Abstract
A desnutrição e a caquexia associadas ao cancro são síndromes comuns e clinicamente graves, caracterizadas não apenas pela perda de peso, mas também pelo declínio funcional, ativação inflamatória e distúrbios metabólicos, incluindo resistência à insulina e alteração no processamento de hidratos de carbono[1, 2]. Na prática rotineira, os doentes em risco nutricional são frequentemente apoiados com suplementos nutricionais orais (ONS) padrão e fórmulas enterais comerciais que fornecem uma grande fração de calorias como hidratos de carbono de digestão rápida, muitas vezes através de maltodextrina, misturas de hidratos de carbono contendo glucose e/ou açúcares adicionados, como refletido tanto nas descrições dos ingredientes como nas distribuições de energia dos macronutrientes nos rótulos dos produtos e inquéritos de fórmulas[3–5]. Isto cria um paradoxo clínico: estados metabólicos associados a piores resultados no cancro — hiperglicemia e hiperinsulinemia — estão mecanisticamente ligados à sinalização promotora de tumores através das vias de insulina/IGF-1 e ao metabolismo tumoral glicolítico (tipo Warburg), enquanto a evidência observacional em populações com cancro associa uma maior exposição à glucose a uma sobrevivência mais curta e a piores resultados[2, 6–10]. Entretanto, a própria caquexia é impulsionada pela inflamação e resistência à insulina, implicando que o suporte nutricional de alto índice glicémico poderia, teoricamente, exacerbar o contexto metabólico que acompanha a atrofia muscular e o declínio funcional[1, 2].
Esta revisão sintetiza a evidência disponível no conjunto de dados fornecido sobre (i) a dominância dos hidratos de carbono na composição das fórmulas padrão, (ii) as ligações mecanísticas e clínicas entre a hiperglicemia/sinalização de insulina e a progressão do cancro, e (iii) as alternativas emergentes de baixo índice glicémico e anti-inflamatórias que abrangem perfis de macronutrientes enterais modificados, fórmulas contendo fibras e intervenções de dieta total associadas a sinais inflamatórios ou de sobrevivência melhorados[3, 11–17]. A base de evidência é mais forte para as associações entre a hiperglicemia e o prognóstico em cancros específicos e para a plausibilidade mecanística, enquanto os ensaios de sobrevivência randomizados diretos que comparam alimentos para fins medicinais específicos de alto versus baixo índice glicémico em oncologia permanecem limitados dentro do presente conjunto de fontes[6–8]. Um caminho prático a seguir é tratar a “adequação calórica” e a “compatibilidade metabólica” como objetivos clínicos simultâneos e priorizar ensaios rigorosamente desenhados de formulações de menor índice glicémico, com maior teor de gordura (incluindo gordura monoinsaturada) e contendo fibras em doentes oncológicos metabolicamente vulneráveis[11, 12].
Introduction
A caquexia cancerígena é uma síndrome clinicamente definida que requer uma perda de peso >5% em <12 meses, além de pelo menos três de cinco características: diminuição da força muscular, fadiga, anorexia, baixo índice de massa isenta de gordura e bioquímica anormal, incluindo aumento da proteína C-reativa (CRP), anemia e baixa albumina sérica[1]. A síndrome é comum — relatada como ocorrendo em até 80% dos doentes — e está implicada em aproximadamente 20% das mortes relacionadas com o cancro[1]. É importante notar que a caquexia não pode ser reduzida a “poucas calorias demais”, porque a ingestão reduzida por si só não explica a patogénese da caquexia em cerca de metade dos doentes com cancro, e a caquexia reflete um balanço energético e proteico negativo crónico impulsionado tanto pela ingestão reduzida de alimentos como pela alteração metabólica[2].
Dentro desta realidade clínica, os suplementos nutricionais orais (ONS) padrão e as fórmulas enterais comerciais são amplamente utilizados como ferramentas pragmáticas para adicionar energia e proteína quando os doentes não conseguem satisfazer as necessidades através de alimentos comuns ou requerem alimentação por sonda[1, 3]. O problema aqui abordado não é o suporte nutricional per se, mas sim o perfil metabólico das calorias que estão a ser fornecidas. Em inquéritos de fórmulas e descrições de ingredientes, os hidratos de carbono são frequentemente descritos como a maior fonte de energia em produtos enterais e são comummente fornecidos através de maltodextrina e outros polímeros de glucose, por vezes combinados com xarope de milho e outras fontes de hidratos de carbono de disponibilidade rápida[3, 18]. Exemplos de rótulos para ONS orientados para oncologia mostram de forma semelhante quotas de energia de hidratos de carbono em torno de ~45–47% da energia total, com um conteúdo substancial de “açúcares totais” reportado por dose ou por 100 mL[4, 5].
Isto cria uma desfasagem plausível entre o contexto metabólico de muitos doentes oncológicos — onde a resistência à insulina, a ativação inflamatória e a hiperglicemia podem estar presentes — e uma estratégia de alimentação que enfatiza o fornecimento de hidratos de carbono de absorção rápida[1, 6]. Como a hiperglicemia e a hiperinsulinemia estão ligadas, tanto em estruturas mecanísticas como em coortes clínicas, a uma biologia favorável ao tumor e a piores resultados, as fórmulas dominadas por hidratos de carbono levantam uma preocupação médica legítima de que a substituição calórica possa ser, inadvertidamente, metabolicamente pró-oncogénica em alguns contextos, mesmo quando melhora o fornecimento de energia a curto prazo[2, 6–8].
The composition problem
Os produtos de nutrição médica padrão utilizados em oncologia e na alimentação por sonda podem conter hidratos de carbono como um contribuinte de macronutrientes dominante ou principal, muitas vezes em formas que se espera que produzam uma rápida disponibilidade de glucose. Uma análise descritiva europeia de fórmulas enterais afirma que os hidratos de carbono “representam a maior fonte de energia nas fórmulas enterais” e que as fontes de hidratos de carbono incluem maltodextrina, além de quantidades variáveis de xarope de milho e outros mono/oligossacarídeos e polióis, incluindo fructose, inulina e maltitol[3]. Uma afirmação relacionada na mesma análise observa que “a principal fonte de energia é fornecida pelos hidratos de carbono sob a forma de polissacarídeos e glucose”, enquanto o conteúdo lipídico provém principalmente de triglicéridos de cadeia longa (LCT) e/ou misturas incluindo triglicéridos de cadeia média (MCT)[3]. Material educativo sobre suporte nutricional lista de forma semelhante fontes de hidratos de carbono comummente utilizadas como sólidos de xarope de milho, amido de milho hidrolisado, maltodextrinas e outros polímeros de glucose, e observa que os açúcares simples (sucrose e glucose) melhoram a palatabilidade dos suplementos orais, mas aumentam a osmolalidade[18].
Os rótulos de ONS no conjunto de dados fornecido oferecem exemplos quantitativos concretos. Um ONS orientado para oncologia reporta, por 100 mL, 19.1 g de hidratos de carbono correspondentes a 47% da energia, juntamente com um valor de “Açúcares” de 13.6 g[4]. Outro produto de nutrição oral reporta hidratos de carbono fornecendo 45% da ingestão total de energia (TEI), com açúcares totais quantificados (17.0 g por 100 g de pó; 12.6 g por dose) e sucrose incluída entre os ingredientes[5]. Estes dados não estabelecem uma fração universal de hidratos de carbono para todos os ONS e fórmulas enterais, mas documentam que os alimentos para fins medicinais específicos comercialmente disponíveis podem ser ricos em hidratos de carbono e conter açúcares substanciais, o que é clinicamente relevante dados os mecanismos e resultados ligados à glucose revistos mais adiante[4, 5].
As distribuições de macronutrientes variam por categoria de fórmula. Na análise europeia, os grupos de fórmulas hiperproteicas-normocalóricas foram reportados como tendo um conteúdo proteico mais elevado (20.7–22.9%) com um conteúdo de hidratos de carbono mais baixo (43.3%), enquanto as fórmulas para má absorção apresentaram uma média de 51.9% da energia total proveniente de hidratos de carbono e as fórmulas cirúrgicas uma média de 50.5%[3]. Tal variabilidade implica que a “dominância de hidratos de carbono” não é inevitável, mas é comum o suficiente — e explicitamente descrita como a maior fonte de energia em fórmulas enterais — para merecer escrutínio em doentes oncológicos vulneráveis à hiperglicemia e à resistência à insulina[3].
A tabela abaixo resume os principais exemplos quantitativos de composição e relacionados com a glicemia disponíveis no conjunto de dados, ilustrando como tanto os rótulos padrão como as fórmulas modificadas podem diferir.
Why this is a medical problem
As apostas clínicas são elevadas porque a caquexia e a desnutrição associada ao cancro ocorrem em contextos fisiológicos onde o processamento de hidratos de carbono está interrompido, a inflamação está aumentada e a biologia tumoral pode ser sensível ao meio glucose-insulina[1, 6]. Dentro do conjunto de fontes, múltiplas linhas de evidência fundamentam a preocupação:
- reprogramação metabólica tumoral em direção à glicólise e aumento da captação de glucose,
- vias de sinalização de insulina/IGF-1 que favorecem a proliferação e o crescimento, e
- evidência clínica observacional de que uma maior exposição à glucose está associada a uma pior sobrevivência em vários contextos de cancro[2, 6–9].
Warburg biology
Uma síntese mecanística descreve o efeito Warburg como uma mudança nas células cancerígenas em direção a um “modo glicolítico ineficiente” que direciona um fluxo importante de nutrientes para a glicólise em vez da fosforilação oxidativa para satisfazer excessos de procura energética, uma reprogramação metabólica amplamente considerada como uma marca registada do metabolismo do cancro[8]. A mesma síntese observa que as células cancerígenas captam mais glucose do que as células normais, um fenómeno detetável por tomografia por emissão de positrões (PET), e que isto pode proporcionar uma vantagem seletiva num ambiente limitador de nutrientes[8]. Dentro desta estrutura, a hiperglicemia é posicionada como uma condição que remove as restrições de nutrientes ao tornar a glucose “abundantemente disponível” e, assim, “promove a glicólise em várias células cancerígenas”, inclusive através do aumento da expressão de enzimas glicolíticas como a hexokinase-II e a piruvato quinase M[8].
Estruturação mecanística adicional sugere que a hiperglicemia pode aumentar o risco de cancro e promover o crescimento do cancro mesmo independentemente da insulina, “principalmente devido à dependência do cancro da glicólise aeróbica” (geração de ATP tipo Warburg)[19]. Observações pré-clínicas citadas na literatura sobre glioblastoma fundamentam ainda um conceito de disponibilidade de substrato: enquanto ratos saudáveis mostram apenas aumentos mínimos de glucose cerebral após glucose intraperitoneal, ratos com gliomas foram reportados como experienciando um aumento de 2.5 vezes na glucose intratumoral após a indução de hiperglicemia, e a glucose elevada dentro do glioblastoma poderia fornecer substrato extra para o metabolismo glicolítico e sustentar o crescimento tumoral descontrolado[7].
Ao mesmo tempo, o metabolismo tumoral é flexível. Uma revisão mecanística afirma que a fructose pode servir como uma fonte alternativa de carbono utilizada pelas células tumorais para manter o metabolismo; os metabolitos da fructose podem entrar na glicólise e contornar a fosfofrutoquinase, facilitando potencialmente a tumorigénese e o desenvolvimento[20]. Esta plasticidade implica que a simples redução da exposição à glucose pode não privar os tumores de todas as fontes utilizáveis de carbono, mas não invalida a evidência de que a hiperglicemia e a elevada disponibilidade de glucose podem favorecer a glicólise e as vias associadas ao tumor[8, 20].
Insulin and IGF signaling
As refeições ricas em hidratos de carbono estão ligadas, num protocolo de nutrição oncológica, a elevações na insulina e IGF-1: os níveis elevados de insulina e IGF-1 resultantes da ingestão crónica de refeições da dieta ocidental ricas em hidratos de carbono são descritos como promovendo diretamente a proliferação de células tumorais através da via de sinalização insulina/IGF-1[2]. Em discussões clínicas e mecanísticas sobre o cancro da mama, a hiperglicemia é proposta para influenciar a progressão e os resultados através de vias mediadas por níveis elevados de insulina/IGF, hormonas sexuais e marcadores inflamatórios, e a hiperinsulinemia é explicitamente descrita como aumentando a proliferação celular e a sobrevivência[6].
A própria insulina é apresentada como um fator de crescimento mitogénico. Na síntese relacionada com o glioblastoma, a insulina é descrita como um membro de uma família de fatores de crescimento que, à semelhança do IGF-1/2, pode promover a proliferação tumoral; estudos in vivo são citados como mostrando que níveis elevados de insulina aumentam a proliferação de células de cancro colorretal e da mama através de recetores nos tumores[7]. Uma síntese meta-analítica sobre cancro relacionado com a diabetes propõe ainda que a insulina circulante elevada poderia promover a carcinogénese diretamente, ao estimular a sinalização do recetor de insulina, e indiretamente, ao suprimir as proteínas de ligação ao IGF 1 e 3, aumentando a biodisponibilidade do IGF-1 para os seus recetores[21].
Ao nível das vias, a ligação do ligante insulina/IGF recruta substratos do recetor de insulina (IRS 1–4) e ativa a sinalização PI3K e MAPK; a ativação a jusante de Akt impulsiona a sinalização mTOR, a síntese proteica, o crescimento celular e a preparação para a mitose — eventos que favorecem o crescimento tumoral[9]. A sinalização de insulina e IGF-I também ativa Akt, que fosforila TSC-2 e liberta a inibição de mTOR, enquanto o stress energético pode ativar AMPK, que impede a produção de proteínas para o crescimento celular e proliferação[9]. Uma preocupação mecanística adicional é o conceito de “memória” hiperglicémica: após as células cancerígenas serem expostas a condições hiperglicémicas, um subconjunto de vias oncogénicas pode permanecer permanentemente ativado mesmo após a normalização, com a regulação positiva da via Nrg1-HER3 em tumores derivados de doentes/roedores hiperglicémicos e crescimento mais rápido mesmo sob condições euglicémicas[10].
Finalmente, o conjunto de dados inclui evidência direta de que a modificação de um tipo de hidrato de carbono num ONS pode reduzir agudamente a exposição à insulina. Numa avaliação cruzada randomizada de um ONS no qual a maltodextrina resistente de tapioca substituiu parte da maltodextrina de tapioca, o pico de insulina diminuiu de 61.30 ± 12.14 μIU/mL (original) para 42.74 ± 10.24 μIU/mL (maior teor de maltodextrina resistente), e a AUC da insulina ao longo de 180 minutos diminuiu de 3470.12 ± 531.86 para 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL, correspondendo a uma redução de 33.12% (p = 0.039)[22]. Embora este não seja um estudo de resultados oncológicos, demonstra que o desenho da formulação pode alterar significativamente a dinâmica da insulina, o que é relevante dados os papéis promotores de tumores atribuídos à sinalização de insulina/IGF[2, 6, 7, 9].
Hyperglycemia and prognosis
Em múltiplas coortes observacionais no conjunto de dados, uma maior exposição à glucose está associada a piores resultados de sobrevivência no cancro, embora não uniformemente em todos os cancros ou coortes. Em doentes com cancro da mama avançado a receber quimioterapia paliativa, uma glucose média >130 mg/dL durante o tratamento foi associada a uma pior sobrevida global (27.0 vs 12.0 meses; P = 0.023), e a glucose média >130 mg/dL previu independentemente uma pior sobrevivência (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]. Nos resultados de subgrupos da mesma coorte, os doentes não diabéticos comparados com doentes diabéticos que tinham hiperglicemia (glucose em jejum média >130 mg/dL) tiveram uma sobrevida global mais longa (36.0 vs 12.0 meses; P = 0.003), e entre os doentes diabéticos, o “controlo metabólico adequado” (glucose em jejum média <130 mg/dL) foi associado a uma sobrevida global superior em relação à hiperglicemia (sobrevida global não atingida vs 12.0 meses; P = 0.01)[6].
No glioblastoma recém-diagnosticado, uma glucose média ponderada no tempo mais elevada foi associada a uma sobrevivência mediana progressivamente mais curta entre os quartis (14.5 meses no quartil mais baixo vs 9.1 meses no quartil mais alto), e os rácios de risco ajustados aumentaram entre os quartis, atingindo 1.57 (95% CI 1.02–2.40) no quartil mais alto (P = 0.041 para tendência)[7]. Além disso, por cada aumento de 10 mg/dL na glucose média ponderada no tempo, o risco de mortalidade aumentou (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001), com análises de sensibilidade amplamente consistentes com esta associação[7]. A infeção mostrou uma associação ao nível de tendência com a glucose média (OR 1.06 por 10 mg/dL; P = 0.09), contudo, o ajuste para a infeção não removeu a associação glucose-sobrevivência (HR ajustado 1.03 por 10 mg/dL; P = 0.035)[7].
Dados pré-clínicos em ratos com tumores alinham-se direcionalmente com estas associações clínicas. Em ratos com tumores colon-26 utilizados como modelos hiperglicémicos quando a glucose excedia 300 mg/dL, a sobrevivência foi significativamente mais curta nos ratos hiperglicémicos, e a taxa de inibição tumoral da quimioterapia FOLFOX foi atenuada sob hiperglicemia (ex.: 48% vs 28% no dia 7; 53% vs 14% no dia 21 em ratos de controlo vs hiperglicémicos)[23]. Uma síntese mais ampla citada no conjunto de dados reporta uma meta-análise de oito estudos totalizando 4,342 doentes na qual a hiperglicemia foi associada a uma sobrevida global e livre de doença adversa[8].
No entanto, também existem resultados negativos. Numa coorte de cancro colorretal metastático, a sobrevida global mediana entre os quartis de glucose média (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 meses) não diferiu significativamente (p = 0.643)[24]. Coletivamente, este padrão apoia uma interpretação cautelosa, mas clinicamente relevante: a hiperglicemia está frequentemente, embora não universalmente, associada a piores resultados, e a força da associação pode depender do tipo de tumor, do contexto do tratamento, da diabetes comórbida e de outros fatores não totalmente resolúveis dentro do conjunto de dados[6–8, 24].
Glycemic index and glycemic load
A evidência epidemiológica que relaciona o índice glicémico (GI) e a carga glicémica (GL) da dieta com o risco de cancro sugere associações modestas e dependentes do local. Numa meta-análise, os riscos relativos para o cancro da mama foram próximos de nulo tanto para o GI como para a GL (ex.: GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), enquanto o cancro do endométrio mostrou estimativas limítrofes (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30)[25]. Para o cancro colorretal, o GI foi associado a um risco aumentado (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34) enquanto a GL não foi significativamente associada (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), e o cancro do pâncreas não mostrou associação para a GL (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) na análise citada[25].
Uma meta-análise separada de 36 estudos de coorte prospetivos, incluindo 60,811 casos de cancro relacionados com a diabetes, concluiu que as associações entre dietas de alta resposta à glucose e os riscos de cancro relacionados com a diabetes eram “modestas a fracas”, com um RR combinado de 1.07 (95% CI 1.04–1.11) para o GI e 1.02 (95% CI 0.96–1.08) para a GL ao comparar as categorias mais altas vs as mais baixas[21]. Os resultados específicos por local nesta análise reportaram associações significativas para o GI com o cancro da mama (RR 1.06) e cancro colorretal (RR 1.08), e para a GL com o cancro do endométrio (RR 1.21), enquanto a GL não foi significativamente associada ao cancro colorretal (RR 0.99) e foi observada evidência de viés de publicação (P < 0.03)[21]. Estes dados sugerem que, embora o GI/GL possa captar exposições metabólicas relevantes ao nível da população, as associações com a incidência de cancro são geralmente pequenas e variam por local, enfatizando a necessidade de distinguir a epidemiologia da prevenção do cancro da gestão metabólica de doentes com cancro estabelecido em tratamento[21].
Inflammation and metabolic stress
A inflamação não é apenas uma comorbilidade na caquexia cancerígena; está incorporada nas características diagnósticas (ex.: aumento da CRP) e está mecanisticamente implicada através das citocinas. A caquexia está associada ao aumento de citocinas inflamatórias e é acelerada pela sinalização inflamatória, com o TNF-α, IL-6, IL-1 e interferão-γ descritos como sendo capazes de evocar a caquexia[1]. Isto é clinicamente relevante porque a caquexia também está ligada à resistência à insulina e à alteração do metabolismo dos hidratos de carbono, implicando que o estado inflamatório e o estado glucose-insulina estão entrelaçados precisamente nos doentes com maior probabilidade de receber fórmulas hipercalóricas[1].
Dentro do conjunto de dados, os construtos de “inflamação dietética” — captando o potencial inflamatório geral dos padrões alimentares — estão ligados aos resultados após o diagnóstico de cancro. No cancro do cólon em estadio III, um padrão de dieta muito pró-inflamatório (pontuação EDIP elevada) foi associado a um risco 87% maior de morte em comparação com um padrão muito anti-inflamatório, enquanto a sobrevida livre de doença não diferiu significativamente[15]. Numa análise do índice inflamatório dietético pós-diagnóstico, as mulheres que consumiam uma dieta mais pró-inflamatória após o diagnóstico de cancro tiveram uma mortalidade por todas as causas mais elevada (HR Q4:Q1 = 1.18; P tendência = 0.015) e, quando a dieta mais suplementos foram incluídos, uma pontuação pró-inflamatória foi associada a uma mortalidade por todas as causas substancialmente mais elevada (HR Q4:Q1 = 1.63; P tendência < 0.0001)[16]. Estes sinais observacionais não isolam o “açúcar” como a exposição causal, mas sustentam a premissa clínica de que a qualidade da dieta — especificamente o seu perfil inflamatório — é importante para os resultados além da contagem de calorias por si só[15, 16].
Uma ponte mecanística mais estreita entre a elevada exposição ao açúcar e a inflamação aparece num exemplo pré-clínico: um extrato aquoso de Lycium ruthenicum Murray melhorou a neuroinflamação e os défices cognitivos induzidos por uma dieta rica em fructose, implicando um mecanismo de eixo intestino-fígado-cérebro em modelos de inflamação induzida pela dieta[20]. Embora não seja específico da oncologia, ilustra que padrões dietéticos ricos em fructose podem induzir fenótipos inflamatórios que são modificáveis por bioativos dietéticos em sistemas experimentais, o que é relevante para os conceitos de desenho de dietas anti-inflamatórias nos cuidados de suporte oncológico[20].
Iatrogenic dysglycemia in enteral feeding
O conjunto de dados fornece evidência direta de que a distribuição de macronutrientes na fórmula enteral afeta as respostas glicémicas. Em ratos com hiperglicemia induzida por dexametasona, uma solução enteral contendo 50% de gordura e 26% de hidratos de carbono reduziu o aumento da glucose sanguínea pós-administração em comparação com uma formulação contendo 20% de gordura e 64% de hidratos de carbono[12]. Em doentes não diabéticos a receber alimentação jejunal via jejunostomia, uma fórmula com restrição de hidratos de carbono/rica em gordura monoinsaturada reduziu a carga de hipoglicemia reativa (AUC <70 mg/dL: 0.63 vs 16.7 mg·h/dL) e aumentou o nível mínimo de glucose (78.4 vs 61.8 mg/dL) em relação ao controlo[11].
Embora a hipoglicemia reativa não seja idêntica à hiperglicemia, estes achados demonstram um ponto central com relevância clínica direta: a engenharia de macronutrientes enterais pode alterar materialmente a dinâmica glicémica, e a alimentação com maior teor de hidratos de carbono pode, de forma plausível, agravar a disglicemia em contextos de stress metabólico[11, 12]. Dada a evidência observacional de que uma maior exposição média à glucose durante o tratamento do cancro está associada a uma pior sobrevivência em múltiplas coortes, as consequências glicémicas da composição da fórmula tornam-se uma questão médica, em vez de puramente nutricional ou logística[6, 7].
The cachexia paradox
A caquexia é frequentemente tratada clinicamente como um estado de défice calórico, mas o conjunto de fontes enfatiza que a sua patogénese envolve componentes metabólicos e inflamatórios. As principais alterações no metabolismo dos hidratos de carbono na caquexia incluem o aumento da gluconeogénese utilizando aminoácidos e ácido lático, juntamente com a resistência à insulina; o aumento da gluconeogénese, juntamente com a resistência periférica à insulina, diminui o uso de glucose no músculo e contribui para a atrofia muscular[1]. A caquexia é acelerada por citocinas inflamatórias, e citocinas específicas (TNF-α, IL-6, IL-1, interferão-γ) são descritas como evocando a caquexia[1]. Assim, o estado metabólico da caquexia inclui tanto a utilização deficiente de glucose no músculo como a ativação inflamatória[1].
Isto cria um paradoxo para o suporte nutricional de alto índice glicémico. Se um doente caquético tem resistência à insulina e diminuição do uso muscular de glucose, então o fornecimento de grandes cargas de hidratos de carbono pode impulsionar preferencialmente a hiperglicemia e a hiperinsulinemia em vez de um uso anabólico eficaz de substrato pelo músculo esquelético, enquanto também intersecta com as vias de glucose/insulina favoráveis ao tumor descritas anteriormente[1, 2, 6, 8]. O conjunto de dados não contém ensaios diretos que mostrem que os ONS ricos em hidratos de carbono agravam os resultados da caquexia, pelo que esta permanece uma preocupação fundamentada mecanisticamente em vez de uma afirmação causal comprovada[1, 2, 8]. No entanto, a lógica é clinicamente coerente, dado que a caquexia não é explicada apenas pelo défice de energia em cerca de metade dos doentes e é acompanhada por alteração metabólica e resistência à insulina[1, 2].
A evidência de intervenção na caquexia e desnutrição também sugere que os benefícios do suporte nutricional não são universais em todos os endpoints. Numa revisão sistemática de 28 estudos, os índices de inflamação e função imunitária (especialmente infeções, complicações, CRP plasmática e níveis de citocinas séricas) melhoraram em 65% dos estudos selecionados, enquanto os índices de estado nutricional, qualidade de vida e duração do internamento hospitalar melhoraram em cerca de 40% dos estudos[1]. Num ensaio randomizado de 12 semanas comparando dois suplementos orais hipercalóricos e hiperproteicos em doentes com cancro com perda de peso, as alterações bioquímicas em todos os doentes foram limitadas: a pré-albumina aumentou (p < 0.05) e a CRP diminuiu (p < 0.05), com o HDL a tender a aumentar (p = 0.06)[26]. Estes dados apoiam a ideia de que as intervenções nutricionais podem atenuar parcialmente os marcadores de inflamação em alguns contextos, mas também sublinham que a questão das “calorias certas” permanece aberta — particularmente para doentes metabolicamente comprometidos em quem a exposição à glucose pode ser importante tanto para a biologia do hospedeiro como para a do tumor[1, 6, 26].
Evidence on anti-inflammatory and low-glycemic alternatives
O conjunto de dados contém várias classes de “alternativas”, variando desde fórmulas enterais com macronutrientes modificados e modificações no tipo de hidratos de carbono até intervenções de dieta total e evidência de padrões alimentares que ligam dietas anti-inflamatórias a sinais de sobrevivência melhorados. No entanto, a força da evidência difere pelo tipo de intervenção: os efeitos na glicemia da modificação de macronutrientes são demonstrados diretamente, enquanto os endpoints oncológicos definitivos (resposta tumoral, sobrevida livre de progressão, sobrevida global) para alimentos médicos específicos de baixo índice glicémico não estão diretamente estabelecidos nas fontes fornecidas[6, 8, 11, 12].
Low-carbohydrate and glycemia-targeted formula designs
Uma abordagem alternativa prática e apoiada por evidência dentro do conjunto de dados é o reequilíbrio de macronutrientes em direção a um maior teor de gordura e menor teor de hidratos de carbono para atenuar a disglicemia. Em ratos hiperglicémicos, uma solução enteral com 50% de gordura/26% de hidratos de carbono baixou o aumento de glucose pós-administração em comparação com uma formulação de 20% de gordura/64% de hidratos de carbono[12]. Em doentes não diabéticos alimentados por via jejunal, uma fórmula com restrição de hidratos de carbono/rica em gordura monoinsaturada reduziu a AUC de hipoglicemia reativa e aumentou a glucose mínima em comparação com a alimentação de controlo[11]. Juntos, estes demonstram que a disglicemia é, pelo menos em parte, uma variável iatrogénica modificável através do desenho da fórmula[11, 12].
Uma segunda alavanca de design é a qualidade dos hidratos de carbono em vez da quantidade total de hidratos de carbono. No estudo de substituição por maltodextrina resistente, a proporção de macronutrientes de hidratos de carbono entre as fórmulas foi mantida constante (hidratos de carbono:proteína:gordura 52:16:32), mas a fonte de hidratos de carbono mudou de maltodextrina de tapioca mais sucrose para uma proporção crescente de maltodextrina resistente, e esta alteração reduziu substancialmente os picos de insulina e a AUC (ex.: redução de 33.12% na AUC de insulina para a fórmula com maior substituição)[22]. Isto indica que mesmo sem reduzir os gramas totais de hidratos de carbono, a mudança para tipos de hidratos de carbono de digestão mais lenta/funcionais pode reduzir a exposição à insulina, o que é relevante dados os papéis promotores de tumores atribuídos à sinalização de insulina/IGF[6, 7, 9, 22].
Um protocolo específico para oncologia também motiva explicitamente um design de ONS de “alta energia–baixo teor de hidratos de carbono” adaptado a doentes com cancro desnutridos, descrito como rico em componentes imunonutrientes e com a hipótese de melhorar a adesão e a eficácia versus uma recomendação de ONS mais geral para desnutrição relacionada com doenças[2]. Embora os dados de resultados não sejam fornecidos no excerto, a existência deste protocolo apoia a plausibilidade clínica e a viabilidade de baixar deliberadamente o conteúdo de hidratos de carbono em fórmulas focadas em oncologia como um princípio de design que merece testes clínicos[2].
Anti-inflammatory dietary patterns
A evidência de padrões dietéticos no conjunto de dados apoia a relevância clínica de padrões alimentares anti-inflamatórios após o diagnóstico de cancro. No cancro do cólon em estadio III, as dietas caracterizadas como muito pró-inflamatórias foram associadas a um risco 87% maior de morte em comparação com dietas muito anti-inflamatórias, embora a sobrevida livre de doença não tenha sido significativamente diferente[15]. Análises de índices inflamatórios dietéticos pós-diagnóstico reportam de forma semelhante o aumento da mortalidade por todas as causas com padrões dietéticos mais pró-inflamatórios, incluindo um HR de 1.18 (Q4:Q1) para a pontuação apenas de alimentos e 1.63 ao incorporar dieta mais suplementos[16].
O conjunto de dados também inclui um ensaio randomizado de uma dieta baseada em alimentos integrais de origem vegetal em mulheres com cancro da mama metastático (estadio 4), mostrando mudanças em biomarcadores consistentes com a redução da inflamação e da sinalização associada ao tumor. As participantes foram randomizadas para uma intervenção dietética baseada em alimentos integrais de origem vegetal (n = 20) versus cuidados habituais (n = 10) por 8 semanas; o TNF-α diminuiu significativamente na semana 8 (P < .05), a leptina diminuiu nas semanas 4 e 8 (P < .001) e os marcadores relacionados com o tumor CA15-3 e VEGF-C diminuíram na semana 8 (ambos P < .05), com os autores a concluírem que a dieta estava associada a reduções nos marcadores inflamatórios e tumorais, sugerindo potencial para reduzir a inflamação e retardar a progressão da doença[14]. Embora este ensaio seja curto e focado em biomarcadores, demonstra que as intervenções de padrões dietéticos podem ser viáveis e podem alterar de forma mensurável marcadores inflamatórios relevantes para a biologia do cancro[14].
A evidência em sobreviventes a longo prazo é representada por um resumo de coorte prospetiva que reporta que uma maior adesão a uma dieta de saúde planetária foi associada a uma mortalidade reduzida por todas as causas e específica por cancro em sobreviventes de cancro e correlacionou-se com uma menor inflamação sistémica, com a estruturação mecanística de que a inflamação pode facilitar condições para a proliferação de células malignas e angiogénese[17]. Juntos, estes elementos observacionais e baseados em ensaios apoiam uma mudança no pensamento da nutrição oncológica de “apenas calorias” para “potencial inflamatório dietético e contexto metabólico”, mesmo que a inferência causal permaneça limitada para muitos endpoints[14–16].
Omega-3 fatty acids and polyphenols
Dentro da literatura de ONS e fórmulas enterais resumida no conjunto de dados, os ácidos gordos ómega-3 (notavelmente EPA e DHA) aparecem frequentemente como ingredientes funcionais adicionados. Numa revisão sistemática de 28 estudos, 19 estudos (68%) utilizaram ONS contendo ácidos gordos n-3 ou óleo de peixe, e 9 estudos indicaram a supressão de respostas inflamatórias[1]. Um protocolo de ensaio clínico afirma mecanisticamente que o EPA pode reduzir a inflamação e tem o potencial de modular o estado nutricional/composição corporal, e que uma dieta rica em ácidos gordos ómega-3 modularia negativamente a cascata inflamatória[2]. Uma análise descritiva de fórmulas reporta que o conteúdo de EPA+DHA estava presente em 46% das fórmulas padrão (n = 29) e que 45.5% das fórmulas de dietas especializadas tinham EPA e DHA adicionados; notavelmente, todas as formulações para cancro e cirurgia nessa análise tinham EPA e DHA adicionados, enquanto nenhuma para doença renal ou pulmonar tinha[3]. Um exemplo específico de rótulo de ONS oncológico reporta quantidades de EPA e DHA por 100 mL (EPA 601 mg; DHA 298 mg), ilustrando a viabilidade de fornecer doses de ómega-3 clinicamente significativas através de alimentos para fins medicinais[4].
Para os polifenóis, o conjunto de dados fornece maioritariamente afirmações mecanísticas em vez de resultados oncológicos clínicos quantitativos. Uma revisão mecanística observa que o resveratrol é descrito como um mimético de restrição calórica que inibe a proliferação celular e a angiogénese tumoral ao aumentar os mecanismos de imunovigilância e pode funcionar como um agente imunomodulador e quimiossensibilizante, melhorando a imunoterapia baseada em IL-2 no melanoma e neuroblastoma, mas não são fornecidas magnitudes de efeito quantitativo no excerto[8]. Dada esta limitação, os polifenóis podem ser discutidos como adjuvantes biologicamente plausíveis, mas o presente conjunto de dados não sustenta alegações de endpoint clínico em doentes oncológicos que recebem nutrição médica enriquecida com polifenóis[8].
Blueprint for a metabolically compatible oncology medical food
Um plano cientificamente defensável, restringido ao que é diretamente apoiado no conjunto de dados, enfatiza quatro pilares de design: (i) baixar o impacto glicémico reduzindo a percentagem de hidratos de carbono e/ou alterando o tipo de hidratos de carbono, (ii) aumentar a energia derivada de gordura — particularmente gordura monoinsaturada em pelo menos alguns contextos, (iii) incorporar fontes de fibra que possam retardar a absorção e modular a resposta glicémica, e (iv) considerar a inclusão de ómega-3 como um componente funcional anti-inflamatório comum utilizado em formulações relacionadas com a oncologia.
Primeiro, baixar o conteúdo de hidratos de carbono e aumentar o conteúdo de gordura pode atenuar as excursões glicémicas em modelos hiperglicémicos, como mostrado pelos menores aumentos de glucose pós-administração com 50% de gordura/26% de hidratos de carbono versus 20% de gordura/64% de hidratos de carbono em ratos com hiperglicemia induzida por dexametasona[12]. A evidência de alimentação jejunal humana apoia de forma semelhante que a restrição de hidratos de carbono com elevada gordura monoinsaturada pode melhorar a estabilidade glicémica, reduzindo a carga de hipoglicemia reativa e aumentando os valores mínimos de glucose em comparação com a alimentação de controlo[11]. Segundo, a mudança do tipo de hidrato de carbono para maltodextrina resistente pode reduzir os picos de insulina e a exposição total à insulina sem alterar o rácio de macronutrientes (52:16:32), indicando que a qualidade do hidrato de carbono é um alvo viável para o ajuste metabólico[22].
Terceiro, inquéritos de fórmulas enterais mostram que as fontes de hidratos de carbono frequentemente incluem maltodextrina e xarope de milho juntamente com hidratos de carbono do tipo prebiótico, tais como frutooligossacarídeos e inulina, e que 46% das fórmulas específicas para dispositivos continham fibras solúveis de polissacarídeos não amiláceos (incluindo inulina, goma guar, aveia e FOS), com fibra insolúvel proveniente de amido resistente e lenhina[3]. Embora isto não estabeleça benefício clínico em resultados de oncologia, mostra que a inclusão de fibras é comum e tecnicamente viável no desenho de fórmulas e fornece uma alavanca racional para a modulação glicémica e intestinal dentro das restrições da fórmula[3].
Quarto, a inclusão de ómega-3 é amplamente utilizada em fórmulas e ensaios relacionados com oncologia: 68% dos ONS numa revisão de 28 estudos continham ácidos gordos n-3 ou óleo de peixe, e as formulações de oncologia/cirurgia numa análise europeia continham todas EPA/DHA, apoiando o ómega-3 como uma escolha prática de design anti-inflamatório na nutrição médica oncológica[1, 3]. A fundamentação mecanística é explicitamente fornecida nas afirmações do protocolo de que o EPA pode reduzir a inflamação e que as dietas ricas em ómega-3 modulam negativamente as cascatas inflamatórias[2].
Como o conjunto de dados não fornece resultados oncológicos comparativos diretos para alimentos médicos de “baixo índice glicémico” versus “alto índice glicémico padrão”, o plano deve ser interpretado como uma hipótese de design racional e informada pela evidência, em vez de um padrão de cuidados comprovado[2, 11, 12]. A recomendação mais defensável é tratar estas escolhas de composição como intervenções candidatas a serem testadas, em vez de como terapia estabelecida, particularmente em doentes com hiperglicemia ou resistência à insulina documentada, onde a evidência observacional liga a exposição à glucose a piores resultados[6–8].
Why the status quo persists
Dentro do conjunto de evidências fornecido, não estão disponíveis análises diretas de incentivos económicos, custos de fabrico ou inércia regulatória, pelo que quaisquer afirmações fortes sobre o “porquê” das fórmulas ricas em hidratos de carbono dominarem não podem ser feitas apenas a partir destas fontes[3, 18]. No entanto, o conjunto de dados documenta vários impulsionadores práticos que plausivelmente moldam as escolhas de formulação.
Primeiro, os hidratos de carbono são explicitamente descritos como a maior fonte de energia em fórmulas enterais e como a “principal fonte de energia” na forma de polissacarídeos e glucose nas descrições de fórmulas, refletindo uma arquitetura de formulação comum em vez de um design de produto de nicho excecional[3]. Segundo, o material educativo observa que os açúcares simples (sucrose e glucose) melhoram a palatabilidade dos suplementos orais, uma consideração prática em doentes com pouco apetite e alterações no paladar, mesmo que isso aumente a osmolalidade[18]. Terceiro, a ampla utilização de maltodextrinas e outros polímeros de glucose no fornecimento de hidratos de carbono de suporte nutricional é descrita como prática comum, reforçando que os ingredientes de hidratos de carbono rápidos estão integrados nos conjuntos de ferramentas de formulação padrão[18].
Finalmente, o imperativo clínico para fornecer calorias e proteínas rapidamente em doentes caquéticos é substancial, dada a prevalência da síndrome e a sua contribuição para a mortalidade, e dado que a caquexia envolve um balanço energético/proteico negativo crónico[1, 2]. Nesse cenário, as fórmulas dominadas por hidratos de carbono podem persistir porque são familiares, comummente disponíveis e desenhadas para serem palatáveis e densas em energia, mesmo enquanto as implicações metabólicas e oncológicas da carga glicémica permanecem incompletamente abordadas em ensaios orientados para resultados dentro do conjunto de dados fornecido[1, 2, 8, 18].
Conclusions and recommendations
O conjunto de dados fundamenta uma preocupação clínica coerente: os ONS padrão e as fórmulas enterais comerciais utilizam comummente hidratos de carbono como uma fonte de energia principal, muitas vezes através de maltodextrina e outros hidratos de carbono que elevam a glucose, e exemplos de rótulos mostram quotas de energia de hidratos de carbono em torno de ~45–47% da energia com conteúdo substancial de açúcar por volume de dose[3–5]. Simultaneamente, estruturas mecanísticas ligam a elevada disponibilidade de glucose e a hiperglicemia ao aumento da glicólise (biologia de Warburg), maior expressão de enzimas glicolíticas e sinalização promotora de tumores, enquanto a sinalização de insulina/IGF-1 está mecanisticamente ligada à proliferação, sobrevivência e programas de crescimento impulsionados por mTOR[2, 6, 8, 9]. Clinicamente, a hiperglicemia está repetidamente associada a uma pior sobrevivência em coortes e contextos oncológicos específicos, incluindo cancro da mama avançado e glioblastoma, e é apoiada por uma meta-análise em oito estudos, embora existam resultados nulos em pelo menos uma coorte de cancro colorretal metastático[6–8, 24].
Para a caquexia, o paradoxo central é que os doentes com maior probabilidade de receber suporte com fórmulas hipercalóricas são também aqueles caracterizados por resistência à insulina, aumento da gluconeogénese, ativação de citocinas inflamatórias e bioquímica inflamatória anormal (incluindo aumento da CRP)[1]. Em tais doentes, o “fornecimento de calorias” e a “compatibilidade metabólica” devem ser tratados como objetivos clínicos duais, não como filosofias concorrentes, porque o défice de energia por si só não explica a patogénese da caquexia em cerca de metade dos doentes e a alteração metabólica é central[2].
Com base na evidência aqui disponível, as recomendações mais acionáveis e apoiadas pela evidência são:
- Os médicos devem monitorizar ativamente a disglicemia (ex.: exposição média à glucose) durante o suporte nutricional em doentes com cancro, dadas as associações de coorte entre uma glucose média mais elevada e uma pior sobrevivência em alguns cancros e a capacidade demonstrada da composição de macronutrientes da fórmula para afetar a dinâmica glicémica[6, 7, 11, 12].
- Os investigadores de nutrição clínica devem priorizar ensaios randomizados comparando fórmulas metabolicamente ajustadas (menor teor de hidratos de carbono e/ou tipo de hidratos de carbono alterado, maior teor de gordura incluindo gordura monoinsaturada, com inclusão viável de fibras) contra fórmulas padrão, com endpoints que incluam o controlo glicémico, marcadores de inflamação (ex.: CRP, citocinas), composição corporal, resultados funcionais e sobrevivência, onde viável[1, 2, 11, 12, 26].
- A inovação de fórmulas deve ser tratada como uma exposição terapêutica modificável em vez de uma mercadoria fixa. O conjunto de dados demonstra que a substituição por maltodextrina resistente pode reduzir a exposição à insulina em ~33% sem alterar os rácios de macronutrientes, e que as soluções enterais com maior teor de gordura/menor teor de hidratos de carbono podem baixar os aumentos de glucose pós-alimentação em modelos hiperglicémicos[12, 22].
- Paralelamente, os padrões dietéticos anti-inflamatórios parecem relevantes após o diagnóstico de cancro: os índices de dieta pró-inflamatória estão associados a uma mortalidade mais elevada no cancro colorretal e em coortes pós-diagnóstico, e uma curta intervenção randomizada baseada em alimentos integrais de origem vegetal no cancro da mama metastático demonstrou reduções significativas nos marcadores inflamatórios e tumorais ao longo de 8 semanas[14–16]. Embora estes achados não substituam diretamente a necessidade de alimentos para fins medicinais em doentes desnutridos, reforçam que a adequação calórica não deve ser perseguida sem considerar o contexto metabólico e inflamatório em que essas calorias são fornecidas[14, 16].
