ze zmniejszoną alfa-różnorodnością i mniejszą liczbą korzystnych bakterii [78, 80]. I odwrotnie, diety bogate w błonnik, które mogą zwiększać produkcję SCFA, są sugerowane jako potencjalnie korzystne podejście [9, 13, 17, 19, 100, 101].
Implikacje kliniczne
Kandydaci na biomarkery
Kilka cech mikrobiologicznych i metabolicznych wyłoniło się jako potencjalne biomarkery ADHD, choć żadna z nich nie została jeszcze zatwierdzona do użytku klinicznego.
- Taksony mikrobiologiczne: Konsekwentnie donoszono o zmniejszonej liczebności Faecalibacterium w ADHD, co zaproponowano jako potencjalny biomarker [8, 35].
- Metabolity: Poziomy SCFA w kale, zwłaszcza kwasu propionowego, rokują jako biomarkery funkcjonalne ze względu na ich ujemną korelację z nasileniem objawów ADHD [29, 41, 43, 45, 48, 66].
Potencjał psychiatrii precyzyjnej
Heterogeniczność zarówno w prezentacji ADHD, jak i w profilach mikrobiomu jelitowego sugeruje, że podejście „jeden rozmiar dla wszystkich” może nie być skuteczne. Stratyfikacja pacjentów na podstawie składu ich mikrobiomu, profili metabolicznych lub markerów zapalnych mogłaby prowadzić do bardziej spersonalizowanych i skutecznych metod leczenia [16, 68].
Rozważania dotyczące terapii stymulującej i interakcji z mikrobiotą
Pojawiające się dowody sugerują, że leki psychostymulujące, takie jak metylofenidat, mogą same wpływać na mikrobiotę jelitową i produkcję SCFA [45]. Budzi to pytania o długoterminowy wpływ tych leków na zdrowie jelit i sugeruje, że monitorowanie oraz wspieranie zdrowia jelit mogłoby być wartościowym elementem kompleksowego zarządzania ADHD [41, 43, 45, 118].
Kwestie bezpieczeństwa
Chociaż interwencje dietetyczne, probiotyki i prebiotyki są ogólnie uważane za bezpieczne, ich stosowanie w populacjach klinicznych wymaga ostrożności. Na przykład diety eliminacyjne muszą być starannie monitorowane, aby uniknąć niedoborów żywieniowych [119]. W przypadku bardziej inwazyjnych interwencji, takich jak FMT, bezpieczeństwo jest sprawą nadrzędną, szczególnie w populacjach pediatrycznych, a obecnie nie ma ustalonych protokołów ich stosowania w ADHD [15, 46, 47, 51].
Ograniczenia i luki w wiedzy
Mimo obiecujących odkryć, badania nad osią jelitowo-mózgową w ADHD są obarczone ograniczeniami i znaczącymi lukami w wiedzy. Kluczowe ograniczenia obejmują:
- Heterogeniczność badań [4, 6, 16, 20, 25, 27, 44].
- Małe rozmiary próbek [2, 8, 23, 33, 42].
- Czynniki zakłócające, takie jak dieta, leki, genetyka czy styl życia [8, 37].
- Wyzwania w ustalaniu przyczynowości [1, 40, 99, 107].
Przyszłe kierunki
Przyszłe badania powinny koncentrować się na następujących obszarach:
- Kohorty podłużne i multiomiczne w celu zrozumienia rozwoju mikrobiomu jelitowego od okresu niemowlęcego i jego związku z ADHD [5, 8, 43].
- Dobrze zaprojektowane badania RCT w celu rygorystycznej oceny interwencji ukierunkowanych na mikrobiom [6, 12, 22].
- Mechanistyczne prace translacyjne mające na celu zrozumienie biologicznego związku między drobnoustrojami a neurobiologią związaną z ADHD [1, 42, 59].
Wnioski
Badanie osi jelitowo-mózgowej stanowi obiecujący front w badaniach nad ADHD. Chociaż dowody są wciąż wstępne, rosnąca liczba danych sugeruje zmienione środowisko mikrobiologiczne jelit u osób z ADHD. Przyszłe badania i próby kliniczne są niezbędne, aby odnieść się do istniejących ograniczeń i pchnąć tę dziedzinę w stronę spersonalizowanych terapii opartych na mikrobiomie w zarządzaniu ADHD.
