Executive Summary
Появляется все больше данных, указывающих на роль оси «кишечник — мозг» — сложной двусторонней коммуникационной сети между микробиотой кишечника и центральной нервной системой — в патофизиологии Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) [1–4]. В данном обзоре обобщаются современные результаты исследований роли микробиома кишечника при ADHD, охватывающие биологические механизмы, обсервационные и интервенционные данные, а также клинические последствия.
С точки зрения механики, предполагается, что микробы кишечника влияют на ADHD через несколько путей, включая продукцию нейроактивных метаболитов, таких как short-chain fatty acids (SCFAs), модуляцию нейротрансмиттерных систем (dopamine, serotonin), регуляцию hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) оси и передачу сигналов через vagus nerve [5–20]. Дисбиоз — дисбаланс в микробном сообществе кишечника — связан с повышенной проницаемостью кишечника, что приводит к системному воспалению и нейровоспалению, которые также вовлечены в ADHD [4, 10, 17, 21–27].
Обсервационные исследования последовательно сообщают о различиях в микробиоте кишечника у лиц с ADHD по сравнению с нейротипичной контрольной группой, хотя результаты часто неоднородны [4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30]. Общие закономерности включают изменение микробного разнообразия и изменения в численности специфических бактериальных таксонов, таких как снижение уровней противовоспалительных бактерий, например Faecalibacterium, и противоречивые данные о родах, таких как Bifidobacterium [4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32]. Доклинические исследования с использованием fecal microbiota transplantation (FMT) от доноров-людей с ADHD безмикробным животным продемонстрировали причинно-следственную связь между микробиомом и ADHD-подобными поведенческими и нейробиологическими фенотипами [3, 4, 33, 34]. Вмешательства, направленные на микробиом кишечника, включая пробиотики, пребиотики, синбиотики и специфические диеты, дали многообещающие, но противоречивые результаты в модуляции симптомов ADHD [20, 35–37]. Некоторые randomized controlled trials (RCTs) показывают улучшение симптомов, качества жизни или нейрокогнитивных функций, особенно при использовании специфических пробиотических штаммов, таких как Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium bifidum [4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40].
Клинически эти результаты открывают потенциальные пути для поиска новых биомаркеров (например, фекальные SCFAs, специфические микробные таксоны) и адъювантной терапии [17, 22, 24, 27, 29, 41–48]. Однако данная область ограничена такими факторами, как малые размеры выборок, методологическая неоднородность и отсутствие понимания причинно-следственных механизмов [4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51]. Будущие исследования требуют проведения крупномасштабных продольных мультиомиксных исследований и мощных RCTs для валидации биомаркеров, установления причинно-следственной связи и определения эффективности и безопасности вмешательств, направленных на микробиом при ADHD [2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53].
Introduction
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) — это распространенное расстройство нейропсихического развития, характеризующееся стойкими паттернами невнимательности, гиперактивности и импульсивности, которые препятствуют функционированию и развитию. Хотя его этиология многофакторна и включает генетические факторы и факторы окружающей среды, последние исследования сосредоточены на оси «микробиота — кишечник — мозг» как на потенциальном факторе влияния [1–4, 13, 38, 54]. Эта ось представляет собой сложную двустороннюю систему коммуникации, связывающую микробиом кишечника с центральной нервной системой через нейронные, эндокринные и иммунные пути [6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56].
Микробиота кишечника, обширное сообщество микроорганизмов, обитающих в желудочно-кишечном тракте, может вырабатывать широкий спектр нейроактивных молекул, включая нейротрансмиттеры и их предшественники, short-chain fatty acids (SCFAs) и другие метаболиты, которые могут влиять на функцию мозга и поведение [1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62]. Изменения в составе и функционировании этой микробной экосистемы, известные как дисбиоз, были связаны с различными нейропсихиатрическими состояниями [10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63]. Обоснование изучения этой оси при ADHD подтверждается наблюдениями измененных профилей микробиоты кишечника у пораженных лиц и вероятными биологическими механизмами, посредством которых эти микробы могут влиять на нейроразвитие, воспаление и системы нейротрансмиттеров, дисрегуляция которых наблюдается при ADHD [42, 58]. Понимание этой взаимосвязи открывает перспективы для разработки новых диагностических маркеров и терапевтических стратегий, включая такие вмешательства, как пробиотики, пребиотики и диетические модификации, предназначенные для модуляции микробиома кишечника и, в свою очередь, улучшения симптомов ADHD [6, 22, 27, 28, 35].
Mechanisms Linking Gut Microbiota to ADHD
Short-chain fatty acids (acetate, propionate, butyrate) and energy/dopaminergic signaling
Short-chain fatty acids (SCFAs), в первую очередь acetate, propionate и butyrate, являются основными метаболитами, образующимися в результате бактериальной ферментации пищевых волокон в толстой кишке [7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65]. Эти молекулы являются не только ключевым источником энергии для клеток кишечника, но и выступают в качестве важнейших сигнальных молекул в оси «кишечник — мозг» [17, 43, 65, 66]. SCFAs могут преодолевать BBB и оказывать нейроактивное и противовоспалительное действие [9, 11, 47]. Их функции включают поддержание целостности кишечного и гематоэнцефалического барьеров, регуляцию созревания микроглии и модуляцию иммунных реакций [6, 12, 16, 31, 47, 48, 67]. На моделях животных было показано, что SCFAs влияют на митохондриальный энергетический метаболизм [7].
Несколько исследований напрямую связали уровни SCFAs с симптомами ADHD. Было обнаружено, что концентрации acetic, propionic и butyric acid в фекалиях значительно ниже у детей с ADHD [29, 31, 48, 64], а в некоторых случаях эти уровни еще ниже у детей, получающих медикаментозное лечение, по сравнению с их сверстниками, не получающими лечения [41, 43, 66]. В частности, propionic acid показала сильную отрицательную корреляцию с тяжестью невнимательности, гиперактивности и комбинированных симптомов [29, 41, 43, 45, 66]. Механистически propionic acid может регулировать синтез dopamine, влияя на ключевые ферменты, такие как tyrosine hydroxylase [41, 43, 45, 66], а также может модулировать другие нейротрансмиттеры, такие как serotonin [41, 43, 45]. Это позволяет предположить, что дефицит продукции SCFAs вследствие кишечного дисбиоза может способствовать дисбалансу нейротрансмиттеров, наблюдаемому при ADHD [24, 41, 43].
Tryptophan/kynurenine and serotonergic pathways
Микробиота кишечника играет значительную роль в метаболизме tryptophan, который является предшественником нейротрансмиттера serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) [6, 14, 15, 19, 42]. Значительная часть serotonin в организме вырабатывается в кишечнике энтерохромаффинными клетками — процесс, на который влияет микробиом [22, 24, 25, 62]. Хотя сам serotonin плохо проникает через BBB, его предшественник tryptophan способен на это, что делает его доступность критически важной для центрального синтеза serotonin [6, 14]. Некоторые бактерии, такие как Clostridium perfringens, могут напрямую модулировать синтез serotonin, экспрессируя лимитирующий фермент tryptophan hydroxylase-1 [7].
Помимо продукции serotonin, около 90% tryptophan катаболизируется по пути kynurenine, на который также влияет микробиом кишечника [9, 11, 13]. Этот путь производит несколько нейроактивных метаболитов, таких как kynurenic acid (KA) и quinolinic acid, которые могут влиять на нейротрансмиссию и нейровоспаление [7, 13, 20]. Дисбиоз может изменить баланс этого пути, потенциально способствуя возникновению неврологических и поведенческих симптомов ADHD [68]. Недавнее исследование в когорте новорожденных связало микробный метаболит, производный от tryptophan, — indole-3-lactic acid (ILA) — как с уровнем Bifidobacterium у новорожденных, так и с последующим развитием ADHD, что указывает на специфическую механистическую связь на ранних этапах нейроразвития [32, 69].
Catecholamine precursors (phenylalanine/tyrosine) and dopamine synthesis
Основная патофизиология ADHD тесно связана с дисрегуляцией катехоламиновых нейротрансмиттеров, особенно dopamine и norepinephrine [22]. Микробиота кишечника может влиять на эти системы, метаболизируя аминокислотные предшественники, такие как phenylalanine и tyrosine [57, 61, 70]. Phenylalanine является незаменимой аминокислотой, которая может превращаться в tyrosine, являющийся прямым предшественником dopamine [13, 42, 71]. Определенные бактерии, в частности виды рода Bifidobacterium, обладают ферментом cyclohexadienyl dehydratase (CDT), который участвует в синтезе phenylalanine [13, 16, 18, 19, 72, 73]. Исследования показали, что повышенное содержание Bifidobacterium в некоторых когортах с ADHD связано с более высокой прогнозируемой микробной способностью к продукции этого предшественника dopamine [45, 70, 72]. Этот повышенный потенциал синтеза phenylalanine в кишечнике был связан с измененными реакциями предвкушения вознаграждения в мозге, что является ключевым нейронным признаком ADHD [61, 70, 72].
Neurobiological Alterations Associated with Behavioral Changes
Эти поведенческие изменения сопровождались нейробиологическими нарушениями. Например, у мышей, колонизированных микробиотой от пациентов с ADHD, наблюдалось нарушение структурной целостности в таких областях мозга, как гиппокамп, и снижение функциональной связности в состоянии покоя между областями мозга [3, 34]. Эти исследования предоставляют убедительные доклинические доказательства того, что измененная микробиота кишечника может быть причинным фактором развития фенотипов мозга и поведения, характерных для ADHD [3, 34].
Metabolomic and Multi-Omic Findings
Интеграция данных о микробиоме с другими типами биологических данных, такими как метаболомика (изучение малых молекул), обеспечивает более функциональное представление об оси «кишечник — мозг». В ряде исследований изменения микробиома при ADHD были связаны с изменениями метаболитов.
- SCFA Levels: Повторяющимся результатом является изменение уровней SCFAs; в некоторых исследованиях сообщается о снижении уровня фекальных или плазменных SCFAs у лиц с ADHD [31, 46, 48, 64]. Уровни propionic acid, в частности, отрицательно коррелировали с тяжестью симптомов [29, 41, 43, 66], что позволяет предположить ее использование в качестве потенциального биомаркера [41, 43, 45, 66].
- Neurotransmitter Pathways: Снижение уровня Bifidobacterium у детей с ADHD коррелировало с дисрегуляцией метаболитов, участвующих в путях предшественников нейротрансмиттеров, включая пути для dopamine, serotonin и glutamate [23, 26, 42].
- Nicotinamide: Снижение уровня nicotinamide, предшественника NAD+, который имеет решающее значение для клеточной энергии и здоровья нейронов, было выявлено у лиц с ADHD [33, 71, 94, 95].
- Indole-3-Lactic Acid (ILA): Проспективное когортное исследование новорожденных идентифицировало ILA в пятнах крови новорожденных как посредника связи между более высокой численностью Bifidobacterium в неонатальном периоде и повышенным риском развития ADHD в возрасте 10 лет [32, 69].
Эти результаты подчеркивают, что для связи по оси «кишечник — мозг» при ADHD важно не только наличие определенных бактерий, но и их функциональный результат.
Interventions
Probiotics
Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью. В нескольких RCTs изучалось влияние специфических пробиотических штаммов на симптомы ADHD, результаты оказались неоднозначными [8, 12, 20, 36, 37, 108].
- Lactobacillus rhamnosus GG (LGG): Это один из наиболее изученных штаммов. Долгосрочное наблюдение за младенцами в RCT показало, что прием добавок LGG в раннем возрасте был связан со значительно более низким риском развития ADHD или синдрома Аспергера к 13 годам; ни один ребенок в группе пробиотиков не получил диагноза по сравнению с 17.1% в группе плацебо [9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102]. Однако другое RCT у детей и подростков с ADHD показало, что трехмесячный прием добавок LGG улучшил самооценку качества жизни и снизил уровень некоторых провоспалительных цитокинов, но существенно не изменил основные симптомы ADHD по оценкам родителей или учителей [7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79].
- Bifidobacterium bifidum Bf-688: В открытых исследованиях этого штамма сообщалось об улучшении симптомов невнимательности и гиперактивности у детей с ADHD [29, 31, 54, 109]. Эти клинические улучшения сопровождались изменениями в составе микробиоты кишечника, такими как снижение соотношения Firmicutes к Bacteroidetes [38, 54, 110].
- Multi-Strain Formulations: В некоторых исследованиях использовались комбинации различных пробиотических штаммов. Одно RCT показало, что многоштаммовый пробиотик значительно снизил баллы по оценочной шкале ADHD по сравнению с плацебо [27]. Другое исследование на студентах колледжей показало, что многоштаммовая добавка снижает гиперактивность [76]. Однако метаанализ семи исследований пришел к выводу, что в целом не было существенной разницы в терапевтической эффективности между пробиотиками и плацебо в отношении общих симптомов ADHD [108].
Данные по пробиотикам многообещающие, но противоречивые, что, вероятно, обусловлено различиями в используемых штаммах, дозировке, продолжительности лечения и характеристиках исследуемых популяций [7, 108].
Prebiotics and Synbiotics
Пребиотики — это субстраты, которые избирательно используются микроорганизмами-хозяевами, принося пользу здоровью, в то время как синбиотики представляют собой комбинацию пробиотиков и пребиотиков. Влияние этих веществ на ADHD оценивалось в меньшем количестве исследований.
- Одно RCT синбиотической формулы (Synbiotic 2000 Forte) у детей и взрослых не выявило значимого влияния на основные симптомы ADHD по сравнению с плацебо [7, 20, 37, 48], хотя наблюдалась тенденция к уменьшению симптомов аутизма [7, 20] и улучшение регуляции эмоций в подгруппе взрослых [6, 16].
- Предполагалось, что это вмешательство действует путем повышения уровня SCFAs, в частности butyrate [22, 24, 27, 44, 112].
Доказательная база по пребиотикам и синбиотикам в настоящее время весьма ограничена и требует дальнейшего изучения [36, 37].
Fecal Microbiota Transplantation
Fecal microbiota transplantation (FMT) включает перенос фекалий от здорового донора реципиенту для восстановления здорового микробного баланса [46].
- Данные о применении FMT при ADHD являются крайне предварительными и состоят в основном из описаний клинических случаев [28, 29]. В одном отчете описывалась 22-летняя женщина, у которой симптомы сопутствующего ADHD и тревожности улучшились после получения FMT по поводу рецидивирующей инфекции Clostridioides difficile [4, 6, 15, 28, 29, 48].
- Хотя доклинические исследования на животных показывают, что FMT может купировать ADHD-подобное поведение и нормализовать пути нейротрансмиттеров, в настоящее время нет RCTs, оценивающих FMT при ADHD у людей, особенно у детей, где безопасность является основным соображением [15, 31, 46, 48].
Dietary Patterns
При ADHD изучались различные диетические вмешательства [44, 56, 77, 109, 113].
- Elimination Diets: Диеты, исключающие определенные продукты, такие как искусственные пищевые красители и консерванты (например, диета Фейнгольда), или олигоантигенные диеты (диеты с ограниченным набором продуктов), в некоторых клинических испытаниях показали снижение симптомов ADHD [24, 25, 27].
- Omega-3 Fatty Acids: Прием добавок Omega-3 Fatty Acids (PUFAs) был связан с улучшением симптомов ADHD в многочисленных RCTs и систематических обзорах [9, 13, 14, 17, 18, 102].
- General Dietary Patterns: Диеты с высоким содержанием обработанных пищевых продуктов были связаны с профилем микробиоты, коррелирующим с более высокими показателями ADHD, включая снижение альфа-разнообразия и меньшее количество полезных бактерий [78, 80]. И наоборот, диеты, богатые клетчаткой, которые могут увеличить выработку SCFAs, предлагаются в качестве потенциально полезного подхода [9, 13, 17, 19, 100, 101].
Clinical Implications
Candidate Biomarkers
Несколько микробных и метаболических признаков рассматриваются в качестве потенциальных биомаркеров ADHD, хотя ни один из них еще не валидирован для клинического использования.
- Microbial Taxa: Faecalibacterium последовательно упоминается как сниженный при ADHD и предлагается в качестве потенциального биомаркера [8, 35].
- Metabolites: Уровни фекальных SCFAs, особенно propionic acid, перспективны в качестве функциональных биомаркеров из-за их отрицательной корреляции с тяжестью симптомов ADHD [29, 41, 43, 45, 48, 66].
Precision-Psychiatry Potential
Неоднородность как проявлений ADHD, так и профилей микробиома кишечника позволяет предположить, что подход «один размер для всех» может быть неэффективным. Стратификация пациентов на основе состава их микробиома, метаболических профилей или маркеров воспаления может привести к разработке более персонализированных и эффективных методов лечения [16, 68].
Considerations for Stimulant Therapy and Microbiota Interactions
Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что психостимуляторы, такие как methylphenidate, могут сами влиять на микробиоту кишечника и выработку SCFAs [45]. Это ставит вопросы о долгосрочном воздействии этих препаратов на здоровье кишечника и позволяет предположить, что мониторинг и поддержка здоровья кишечника могут стать ценным компонентом комплексного ведения пациентов с ADHD [41, 43, 45, 118].
Safety Considerations
Хотя диетические вмешательства, пробиотики и пребиотики в целом считаются безопасными, их применение в клинических популяциях требует осторожности. Например, элиминационные диеты должны тщательно контролироваться во избежание дефицита питательных веществ [119]. Для более инвазивных вмешательств, таких как FMT, безопасность является первоочередной задачей, особенно в педиатрической популяции, и в настоящее время не существует установленных протоколов для их использования при ADHD [15, 46, 47, 51].
Limitations and Knowledge Gaps
Несмотря на многообещающие результаты, исследования оси «кишечник — мозг» при ADHD сопряжены с ограничениями и значительными пробелами в знаниях. Ключевые ограничения включают:
- Гетерогенность исследований [4, 6, 16, 20, 25, 27, 44].
- Малые размеры выборок [2, 8, 23, 33, 42].
- Конфаундеры, такие как диета, лекарства, генетика или образ жизни [8, 37].
- Сложности в установлении причинно-следственной связи [1, 40, 99, 107].
Future Directions
Будущие исследования должны быть сосредоточены на следующих областях:
- Продольные и мультиомиксные когорты для понимания развития микробиома кишечника с младенчества и его связи с ADHD [5, 8, 43].
- Мощные RCTs для тщательной оценки вмешательств, направленных на микробиом [6, 12, 22].
- Механистическая трансляционная работа для понимания биологической связи между микробами и нейробиологией, связанной с ADHD [1, 42, 59].
Conclusion
Изучение оси «кишечник — мозг» представляет собой перспективное направление в исследованиях ADHD. Хотя доказательства все еще носят предварительный характер, растущий объем данных указывает на измененную микробную среду кишечника у лиц с ADHD. Будущие исследования и клинические испытания необходимы для устранения существующих ограничений и продвижения области в сторону персонализированной терапии на основе микробиома для управления ADHD.
