Sumário Executivo
Evidências emergentes implicam cada vez mais o eixo intestino-cérebro — uma rede de comunicação bidirecional complexa entre a microbiota intestinal e o sistema nervoso central — na fisiopatologia do Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (ADHD)[1–4]. Esta revisão sintetiza os achados atuais sobre o papel do microbioma intestinal no ADHD, abrangendo mecanismos biológicos, evidências observacionais e de intervenção, além de implicações clínicas.
Mecanisticamente, propõe-se que os micróbios intestinais influenciem o ADHD através de diversas vias, incluindo a produção de metabólitos neuroativos, como os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), a modulação dos sistemas de neurotransmissores (dopamina, serotonina), a regulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) e a sinalização via nervo vago[5–20]. A disbiose — um desequilíbrio na comunidade microbiana intestinal — está associada ao aumento da permeabilidade intestinal, levando à inflamação sistêmica e à neuroinflamação, que também estão implicadas no ADHD[4, 10, 17, 21–27].
Estudos observacionais relatam consistentemente diferenças na microbiota intestinal de indivíduos com ADHD em comparação com controles neurotípicos, embora os achados sejam frequentemente heterogêneos[4, 6, 10, 15, 16, 20, 28–30]. Padrões comuns incluem a diversidade microbiana alterada e mudanças na abundância de táxons bacterianos específicos, como níveis reduzidos de bactérias anti-inflamatórias como Faecalibacterium e relatos conflitantes sobre gêneros como Bifidobacterium[4, 6–8, 10, 16, 17, 28, 29, 31, 32]. Estudos pré-clínicos utilizando transplante de microbiota fecal (FMT) de doadores humanos com ADHD para animais germ-free demonstraram uma ligação causal entre o microbioma e fenótipos comportamentais e neurobiológicos semelhantes ao ADHD[3, 4, 33, 34]. Intervenções direcionadas ao microbioma intestinal, incluindo probióticos, prebióticos, simbióticos e padrões dietéticos específicos, produziram resultados promissores, mas inconsistentes, na modulação dos sintomas do ADHD[20, 35–37]. Alguns ensaios clínicos randomizados controlados (RCTs) mostram melhorias nos sintomas, na qualidade de vida ou nas funções neurocognitivas, particularmente com cepas probióticas específicas, como Lactobacillus rhamnosus GG e Bifidobacterium bifidum[4, 12, 17, 20, 28, 29, 31, 36–40].
Clinicamente, esses achados abrem caminhos potenciais para novos biomarcadores (ex: SCFAs fecais, táxons microbianos específicos) e terapias adjuvantes[17, 22, 24, 27, 29, 41–48]. No entanto, o campo é limitado por restrições como pequenos tamanhos de amostra, heterogeneidade metodológica e falta de compreensão dos mecanismos causais[4, 7, 8, 16, 20, 23, 25, 30, 42, 49–51]. Pesquisas futuras exigem estudos multi-ômicos longitudinais em larga escala e RCTs com poder estatístico adequado para validar biomarcadores, estabelecer causalidade e determinar a eficácia e segurança de intervenções direcionadas ao microbioma para o ADHD[2, 6–11, 17, 25, 28, 29, 31, 35, 43, 48, 51–53].
Introdução
O Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (ADHD) é um transtorno do neurodesenvolvimento comum, caracterizado por padrões persistentes de desatenção, hiperatividade e impulsividade que interferem no funcionamento e no desenvolvimento. Embora sua etiologia seja multifatorial, envolvendo fatores genéticos e ambientais, pesquisas emergentes têm focado no eixo microbiota-intestino-cérebro como um potencial contribuinte[1–4, 13, 38, 54]. Este eixo representa um sistema de comunicação bidirecional complexo que liga o microbioma intestinal ao sistema nervoso central por meio de vias neurais, endócrinas e imunológicas[6, 7, 10, 14–16, 20, 55, 56].
A microbiota intestinal, uma vasta comunidade de microrganismos que residem no trato gastrointestinal, pode produzir uma ampla gama de moléculas neuroativas, incluindo neurotransmissores e seus precursores, ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) e outros metabólitos que podem influenciar a função cerebral e o comportamento[1, 2, 6, 8, 15, 16, 20, 27–29, 31, 46, 52, 57–62]. Alterações na composição e função deste ecossistema microbiano, um estado conhecido como disbiose, têm sido associadas a várias condições neuropsiquiátricas[10, 17, 22, 24, 25, 27, 55, 63]. A justificativa para estudar este eixo no ADHD é apoiada por observações de perfis microbianos intestinais alterados em indivíduos afetados e pelos mecanismos biológicos plausíveis através dos quais esses micróbios poderiam influenciar o neurodesenvolvimento, a inflamação e os sistemas de neurotransmissores conhecidos por estarem desregulados no ADHD[42, 58]. A compreensão desta relação é promissora para o desenvolvimento de novos marcadores diagnósticos e estratégias terapêuticas, incluindo intervenções como probióticos, prebióticos e modificações dietéticas projetadas para modular o microbioma intestinal e, por sua vez, melhorar os sintomas do ADHD[6, 22, 27, 28, 35].
Mecanismos que Ligam a Microbiota Intestinal ao ADHD
Ácidos graxos de cadeia curta (acetato, propionato, butirato) e sinalização energética/dopaminérgica
Os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), principalmente acetato, propionato e butirato, são os principais metabólitos produzidos pela fermentação bacteriana de fibras alimentares no cólon[7, 20, 22, 24, 25, 27, 48, 58, 64, 65]. Estas moléculas não são apenas uma fonte de energia fundamental para as células intestinais, mas também atuam como moléculas de sinalização cruciais dentro do eixo intestino-cérebro[17, 43, 65, 66]. Os SCFAs podem atravessar a barreira hematoencefálica e exercer efeitos neuroativos e anti-inflamatórios[9, 11, 47]. Suas funções incluem a manutenção da integridade das barreiras intestinal e hematoencefálica, a regulação da maturação microglial e a modulação das respostas imunológicas[6, 12, 16, 31, 47, 48, 67]. Em modelos animais, demonstrou-se que os SCFAs afetam o metabolismo energético mitocondrial[7].
Vários estudos ligaram diretamente os níveis de SCFAs aos sintomas do ADHD. Verificou-se que as concentrações fecais de ácido acético, propiônico e butírico são significativamente menores em crianças com ADHD[29, 31, 48, 64] e, em alguns casos, esses níveis são ainda menores em crianças medicadas em comparação com seus pares não medicados[41, 43, 66]. Em particular, o ácido propiônico demonstrou uma forte correlação negativa com a gravidade da desatenção, hiperatividade e sintomas combinados[29, 41, 43, 45, 66]. Mecanisticamente, o ácido propiônico pode regular a síntese de dopamina influenciando enzimas-chave como a tirosina hidroxilase[41, 43, 45, 66], e também pode modular outros neurotransmissores como a serotonina[41, 43, 45]. Isto sugere que as deficiências na produção de SCFAs devido à disbiose intestinal poderiam contribuir para os desequilíbrios de neurotransmissores observados no ADHD[24, 41, 43].
Triptofano/quinurenina e vias serotonérgicas
A microbiota intestinal desempenha um papel significativo no metabolismo do triptofano, que é o precursor do neurotransmissor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT)[6, 14, 15, 19, 42]. Uma porção substancial da serotonina do corpo é produzida no intestino pelas células enterocromafins, um processo influenciado pelo microbioma[22, 24, 25, 62]. Embora a serotonina em si não atravesse facilmente a barreira hematoencefálica, seu precursor triptofano pode, tornando sua disponibilidade crucial para a síntese central de serotonina[6, 14]. Algumas bactérias, como Clostridium perfringens, podem modular diretamente a síntese de serotonina expressando a enzima limitante da taxa triptofano hidroxilase-1[7].
Além da produção de serotonina, cerca de 90% do triptofano é catabolizado através da via da quinurenina, um processo também influenciado pelo microbioma intestinal[9, 11, 13]. Esta via produz vários metabólitos neuroativos, como o ácido quinurênico (KA) e o ácido quinolínico, que podem influenciar a neurotransmissão e a neuroinflamação[7, 13, 20]. A disbiose pode alterar o equilíbrio desta via, contribuindo potencialmente para os sintomas neurológicos e comportamentais do ADHD[68]. Pesquisas recentes em uma coorte de nascimento vincularam um metabólito microbiano derivado do triptofano, o ácido indole-3-láctico (ILA), tanto aos níveis neonatais de Bifidobacterium quanto ao desenvolvimento posterior de ADHD, sugerindo uma ligação mecanística específica durante o neurodesenvolvimento precoce[32, 69].
Precursores de catecolaminas (fenilalanina/tirosina) e síntese de dopamina
A fisiopatologia central do ADHD está fortemente ligada à desregulação dos neurotransmissores catecolaminas, particularmente dopamina e norepinefrina[22]. A microbiota intestinal pode influenciar esses sistemas metabolizando precursores de aminoácidos como fenilalanina e tirosina[57, 61, 70]. A fenilalanina é um aminoácido essencial que pode ser convertido em tirosina, que é o precursor direto da dopamina[13, 42, 71]. Certas bactérias, notadamente espécies dentro do gênero Bifidobacterium, possuem a enzima cicloexadienil desidratase (CDT), que está envolvida na síntese de fenilalanina[13, 16, 18, 19, 72, 73]. Estudos descobriram que uma abundância aumentada de Bifidobacterium em algumas coortes de ADHD está associada a uma maior capacidade microbiana prevista para produzir este precursor de dopamina[45, 70, 72]. Este aumento do potencial para a síntese de fenilalanina no intestino tem sido associado a respostas alteradas de antecipação de recompensa no cérebro, uma marca neural chave do ADHD[61, 70, 72].
Alterações Neurobiológicas Associadas a Mudanças Comportamentais
Essas mudanças comportamentais foram acompanhadas por alterações neurobiológicas. Por exemplo, camundongos colonizados com microbiota de ADHD mostraram integridade estrutural prejudicada em regiões cerebrais como o hipocampo e diminuição da conectividade funcional em estado de repouso entre as áreas cerebrais [3, 34]. Esses estudos fornecem fortes evidências pré-clínicas de que uma microbiota intestinal alterada pode ser um fator causal no desenvolvimento de fenótipos cerebrais e comportamentais relevantes para o ADHD [3, 34].
Achados Metabolômicos e Multi-Ômicos
A integração de dados do microbioma com outros tipos de dados biológicos, como a metabolômica (o estudo de pequenas moléculas), fornece uma visão mais funcional do eixo intestino-cérebro. Vários estudos ligaram alterações microbianas no ADHD a mudanças nos metabólitos.
- Níveis de SCFAs: Um achado recorrente é a alteração nos níveis de SCFAs, com alguns estudos relatando menores SCFAs fecais ou plasmáticos em indivíduos com ADHD [31, 46, 48, 64]. Os níveis de ácido propiônico, em particular, foram negativamente correlacionados com a gravidade dos sintomas [29, 41, 43, 66], sugerindo que ele poderia ser um biomarcador potencial [41, 43, 45, 66].
- Vias de Neurotransmissores: Níveis reduzidos de Bifidobacterium em crianças com ADHD foram correlacionados com a desregulação de metabólitos envolvidos nas vias precursoras de neurotransmissores, incluindo as de dopamina, serotonina e glutamato [23, 26, 42].
- Nicotinamida: Níveis reduzidos de nicotinamida, um precursor do NAD+, que é crítico para a energia celular e a saúde neuronal, foram identificados em indivíduos com ADHD [33, 71, 94, 95].
- Ácido Indole-3-Láctico (ILA): Um estudo prospectivo de coorte de nascimento identificou o ILA em manchas de sangue neonatal como um mediador da ligação entre a maior abundância neonatal de Bifidobacterium e o aumento do risco de ADHD aos 10 anos de idade [32, 69].
Esses achados destacam que não é apenas a presença de certas bactérias, mas sua produção funcional que provavelmente é crítica na conexão do eixo intestino-cérebro no ADHD.
Intervenções
Probióticos
Probióticos são microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício à saúde. Vários RCTs investigaram os efeitos de cepas probióticas específicas nos sintomas do ADHD, com resultados mistos [8, 12, 20, 36, 37, 108].
- Lactobacillus rhamnosus GG (LGG): Esta é uma das cepas mais estudadas. Um acompanhamento de longo prazo de um RCT com lactentes descobriu que a suplementação com LGG no início da vida foi associada a um risco significativamente menor de desenvolver ADHD ou síndrome de Asperger aos 13 anos; nenhuma criança no grupo probiótico recebeu um diagnóstico em comparação com 17.1% no grupo placebo [9, 11–14, 17–19, 40, 51, 81, 102]. No entanto, outro RCT em crianças e adolescentes com ADHD descobriu que três meses de suplementação com LGG melhoraram a qualidade de vida autorrelatada e reduziram algumas citocinas pró-inflamatórias, mas não alteraram significativamente os sintomas centrais do ADHD conforme avaliado por pais ou professores [7, 28, 29, 31, 37, 48, 51, 79].
- Bifidobacterium bifidum Bf-688: Ensaios abertos desta cepa relataram melhorias nos sintomas de desatenção e hiperatividade em crianças com ADHD [29, 31, 54, 109]. Essas melhorias clínicas foram acompanhadas por mudanças na composição da microbiota intestinal, como uma diminuição na proporção Firmicutes-para-Bacteroidetes [38, 54, 110].
- Formulações de Múltiplas Cepas: Alguns estudos utilizaram combinações de diferentes cepas probióticas. Um RCT descobriu que um probiótico de múltiplas cepas diminuiu significativamente as pontuações na escala de avaliação de ADHD em comparação com o placebo [27]. Outro ensaio em estudantes universitários relatou que um suplemento de múltiplas cepas reduziu a hiperatividade [76]. No entanto, uma metanálise de sete ensaios concluiu que, no geral, não houve diferença significativa na eficácia terapêutica entre probióticos e placebos para os sintomas totais do ADHD [108].
As evidências para probióticos são promissoras, mas inconsistentes, provavelmente devido a diferenças nas cepas utilizadas, dosagem, duração do tratamento e características das populações do estudo [7, 108].
Prebióticos e Simbióticos
Prebióticos são substratos utilizados seletivamente por microrganismos do hospedeiro, conferindo um benefício à saúde, enquanto simbióticos são uma combinação de probióticos e prebióticos. Menos estudos avaliaram estes no ADHD.
- Um RCT de uma fórmula simbiótica (Synbiotic 2000 Forte) em crianças e adultos não encontrou efeito significativo nos sintomas centrais do ADHD em comparação com o placebo [7, 20, 37, 48], embora houvesse uma tendência para a redução de sintomas autistas [7, 20] e uma melhora na regulação emocional em um subgrupo de adultos [6, 16].
- Sugeriu-se que esta intervenção atuasse aumentando os níveis de SCFAs, particularmente o butirato [22, 24, 27, 44, 112].
As evidências para prebióticos e simbióticos são atualmente muito limitadas e exigem investigação adicional [36, 37].
Transplante de Microbiota Fecal
O transplante de microbiota fecal (FMT) envolve a transferência de matéria fecal de um doador saudável para um receptor para restaurar um equilíbrio microbiano saudável [46].
- As evidências para o FMT no ADHD são extremamente preliminares e consistem principalmente em relatos de casos [28, 29]. Um relato descreveu uma mulher de 22 anos cujos sintomas de ADHD e ansiedade comórbidos melhoraram após receber FMT para uma infecção recorrente por Clostridioides difficile [4, 6, 15, 28, 29, 48].
- Embora estudos pré-clínicos em animais sugiram que o FMT pode reverter comportamentos semelhantes ao ADHD e normalizar as vias de neurotransmissores, não existem atualmente RCTs avaliando o FMT para ADHD em humanos, particularmente em crianças, onde a segurança é uma consideração fundamental [15, 31, 46, 48].
Padrões Dietéticos
Várias intervenções dietéticas foram exploradas no ADHD [44, 56, 77, 109, 113].
- Dietas de Eliminação: Dietas que eliminam certos alimentos, como corantes alimentares artificiais e conservantes (ex: a Dieta Feingold), ou dietas oligoantigênicas (dietas de poucos alimentos), demonstraram em alguns ensaios clínicos reduzir os sintomas do ADHD [24, 25, 27].
- Ácidos Graxos Ômega-3: A suplementação com ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) ômega-3 foi associada a melhorias nos sintomas do ADHD em múltiplos RCTs e revisões sistemáticas [9, 13, 14, 17, 18, 102].
- Padrões Dietéticos Gerais: Dietas ricas em alimentos processados foram associadas a um perfil de microbiota ligado a pontuações mais altas de ADHD, incluindo redução da diversidade alfa e menos bactérias benéficas [78, 80]. Por outro lado, dietas ricas em fibras que podem aumentar a produção de SCFAs são sugeridas como uma abordagem potencialmente benéfica [9, 13, 17, 19, 100, 101].
Implicações Clínicas
Biomarcadores Candidatos
Várias características microbianas e metabólicas surgiram como potenciais biomarcadores para o ADHD, embora nenhum tenha sido validado para uso clínico.
- Táxons Microbianos: O Faecalibacterium tem sido consistentemente relatado como reduzido no ADHD e foi proposto como um biomarcador potencial [8, 35].
- Metabólitos: Os níveis fecais de SCFAs, particularmente o ácido propiônico, mostram-se promissores como biomarcadores funcionais devido à sua correlação negativa com a gravidade dos sintomas do ADHD [29, 41, 43, 45, 48, 66].
Potencial da Psiquiatria de Precisão
A heterogeneidade tanto na apresentação do ADHD quanto nos perfis do microbioma intestinal sugere que uma abordagem "tamanho único" pode não ser eficaz. A estratificação de pacientes com base em sua composição do microbioma, perfis metabólicos ou marcadores inflamatórios poderia levar a tratamentos mais personalizados e eficazes [16, 68].
Considerações para Terapia com Estimulantes e Interações com a Microbiota
Evidências emergentes sugerem que medicamentos psicoestimulantes, como o metilfenidato, podem impactar a microbiota intestinal e a produção de SCFAs [45]. Isso levanta questões sobre os efeitos a longo prazo desses medicamentos na saúde intestinal e sugere que monitorar e apoiar a saúde intestinal pode ser um componente valioso do manejo abrangente do ADHD [41, 43, 45, 118].
Considerações de Segurança
Embora intervenções dietéticas, probióticos e prebióticos sejam geralmente considerados seguros, seu uso em populações clínicas requer cuidado. Dietas de eliminação, por exemplo, devem ser cuidadosamente monitoradas para evitar deficiências nutricionais [119]. Para intervenções mais invasivas, como o FMT, a segurança é uma preocupação primordial, especialmente em populações pediátricas, e atualmente não existem protocolos estabelecidos para seu uso no ADHD [15, 46, 47, 51].
Limitações e Lacunas de Conhecimento
Apesar dos achados promissores, a pesquisa sobre o eixo intestino-cérebro no ADHD está repleta de limitações e lacunas de conhecimento significativas. As principais limitações incluem:
- Heterogeneidade dos estudos [4, 6, 16, 20, 25, 27, 44].
- Pequenos tamanhos de amostra [2, 8, 23, 33, 42].
- Fatores de confusão como dieta, medicação, genética ou estilo de vida [8, 37].
- Desafios no estabelecimento da causalidade [1, 40, 99, 107].
Direções Futuras
As pesquisas futuras devem se concentrar nas seguintes áreas:
- Coortes longitudinais e multi-ômicas para entender o desenvolvimento do microbioma intestinal desde a infância e sua conexão com o ADHD [5, 8, 43].
- RCTs com poder estatístico adequado para avaliar rigorosamente as intervenções direcionadas ao microbioma [6, 12, 22].
- Trabalho translacional mecanístico para entender a ligação biológica entre micróbios e a neurobiologia relacionada ao ADHD [1, 42, 59].
Conclusão
O estudo do eixo intestino-cérebro representa uma fronteira promissora na pesquisa do ADHD. Embora as evidências ainda sejam preliminares, o crescente volume de dados sugere um ambiente microbiano intestinal alterado em indivíduos com ADHD. Futuras pesquisas e ensaios clínicos são necessários para abordar as limitações existentes e avançar o campo em direção a terapias personalizadas baseadas no microbioma para o manejo do ADHD.
