Abstract
Niedożywienie związane z chorobą nowotworową i kacheksja to powszechne, poważne klinicznie zespoły charakteryzujące się nie tylko utratą masy ciała, ale także spadkiem sprawności funkcjonalnej, aktywacją zapalną i zaburzeniami metabolicznymi, w tym insulinoopornością i zmienioną gospodarką węglowodanową[1, 2]. W rutynowej praktyce pacjenci zagrożeni niedożywieniem są często wspierani standardowymi doustnymi suplementami pokarmowymi (ONS) oraz komercyjnymi dietami dojelitowymi, które dostarczają dużą część kalorii w postaci szybko przyswajalnych węglowodanów, często poprzez maltodekstrynę, mieszanki węglowodanowe zawierające glukozę i/lub dodatek cukrów, co znajduje odzwierciedlenie zarówno w opisach składników, jak i w rozkładzie energii z makroskładników na etykietach produktów i w przeglądach preparatów[3–5]. Tworzy to paradoks kliniczny: stany metaboliczne powiązane z gorszymi wynikami leczenia nowotworów — hiperglikemia i hiperinsulinemia — są mechanistycznie powiązane z sygnalizacją promującą rozwój guza poprzez szlaki insuliny/IGF-1 oraz glikolityczny metabolizm guza (typu Warburga), podczas gdy dowody obserwacyjne w populacjach onkologicznych łączą wyższą ekspozycję na glukozę z krótszym przeżyciem i gorszymi efektami leczenia[2, 6–10]. Tymczasem sama kacheksja jest napędzana przez stan zapalny i insulinooporność, co sugeruje, że wsparcie żywieniowe o wysokim indeksie glikemicznym mogłoby teoretycznie zaostrzać kontekst metaboliczny towarzyszący zanikowi mięśni i spadkowi sprawności[1, 2].
Niniejszy przegląd syntetyzuje dowody dostępne w dostarczonym zbiorze danych na temat (i) dominacji węglowodanów w składzie standardowych formuł, (ii) mechanistycznych i klinicznych powiązań między hiperglikemią/sygnalizacją insulinową a progresją nowotworu oraz (iii) pojawiających się alternatyw o niskim indeksie glikemicznym i działaniu przeciwzapalnym, obejmujących zmodyfikowane profile makroskładników w żywieniu dojelitowym, formuły zawierające błonnik oraz interwencje oparte na pełnowartościowej diecie, powiązane z poprawą sygnałów zapalnych lub przeżywalności[3, 11–17]. Baza dowodowa jest najsilniejsza w zakresie powiązań między hiperglikemią a rokowaniem w konkretnych nowotworach oraz w zakresie zasadności mechanistycznej, podczas gdy bezpośrednie randomizowane badania nad przeżywalnością porównujące żywność medyczną o wysokim i niskim indeksie glikemicznym w onkologii pozostają ograniczone w obrębie obecnego zestawu źródeł[6–8]. Praktycznym kierunkiem działań jest traktowanie „adekwatności kalorycznej” i „kompatybilności metabolicznej” jako równoległych celów klinicznych oraz priorytetowe traktowanie rygorystycznie zaprojektowanych badań nad preparatami o niższym indeksie glikemicznym, wyższej zawartości tłuszczu (w tym tłuszczów jednonienasyconych) i zawierającymi błonnik u metabolicznie wrażliwych pacjentów onkologicznych[11, 12].
Introduction
Kacheksja nowotworowa to klinicznie zdefiniowany zespół wymagający utraty masy ciała >5% w czasie <12 miesięcy oraz co najmniej trzech z pięciu cech: zmniejszonej siły mięśniowej, zmęczenia, jadłowstrętu, niskiego wskaźnika beztłuszczowej masy ciała oraz nieprawidłowości w badaniach biochemicznych, w tym podwyższonego stężenia białka C-reaktywnego (CRP), anemii i niskiego poziomu albumin w surowicy[1]. Zespół ten jest powszechny — zgłaszany u nawet 80% pacjentów — i jest powiązany z około 20% zgonów związanych z nowotworami[1]. Co ważne, kacheksji nie można sprowadzić wyłącznie do „zbyt małej liczby kalorii”, ponieważ samo zmniejszone spożycie nie wyjaśnia patogenezy kacheksji u około połowy pacjentów onkologicznych, a kacheksja odzwierciedla przewlekły ujemny bilans energetyczny i białkowy napędzany zarówno przez ograniczone spożycie pokarmów, jak i zmiany metaboliczne[2].
W tej rzeczywistości klinicznej standardowe doustne suplementy pokarmowe (ONS) i komercyjne diety dojelitowe są szeroko stosowane jako pragmatyczne narzędzia do dostarczania energii i białka, gdy pacjenci nie mogą zaspokoić potrzeb poprzez zwykłe posiłki lub wymagają żywienia przez zgłębnik[1, 3]. Problemem poruszanym w niniejszym opracowaniu nie jest samo wsparcie żywieniowe, lecz profil metaboliczny dostarczanych kalorii. W przeglądach składów i opisach składników węglowodany są często opisywane jako największe źródło energii w produktach do żywienia dojelitowego i są powszechnie dostarczane za pomocą maltodekstryny oraz innych polimerów glukozy, czasem łączonych z syropem kukurydzianym i innymi szybko dostępnymi źródłami węglowodanów[3, 18]. Przykłady etykiet ONS dedykowanych onkologii podobnie wskazują na udział energii z węglowodanów na poziomie ~45–47% całkowitej energii, ze znaczną zawartością „cukrów ogółem” raportowaną w porcji lub na 100 mL[4, 5].
Tworzy to prawdopodobny rozdźwięk między kontekstem metabolicznym wielu pacjentów onkologicznych — u których może występować insulinooporność, aktywacja zapalna i hiperglikemia — a strategią żywienia kładącą nacisk na dostarczanie szybko wchłanianych węglowodanów[1, 6]. Ponieważ hiperglikemia i hiperinsulinemia są powiązane zarówno w modelach mechanistycznych, jak i kohortach klinicznych z biologią sprzyjającą nowotworom i gorszymi wynikami, formuły z dominacją węglowodanów budzą uzasadnione obawy medyczne, że uzupełnianie kalorii może być w niektórych przypadkach nieumyślnie proonkogenne metabolicznie, nawet jeśli poprawia krótkoterminowe dostarczanie energii[2, 6–8].
The composition problem
Standardowe produkty żywienia medycznego stosowane w onkologii i w żywieniu przez zgłębnik mogą zawierać węglowodany jako dominujący lub główny składnik makroodżywczy, często w formach, po których spodziewane jest szybkie uwalnianie glukozy. Europejska analiza opisowa diet dojelitowych stwierdza, że węglowodany „stanowią największe źródło energii w formułach dojelitowych”, a źródła węglowodanów obejmują maltodekstrynę oraz zmienne ilości syropu kukurydzianego i innych mono-/oligosacharydów oraz polioli, w tym fruktozę, inulinę i maltitol[3]. Powiązane stwierdzenie w tej samej analizie zauważa, że „główne źródło energii zapewniają węglowodany w postaci polisacharydów i glukozy”, podczas gdy zawartość lipidów pochodzi głównie z trójglicerydów o długim łańcuchu (LCT) i/lub mieszanek zawierających trójglicerydy o średnim łańcuchu (MCT)[3]. Materiały edukacyjne dotyczące wsparcia żywieniowego podobnie wymieniają powszechnie stosowane źródła węglowodanów, takie jak stałe substancje syropu kukurydzianego, hydrolizowana skrobia kukurydziana, maltodekstryny i inne polimery glukozy, zauważając, że proste cukry (sacharoza i glukoza) poprawiają smakowitość doustnych suplementów, ale zwiększają osmolalność[18].
Etykiety ONS w dostarczonym zbiorze danych dostarczają konkretnych przykładów ilościowych. Jeden z ONS zorientowanych onkologicznie podaje na 100 mL 19,1 g węglowodanów, co odpowiada 47% energii, przy wartości „Cukry” wynoszącej 13,6 g[4]. Inny produkt do żywienia doustnego podaje, że węglowodany dostarczają 45% całkowitego spożycia energii (TEI), z ilościowo określonymi cukrami ogółem (17,0 g na 100 g proszku; 12,6 g na porcję) i sacharozą uwzględnioną w składzie[5]. Dane te nie ustanawiają uniwersalnej frakcji węglowodanów dla wszystkich ONS i diet dojelitowych, ale dokumentują, że komercyjnie dostępna żywność medyczna może być bogata w węglowodany i zawierać znaczne ilości cukrów, co jest istotne klinicznie biorąc pod uwagę mechanizmy i wyniki powiązane z glukozą, omówione w dalszej części[4, 5].
Rozkład makroskładników różni się w zależności od kategorii formuły. W analizie europejskiej grupy formuł wysokobiałkowych–normokalorycznych charakteryzowały się wyższą zawartością białka (20,7–22,9%) przy niższej zawartości węglowodanów (43,3%), podczas gdy formuły stosowane w zaburzeniach wchłaniania miały średnio 51,9% całkowitej energii z węglowodanów, a formuły chirurgiczne średnio 50,5%[3]. Taka zmienność sugeruje, że „dominacja węglowodanów” nie jest nieunikniona, ale jest na tyle powszechna — i jawnie opisywana jako największe źródło energii w formułach dojelitowych — by zasługiwać na szczególną uwagę u pacjentów onkologicznych podatnych na hiperglikemię i insulinooporność[3].
Poniższa tabela podsumowuje kluczowe przykłady ilościowe dotyczące składu i glikemii dostępne w zbiorze danych, ilustrując różnice między standardowymi etykietami a zmodyfikowanymi formułami.
Why this is a medical problem
Stawka kliniczna jest wysoka, ponieważ kacheksja i niedożywienie nowotworowe występują w kontekstach fizjologicznych, w których gospodarka węglowodanowa jest zaburzona, stan zapalny nasilony, a biologia guza może być wrażliwa na środowisko glukozowo–insulinowe[1, 6]. W obrębie zestawu źródeł wiele linii dowodowych wspiera te obawy:
- reprogramowanie metaboliczne guza w kierunku glikolizy i zwiększonego wychwytu glukozy,
- szlaki sygnalizacyjne insuliny/IGF-1 sprzyjające proliferacji i wzrostowi, oraz
- obserwacyjne dowody kliniczne wskazujące, że wyższa ekspozycja na glukozę wiąże się z gorszą przeżywalnością w kilku rodzajach nowotworów[2, 6–9].
Warburg biology
Jedna z syntez mechanistycznych opisuje efekt Warburga jako przesunięcie komórek nowotworowych w kierunku „niewydajnego trybu glikolitycznego”, który kieruje główny strumień składników odżywczych do glikolizy zamiast do fosforylacji oksydacyjnej, aby zaspokoić nadmierne zapotrzebowanie na energię; to reprogramowanie metaboliczne jest powszechnie uważane za cechę charakterystyczną metabolizmu nowotworowego[8]. Ta sama synteza zauważa, że komórki nowotworowe pobierają więcej glukozy niż normalne komórki, co jest zjawiskiem wykrywalnym za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), i może to zapewniać przewagę selekcyjną w środowisku o ograniczonej ilości składników odżywczych[8]. W tym modelu hiperglikemia jest pozycjonowana jako stan, który usuwa ograniczenia odżywcze poprzez uczynienie glukozy „obficie dostępną”, a tym samym „promuje glikolizę w różnych komórkach nowotworowych”, w tym poprzez zwiększoną ekspresję enzymów glikolitycznych, takich jak heksokinaza-II i kinaza pirogronianowa M[8].
Dodatkowe ramy mechanistyczne sugerują, że hiperglikemia może zwiększać ryzyko nowotworu i promować jego wzrost nawet niezależnie od insuliny, „głównie ze względu na zależność nowotworu od glikolizy tlenowej” (wytwarzanie ATP typu Warburga)[19]. Obserwacje przedkliniczne cytowane w literaturze dotyczącej glejaka wielopostaciowego dodatkowo wspierają koncepcję dostępności substratu: podczas gdy u zdrowych myszy po dootrzewnowym podaniu glukozy obserwuje się jedynie minimalny wzrost jej poziomu w mózgu, u myszy z glejakami odnotowano 2,5-krotny wzrost poziomu glukozy wewnątrz guza po wywołaniu hiperglikemii, a wysoki poziom glukozy w obrębie glejaka mógłby dostarczyć dodatkowego substratu dla metabolizmu glikolitycznego i wspierać niekontrolowany wzrost guza[7].
Jednocześnie metabolizm guza jest elastyczny. Przegląd mechanistyczny stwierdza, że fruktoza może służyć jako alternatywne źródło węgla wykorzystywane przez komórki nowotworowe do podtrzymania metabolizmu; metabolity fruktozy mogą wchodzić w cykl glikolizy i omijać fosfofruktokinazę, potencjalnie ułatwiając tumorigenezę i rozwój[20]. Ta plastyczność sugeruje, że samo ograniczenie ekspozycji na glukozę może nie pozbawić guzów wszystkich użytecznych źródeł węgla, ale nie podważa dowodów na to, że hiperglikemia i wysoka dostępność glukozy mogą sprzyjać glikolizie i szlakom związanym z nowotworem[8, 20].
Insulin and IGF signaling
Posiłki bogate w węglowodany są łączone w jednym z protokołów żywienia onkologicznego z podwyższeniem poziomu insuliny i IGF-1: wysokie poziomy insuliny i IGF-1 wynikające z przewlekłego spożywania bogatych w węglowodany posiłków diety zachodniej są opisywane jako bezpośrednio promujące proliferację komórek nowotworowych poprzez szlak sygnalizacyjny insuliny/IGF-1[2]. W klinicznych i mechanistycznych dyskusjach na temat raka piersi sugeruje się, że hiperglikemia wpływa na progresję i wyniki leczenia poprzez szlaki mediowane przez wysokie poziomy insuliny/IGF, hormony płciowe i markery zapalne, a hiperinsulinemia jest jawnie opisywana jako czynnik potęgujący proliferację i przeżywalność komórek[6].
Sama insulina jest przedstawiana jako mitogenny czynnik wzrostu. W syntezie dotyczącej glejaka wielopostaciowego insulina jest opisywana jako członek rodziny czynników wzrostu, który podobnie jak IGF-1/2 może promować proliferację guza; cytowane są badania in vivo wykazujące, że wysokie poziomy insuliny nasilają proliferację komórek raka jelita grubego i piersi poprzez receptory na guzach[7]. Metaanaliza dotycząca nowotworów związanych z cukrzycą sugeruje ponadto, że podwyższony poziom krążącej insuliny może promować kancerogenezę bezpośrednio poprzez stymulację sygnalizacji receptora insulinowego i pośrednio poprzez hamowanie białek wiążących IGF 1 i 3, co zwiększa biodostępność IGF-1 dla jego receptorów[21].
Na poziomie szlaków sygnałowych, wiązanie ligandów insuliny/IGF rekrutuje substraty receptora insulinowego (IRS 1–4) i aktywuje sygnalizację PI3K i MAPK; dalsza aktywacja Akt napędza sygnalizację mTOR, syntezę białek, wzrost komórek i przygotowanie do mitozy — zdarzenia sprzyjające wzrostowi guza[9]. Sygnalizacja insuliny i IGF-I aktywuje również Akt, który fosforyluje TSC-2 i zdejmuje hamowanie mTOR, podczas gdy stres energetyczny może aktywować AMPK, co zapobiega produkcji białek niezbędnych do wzrostu i proliferacji komórek[9]. Kolejną obawą mechanistyczną jest koncepcja „pamięci” hiperglikemicznej: po ekspozycji komórek nowotworowych na warunki hiperglikemiczne, podzbiór szlaków onkogennych może pozostać trwale aktywowany nawet po normalizacji, z upregulacją szlaku Nrg1-HER3 w guzach pochodzących od hiperglikemicznych pacjentów/gryzoni i szybszym wzrostem nawet w warunkach euglikemicznych[10].
Wreszcie, zbiór danych zawiera bezpośrednie dowody na to, że modyfikacja rodzaju węglowodanów w ONS może gwałtownie zmniejszyć ekspozycję na insulinę. W randomizowanej ocenie krzyżowej ONS, w którym część maltodekstryny z tapioki zastąpiono oporną maltodekstryną z tapioki, szczyt insuliny spadł z 61,30 ± 12,14 μIU/mL (oryginał) do 42,74 ± 10,24 μIU/mL (wyższa zawartość opornej maltodekstryny), a AUC insuliny w ciągu 180 minut spadło z 3470,12 ± 531,86 do 2320,71 ± 570,76 μIU·min/mL, co odpowiada redukcji o 33,12% (p = 0,039)[22]. Choć nie jest to badanie wyników onkologicznych, pokazuje ono, że projektowanie składu może znacząco zmieniać dynamikę insuliny, co jest istotne ze względu na role promujące nowotwór przypisywane sygnalizacji insuliny/IGF[2, 6, 7, 9].
Hyperglycemia and prognosis
W wielu kohortach obserwacyjnych w zbiorze danych wyższa ekspozycja na glukozę wiąże się z gorszymi wynikami przeżywalności w chorobach nowotworowych, choć nie dotyczy to jednolicie wszystkich nowotworów lub kohort. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi otrzymujących chemioterapię paliatywną, średnie stężenie glukozy >130 mg/dL podczas leczenia wiązało się z krótszym przeżyciem całkowitym (27,0 vs 12,0 miesięcy; P = 0,023), a średnie stężenie glukozy >130 mg/dL było niezależnym czynnikiem rokowniczym gorszego przeżycia (HR 2,8, 95% CI 1,1–7,3; P = 0.034)[6]. W wynikach podgrup tej samej kohorty pacjentki bez cukrzycy w porównaniu z pacjentkami z cukrzycą, u których występowała hiperglikemia (średnia glukoza na czczo >130 mg/dL), miały dłuższe przeżycie całkowite (36,0 vs 12,0 miesięcy; P = 0,003), a wśród pacjentek z cukrzycą „właściwa kontrola metaboliczna” (średnia glukoza na czczo <130 mg/dL) wiązała się z lepszym przeżyciem całkowitym w porównaniu z hiperglikemią (nie osiągnięto mediany przeżycia całkowitego vs 12,0 miesięcy; P = 0,01)[6].
W nowo zdiagnozowanym glejaku wielopostaciowym wyższa średnia glukoza ważona czasem wiązała się z progresywnie krótszą medianą przeżycia w poszczególnych kwartylach (14,5 miesiąca w najniższym kwartylu vs 9,1 miesiąca w najwyższym kwartylu), a skorygowane współczynniki hazardu rosły w kwartylach, osiągając 1,57 (95% CI 1,02–2,40) w najwyższym kwartylu (P = 0,041 dla trendu)[7]. Co więcej, na każde 10 mg/dL wzrostu średniej glukozy ważonej czasem ryzyko zgonu rosło (HR 1,05, 95% CI 1,02–1.07; P < 0,0001), przy czym analizy wrażliwości były zasadniczo zgodne z tym powiązaniem[7]. Infekcje wykazywały tendencję do powiązania ze średnią glukozą (OR 1,06 na 10 mg/dL; P = 0,09), jednak skorygowanie o infekcje nie usunęło związku glukoza–przeżycie (skorygowany HR 1,03 na 10 mg/dL; P = 0,035)[7].
Dane przedkliniczne u myszy z guzami są kierunkowo zgodne z tymi powiązaniami klinicznymi. U myszy z guzem jelita grubego colon-26, stosowanych jako modele hiperglikemiczne, gdy poziom glukozy przekraczał 300 mg/dL, przeżycie było istotnie krótsze u myszy hiperglikemicznych, a wskaźnik hamowania guza przez chemioterapię FOLFOX był osłabiony w warunkach hiperglikemii (np. 48% vs 28% w 7. dniu; 53% vs 14% w 21. dniu u myszy kontrolnych vs hiperglikemicznych)[23]. Szersza synteza cytowana w zbiorze danych przytacza metaanalizę ośmiu badań obejmujących łącznie 4 342 pacjentów, w której hiperglikemia wiążała się z niekorzystnym przeżyciem wolnym od choroby oraz przeżyciem całkowitym[8].
Istnieją jednak również wyniki negatywne. W kohorcie pacjentów z metastatycznym rakiem jelita grubego mediana przeżycia całkowitego w kwartylach średniej glukozy (22,6, 20,1, 18,9, 17,9 miesięcy) nie różniła się istotnie (p = 0,643)[24]. Zbiorczo, wzorzec ten wspiera ostrożną, ale istotną klinicznie interpretację: hiperglikemia jest często, choć nie powszechnie, związana z gorszymi wynikami, a siła tego związku może zależeć od typu guza, kontekstu leczenia, współistniejącej cukrzycy i innych czynników, których nie można w pełni rozstrzygnąć w oparciu o ten zbiór danych[6–8, 24].
Glycemic index and glycemic load
Dowody epidemiologiczne łączące dietetyczny indeks glikemiczny (GI) i ładunek glikemiczny (GL) z ryzykiem nowotworów sugerują umiarkowane i zależne od lokalizacji powiązania. W metaanalizie ryzyko względne dla raka piersi było bliskie zeru zarówno dla GI, jak i GL (np. GL RR 1,05, 95% CI 0,97–1,13), podczas gdy raka endometrium wykazywał szacunki graniczne (GL RR 1,12, 95% CI 0,97–1,30)[25]. W przypadku raka jelita grubego GI wiązał się ze zwiększonym ryzykiem (RR 1,20, 95% CI 1,07–1,34), podczas gdy GL nie wykazano istotnego związku (RR 1,09, 95% CI 0,97–1,22), a rak trzustki nie wykazał związku z GL (RR 0,99, 95% CI 0,84–1,17) w cytowanej analizie[25].
Odrębna metaanaliza 36 prospektywnych badań kohortowych, obejmująca 60 811 przypadków nowotworów związanych z cukrzycą, wykazała, że związki między dietami o wysokiej odpowiedzi glikemicznej a ryzykiem nowotworów związanych z cukrzycą były „umiarkowane do słabych”, ze skumulowanym RR 1,07 (95% CI 1,04–1,11) dla GI i 1,02 (95% CI 0,96–1,08) dla GL przy porównaniu najwyższych i najniższych kategorii[21]. Wyniki dla poszczególnych lokalizacji w tej analizie wykazały istotne związki GI z rakiem piersi (RR 1,06) i rakiem jelita grubego (RR 1,08) oraz GL z rakiem endometrium (RR 1,21), podczas gdy GL nie był istotnie związany z rakiem jelita grubego (RR 0,99) i odnotowano dowody na błąd publikacji (P < 0,03)[21]. Dane te sugerują, że chociaż GI/GL mogą odzwierciedlać istotne ekspozycje metaboliczne na poziomie populacyjnym, związki z zapadalnością na nowotwory są ogólnie małe i różnią się w zależności od lokalizacji, co podkreśla potrzebę odróżnienia epidemiologii prewencji nowotworów od zarządzania metabolicznego pacjentami z rozpoznanym nowotworem w trakcie leczenia[21].
Inflammation and metabolic stress
Stan zapalny nie jest jedynie chorobą współistniejącą w kacheksji nowotworowej; jest on włączony w cechy diagnostyczne (np. podwyższone CRP) i jest powiązany mechanistycznie poprzez cytokiny. Kacheksja wiąże się ze zwiększonym poziomem cytokin zapalnych i jest przyspieszana przez sygnalizację zapalną, przy czym TNF-α, IL-6, IL-1 i interferon-γ są opisywane jako zdolne do wywoływania kacheksji[1]. Jest to istotne klinicznie, ponieważ kacheksja jest również powiązana z insulinoopornością i zmienionym metabolizmem węglowodanów, co sugeruje, że stan zapalny oraz stan glukozowo–insulinowy są ze sobą splecione u tych pacjentów, którzy najczęściej otrzymują wysokoenergetyczne formuły[1].
W obrębie zbioru danych konstrukcje „zapalności diety” — określające ogólny potencjał zapalny wzorców żywieniowych — są powiązane z wynikami po diagnozie nowotworu. W raku jelita grubego w stadium III wzorzec diety wybitnie prozapalnej (wysoki wynik EDIP) wiązał się z o 87% wyższym ryzykiem zgonu w porównaniu z wzorcem wybitnie przeciwzapalnym, podczas gdy przeżycie wolne od choroby nie różniło się istotnie[15]. W analizie wskaźnika zapalności diety po diagnozie, kobiety stosujące bardziej prozapalną dietę po rozpoznaniu nowotworu miały wyższą śmiertelność ogólną (HR Q4:Q1 = 1,18; P trend = 0,015), a po uwzględnieniu diety i suplementów wynik prozapalny wiązał się ze znacznie wyższą śmiertelnością ogólną (HR Q4:Q1 = 1,63; P trend < 0,0001)[16]. Te sygnały obserwacyjne nie izolują „cukru” jako czynnika sprawczego, ale wspierają kliniczne założenie, że jakość diety — a konkretnie jej profil zapalny — ma znaczenie dla wyników leczenia wykraczające poza samą liczbę kalorii[15, 16].
Węższy pomost mechanistyczny między wysoką ekspozycją na cukier a stanem zapalnym pojawia się w przykładzie przedklinicznym: ekstrakt wodny z Lycium ruthenicum Murray złagodził stan zapalny układu nerwowego i deficyty poznawcze wywołane dietą bogatofruktozową, wskazując na mechanizm osi jelito–wątroba–mózg w modelach stanu zapalnego wywołanego dietą[20]. Choć nie dotyczy to stricte onkologii, ilustruje to, że wzorce dietetyczne bogate we fruktozę mogą wywoływać fenotypy zapalne, które można modyfikować za pomocą bioaktywnych składników diety w systemach eksperymentalnych, co jest istotne dla koncepcji projektowania diet przeciwzapalnych w opiece onkologicznej[20].
Iatrogenic dysglycemia in enteral feeding
Zbiór danych dostarcza bezpośrednich dowodów na to, że rozkład makroskładników w diecie dojelitowej wpływa na odpowiedzi glikemiczne. U szczurów z hiperglikemią indukowaną deksametazonem roztwór dojelitowy zawierający 50% tłuszczu i 26% węglowodanów ograniczył wzrost glukozy we krwi po podaniu w porównaniu z formułą zawierającą 20% tłuszczu i 64% węglowodanów[12]. U pacjentów bez cukrzycy otrzymujących żywienie dojelitowe przez jejunostomię formuła o ograniczonej zawartości węglowodanów i wysokiej zawartości tłuszczów jednonienasyconych zmniejszyła obciążenie hipoglikemią reaktywną (AUC <70 mg/dL: 0,63 vs 16,7 mg·h/dL) i zwiększyła minimalny poziom glukozy (78,4 vs 61,8 mg/dL) względem grupy kontrolnej[11].
Mimo że hipoglikemia reaktywna nie jest tożsama z hiperglikemią, odkrycia te demonstrują kluczową kwestię o bezpośrednim znaczeniu klinicznym: inżynieria makroskładników w żywieniu dojelitowym może istotnie zmieniać dynamikę glikemii, a żywienie o wyższej zawartości węglowodanów może prawdopodobnie pogarszać dysglikemię w stanach stresu metabolicznego[11, 12]. Biorąc pod uwagę dowody obserwacyjne, że wyższa średnia ekspozycja na glukozę podczas leczenia nowotworu wiąże się z gorszym przeżyciem w wielu kohortach, konsekwencje glikemiczne składu formuły stają się kwestią medyczną, a nie tylko żywieniową czy logistyczną[6, 7].
The cachexia paradox
Kacheksja jest często traktowana klinicznie jako stan deficytu kalorii, jednak zestaw źródeł podkreśla, że jej patogeneza obejmuje komponenty metaboliczne i zapalne. Główne zmiany w metabolizmie węglowodanów w kacheksji obejmują nasiloną glukoneogenezę z wykorzystaniem aminokwasów i kwasu mlekowego wraz z insulinoopornością, a zwiększona glukoneogeneza wraz z obwodową insulinoopornością zmniejsza zużycie glukozy w mięśniach i przyczynia się do zaniku mięśni[1]. Kacheksja jest przyspieszana przez cytokiny zapalne, a specyficzne cytokiny (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) są opisywane jako wywołujące kacheksję[1]. Zatem stan metaboliczny kacheksji obejmuje zarówno upośledzone wykorzystanie glukozy w mięśniach, jak i aktywację zapalną[1].
Tworzy to paradoks dla wsparcia żywieniowego o wysokim indeksie glikemicznym. Jeśli pacjent z kacheksją wykazuje insulinooporność i zmniejszone wykorzystanie glukozy przez mięśnie, to dostarczanie dużych ładunków węglowodanów może preferencyjnie napędzać hiperglikemię i hiperinsulinemię zamiast efektywnego wykorzystania substratów anabolicznych przez mięśnie szkieletowe, jednocześnie przecinając się z opisanymi wcześniej szlakami glukozowo–insulinowymi sprzyjającymi nowotworom[1, 2, 6, 8]. Zbiór danych nie zawiera bezpośrednich badań wykazujących, że ONS bogate w węglowodany pogarszają wyniki leczenia kacheksji, więc pozostaje to uzasadnioną mechanistycznie obawą, a nie udowodnionym twierdzeniem przyczynowym[1, 2, 8]. Niemniej jednak logika ta jest spójna klinicznie, biorąc pod uwagę, że u około połowy pacjentów kacheksji nie da się wyjaśnić samym deficytem energii i towarzyszą jej zmiany metaboliczne oraz insulinooporność[1, 2].
Dowody z interwencji w kacheksji i niedożywieniu sugerują również, że korzyści ze wsparcia żywieniowego nie są uniwersalne dla wszystkich punktów końcowych. W przeglądzie systematycznym 28 badań wskaźniki stanu zapalnego i funkcji immunologicznych (zwłaszcza infekcje, powikłania, osoczowe CRP i poziomy cytokin w surowicy) poprawiły się w 65% wybranych badań, podczas gdy wskaźniki stanu odżywienia, jakość życia i czas pobytu w szpitalu poprawiły się w około 40% badań[1]. W 12-tygodniowym randomizowanym badaniu porównującym dwa wysokokaloryczne, wysokobiałkowe suplementy doustne u pacjentów onkologicznych z utratą masy ciała zmiany biochemiczne u wszystkich pacjentów były ograniczone: wzrósł poziom prealbuminy (p < 0,05) i spadł poziom CRP (p < 0,05), przy tendencji do wzrostu HDL (p = 0,06)[26]. Dane te wspierają tezę, że interwencje żywieniowe mogą częściowo osłabiać markery stanu zapalnego w niektórych kontekstach, ale podkreślają również, że pytanie o „właściwe kalorie” pozostaje otwarte — szczególnie u pacjentów z obciążeniem metabolicznym, u których ekspozycja na glukozę może mieć znaczenie zarówno dla biologii gospodarza, jak i guza[1, 6, 26].
Evidence on anti-inflammatory and low-glycemic alternatives
Zbiór danych zawiera kilka klas „alternatyw”, od formuł dojelitowych o zmodyfikowanym składzie makroskładników i modyfikacjach typu węglowodanów po interwencje oparte na pełnowartościowej diecie i dowody dotyczące wzorców żywieniowych łączących diety przeciwzapalne z poprawą sygnałów przeżywalności. Jednak siła dowodów różni się w zależności od typu interwencji: wpływ modyfikacji makroskładników na glikemię jest wykazany bezpośrednio, podczas gdy definitywne punkty końcowe onkologiczne (odpowiedź guza, przeżycie wolne od progresji, przeżycie całkowite) dla konkretnej żywności medycznej o niskim indeksie glikemicznym nie są bezpośrednio ustalone w dostarczonych źródłach[6, 8, 11, 12].
Low-carbohydrate and glycemia-targeted formula designs
Praktycznym, popartym dowodami alternatywnym podejściem w obrębie zbioru danych jest rebalansowanie makroskładników w kierunku wyższej zawartości tłuszczu i niższej zawartości węglowodanów w celu złagodzenia dysglikemii. U hiperglikemicznych szczurów roztwór dojelitowy o zawartości 50% tłuszczu/26% węglowodanów obniżył poposiłkowy wzrost glukozy w porównaniu z formułą 20% tłuszczu/64% węglowodanów[12]. U pacjentów bez cukrzycy żywionych dojelitowo, formuła o ograniczonej zawartości węglowodanów/wysokiej zawartości tłuszczów jednonienasyconych zmniejszyła AUC hipoglikemii reaktywnej i zwiększyła minimalny poziom glukozy w porównaniu z żywieniem kontrolnym[11]. Łącznie dowodzi to, że dysglikemia jest, przynajmniej częściowo, modyfikowalną zmienną jatrogenną poprzez projektowanie składu formuły[11, 12].
Drugą dźwignią projektową jest jakość węglowodanów, a nie ich całkowita ilość. W badaniu nad substytucją oporną maltodekstryną stosunek makroskładników w formułach był stały (węglowodany:białko:tłuszcz 52:16:32), ale źródło węglowodanów przesunięto z maltodekstryny z tapioki i sacharozy w stronę rosnącego udziału opornej maltodekstryny; zmiana ta istotnie obniżyła szczyty insuliny i AUC (np. redukcja AUC insuliny o 33,12% dla formuły z wyższą substytucją)[22]. Wskazuje to, że nawet bez zmniejszania całkowitej liczby gramów węglowodanów, przesunięcie w kierunku wolniej przyswajalnych/funkcjonalnych rodzajów węglowodanów może zmniejszyć ekspozycję na insulinę, co jest istotne biorąc pod uwagę promujące nowotwór role przypisywane sygnalizacji insuliny/IGF[6, 7, 9, 22].
Specyficzny protokół onkologiczny również jawnie uzasadnia projekt ONS typu „wysokoenergetyczny–niskowęglowodanowy” dostosowany do niedożywionych pacjentów onkologicznych, opisywany jako bogaty w składniki immunoodżywcze i hipotetycznie poprawiający przestrzeganie zaleceń oraz skuteczność w porównaniu z bardziej ogólnymi zaleceniami ONS w niedożywieniu związanym z chorobą[2]. Chociaż w fragmencie nie podano danych o wynikach, istnienie tego protokołu wspiera kliniczną zasadność i wykonalność celowego obniżania zawartości węglowodanów w formułach onkologicznych jako zasady projektowej wymagającej testów klinicznych[2].
Anti-inflammatory dietary patterns
Dowody dotyczące wzorców żywieniowych w zbiorze danych wspierają kliniczne znaczenie przeciwzapalnych nawyków żywieniowych po diagnozie nowotworu. W raku jelita grubego w stadium III diety charakteryzowane jako wybitnie prozapalne wiązały się z o 87% wyższym ryzykiem zgonu w porównaniu z dietami wybitnie przeciwzapalnymi, choć przeżycie wolne od choroby nie różniło się istotnie[15]. Analizy wskaźnika zapalności diety po diagnozie podobnie wskazują na zwiększoną śmiertelność ogólną przy bardziej prozapalnych wzorcach dietetycznych, w tym HR wynoszący 1,18 (Q4:Q1) dla punktacji opartej tylko na żywności i 1,63 przy uwzględnieniu diety oraz suplementów[16].
Zbiór danych zawiera również randomizowane badanie diety opartej na pełnowartościowych produktach roślinnych u kobiet z metastatycznym rakiem piersi (stadium 4), wykazujące przesunięcia biomarkerów zgodne ze zmniejszeniem stanu zapalnego i sygnalizacji związanej z nowotworem. Uczestniczki zostały przydzielone losowo do interwencji dietetycznej opartej na produktach roślinnych (n = 20) lub standardowej opieki (n = 10) na 8 tygodni; poziom TNF-α spadł istotnie do 8. tygodnia (P < .05), poziom leptyny spadł w 4. i 8. tygodniu (P < .001), a markery nowotworowe CA15-3 i VEGF-C spadły do 8. tygodnia (oba P < .05), przy czym autorzy wyciągnęli wnioski, że dieta wiązała się z redukcją markerów zapalnych i nowotworowych, co sugeruje potencjał do ograniczania stanu zapalnego i spowalniania progresji choroby[14]. Choć to badanie jest krótkie i skoncentrowane na biomarkerach, pokazuje, że interwencje w zakresie wzorców żywieniowych mogą być wykonalne i mogą mierzalnie zmieniać markery zapalne istotne dla biologii nowotworu[14].
Dowody dotyczące osób, które przeżyły chorobę nowotworową w dłuższym horyzoncie czasowym, reprezentuje podsumowanie prospektywnej kohorty raportującej, że wyższe przestrzeganie diety typu „Planetary Health Diet” wiązało się ze zmniejszoną śmiertelnością ogólną i specyficzną dla nowotworu u pacjentów onkologicznych i korelowało z niższym układowym stanem zapalnym, przy założeniu mechanistycznym, że stan zapalny może ułatwiać warunki dla proliferacji złośliwych komórek i angiogenezy[17]. Razem te obserwacje i dane z badań wspierają przesunięcie w myśleniu o żywieniu onkologicznym z „samych kalorii” na „potencjał zapalny diety i kontekst metaboliczny”, nawet jeśli wnioskowanie przyczynowe pozostaje ograniczone dla wielu punktów końcowych[14–16].
Omega-3 fatty acids and polyphenols
W literaturze dotyczącej ONS i formuł dojelitowych podsumowanej w zbiorze danych, kwasy tłuszczowe omega-3 (zwłaszcza EPA i DHA) pojawiają się często jako dodane składniki funkcjonalne. W przeglądzie systematycznym 28 badań, w 19 badaniach (68%) stosowano ONS zawierające kwasy tłuszczowe n-3 lub olej rybi, a 9 badań wskazało na tłumienie odpowiedzi zapalnych[1]. Protokół badania klinicznego stwierdza mechanistycznie, że EPA może redukować stan zapalny i ma potencjał do modulowania stanu odżywienia/składu ciała, oraz że dieta bogata w kwasy tłuszczowe omega-3 negatywnie modulowałaby kaskadę zapalną[2]. Opisowa analiza formuł podaje, że zawartość EPA+DHA była obecna w 46% standardowych formuł (n = 29) oraz że 45,5% formuł diet specjalistycznych miało dodatek EPA i DHA; co istotne, wszystkie formuły onkologiczne i chirurgiczne w tej analizie miały dodatek EPA i DHA, podczas gdy żadna formuła dla chorób nerek czy płuc go nie posiadała[3]. Przykład etykiety onkologicznego ONS podaje ilości EPA i DHA na 100 mL (EPA 601 mg; DHA 298 mg), ilustrując wykonalność dostarczania klinicznie istotnych dawek omega-3 poprzez żywność medyczną[4].
W przypadku polifenoli zbiór danych dostarcza głównie stwierdzeń mechanistycznych, a nie ilościowych wyników onkologii klinicznej. Przegląd mechanistyczny zauważa, że resweratrol jest opisywany jako mimetyk restrykcji kalorycznej, który hamuje proliferację komórek i angiogenezę guza poprzez zwiększenie mechanizmów nadzoru immunologicznego i może funkcjonować jako immunomodulator oraz środek chemiouczulający, poprawiający immunoterapię opartą na IL-2 w czerniaku i nerwiaku zarodkowym, jednak w fragmencie nie podano ilościowych wielkości efektu[8]. Biorąc pod uwagę to ograniczenie, polifenole można omawiać jako biologicznie uzasadnione dodatki, lecz obecny zbiór danych nie wspiera twierdzeń o klinicznych punktach końcowych u pacjentów onkologicznych otrzymujących żywienie medyczne wzbogacone polifenolami[8].
Blueprint for a metabolically compatible oncology medical food
Naukowo uzasadniony projekt, ograniczony do tego, co jest bezpośrednio wspierane w zbiorze danych, kładzie nacisk na cztery filary konstrukcyjne: (i) obniżenie wpływu glikemicznego poprzez zmniejszenie odsetka węglowodanów i/lub zmianę ich rodzaju, (ii) zwiększenie energii pochodzącej z tłuszczów — zwłaszcza tłuszczów jednonienasyconych w co najmniej niektórych kontekstach, (iii) włączenie źródeł błonnika, które mogą spowalniać wchłanianie i modulować odpowiedź glikemiczną oraz (iv) rozważenie włączenia omega-3 jako powszechnego przeciwzapalnego składnika funkcjonalnego stosowanego w formułach onkologicznych.
Po pierwsze, obniżenie zawartości węglowodanów i zwiększenie zawartości tłuszczu może łagodzić skoki glikemii w modelach hiperglikemicznych, co wykazano poprzez mniejsze wzrosty glukozy po podaniu formuły 50% tłuszczu/26% węglowodanów w porównaniu z formułą 20% tłuszczu/64% węglowodanów u szczurów z hiperglikemią indukowaną deksametazonem[12]. Dowody z żywienia dojelitowego u ludzi podobnie wspierają tezę, że ograniczenie węglowodanów przy wysokiej zawartości tłuszczów jednonienasyconych może poprawić stabilność glikemii, redukując obciążenie hipoglikemią reaktywną i zwiększając minimalne wartości glukozy w porównaniu z żywieniem kontrolnym[11]. Po drugie, przesunięcie rodzaju węglowodanów w kierunku opornej maltodekstryny może obniżyć szczyty insuliny i całkowitą ekspozycję na insulinę bez zmiany stosunku makroskładników (52:16:32), co wskazuje, że jakość węglowodanów jest realnym celem dostrajania metabolicznego[22].
Po trzecie, przeglądy formuł dojelitowych pokazują, że źródła węglowodanów często obejmują maltodekstrynę i syrop kukurydziany obok węglowodanów typu prebiotycznego, takich jak fruktooligosacharydy i inulina, oraz że 46% formuł specjalistycznych zawierało rozpuszczalny błonnik z polisacharydów nieskrobiowych (w tym inulinę, gumę guar, owies i FOS), z nierozpuszczalnym błonnikiem z opornej skrobi i ligniny[3]. Chociaż nie ustala to korzyści klinicznych w wynikach onkologicznych, pokazuje, że włączenie błonnika jest powszechne i technicznie wykonalne w projektowaniu formuł oraz stanowi racjonalną dźwignię do modulacji glikemicznej i jelitowej w ramach ograniczeń recepturowych[3].
Po czwarte, włączenie omega-3 jest szeroko stosowane w formułach i badaniach onkologicznych: 68% ONS w przeglądzie 28 badań zawierało kwasy tłuszczowe n-3 lub olej rybi, a wszystkie formuły onkologiczne/chirurgiczne w analizie europejskiej zawierały EPA/DHA, co wspiera wybór omega-3 jako praktycznego przeciwzapalnego elementu projektowego w żywieniu medycznym w onkologii[1, 3]. Uzasadnienie mechanistyczne jest jawnie przedstawione w stwierdzeniach protokołu, że EPA może redukować stan zapalny i że diety bogate w omega-3 negatywnie modulują kaskady zapalne[2].
Ponieważ zbiór danych nie dostarcza bezpośrednich porównawczych wyników onkologicznych dla „niskoglikemicznej” względem „standardowej wysokoglikemicznej” żywności medycznej, projekt ten należy interpretować jako racjonalną, opartą na dowodach hipotezę projektową, a nie jako udowodniony standard opieki[2, 11, 12]. Najbardziej uzasadnioną rekomendacją jest traktowanie tych wyborów składu jako kandydatów do interwencji podlegających testowaniu, a nie jako ustaloną terapię, szczególnie u pacjentów z udokumentowaną hiperglikemią lub insulinoopornością, gdzie dowody obserwacyjne łączą ekspozycję na glukozę z gorszymi wynikami[6–8].
Why the status quo persists
W obrębie dostarczonego zestawu dowodów bezpośrednie analizy zachęt ekonomicznych, kosztów produkcji czy inercji regulacyjnej nie są dostępne, więc na podstawie samych tych źródeł nie można sformułować kategorycznych twierdzeń o tym, „dlaczego” dominują formuły bogate w węglowodany[3, 18]. Niemniej jednak zbiór danych dokumentuje kilka praktycznych czynników, które prawdopodobnie kształtują wybory recepturowe.
Po pierwsze, węglowodany są jawnie opisywane jako największe źródło energii w formułach dojelitowych oraz jako „główne źródło energii” w postaci polisacharydów i glukozy w opisach formuł, co odzwierciedla powszechną architekturę recepturową, a nie wyjątkowy projekt produktu niszowego[3]. Po drugie, materiały edukacyjne zauważają, że cukry proste (sacharoza i glukoza) poprawiają smakowitość suplementów doustnych, co jest praktycznym względem u pacjentów z osłabionym apetytem i zmianami smaku, mimo że zwiększa to osmolalność[18]. Po trzecie, szerokie stosowanie maltodekstryn i innych polimerów glukozy jako źródła węglowodanów we wsparciu żywieniowym jest opisywane jako powszechna praktyka, co potwierdza, że składniki dostarczające szybkich węglowodanów są zakorzenione w standardowych zestawach narzędzi recepturowych[18].
Wreszcie, imperatyw kliniczny, by szybko dostarczyć kalorie i białko u pacjentów z kacheksją, jest znaczący, biorąc pod uwagę częstość występowania tego zespołu i jego udział w śmiertelności oraz fakt, że kacheksja wiąże się z przewlekłym ujemnym bilansem energetycznym/białkowym[1, 2]. W tym kontekście formuły z dominacją węglowodanów mogą się utrzymywać, ponieważ są znane, powszechnie dostępne i zaprojektowane tak, aby były smaczne i gęste energetycznie, nawet jeśli metaboliczne i onkologiczne implikacje ładunku glikemicznego pozostają niekompletnie zaadresowane w badaniach zorientowanych na wyniki kliniczne w obrębie dostarczonego zbioru danych[1, 2, 8, 18].
Conclusions and recommendations
Zbiór danych wspiera spójną obawę kliniczną: standardowe ONS i komercyjne diety dojelitowe powszechnie wykorzystują węglowodany jako główne źródło energii, często poprzez maltodekstrynę i inne węglowodany podnoszące poziom glukozy, a przykłady etykiet wskazują na udział energii z węglowodanów na poziomie ~45–47% przy znacznej zawartości cukru w objętości porcji[3–5]. Jednocześnie ramy mechanistyczne łączą wysoką dostępność glukozy i hiperglikemię z nasiloną glikolizą (biologia Warburga), wyższą ekspresją enzymów glikolitycznych i sygnalizacją promującą guz, podczas gdy sygnalizacja insuliny/IGF-1 jest mechanistycznie powiązana z proliferacją, przeżywalnością i programami wzrostu napędzanymi przez mTOR[2, 6, 8, 9]. Klinicznie hiperglikemia jest wielokrotnie wiązana z gorszym przeżyciem w konkretnych kohortach i sytuacjach onkologicznych, w tym w zaawansowanym raku piersi i glejaku wielopostaciowym, co znajduje potwierdzenie w metaanalizie ośmiu badań, choć istnieją wyniki negatywne w co najmniej jednej kohorcie metastatycznego raka jelita grubego[6–8, 24].
W przypadku kacheksji centralnym paradoksem jest to, że pacjenci najczęściej otrzymujący wsparcie w postaci wysokoenergetycznych formuł to również ci charakteryzujący się insulinoopornością, nasiloną glukoneogenezą, aktywacją cytokin zapalnych i nieprawidłową biochemią zapalną (w tym podwyższonym CRP)[1]. U takich pacjentów „dostarczanie kalorii” i „kompatybilność metaboliczna” powinny być traktowane jako podwójne cele kliniczne, a nie konkurujące filozofie, ponieważ sam deficyt energii nie wyjaśnia patogenezy kacheksji u około połowy pacjentów, a zmiany metaboliczne są kluczowe[2].
Na podstawie dostępnych tutaj dowodów najbardziej wykonalne i poparte dowodami zalecenia to:
- Klinicyści powinni aktywnie monitorować dysglikemię (np. średnią ekspozycję na glukozę) podczas wsparcia żywieniowego u pacjentów onkologicznych, biorąc pod uwagę powiązania kohortowe między wyższą średnią glukozą a gorszym przeżyciem w niektórych nowotworach oraz wykazaną zdolność składu makroskładników formuły do wpływania na dynamikę glikemii[6, 7, 11, 12].
- Badacze żywienia klinicznego powinni priorytetowo traktować randomizowane badania porównujące formuły dostrojone metabolicznie (niższa zawartość węglowodanów i/lub zmieniony rodzaj węglowodanów, wyższa zawartość tłuszczu, w tym jednonienasyconego, z możliwym włączeniem błonnika) ze standardowymi formułami, z punktami końcowymi obejmującymi kontrolę glikemii, markery stanu zapalnego (np. CRP, cytokiny), skład ciała, wyniki funkcjonalne oraz, w miarę możliwości, przeżywalność[1, 2, 11, 12, 26].
- Innowacje w zakresie formuł powinny być traktowane jako modyfikowalna ekspozycja terapeutyczna, a nie stały towar. Zbiór danych pokazuje, że zastąpienie części składników oporną maltodekstryną może zmniejszyć ekspozycję na insulinę o ~33% bez zmiany proporcji makroskładników, a wysokotłuszczowe/niskowęglowodanowe roztwory dojelitowe mogą obniżać poposiłkowe wzrosty glukozy w modelach hiperglikemicznych[12, 22].
- Równolegle przeciwzapalne wzorce żywieniowe wydają się istotne po diagnozie nowotworu: wskaźniki diety prozapalnej wiążą się z wyższą śmiertelnością w raku jelita grubego oraz w kohortach po diagnozie, a krótka randomizowana interwencja oparta na pełnowartościowych produktach roślinnych w metastatycznym raku piersi wykazała istotną redukcję markerów zapalnych i nowotworowych w ciągu 8 tygodni[14–16]. Choć te odkrycia nie zastępują bezpośrednio potrzeby stosowania żywności medycznej u niedożywionych pacjentów, wzmacniają one przekonanie, że adekwatność kaloryczna nie powinna być dążeniem bez uwzględnienia kontekstu metabolicznego i zapalnego, w którym te kalorie są dostarczane[14, 16].
