摘要
癌症相关营养不良和恶液质是临床上常见的严重综合征，其特征不仅在于体重减轻，还表现为功能衰退、炎症激活以及包括胰岛素抵抗和碳水化合物处理改变在内的代谢紊乱[1, 2]。在常规临床实践中，具有营养风险的患者通常接受标准口服营养补充剂 (ONS) 和商业肠内配方的支持，这些产品通过麦芽糊精、含葡萄糖的碳水化合物混合物和/或添加糖提供大量卡路里（以快速消化的碳水化合物形式），这在产品标签和配方调查中的成分描述及宏量营养素能量分布中均有体现[3–5]。这产生了一个临床悖论：与较差癌症预后相关的代谢状态——高血糖和高胰岛素血症——在机制上通过 胰岛素/IGF-1 通路和糖酵解（类 Warburg）肿瘤代谢与促进肿瘤的信号传导相关联；而跨癌症人群的观察性证据显示，较高的葡萄糖暴露与较短的生存期和较差的预后有关[2, 6–10]。同时，恶液质本身由炎症和胰岛素抵抗驱动，这意味着高血糖指数的营养支持理论上可能会加剧伴随肌肉萎缩和功能衰退的代谢环境[1, 2]。
本综述综合了所提供数据集中关于以下方面的证据：(i) 标准配方组合中碳水化合物的主导地位；(ii) 高血糖/胰岛素信号传导与癌症进展之间的机制和临床联系；以及 (iii) 新兴的低血糖指数和抗炎替代方案，涵盖改良的肠内宏量营养素谱、含纤维配方以及与改善炎症或生存信号相关的全饮食干预[3, 11–17]。关于特定癌症中高血糖与预后之间的关联以及机制合理性的证据基础最为稳固，而在肿瘤学领域直接比较高血糖指数与低血糖指数医用食品的随机生存试验在现有来源集中仍然有限[6–8]。未来切实可行的路径是将“热量充足”和“代谢相容性”同时作为临床目标，并优先在代谢脆弱的肿瘤患者中开展设计严谨的低血糖指数、高脂肪（包括单不饱和脂肪）和含纤维配方的临床试验[11, 12]。
引言
癌症恶液质是一种临床定义的综合征，要求在 <12 个月内体重减轻 >5%，且至少伴有以下五项特征中的三项：肌肉力量下降、疲劳、厌食、低去脂体重指数以及包括 C-反应蛋白 (CRP) 升高、贫血和低血清白蛋白在内的生化异常[1]。该综合征非常普遍（据报道发生率高达 80% 的患者），并与约 20% 的癌症相关死亡有关[1]。重要的是，恶液质不能简单地归结为“热量摄入太少”，因为仅摄入减少并不能解释约一半癌症患者的恶液质发病机制，恶液质反映了由食物摄入减少和代谢改变共同驱动的慢性负能量和蛋白质平衡[2]。
在这种临床现实下，标准口服营养补充剂 (ONS) 和商业肠内配方被广泛用作务实工具，用于在患者无法通过普通食物满足需求或需要管饲时补充能量和蛋白质[1, 3]。本文解决的问题不是营养支持本身，而是所提供热量的代谢特征。在配方调查和成分描述中，碳水化合物通常被描述为肠内产品中最大的能量来源，通常通过麦芽糊精和其他葡萄糖聚合物提供，有时结合玉米糖浆和其他快速可利用的碳水化合物源[3, 18]。面向肿瘤患者的 ONS 标签示例同样显示，碳水化合物能量占比约为总能量的 ~45–47%，每份或每 100 mL 报告的“总糖”含量相当高[4, 5]。
这导致了许多肿瘤患者的代谢背景（可能存在胰岛素抵抗、炎症激活和高血糖）与强调快速吸收碳水化合物供应的喂养策略之间可能存在失配[1, 6]。由于高血糖和高胰岛素血症在机制框架和临床队列中均与有利于肿瘤的生物学和较差预后相关，碳水化合物占主导的配方引发了合理的医学担忧，即在某些情况下，热量替代可能在无意中产生代谢上的促癌作用，即使它改善了短期能量供应[2, 6–8]。
配方构成问题
用于肿瘤学和管饲的标准医学营养产品可能包含碳水化合物作为主导或主要的宏量营养素贡献者，其形式通常预期会产生快速的葡萄糖可用性。一项欧洲关于肠内配方的描述性分析指出，碳水化合物“代表了肠内配方中最大的能量来源”，其来源包括麦芽糊精以及不同含量的玉米糖浆和其他单糖/低聚糖和多元醇（包括果糖、菊粉和麦芽糖醇）[3]。同一分析中的相关陈述指出，“主要的能量来源是由多糖和葡萄糖形式的碳水化合物提供的”，而脂质含量主要来自长链甘油三酯 (LCT) 和/或包括中链甘油三酯 (MCT) 在内的混合物[3]。关于营养支持的教育材料同样列出了常用的碳水化合物来源为玉米糖浆固体、水解玉米淀粉、麦芽糊精和其他葡萄糖聚合物，并指出单糖（蔗糖和葡萄糖）虽然能增加口服补充剂的适口性，但会增加渗透压[18]。
提供的数据集中的 ONS 标签提供了具体的定量示例。一种面向肿瘤患者的 ONS 报告称，每 100 mL 含有 19.1 g 碳水化合物，相当于能量的 47%，同时“糖类”含量为 13.6 g[4]。另一种口服营养产品报告碳水化合物提供总能量摄入 (TEI) 的 45%，并量化了总糖（每 100 g 粉末 17.0 g；每份 12.6 g），且成分中包含蔗糖[5]。这些数据并未确立所有 ONS 和肠内配方的通用碳水化合物比例，但它们记录了市售医用食品可能具有高碳水化合物含量并含有大量糖分，鉴于后文综述的葡萄糖相关机制和结果，这在临床上具有相关性[4, 5]。
宏量营养素分布随配方类别而异。在欧洲的分析中，据报道高蛋白-等热量配方组具有较高的蛋白质含量 (20.7–22.9%) 和较低的碳水化合物含量 (43.3%)，而吸收不良配方的碳水化合物能量平均占总能量的 51.9%，手术配方平均为 50.5%[3]。这种变异性意味着“碳水化合物占主导”并非不可避免，但它非常普遍——且被明确描述为肠内配方中最大的能量来源——值得在易受高血糖和胰岛素抵抗影响的肿瘤患者中进行审查[3]。
下表总结了数据集中提供的关键组成和血糖相关的定量示例，说明了标准标签和改良配方的差异。
为什么这是一个医学问题
由于恶液质和癌症相关营养不良发生在碳水化合物处理中断、炎症增加且肿瘤生物学可能对葡萄糖-胰岛素环境敏感的生理背景下，临床风险随之升高[1, 6]。在来源集中，多条证据支持这一担忧：
- 肿瘤代谢重编程向糖酵解和增加葡萄糖摄取转变；
- 有利于增殖和生长的 胰岛素/IGF-1 信号传导通路；以及
- 观察性临床证据显示，在多种癌症背景下，较高的葡萄糖暴露与较差的生存率相关[2, 6–9]。
Warburg 生物学
一种机制综述将 Warburg 效应描述为癌症细胞向“低效糖酵解模式”的转变，这种模式将主要营养通量引导至糖酵解而非氧化磷酸化，以满足过度的能量需求，这种代谢重编程被广泛视为癌症代谢的标志[8]。该综述还指出，癌细胞比正常细胞摄取更多的葡萄糖（这一现象可通过正电子发射断层扫描 (PET) 检测到），这可能在营养受限的环境中提供选择性优势[8]。在这一框架下，高血糖被视为一种通过使葡萄糖“极其充足”而消除营养限制的条件，从而“促进各种癌细胞的糖酵解”，包括通过增加己糖激酶-II 和丙酮酸激酶 M 等糖酵解酶的表达来实现[8]。
其他的机制框架表明，高血糖甚至可能独立于胰岛素增加癌症风险并促进癌症生长，“主要由于癌症对有氧糖酵解（Warburg 型 ATP 生成）的依赖”[19]。胶质母细胞瘤文献中引用的临床前观察进一步支持了底物可用性的概念：健康小鼠在腹腔注射葡萄糖后，脑部葡萄糖仅表现出极小的增加，而据报道，患有胶质瘤的小鼠在诱发高血糖后，瘤内葡萄糖增加了 2.5 倍，胶质母细胞瘤内的高葡萄糖可为糖酵解代谢提供额外的底物并支持肿瘤不受控制地生长[7]。
与此同时，肿瘤代谢具有灵活性。一项机制综述指出，果糖可作为肿瘤细胞用于维持代谢的替代碳源；果糖代谢物可进入糖酵解并绕过磷酸果糖激酶，可能促进肿瘤的发生和发展[20]。这种可塑性意味着单纯减少葡萄糖暴露可能无法剥夺肿瘤所有可用的碳源，但这并不能否定高血糖和高葡萄糖可用性有利于糖酵解和肿瘤相关通路的证据[8, 20]。
胰岛素和 IGF 信号传导
在一项肿瘤营养方案中，富含碳水化合物的膳食与胰岛素和 IGF-1 的升高有关：长期摄入富含碳水化合物的西方饮食导致的高胰岛素和 IGF-1 水平被描述为通过 胰岛素/IGF-1 信号通路直接促进肿瘤细胞增殖[2]。在乳腺癌的临床和机制讨论中，高血糖被认为通过由高胰岛素/IGF 水平、性激素和炎症标志物介导的通路影响进展和结果，而高胰岛素血症被明确描述为增强细胞增殖和存活[6]。
胰岛素本身被定义为一种促有丝分裂生长因子。在胶质母细胞瘤相关的综述中，胰岛素被描述为生长因子家族成员，与 IGF-1/2 类似，可能促进肿瘤增殖；引用体内研究表明，高胰岛素水平通过肿瘤上的受体增强结直肠癌和乳腺癌细胞的增殖[7]。一项与糖尿病相关的癌症荟萃分析进一步提出，升高的循环胰岛素可能通过刺激胰岛素受体信号传导直接促进癌症发生，并通过抑制 IGF 结合蛋白 1 和 3 间接促进癌症发生，从而增加 IGF-1 对其受体的生物利用度[21]。
在通路水平上，胰岛素/IGF 配体结合募集胰岛素受体底物 (IRS 1–4) 并激活 PI3K 和 MAPK 信号传导；下游 Akt 激活驱动 mTOR 信号传导、蛋白质合成、细胞生长和有丝分裂准备——这些事件均有利于肿瘤生长[9]。胰岛素和 IGF-I 信号传导也激活 Akt，Akt 磷酸化 TSC-2 并解除对 mTOR 的抑制，而能量应激可激活 AMPK，从而阻止用于细胞生长和增殖的蛋白质生产[9]。另一个机制方面的担忧是高血糖“记忆”的概念：在癌细胞暴露于高血糖条件后，即使在恢复正常后，一部分致癌通路也可能保持永久激活，来自高血糖患者/啮齿动物的肿瘤中 Nrg1-HER3 通路上调，且即使在血糖正常条件下生长也更快[10]。
最后，数据集包含了修改 ONS 碳水化合物类型可显著降低急性胰岛素暴露的直接证据。在对一种 ONS 的随机交叉评估中（其中木薯抗性麦芽糊精替代了部分木薯麦芽糊精），胰岛素峰值从 61.30 ± 12.14 μIU/mL（原始）降至 42.74 ± 10.24 μIU/mL（高抗性麦芽糊精），180 分钟内的胰岛素 AUC 从 3470.12 ± 531.86 降至 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL，相当于减少了 33.12% (p = 0.039)[22]。虽然这并非肿瘤结局研究，但它证明了配方设计可以有意义地改变胰岛素动力学，鉴于归因于 胰岛素/IGF 信号传导的促肿瘤作用，这一点具有相关性[2, 6, 7, 9]。
高血糖与预后
在数据集中的多个观察队列中，较高的葡萄糖暴露与癌症较差的生存结局相关，尽管并非在所有癌症或队列中都一致。在接受姑息性化疗的晚期乳腺癌患者中，治疗期间平均葡萄糖 >130 mg/dL 与较差的总生存期相关（27.0 vs 12.0 个月；P = 0.023），且平均葡萄糖 >130 mg/dL 独立预测较差的生存期 (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]。在同一队列的亚组结果中，与患有高血糖（平均空腹血糖 >130 mg/dL）的糖尿病患者相比，非糖尿病患者的总生存期更长（36.0 vs 12.0 个月；P = 0.003），且在糖尿病患者中，“适当的代谢控制”（平均空腹血糖 <130 mg/dL）与相对于高血糖更优的总生存期相关（总生存期未达到 vs 12.0 个月；P = 0.01）[6]。
在初诊的胶质母细胞瘤中，较高的时间加权平均葡萄糖与跨四分位数的逐渐缩短的中位生存期相关（最低四分位数为 14.5 个月，最高四分位数为 9.1 个月），且调整后的风险比随四分位数增加而升高，在最高四分位数达到 1.57 (95% CI 1.02–2.40) (趋势 P = 0.041)[7]。此外，时间加权平均葡萄糖每增加 10 mg/dL，死亡风险增加 (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001)，敏感性分析与这一关联广泛一致[7]。感染与平均葡萄糖显示出趋势水平的关联（每 10 mg/dL 的 OR 为 1.06; P = 0.09），但调整感染因素后并未消除葡萄糖与生存率的关联（调整后的每 10 mg/dL 的 HR 为 1.03; P = 0.035）[7]。
荷瘤小鼠的临床前数据与这些临床关联方向一致。在用作高血糖模型（葡萄糖超过 300 mg/dL）的 colon-26 荷瘤小鼠中，高血糖小鼠的生存期显著缩短，且 FOLFOX 化疗的肿瘤抑制率在高血糖下减弱（例如，在对照组 vs 高血糖小鼠中，第 7 天为 48% vs 28%；第 21 天为 53% vs 14%）[23]。数据集中引用的更广泛综述报告了一项涉及 8 项研究、总计 4,342 名患者的荟萃分析，其中高血糖与不良的无病生存期和总生存期相关[8]。
然而，也存在负面结果。在一个转移性结直肠癌队列中，各平均葡萄糖四分位组的中位总生存期（22.6, 20.1, 18.9, 17.9 个月）没有显著差异 (p = 0.643)[24]。总的来说，这种模式支持一种谨慎但具有临床意义的解释：高血糖通常（虽然并非普遍）与较差的预后相关，关联强度可能取决于肿瘤类型、治疗背景、共病糖尿病以及数据集中尚未完全解决的其他因素[6–8, 24]。
血糖生成指数和血糖负荷
关于饮食血糖生成指数 (GI) 和血糖负荷 (GL) 与癌症风险相关的流行病学证据表明，这种关联是适度的且取决于部位。在的一项荟萃分析中，乳腺癌的 GI 和 GL 相对风险均接近于零（例如 GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13），而子宫内膜癌显示出边缘性的估值（GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30）[25]。对于结直肠癌，GI 与风险增加相关 (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34)，而 GL 无显著关联 (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22)，且引用的分析显示胰腺癌与 GL 无关联 (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17)[25]。
另一项针对 36 项前瞻性队列研究（包括 60,811 例糖尿病相关癌症病例）的荟萃分析得出结论，高血糖反应饮食与糖尿病相关癌症风险之间的关联是“适度到微弱的”，最高类别与最低类别相比，GI 的合并 RR 为 1.07 (95% CI 1.04–1.11)，GL 为 1.02 (95% CI 0.96–1.08)[21]。该分析中的特定部位结果报告，GI 与乳腺癌 (RR 1.06) 和结直肠癌 (RR 1.08) 显著相关，GL 与子宫内膜癌 (RR 1.21) 显著相关，而 GL 与结直肠癌 (RR 0.99) 无显著相关，且注意到存在发表偏倚证据 (P < 0.03)[21]。这些数据表明，虽然 GI/GL 可能反映了人群水平上相关的代谢暴露，但与癌症发病率的关联通常较小且因部位而异，这强调了需要区分癌症预防流行病学与正在接受治疗的既定癌症患者的代谢管理[21]。
炎症和代谢应激
炎症不仅是癌症恶液质的共病；它被纳入诊断特征（如 CRP 升高），并由细胞因子在机制上介导。恶液质与炎症细胞因子增加有关，并由炎症信号加速，TNF-α、IL-6、IL-1 和 干扰素-γ 被描述为能够诱发恶液质[1]。这在临床上具有相关性，因为恶液质也与胰岛素抵抗和碳水化合物代谢改变有关，这意味着在最有可能接受高热量配方的患者中，炎症状态和葡萄糖-胰岛素状态是相互交织的[1]。
在数据集内，“饮食炎症”构想——反映饮食模式的整体炎症潜力——与癌症诊断后的预后相关。在 III 期结肠癌中，极高促炎饮食模式（高 EDIP 评分）与极抗炎模式相比，死亡风险高出 87%，而无病生存期无显著差异[15]。在一项诊断后饮食炎症指数分析中，癌症诊断后摄入促炎饮食较多的女性全因死亡率较高 (HR Q4:Q1 = 1.18; 趋势 P = 0.015)；当包括饮食加补充剂时，促炎评分与显著更高的全因死亡率相关 (HR Q4:Q1 = 1.63; 趋势 P < 0.0001)[16]。这些观察性信号并未分离出“糖”作为因果暴露，但它们支持了这一临床前提，即饮食质量——特别是其炎症特征——对预后的影响超出了单纯热量计算的范畴[15, 16]。
高糖暴露与炎症之间更窄的机制桥梁出现在一个临床前示例中：黑果枸杞 (*Lycium ruthenicum Murray*) 的水提取物改善了由高果糖饮食诱导的神经炎症和认知缺陷，这暗示了饮食诱导炎症模型中的肠-肝-脑轴机制[20]。虽然并非肿瘤特异性，但它说明了高果糖饮食模式可以诱导炎症表型，这种表型在实验系统中可通过饮食生物活性物质进行调节，这与癌症支持治疗中的抗炎饮食设计理念相关[20]。
肠内喂养中的医源性血糖异常
数据集提供了肠内配方宏量营养素分布影响血糖反应的直接证据。在由地塞米松诱导的高血糖大鼠中，与含有 20% 脂肪和 64% 碳水化合物的配方相比，含有 50% 脂肪和 26% 碳水化合物的肠内溶液降低了给药后的血糖升高[12]。在通过空肠造口接受空肠喂养的非糖尿病患者中，碳水化合物限制/高单不饱和脂肪配方相对于对照组减少了反应性低血糖负担（AUC <70 mg/dL: 0.63 vs 16.7 mg·h/dL）并提高了最低血糖水平（78.4 vs 61.8 mg/dL）[11]。
尽管反应性低血糖与高血糖不完全等同，但这些发现证明了具有直接临床相关性的核心观点：肠内宏量营养素工程可以实质性地改变血糖动态，而高碳水化合物喂养在代谢应激状态下可能会使血糖异常恶化[11, 12]。鉴于观察性证据表明癌症治疗期间较高的平均葡萄糖暴露与多个队列中较差的生存率相关，配方构成的血糖后果成为了一个医学问题，而不仅仅是纯粹的营养或物流问题[6, 7]。
恶液质悖论
恶液质在临床上通常被视为一种热量赤字状态，但来源集强调其发病机制涉及代谢和炎症成分。恶液质中主要的碳水化合物代谢改变包括利用氨基酸和乳酸增加糖异生，以及伴随的胰岛素抵抗；增加的糖异生连同外周胰岛素抵抗减少了肌肉中的葡萄糖利用，并导致肌肉萎缩[1]。恶液质由炎症细胞因子加速，特定的细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1、干扰素-γ）被描述为诱发恶液质[1]。因此，恶液质的代谢状态既包括肌肉中葡萄糖利用受损，也包括炎症激活[1]。
这为高血糖指数营养支持创造了一个悖论。如果恶液质患者存在胰岛素抵抗和肌肉葡萄糖利用减少，那么提供大量碳水化合物负荷可能优先驱动高血糖和高胰岛素血症，而不是由骨骼肌有效地进行合成代谢底物利用，同时还会与前述的有利于肿瘤的葡萄糖/胰岛素通路产生交集[1, 2, 6, 8]。数据集中不包含直接证明高碳水化合物 ONS 恶化恶液质预后的试验，因此这仍然是一个基于机制的担忧，而非经证实的因果主张[1, 2, 8]。尽管如此，考虑到约一半患者的恶液质不能仅由能量赤字解释，且伴有代谢改变和胰岛素抵抗，这一逻辑在临床上是连贯的[1, 2]。
恶液质和营养不良的干预证据也表明，营养支持的益处并非在所有终点都普遍存在。在对 28 项研究的系统评价中，炎症和免疫功能指标（尤其是感染、并发症、血浆 CRP 和血清细胞因子水平）在 65% 的选定研究中得到改善，而营养状况指标、生活质量和住院时长在约 40% 的研究中得到改善[1]。在的一项为期 12 周的随机试验中，比较了体重减轻癌症患者使用的两种高热量、高蛋白口服补充剂，所有患者的生化指标变化有限：前白蛋白增加 (p < 0.05)，CRP 降低 (p < 0.05)，HDL 趋于增加 (p = 0.06)[26]。这些数据支持了营养干预在某些背景下可以部分减轻炎症标志物的观点，但也强调了“正确热量”的问题仍然悬而未决——特别是对于宿主和肿瘤生物学都可能受葡萄糖暴露影响的代谢受损患者[1, 6, 26]。
抗炎和低血糖指数替代方案的证据
数据集包含了几类“替代方案”，从改变宏量营养素的肠内配方和碳水化合物类型修改，到全饮食干预和将抗炎饮食与改善生存信号联系起来的饮食模式证据。然而，证据强度因干预类型而异：宏量营养素改良对血糖的影响得到了直接证实，而针对特定低血糖指数医用食品的明确肿瘤学终点（肿瘤反应、无进展生存期、总生存期）在提供的来源中尚未直接确立[6, 8, 11, 12]。
低碳水化合物和针对血糖的配方设计
数据集中一种实用的、有证据支持的替代方法是重新平衡宏量营养素，转向高脂肪和低碳水化合物，以减缓血糖异常。在高血糖大鼠中，与 20% 脂肪/64% 碳水化合物配方相比，50% 脂肪/26% 碳水化合物肠内溶液降低了给药后的葡萄糖上升[12]。在非糖尿病空肠喂养患者中，碳水化合物限制/高单不饱和脂肪配方与对照喂养相比，减少了反应性低血糖 AUC 并提高了最低血糖值[11]。这些共同证明了血糖异常至少在一定程度上是可以通过配方设计改良的医源性变量[11, 12]。
第二个设计杠杆是碳水化合物的质量而非总量。在抗性麦芽糊精替代研究中，各配方的宏量营养素比例保持恒定（碳水化合物:蛋白质:脂肪 52:16:32），但碳水化合物来源从木薯麦芽糊精加蔗糖转向增加抗性麦芽糊精比例，这种改变显著降低了胰岛素峰值和 AUC（例如，高替代配方的胰岛素 AUC 减少了 33.12%）[22]。这表明即使不减少碳水化合物的总克数，转向更慢消化/功能性的碳水化合物类型也可以减少胰岛素暴露，鉴于归因于 胰岛素/IGF 信号传导的促肿瘤作用，这具有相关性[6, 7, 9, 22]。
一项肿瘤特异性方案还明确提出了一种针对营养不良癌症患者定制的“高能量-低碳水化合物” ONS 设计，称其富含免疫营养素成分，并假设与针对疾病相关营养不良的更通用 ONS 建议相比，它能提高依从性和有效性[2]。虽然摘录中未提供结局数据，但该方案的存在支持了在肿瘤专用配方中刻意降低碳水化合物含量的临床合理性和可行性，这一设计原则值得进行临床测试[2]。
抗炎饮食模式
数据集中的饮食模式证据支持了癌症诊断后抗炎饮食模式的临床相关性。在 III 期结肠癌中，被特征化为极促炎的饮食与极抗炎饮食相比，死亡风险高出 87%，尽管无病生存期无显著差异[15]。诊断后饮食炎症指数分析同样报告，更具促炎特征的饮食模式与全因死亡率升高有关，其中仅针对食物评分的 HR 为 1.18 (Q4:Q1)，加入饮食及补充剂后为 1.63[16]。
数据集还包括一项针对转移性乳腺癌（IV 期）女性的全食物、植物基饮食的随机试验，显示生物标志物的转变与炎症和肿瘤相关信号的减少一致。参与者被随机分配到全食物、植物基饮食干预组 (n = 20) 或常规护理组 (n = 10)，持续 8 周；TNF-α 在第 8 周显著下降 (P < .05)，瘦素在第 4 周和第 8 周下降 (P < .001)，肿瘤相关标志物 CA15-3 和 VEGF-C 在第 8 周均下降 (P < .05)，作者得出结论，该饮食与炎症和肿瘤标志物的减少有关，表明具有减轻炎症和减缓疾病进展的潜力[14]。虽然该试验周期较短且侧重于生物标志物，但它证明了饮食模式干预是可行的，并且可以显著改变与癌症生物学相关的炎症标志物[14]。
更长期的幸存者证据由一项前瞻性队列摘要代表，该摘要报告称，癌症幸存者对行星健康饮食 (planetary health diet) 的更高依从性与全因和癌症特异性死亡率降低相关，并与较低的全身炎症相关，其机制框架认为炎症可能为恶性细胞增殖和血管生成提供条件[17]。这些观察性和基于试验的证据共同支持了肿瘤营养思维的转变，即从“单纯关注热量”转向“饮食炎症潜力和代谢背景”，尽管许多终点的因果推论仍然有限[14–16]。
Omega-3 脂肪酸和多酚
在数据集中总结的 ONS 和肠内配方文献中，Omega-3 脂肪酸（特别是 EPA 和 DHA）经常作为添加的功能成分出现。在对 28 项研究的系统评价中，19 项研究 (68%) 使用了含有 n-3 脂肪酸或鱼油的 ONS，其中 9 项研究表明抑制了炎症反应[1]。一项临床试验方案在机制上指出，EPA 可以减轻炎症，并具有调节营养状况/身体组成的潜力，且富含 Omega-3 脂肪酸的饮食会负向调节炎症级联反应[2]。一项描述性配方分析报告称，46% 的标准配方 (n = 29) 含有 EPA+DHA，45.5% 的专用饮食配方添加了 EPA 和 DHA；值得注意的是，该分析中所有的癌症和手术配方都添加了 EPA 和 DHA，而肾脏或肺部疾病配方均未添加[3]。一个特定的肿瘤 ONS 标签示例报告了每 100 mL 的 EPA 和 DHA 含量（EPA 601 mg；DHA 298 mg），说明了通过医用食品提供临床意义剂量的 Omega-3 是可行的[4]。
对于多酚，数据集主要提供了机制陈述而非定量的临床肿瘤结局。一项机制综述指出，白藜芦醇 (resveratrol) 被描述为一种热量限制模拟物，它通过增加免疫监视机制来抑制细胞增殖和肿瘤血管生成，并可作为免疫调节剂和化学增敏剂，改善黑素瘤和神经母细胞瘤中基于 IL-2 的免疫疗法，但摘录中未提供定量的效应大小[8]。鉴于这一局限性，多酚可以作为生物学上合理的辅助成分进行讨论，但目前的数据集不支持在接受富含多酚医学营养的癌症患者中提出临床终点主张[8]。
代谢相容性肿瘤医用食品蓝图
基于数据集中直接支持的内容，一个科学上合理的蓝图强调四个设计支柱：(i) 通过降低碳水化合物百分比和/或改变碳水化合物类型来降低血糖影响；(ii) 增加脂肪来源的能量——至少在某些背景下特别是单不饱和脂肪；(iii) 加入可能减缓吸收并调节血糖反应的纤维源；以及 (iv) 考虑加入 Omega-3 作为肿瘤相关配方中常见的抗炎功能成分。
首先，在由地塞米松诱导的高血糖大鼠中，使用 50% 脂肪/26% 碳水化合物而非 20% 脂肪/64% 碳水化合物的配方可以降低给药后的葡萄糖上升，证明降低碳水化合物含量和增加脂肪含量可以减缓血糖波动[12]。人类空肠喂养证据同样支持，限制碳水化合物并增加单不饱和脂肪可以改善血糖稳定性，减少反应性低血糖负担，并比对照喂养提高最低血糖值[11]。其次，在不改变宏量营养素比例 (52:16:32) 的情况下，将碳水化合物类型转向抗性麦芽糊精可以减少胰岛素峰值和总胰岛素暴露，表明碳水化合物质量是代谢调节的一个可行目标[22]。
第三，肠内配方调查显示，碳水化合物来源除了麦芽糊精和玉米糖浆外，经常包含益生元类碳水化合物（如低聚果糖和菊粉），46% 的特定设备配方含有来自非淀粉多糖（包括菊粉、瓜尔胶、燕麦和 FOS）的可溶性纤维，以及来自抗性淀粉和木质素的不溶性纤维[3]。虽然这并未确立临床肿瘤结局方面的益处，但它表明在配方设计中包含纤维是普遍且技术上可行的，并为配方限制内的血糖和肠道相关调节提供了合理的杠杆[3]。
第四，Omega-3 的添加在肿瘤相关配方和试验中被广泛使用：在 28 项研究的综述中，68% 的 ONS 含有 n-3 脂肪酸或鱼油，且在一项欧洲分析中，所有的癌症/手术配方都含有 EPA/DHA，支持将 Omega-3 作为肿瘤医学营养中一种实用的抗炎设计选择[1, 3]。协议陈述中明确提供了机制原理，即 EPA 可以减轻炎症，且富含 Omega-3 的饮食可负向调节炎症级联反应[2]。
由于数据集并未提供“低血糖指数”与“标准高血糖指数”医用食品的直接对比肿瘤结局，该蓝图应被解释为一个合理的、有证据支持的设计假设，而非已证实的护理标准[2, 11, 12]。最合理的建议是将这些成分选择视为待测试的候选干预措施，而非既定疗法，特别是在已有高血糖或胰岛素抵抗记录的患者中，因为观察性证据已将葡萄糖暴露与较差的预后联系起来[6–8]。
现状为何持续存在
在提供的证据集中，没有关于经济激励、制造成本或监管惯性的直接分析，因此仅凭这些来源无法对“为什么”高碳水化合物配方占据主导地位做出强有力的解释[3, 18]。然而，数据集确实记录了几个可能塑造配方选择的实际驱动因素。
首先，碳水化合物被明确描述为肠内配方中最大的能量来源，并在配方描述中被视为多糖和葡萄糖形式的“主要能量来源”，反映了一种通用的配方架构而非特殊的利基产品设计[3]。其次，教育材料指出，单糖（蔗糖和葡萄糖）可以增强口服补充剂的适口性，这对于食欲不振和味觉改变的患者来说是一个实际的考虑因素，尽管它会增加渗透压[18]。第三，麦芽糊精和其他葡萄糖聚合物在营养支持碳水化合物来源中的广泛使用被描述为普遍做法，强化了快速碳水化合物成分已根植于标准配方工具箱的现状[18]。
最后，考虑到恶液质的普遍性和对死亡率的贡献，以及恶液质涉及慢性负能量/蛋白质平衡，在恶液质患者中迅速提供热量和蛋白质的临床迫切性是实质性的[1, 2]。在这种背景下，高碳水化合物配方之所以持续存在，可能是因为它们更令人熟悉、易于获取，且设计上更具适口性且能量密集，尽管血糖负荷对代谢和肿瘤的影响在所提供数据集的结局驱动型试验中尚未得到完全解决[1, 2, 8, 18]。
结论与建议
数据集支持了一个一致的临床担忧：标准 ONS 和商业肠内配方普遍使用碳水化合物作为主要能量来源，通常通过麦芽糊精和其他升糖碳水化合物提供，标签示例显示碳水化合物能量占比约为 ~45–47%，每单位体积含糖量很高[3–5]。与此同时，机制框架将高葡萄糖可用性和高血糖与增强的糖酵解（Warburg 生物学）、糖酵解酶的高表达以及促肿瘤信号传导联系起来，而 胰岛素/IGF-1 信号传导在机制上与增殖、存活和 mTOR 驱动的生长程序相关联[2, 6, 8, 9]。在临床上，高血糖在特定的肿瘤队列和背景中（包括晚期乳腺癌和胶质母细胞瘤）反复与较差的生存率相关，并得到了跨 8 项研究的荟萃分析的支持，尽管在至少一个转移性结直肠癌队列中存在阴性发现[6–8, 24]。
对于恶液质，核心悖论在于最有可能接受高热量配方支持的患者，也是那些具有胰岛素抵抗、糖异生增加、炎症细胞因子激活和炎症生化异常（包括 CRP 升高）特征的患者[1]。对于此类患者，“热量输送”和“代谢相容性”应被视为双重临床目标，而非相互竞争的理念，因为仅能量赤字并不能解释约一半患者的恶液质发病机制，而代谢改变才是核心[2]。
基于本文提供的证据，最具可行性且有证据支持的建议如下：
- 鉴于某些癌症中较高的平均葡萄糖与较差生存率之间的队列关联，以及配方宏量营养素组成影响血糖动态的已证实能力，临床医生应在癌症患者营养支持期间积极监测血糖异常（如平均葡萄糖暴露）[6, 7, 11, 12]。
- 临床营养研究人员应优先开展随机试验，将代谢调节配方（较低碳水化合物和/或改变碳水化合物类型、较高脂肪包括单不饱和脂肪、并加入可行的纤维成分）与标准配方进行比较，终点应包括血糖控制、炎症标志物（如 CRP、细胞因子）、身体组成、功能性结局以及在可行情况下的生存率[1, 2, 11, 12, 26]。
- 配方创新应被视为一种可调节的治疗干预，而非固定的商品。数据集证明，在不改变宏量营养素比例的情况下，替代抗性麦芽糊精可减少约 33% 的胰岛素暴露，且高脂肪/低碳水化合物肠内溶液可降低高血糖模型喂养后的葡萄糖升高[12, 22]。
- 与此同时，抗炎饮食模式在癌症诊断后显得具有相关性：促炎饮食指数与结直肠癌和诊断后队列中较高的死亡率相关，且在转移性乳腺癌中进行的为期 8 周的简短随机全食物植物基干预证明了炎症和肿瘤标志物的显著降低[14–16]。虽然这些发现并不能直接取代营养不良患者对医用食品的需求，但它们强化了这样一种观点，即追求热量充足时不应忽视输送这些热量的代谢和炎症背景[14, 16]。
