Аннотация
Ассоциированные с раком недостаточность питания и кахексия являются распространенными, клинически серьезными синдромами, характеризующимися не только потерей веса, но и функциональным снижением, активацией воспаления и метаболическими нарушениями, включая инсулинорезистентность и изменение метаболизма углеводов [1, 2]. В рутинной практике пациенты с риском нутритивной недостаточности часто получают поддержку в виде стандартных пероральных питательных смесей (ONS) и коммерческих энтеральных формул, которые поставляют значительную долю калорий в виде быстроусвояемых углеводов, часто через мальтодекстрин, глюкозосодержащие углеводные смеси и/или добавленные сахара, что отражено как в описании ингредиентов, так и в распределении энергии макронутриентов на этикетках продуктов и в обзорах формул [3–5]. Это создает клинический парадокс: метаболические состояния, связанные с худшими исходами рака — гипергликемия и гиперинсулинемия — механистически связаны с сигналами, способствующими росту опухоли через пути инсулина/IGF-1 и гликолитический (подобный эффекту Варбурга) метаболизм опухоли, в то время как обсервационные данные по различным популяциям онкологических больных связывают более высокое воздействие глюкозы с более короткой выживаемостью и худшими результатами [2, 6–10]. Между тем, сама кахексия обусловлена воспалением и инсулинорезистентностью, что подразумевает, что высокогликемическая нутритивная поддержка теоретически может усугубить метаболический контекст, сопровождающий атрофию мышц и функциональное снижение [1, 2].
В данном обзоре синтезированы доказательства, доступные в представленном наборе данных, касающиеся (i) доминирования углеводов в составе стандартных формул, (ii) механистических и клинических связей между гипергликемией/сигнализацией инсулина и прогрессированием рака, и (iii) появляющихся низкогликемических и противовоспалительных альтернатив, охватывающих модифицированные профили макронутриентов для энтерального питания, формулы с содержанием клетчатки и диетические вмешательства, связанные с улучшением противовоспалительных сигналов или показателей выживаемости [3, 11–17]. Доказательная база наиболее сильна в отношении связи между гипергликемией и прогнозом при специфических видах рака, а также в отношении механистической обоснованности, в то время как прямые рандомизированные исследования выживаемости, сравнивающие высоко- и низкогликемические продукты лечебного питания в онкологии, остаются ограниченными в рамках текущего набора источников [6–8]. Практический путь вперед заключается в том, чтобы рассматривать «калорийную адекватность» и «метаболическую совместимость» как одновременные клинические цели и отдавать приоритет строго спланированным исследованиям формул с более низким гликемическим индексом, более высоким содержанием жиров (включая мононенасыщенные жиры) и клетчатки у метаболически уязвимых онкологических пациентов [11, 12].
Введение
Раковая кахексия — это клинически определенный синдром, требующий потери веса >5% менее чем за 12 месяцев плюс наличие как минимум трех из пяти признаков: снижение мышечной силы, утомляемость, анорексия, низкий индекс безжировой массы и отклонения в биохимических показателях, включая повышенный С-реактивный белок (CRP), анемию и низкий уровень сывороточного альбумина [1]. Этот синдром встречается часто — по сообщениям, он возникает у 80% пациентов — и является причиной примерно 20% смертей, связанных с раком [1]. Важно отметить, что кахексию нельзя свести просто к «недостатку калорий», поскольку недостаточное потребление пищи само по себе не объясняет патогенез кахексии примерно у половины онкологических больных; кахексия отражает хронический отрицательный энергетический и белковый баланс, обусловленный как снижением потребления пищи, так и метаболическими изменениями [2].
В этой клинической реальности стандартные пероральные питательные смеси (ONS) и коммерческие энтеральные формулы широко используются как прагматичные инструменты для добавления энергии и белка, когда пациенты не могут удовлетворить потребности с помощью обычных продуктов или нуждаются в зондовом питании [1, 3]. Проблема, рассматриваемая здесь, заключается не в самой нутритивной поддержке, а в метаболическом профиле поставляемых калорий. В обзорах формул и описаниях ингредиентов углеводы часто называются крупнейшим источником энергии в энтеральных продуктах и обычно поставляются в виде мальтодекстрина и других полимеров глюкозы, иногда в сочетании с кукурузным сиропом и другими быстродоступными источниками углеводов [3, 18]. Примеры этикеток онкологических ONS аналогично показывают долю энергии углеводов около ~45–47% от общей энергии, при этом сообщается о значительном содержании «общего сахара» на порцию или на 100 мл [4, 5].
Это создает вероятное несоответствие между метаболическим контекстом многих онкологических пациентов — где могут присутствовать инсулинорезистентность, активация воспаления и гипергликемия — и стратегией питания, которая делает упор на доставку быстроусвояемых углеводов [1, 6]. Поскольку гипергликемия и гиперинсулинемия связаны как в механистических моделях, так и в клинических когортах с благоприятной для опухоли биологией и худшими исходами, формулы с преобладанием углеводов вызывают обоснованную медицинскую обеспокоенность тем, что восполнение калорий может непреднамеренно быть метаболически проонкогенным в некоторых ситуациях, даже если оно улучшает краткосрочную доставку энергии [2, 6–8].
Проблема состава
Стандартные продукты лечебного питания, используемые в онкологии и для зондового кормления, могут содержать углеводы в качестве доминирующего или основного макронутриента, часто в формах, от которых ожидается быстрое обеспечение доступности глюкозы. Европейский дескриптивный анализ энтеральных формул утверждает, что углеводы «представляют собой крупнейший источник энергии в энтеральных формулах», и что источники углеводов включают мальтодекстрин плюс различное количество кукурузного сиропа и других моно-/олигосахаридов и полиолов, включая фруктозу, инулин и мальтитол [3]. В том же анализе отмечается, что «основной источник энергии обеспечивается углеводами в форме полисахаридов и глюкозы», в то время как содержание липидов обеспечивается в основном длинноцепочечными триглицеридами (LCT) и/или смесями, включающими среднецепочечные триглицериды (MCT) [3]. Обучающие материалы по нутритивной поддержке аналогично перечисляют в качестве часто используемых источников углеводов сухой кукурузный сироп, гидролизованный кукурузный крахмал, мальтодекстрины и другие полимеры глюкозы, и отмечают, что простые сахара (сахароза и глюкоза) улучшают вкусовые качества пероральных смесей, но повышают осмоляльность [18].
Этикетки ONS в представленном наборе данных содержат конкретные количественные примеры. Одна ориентированная на онкологию ONS сообщает на 100 мл о 19.1 г углеводов, что соответствует 47% энергии, наряду со значением «Сахара» 13.6 г [4]. Другой продукт для перорального питания сообщает, что углеводы обеспечивают 45% от общего потребления энергии (TEI), при этом количество общего сахара составляет 17.0 г на 100 г порошка (12.6 г на порцию), а сахароза включена в состав ингредиентов [5]. Эти данные не устанавливают универсальную долю углеводов для всех ONS и энтеральных формул, но они подтверждают, что коммерчески доступные продукты лечебного питания могут быть перегружены углеводами и содержать значительное количество сахаров, что клинически значимо, учитывая механизмы и исходы, связанные с глюкозой, которые рассматриваются далее [4, 5].
Распределение макронутриентов варьируется в зависимости от категории формулы. В европейском анализе сообщалось, что гиперпротеиновые нормокалорийные группы формул имели более высокое содержание белка (20.7–22.9%) при более низком содержании углеводов (43.3%), в то время как формулы при мальабсорбции содержали в среднем 51.9% общей энергии из углеводов, а хирургические формулы — в среднем 50.5% [3]. Такая вариативность подразумевает, что «доминирование углеводов» не является неизбежным, но оно достаточно распространено — и прямо описывается как крупнейший источник энергии в энтеральных формулах — чтобы заслужить пристальное внимание у онкологических пациентов, уязвимых к гипергликемии и инсулинорезистентности [3].
В таблице ниже обобщены ключевые количественные примеры состава и гликемии, доступные в наборе данных, иллюстрирующие различия между стандартными этикетками и модифицированными формулами.
Почему это является медицинской проблемой
Клинические ставки высоки, поскольку кахексия и ассоциированная с раком недостаточность питания возникают в физиологических контекстах, где нарушен метаболизм углеводов, повышено воспаление, а биология опухоли может быть чувствительна к среде глюкозы и инсулина [1, 6]. В наборе источников несколько линий доказательств подтверждают озабоченность:
- метаболическое перепрограммирование опухоли в сторону гликолиза и повышенного поглощения глюкозы,
- сигнальные пути инсулина/IGF-1, способствующие пролиферации и росту, и
- обсервационные клинические данные о том, что более высокое воздействие глюкозы связано с худшей выживаемостью при нескольких типах рака [2, 6–9].
Биология Варбурга
Один из механистических синтезов описывает эффект Варбурга как сдвиг раковых клеток к «неэффективному гликолитическому режиму», который направляет основной поток питательных веществ в гликолиз, а не в окислительное фосфорилирование, для удовлетворения избыточных энергетических потребностей; это метаболическое перепрограммирование широко считается отличительной чертой метаболизма рака [8]. В том же синтезе отмечается, что раковые клетки поглощают больше глюкозы, чем нормальные клетки (феномен, выявляемый с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET)), и что это может давать селективное преимущество в среде с ограниченным содержанием питательных веществ [8]. В рамках этой концепции гипергликемия позиционируется как состояние, которое снимает ограничения по питательным веществам, делая глюкозу «доступной в изобилии», и, таким образом, «стимулирует гликолиз в различных раковых клетках», в том числе за счет повышенной экспрессии гликолитических ферментов, таких как гексокиназа-II и пируваткиназа M [8].
Дополнительные механистические данные предполагают, что гипергликемия может повышать риск рака и стимулировать рост опухоли даже независимо от инсулина, «главным образом из-за зависимости рака от аэробного гликолиза» (генерация ATP по типу Варбурга) [19]. Доклинические наблюдения, цитируемые в литературе по глиобластоме, дополнительно поддерживают концепцию доступности субстрата: в то время как у здоровых мышей наблюдается лишь минимальное повышение уровня глюкозы в мозге после внутрибрюшинного введения глюкозы, у мышей с глиомами сообщалось о 2.5-кратном увеличении содержания глюкозы внутри опухоли после индукции гипергликемии, и высокая концентрация глюкозы внутри глиобластомы может обеспечить дополнительный субстрат для гликолитического метаболизма и поддерживать неконтролируемый рост опухоли [7].
В то же время метаболизм опухоли гибок. В механистическом обзоре указывается, что фруктоза может служить альтернативным источником углерода, используемым опухолевыми клетками для поддержания метаболизма; метаболиты фруктозы могут вступать в гликолиз в обход фосфофруктокиназы, потенциально способствуя канцерогенезу и развитию опухоли [20]. Эта пластичность подразумевает, что простое снижение воздействия глюкозы может не лишить опухоли всех используемых источников углерода, но это не отменяет доказательств того, что гипергликемия и высокая доступность глюкозы могут благоприятствовать гликолизу и ассоциированным с опухолью путям [8, 20].
Сигнализация инсулина и IGF
В одном из протоколов по питанию в онкологии богатые углеводами приемы пищи связываются с повышением уровней инсулина и IGF-1: высокие уровни инсулина и IGF-1, возникающие в результате хронического употребления богатых углеводами блюд западной диеты, описываются как напрямую способствующие пролиферации опухолевых клеток через сигнальный путь инсулина/IGF-1 [2]. В клинических и механистических дискуссиях о раке молочной железы предполагается, что гипергликемия влияет на прогрессирование и исходы через пути, опосредованные высокими уровнями инсулина/IGF, половыми гормонами и маркерами воспаления, а гиперинсулинемия прямо описывается как фактор, усиливающий пролиферацию и выживаемость клеток [6].
Сам инсулин рассматривается как митогенный фактор роста. В синтезе, посвященном глиобластоме, инсулин описывается как член семейства факторов роста, который, подобно IGF-1/2, может стимулировать пролиферацию опухоли; цитируются исследования in vivo, показывающие, что высокие уровни инсулина усиливают пролиферацию клеток рака толстой кишки и молочной железы через рецепторы на опухолях [7]. Мета-аналитический синтез по раку, связанному с диабетом, далее предполагает, что повышенный уровень циркулирующего инсулина может способствовать канцерогенезу напрямую, стимулируя передачу сигналов через рецепторы инсулина, и косвенно, подавляя белки, связывающие IGF (1 и 3), что увеличивает биодоступность IGF-1 для его рецепторов [21].
На уровне сигнальных путей связывание лиганда инсулина/IGF привлекает субстраты рецептора инсулина (IRS 1–4) и активирует сигнализацию PI3K и MAPK; последующая активация Akt запускает сигнализацию mTOR, синтез белка, рост клеток и подготовку к митозу — события, благоприятствующие росту опухоли [9]. Сигнализация инсулина и IGF-I также активирует Akt, который фосфорилирует TSC-2 и снимает ингибирование mTOR, в то время как энергетический стресс может активировать AMPK, которая препятствует производству белка для роста и пролиферации клеток [9]. Еще одной механистической проблемой является концепция гипергликемической «памяти»: после воздействия на раковые клетки условий гипергликемии подмножество онкогенных путей может оставаться постоянно активированным даже после нормализации, с усилением пути Nrg1-HER3 в опухолях, полученных от пациентов/грызунов с гипергликемией, и более быстрым ростом даже в условиях эугликемии [10].
Наконец, набор данных включает прямые доказательства того, что модификация типа углеводов в ONS может резко снизить воздействие инсулина. В рандомизированном перекрестном исследовании ONS, в которой резистентный мальтодекстрин из тапиоки заменил часть обычного мальтодекстрина из тапиоки, пик инсулина снизился с 61.30 ± 12.14 мкМЕ/мл (оригинал) до 42.74 ± 10.24 мкМЕ/мл (с повышенным содержанием резистентного мальтодекстрина), а AUC инсулина за 180 минут снизилась с 3470.12 ± 531.86 до 2320.71 ± 570.76 мкМЕ·мин/мл, что соответствует снижению на 33.12% (p = 0.039) [22]. Хотя это не исследование онкологических исходов, оно демонстрирует, что дизайн формулы может существенно изменять динамику инсулина, что актуально, учитывая роль сигнализации инсулина/IGF в стимуляции опухоли [2, 6, 7, 9, 22].
Гипергликемия и прогноз
В нескольких обсервационных когортах в наборе данных более высокое воздействие глюкозы связано с худшими исходами выживаемости при раке, хотя и не одинаково для всех видов рака или когорт. У пациенток с распространенным раком молочной железы, получавших паллиативную химиотерапию, средний уровень глюкозы >130 мг/дл во время лечения был связан с худшей общей выживаемостью (27.0 против 12.0 месяцев; P = 0.023), а средний уровень глюкозы >130 мг/дл был независимым предиктором худшей выживаемости (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034) [6]. В результатах подгрупп той же когорты пациенты без диабета по сравнению с пациентами с диабетом и гипергликемией (средняя глюкоза натощак >130 мг/дл) имели более длительную общую выживаемость (36.0 против 12.0 месяцев; P = 0.003), а среди пациентов с диабетом «надлежащий метаболический контроль» (средняя глюкоза натощак <130 мг/дл) был связан с лучшей общей выживаемостью по сравнению с гипергликемией (общая выживаемость не достигнута против 12.0 месяцев; P = 0.01) [6].
При впервые диагностированной глиобластоме более высокая средневзвешенная по времени глюкоза была связана с прогрессивно более короткой медианой выживаемости по квартилям (14.5 месяцев в нижнем квартиле против 9.1 месяцев в верхнем квартиле), а скорректированные отношения рисков увеличивались по квартилям, достигая 1.57 (95% CI 1.02–2.40) в верхнем квартиле (P = 0.041 для тренда) [7]. Более того, на каждые 10 мг/дл увеличения средневзвешенной по времени глюкозы риск смертности возрастал (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001), при этом анализ чувствительности в целом соответствовал этой связи [7]. Инфекция показала связь на уровне тренда со средним уровнем глюкозы (OR 1.06 на каждые 10 мг/дл; P = 0.09), однако поправка на инфекцию не устранила связь глюкоза-выживаемость (скорректированный HR 1.03 на каждые 10 мг/дл; P = 0.035) [7].
Доклинические данные на мышах с опухолями по направленности совпадают с этими клиническими ассоциациями. У мышей с опухолью colon-26, использовавшихся в качестве моделей гипергликемии при уровне глюкозы более 300 мг/дл, выживаемость была значительно короче, а скорость ингибирования опухоли при химиотерапии FOLFOX была снижена в условиях гипергликемии (например, 48% против 28% на 7-й день; 53% против 14% на 21-й день у контрольных мышей и мышей с гипергликемией соответственно) [23]. Более широкий синтез, цитируемый в наборе данных, сообщает о мета-анализе восьми исследований с участием в общей сложности 4,342 пациентов, в которых гипергликемия была связана с неблагоприятной безрецидивной и общей выживаемостью [8].
Однако существуют и отрицательные результаты. В когорте пациентов с метастатическим колоректальным раком медиана общей выживаемости по квартилям среднего уровня глюкозы (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 месяцев) существенно не различалась (p = 0.643) [24]. В совокупности эта картина подтверждает осторожную, но клинически значимую интерпретацию: гипергликемия часто, хотя и не всегда, связана с худшими исходами, и сила этой связи может зависеть от типа опухоли, контекста лечения, сопутствующего диабета и других факторов, которые не могут быть полностью разрешены в рамках данного набора данных [6–8, 24].
Гликемический индекс и гликемическая нагрузка
Эпидемиологические данные, связывающие диетический гликемический индекс (GI) и гликемическую нагрузку (GL) с риском рака, указывают на умеренные и зависящие от локализации ассоциации. В мета-анализе относительные риски для рака молочной железы были близки к нулевым как для GI, так и для GL (например, GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), в то время как рак эндометрия показал пограничные оценки (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30) [25]. Для колоректального рака GI был связан с повышенным риском (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34), в то время как GL не имела значимой связи (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), а рак поджелудочной железы не показал связи с GL (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) в цитируемом анализе [25].
Другой мета-анализ 36 проспективных когортных исследований, включавших 60,811 случаев рака, связанного с диабетом, пришел к выводу, что связь между диетами с высоким глюкозным ответом и риском рака, связанного с диабетом, была «от умеренной до слабой», с объединенным RR 1.07 (95% CI 1.04–1.11) для GI и 1.02 (95% CI 0.96–1.08) для GL при сравнении самых высоких и самых низких категорий [21]. Результаты по конкретным локализациям в этом анализе сообщили о значимых ассоциациях GI с раком молочной железы (RR 1.06) и колоректальным раком (RR 1.08), а GL — с раком эндометрия (RR 1.21), в то время как GL не была значимо связана с колоректальным раком (RR 0.99) и было отмечено наличие систематической ошибки публикации (P < 0.03) [21]. Эти данные свидетельствуют о том, что хотя GI/GL могут отражать соответствующие метаболические воздействия на популяционном уровне, ассоциации с заболеваемостью раком в целом невелики и варьируются в зависимости от локализации, что подчеркивает необходимость отличать эпидемиологию профилактики рака от метаболического ведения пациентов с уже установленным диагнозом рака, проходящих лечение [21].
Воспаление и метаболический стресс
Воспаление — это не просто сопутствующее заболевание при раковой кахексии; оно включено в диагностические признаки (например, повышенный CRP) и механистически связано через цитокины. Кахексия ассоциируется с повышенным уровнем воспалительных цитокинов и ускоряется воспалительными сигналами, при этом TNF-α, IL-6, IL-1 и интерферон-γ описываются как факторы, способные вызвать кахексию [1]. Это клинически значимо, поскольку кахексия также связана с инсулинорезистентностью и измененным углеводным обменом, что подразумевает тесную взаимосвязь воспалительного состояния и состояния глюкоза-инсулин именно у тех пациентов, которые с наибольшей вероятностью получают высококалорийные формулы [1].
В наборе данных концепции «диетического воспаления», отражающие общий воспалительный потенциал типов питания, связаны с исходами после постановки диагноза рака. При колоректальном раке III стадии крайне провоспалительный тип питания (высокий балл EDIP) был связан с повышением риска смерти на 87% по сравнению с крайне противовоспалительным типом, хотя безрецидивная выживаемость значимо не различалась [15]. В анализе диетического воспалительного индекса после постановки диагноза женщины, придерживавшиеся более провоспалительной диеты после постановки диагноза рака, имели более высокую общую смертность (HR Q4:Q1 = 1.18; P тренд = 0.015), а при включении в анализ диеты и добавок провоспалительный балл был связан со значительно более высокой общей смертностью (HR Q4:Q1 = 1.63; P тренд < 0.0001) [16]. Эти обсервационные сигналы не изолируют «сахар» как причинный фактор, но они подтверждают клиническую предпосылку о том, что качество диеты — в частности, ее воспалительный профиль — имеет значение для исходов, помимо простого подсчета калорий [15, 16].
Более узкий механистический мостик между высоким потреблением сахара и воспалением представлен в доклиническом примере: водный экстракт Lycium ruthenicum Murray смягчал нейровоспаление и когнитивный дефицит, вызванные диетой с высоким содержанием фруктозы, что указывает на механизм оси «кишечник–печень–мозг» в моделях воспаления, индуцированного диетой [20]. Хотя это и не специфично для онкологии, это иллюстрирует, что типы питания с высоким содержанием фруктозы могут индуцировать воспалительные фенотипы, которые поддаются модификации диетическими биоактивными веществами в экспериментальных системах, что актуально для концепций разработки противовоспалительных диет в поддерживающей терапии рака [20].
Иатрогенная дисгликемия при энтеральном питании
Набор данных содержит прямые доказательства того, что распределение макронутриентов в энтеральных формулах влияет на гликемические ответы. У крыс с гипергликемией, индуцированной дексаметазоном, энтеральный раствор, содержащий 50% жиров и 26% углеводов, уменьшал повышение глюкозы в крови после введения по сравнению с составом, содержащим 20% жиров и 64% углеводов [12]. У пациентов без диабета, получавших еюнальное питание через еюностому, формула с ограничением углеводов и высоким содержанием мононенасыщенных жиров снижала бремя реактивной гипогликемии (AUC <70 мг/дл: 0.63 против 16.7 мг·ч/дл) и повышала минимальный уровень глюкозы (78.4 против 61.8 мг/дл) по сравнению с контролем [11].
Хотя реактивная гипогликемия не идентична гипергликемии, эти результаты демонстрируют ключевой момент, имеющий прямое клиническое значение: инженерия макронутриентов в энтеральном питании может существенно изменить динамику гликемии, а питание с высоким содержанием углеводов может правдоподобно ухудшить дисгликемию в условиях метаболического стресса [11, 12]. Учитывая обсервационные данные о том, что более высокое среднее воздействие глюкозы во время лечения рака связано с худшей выживаемостью в нескольких когортах, гликемические последствия состава смеси становятся медицинским вопросом, а не чисто нутритивным или логистическим [6, 7].
Парадокс кахексии
Кахексия часто рассматривается в клинической практике как состояние дефицита калорий, однако в наборе источников подчеркивается, что ее патогенез включает метаболические и воспалительные компоненты. Основные изменения углеводного обмена при кахексии включают усиление глюконеогенеза с использованием аминокислот и молочной кислоты наряду с инсулинорезистентностью; усиление глюконеогенеза вместе с периферической инсулинорезистентностью снижает использование глюкозы в мышцах и способствует мышечной атрофии [1]. Кахексия ускоряется воспалительными цитокинами, и специфические цитокины (TNF-α, IL-6, IL-1, интерферон-γ) описываются как факторы, вызывающие кахексию [1]. Таким образом, метаболическое состояние кахексии включает в себя как нарушение утилизации глюкозы в мышцах, так и активацию воспаления [1].
Это создает парадокс для высокогликемической нутритивной поддержки. Если у пациента с кахексией наблюдается инсулинорезистентность и снижение использования глюкозы в мышцах, то доставка больших нагрузок углеводов может преимущественно приводить к гипергликемии и гиперинсулинемии, а не к эффективному анаболическому использованию субстрата скелетными мышцами, одновременно пересекаясь с благоприятными для опухоли путями глюкозы/инсулина, описанными ранее [1, 2, 6, 8]. В наборе данных отсутствуют прямые исследования, показывающие, что ONS с высоким содержанием углеводов ухудшают исходы кахексии, поэтому это остается механистически обоснованным опасением, а не доказанным причинно-следственным утверждением [1, 2, 8]. Тем не менее, эта логика клинически последовательна, учитывая, что кахексия не объясняется только дефицитом энергии примерно у половины пациентов и сопровождается метаболическими изменениями и инсулинорезистентностью [1, 2].
Данные о вмешательствах при кахексии и недостаточности питания также свидетельствуют о том, что польза нутритивной поддержки не является универсальной для всех конечных точек. В систематическом обзоре 28 исследований показатели воспаления и иммунной функции (особенно инфекции, осложнения, плазменный CRP и уровни сывороточных цитокинов) улучшились в 65% отобранных исследований, тогда как показатели нутритивного статуса, качество жизни и продолжительность пребывания в больнице улучшились примерно в 40% исследований [1]. В 12-недельном рандомизированном исследовании, сравнивавшем две гиперкалорийные гиперпротеиновые пероральные смеси у онкологических больных с потерей веса, биохимические изменения у всех пациентов были ограниченными: уровень преальбумина повысился (p < 0.05), а CRP снизился (p < 0.05), при этом HDL имел тенденцию к повышению (p = 0.06) [26]. Эти данные подтверждают идею о том, что нутритивные вмешательства могут частично ослабить маркеры воспаления в некоторых контекстах, но они также подчеркивают, что вопрос о «правильных калориях» остается открытым — особенно для пациентов с нарушениями метаболизма, у которых воздействие глюкозы может иметь значение как для организма хозяина, так и для биологии опухоли [1, 6, 26].
Доказательства в пользу противовоспалительных и низкогликемических альтернатив
Набор данных содержит несколько классов «альтернатив», варьирующихся от энтеральных формул с модифицированным содержанием макронутриентов и модификацией типа углеводов до вмешательств в виде цельной диеты и доказательств связи типов питания с противовоспалительным потенциалом и улучшением показателей выживаемости. Однако сила доказательств различается в зависимости от типа вмешательства: эффекты модификации макронутриентов на гликемию продемонстрированы напрямую, в то время как окончательные онкологические конечные точки (ответ опухоли, выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость) для конкретных низкогликемических продуктов лечебного питания в представленных источниках напрямую не установлены [6, 8, 11, 12].
Низкоуглеводные и гликемически ориентированные составы смесей
Практичным и подтвержденным доказательствами альтернативным подходом в рамках набора данных является перебалансировка макронутриентов в сторону увеличения доли жиров и снижения доли углеводов для купирования дисгликемии. У крыс с гипергликемией энтеральный раствор с 50% жиров и 26% углеводов снижал подъем глюкозы после введения по сравнению с составом с 20% жиров и 64% углеводов [12]. У пациентов без диабета на еюнальном питании формула с ограничением углеводов и высоким содержанием мононенасыщенных жиров снижала AUC реактивной гипогликемии и повышала минимальный уровень глюкозы по сравнению с контрольным питанием [11]. Вместе эти данные демонстрируют, что дисгликемия является, по крайней мере частично, модифицируемой иатрогенной переменной за счет дизайна формулы [11, 12].
Вторым рычагом проектирования является качество углеводов, а не их общее количество. В исследовании с заменой на резистентный мальтодекстрин соотношение макронутриентов в формулах оставалось постоянным (углеводы:белки:жиры 52:16:32), но источник углеводов сместился от мальтодекстрина из тапиоки и сахарозы в сторону увеличения доли резистентного мальтодекстрина, и это изменение существенно снизило пики инсулина и AUC (например, снижение AUC инсулина на 33.12% для формулы с более высокой степенью замещения) [22]. Это указывает на то, что даже без уменьшения общего количества граммов углеводов переход к более медленно усваиваемым/функциональным типам углеводов может снизить воздействие инсулина, что актуально с учетом роли сигнализации инсулина/IGF в развитии опухоли [6, 7, 9, 22].
Специфический для онкологии протокол также прямо обосновывает дизайн ONS с «высоким содержанием энергии и низким содержанием углеводов», адаптированный для онкологических больных с недостаточностью питания, описываемый как богатый иммунонутриентными компонентами и предположительно улучшающий приверженность и эффективность по сравнению с более общими рекомендациями по ONS при недостаточности питания, связанной с заболеванием [2]. Хотя данные об исходах в отрывке не приводятся, существование этого протокола подтверждает клиническую правдоподобность и осуществимость преднамеренного снижения содержания углеводов в ориентированных на онкологию формулах как принципа дизайна, требующего клинических испытаний [2].
Противовоспалительные типы питания
Данные о типах питания в наборе данных подтверждают клиническую значимость противовоспалительных моделей питания после постановки диагноза рака. При колоректальном раке III стадии диеты, характеризующиеся как крайне провоспалительные, были связаны с повышением риска смерти на 87% по сравнению с крайне противовоспалительными диетами, хотя безрецидивная выживаемость значимо не различалась [15]. Анализы диетического воспалительного индекса после постановки диагноза аналогично сообщают о повышении общей смертности при более провоспалительных моделях питания, включая HR 1.18 (Q4:Q1) для оценки только по продуктам питания и 1.63 при включении диеты и добавок [16].
Набор данных также включает рандомизированное исследование цельной растительной диеты у женщин с метастатическим раком молочной железы (4 стадия), показавшее сдвиги биомаркеров, соответствующие снижению воспаления и ассоциированной с опухолью сигнализации. Участницы были рандомизированы в группу вмешательства цельной растительной диетой (n = 20) против обычной терапии (n = 10) на 8 недель; уровень TNF-α значительно снизился к 8-й неделе (P < .05), уровень лептина снизился на 4-й и 8-й неделях (P < .001), а опухолевые маркеры CA15-3 и VEGF-C снизились к 8-й неделе (оба P < .05), при этом авторы пришли к выводу, что диета была связана со снижением маркеров воспаления и опухолевых маркеров, что предполагает потенциал для уменьшения воспаления и замедления прогрессирования заболевания [14]. Хотя это исследование краткосрочное и сфокусировано на биомаркерах, оно демонстрирует, что вмешательства по изменению типа питания осуществимы и могут измеримо изменять маркеры воспаления, имеющие отношение к биологии рака [14].
Данные по выжившим на более длительном горизонте представлены резюме проспективного когортного исследования, сообщающим, что более высокая приверженность планетарной диете (planetary health diet) была связана со снижением общей и специфической смертности от рака у выживших после рака и коррелировала с более низким системным воспалением, с механистическим обоснованием того, что воспаление может создавать условия для пролиферации злокачественных клеток и ангиогенеза [17]. Вместе эти обсервационные и экспериментальные данные поддерживают сдвиг в нутритивном мышлении в онкологии от концепции «только калории» к «диетическому воспалительному потенциалу и метаболическому контексту», даже несмотря на то, что причинно-следственные связи остаются ограниченными для многих конечных точек [14–16].
Омега-3 жирные кислоты и полифенолы
В литературе по ONS и энтеральным формулам, обобщенной в наборе данных, омега-3 жирные кислоты (в частности, EPA и DHA) часто фигурируют как добавленные функциональные ингредиенты. В систематическом обзоре 28 исследований в 19 исследованиях (68%) использовались ONS, содержащие n-3 жирные кислоты или рыбий жир, и 9 исследований указали на подавление воспалительных реакций [1]. Протокол клинического исследования механистически утверждает, что EPA может уменьшать воспаление и обладает потенциалом модулировать нутритивный статус/состав тела, и что диета, богатая омега-3 жирными кислотами, будет негативно модулировать воспалительный каскад [2]. Дескриптивный анализ формул сообщает, что содержание EPA+DHA присутствовало в 46% стандартных формул (n = 29) и что 45.5% специализированных диетических формул имели добавки EPA и DHA; примечательно, что во все формулы для онкологии и хирургии в этом анализе были добавлены EPA и DHA, тогда как в формулах для почечных или легочных заболеваний их не было [3]. Пример этикетки специфической онкологической ONS сообщает о количестве EPA и DHA на 100 мл (EPA 601 мг; DHA 298 мг), иллюстрируя возможность доставки клинически значимых доз омега-3 через продукты лечебного питания [4].
Что касается полифенолов, набор данных содержит в основном механистические утверждения, а не количественные клинические результаты в онкологии. В механистическом обзоре отмечается, что ресвератрол описывается как миметик ограничения калорий, который ингибирует пролиферацию клеток и ангиогенез опухоли за счет усиления механизмов иммунонадзора, и может функционировать как иммуномодулятор и хемосенсибилизирующий агент, улучшающий иммунотерапию на основе IL-2 при меланоме и нейробластоме, однако количественные показатели эффекта в отрывке не приводятся [8]. Учитывая это ограничение, полифенолы можно обсуждать как биологически обоснованные адъюванты, но текущий набор данных не подтверждает клинических притязаний на конечные точки у онкологических пациентов, получающих обогащенное полифенолами лечебное питание [8].
Концепция метаболически совместимого лечебного питания в онкологии
Научно обоснованная концепция, ограниченная тем, что напрямую подтверждено в наборе данных, выделяет четыре столпа дизайна: (i) снижение гликемического воздействия путем уменьшения процента углеводов и/или изменения типа углеводов, (ii) увеличение энергии, получаемой из жиров — особенно мононенасыщенных жиров, по крайней мере в некоторых контекстах, (iii) включение источников клетчатки, которые могут замедлять всасывание и модулировать гликемический ответ, и (iv) рассмотрение включения омега-3 как распространенного противовоспалительного функционального компонента, используемого в онкологических составах.
Во-первых, снижение содержания углеводов и увеличение содержания жиров может купировать резкие скачки гликемии в моделях гипергликемии, что показано на примере более низкого подъема глюкозы после введения энтерального раствора с 50% жиров/26% углеводов по сравнению с составом с 20% жиров/64% углеводов у крыс с гипергликемией, индуцированной дексаметазоном [12]. Данные о еюнальном питании у людей аналогично подтверждают, что ограничение углеводов с высоким содержанием мононенасыщенных жиров может улучшить гликемическую стабильность, снижая бремя реактивной гипогликемии и повышая минимальные значения глюкозы по сравнению с контрольным питанием [11]. Во-вторых, изменение типа углеводов в сторону резистентного мальтодекстрина может снизить пики инсулина и общее воздействие инсулина без изменения соотношения макронутриентов (52:16:32), что указывает на то, что качество углеводов является достижимой целью для метаболической настройки [22].
В-третьих, обзоры энтеральных формул показывают, что источники углеводов часто включают мальтодекстрин и кукурузный сироп наряду с углеводами пребиотического типа, такими как фруктоолигосахариды и инулин, и что 46% специализированных формул содержали растворимые волокна из некрахмальных полисахаридов (включая инулин, гуаровую камедь, овес и FOS) вместе с нерастворимой клетчаткой из резистентного крахмала и лигнина [3]. Хотя это и не устанавливает клиническую пользу в онкологических исходах, это показывает, что включение клетчатки является обычным и технически осуществимым в дизайне формул и обеспечивает рациональный рычаг для гликемической и кишечной модуляции в рамках ограничений формулы [3].
В-четвертых, включение омега-3 широко используется в онкологических формулах и исследованиях: 68% ONS в обзоре 28 исследований содержали n-3 жирные кислоты или рыбий жир, а онкологические/хирургические формулы в европейском анализе все содержали EPA/DHA, что подтверждает статус омега-3 как практичного противовоспалительного выбора при проектировании онкологического лечебного питания [1, 3]. Механистическое обоснование прямо приводится в положениях протокола о том, что EPA может уменьшать воспаление и что диеты, богатые омега-3, негативно модулируют воспалительные каскады [2].
Поскольку набор данных не содержит прямых сравнительных онкологических исходов для «низкогликемических» и «стандартных высокогликемических» продуктов лечебного питания, данную концепцию следует интерпретировать как рациональную, основанную на доказательствах гипотезу дизайна, а не как доказанный стандарт терапии [2, 11, 12]. Наиболее обоснованной рекомендацией является рассмотрение этих вариантов состава как потенциальных вмешательств, подлежащих тестированию, а не как установленной терапии, особенно у пациентов с документально подтвержденной гипергликемией или инсулинорезистентностью, где обсервационные данные связывают воздействие глюкозы с худшими исходами [6–8].
Почему сохраняется статус-кво
В рамках представленного набора доказательств отсутствуют прямые анализы экономических стимулов, производственных затрат или регуляторной инерции, поэтому любые решительные утверждения о том, «почему» доминируют формулы с высоким содержанием углеводов, не могут быть сделаны только на основе этих источников [3, 18]. Тем не менее, набор данных документирует несколько практических факторов, которые, вероятно, определяют выбор рецептуры.
Во-первых, углеводы прямо описываются как крупнейший источник энергии в энтеральных формулах и как «основной источник энергии» в форме полисахаридов и глюкозы в описаниях формул, что отражает общепринятую архитектуру рецептур, а не исключительный дизайн нишевого продукта [3]. Во-вторых, в учебных материалах отмечается, что простые сахара (сахароза и глюкоза) улучшают вкусовые качества пероральных добавок, что является важным практическим соображением для пациентов с плохим аппетитом и изменениями вкуса, даже если это повышает осмоляльность [18]. В-третьих, широкое использование мальтодекстринов и других полимеров глюкозы в качестве источников углеводов для нутритивной поддержки описывается как обычная практика, подтверждая, что ингредиенты с быстрыми углеводами глубоко укоренены в стандартных наборах инструментов для разработки рецептур [18].
Наконец, клиническая необходимость быстрой доставки калорий и белка пациентам с кахексией значительна, учитывая распространенность синдрома и его вклад в смертность, а также тот факт, что кахексия сопряжена с хроническим отрицательным энергетическим/белковым балансом [1, 2]. В этой ситуации формулы с преобладанием углеводов могут сохраняться, потому что они привычны, общедоступны и разработаны как вкусные и энергоемкие, в то время как метаболические и онкологические последствия гликемической нагрузки остаются не полностью изученными в исследованиях, ориентированных на исходы, в рамках представленного набора данных [1, 2, 8, 18].
Выводы и рекомендации
Набор данных подтверждает обоснованную клиническую озабоченность: стандартные ONS и коммерческие энтеральные формулы обычно используют углеводы как основной источник энергии, часто через мальтодекстрин и другие повышающие уровень глюкозы углеводы, а примеры этикеток показывают долю энергии углеводов около ~45–47% со значительным содержанием сахара на объем порции [3–5]. Одновременно с этим механистические модели связывают высокую доступность глюкозы и гипергликемию с усилением гликолиза (биология Варбурга), повышением экспрессии гликолитических ферментов и сигналами, способствующими росту опухоли, в то время как сигнализация инсулина/IGF-1 механистически связана с пролиферацией, выживаемостью и программами роста, управляемыми mTOR [2, 6, 8, 9]. Клинически гипергликемия неоднократно ассоциируется с худшей выживаемостью в конкретных онкологических когортах и условиях, включая распространенный рак молочной железы и глиобластому, что подтверждается мета-анализом восьми исследований, хотя в по крайней мере одной когорте с метастатическим колоректальным раком были получены нулевые результаты [6–8, 24].
Для кахексии центральный парадокс заключается в том, что пациенты, с наибольшей вероятностью получающие поддержку высококалорийными формулами, также характеризуются инсулинорезистентностью, повышенным глюконеогенезом, активацией воспалительных цитокинов и аномальной биохимией воспаления (включая повышенный CRP) [1]. У таких пациентов «доставка калорий» и «метаболическая совместимость» должны рассматриваться как двойные клинические задачи, а не как конкурирующие философии, поскольку дефицит энергии сам по себе не объясняет патогенез кахексии примерно у половины пациентов, а метаболические изменения играют центральную роль [2].
Основываясь на имеющихся здесь доказательствах, наиболее практически применимыми и подтвержденными доказательствами рекомендациями являются:
- Клиницисты должны активно мониторировать дисгликемию (например, среднее воздействие глюкозы) во время нутритивной поддержки у онкологических больных, учитывая когортные связи между более высоким средним уровнем глюкозы и худшей выживаемостью при некоторых видах рака, а также продемонстрированную способность макронутриентного состава формул влиять на динамику гликемии [6, 7, 11, 12].
- Исследователи в области клинического питания должны отдавать приоритет рандомизированным исследованиям, сравнивающим метаболически адаптированные формулы (с более низким содержанием углеводов и/или измененным типом углеводов, более высоким содержанием жиров, включая мононенасыщенные жиры, с возможным включением клетчатки) со стандартными формулами, с конечными точками, включающими гликемический контроль, маркеры воспаления (например, CRP, цитокины), состав тела, функциональные исходы и, по возможности, выживаемость [1, 2, 11, 12, 26].
- Инновации в области формул следует рассматривать как модифицируемое терапевтическое воздействие, а не как неизменный товар. Набор данных демонстрирует, что замена обычного мальтодекстрина на резистентный может снизить воздействие инсулина на ~33% без изменения соотношения макронутриентов, и что энтеральные растворы с более высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов могут снижать подъем глюкозы после кормления в моделях гипергликемии [12, 22].
- Параллельно с этим противовоспалительные модели питания представляются актуальными после постановки диагноза рака: провоспалительные диетические индексы связаны с более высокой смертностью при колоректальном раке и в когортах после постановки диагноза, а краткосрочное рандомизированное вмешательство с использованием цельной растительной диеты при метастатическом раке молочной железы продемонстрировало значительное снижение маркеров воспаления и опухолевых маркеров за 8 недель [14–16]. Хотя эти результаты не заменяют напрямую потребность в продуктах лечебного питания у пациентов с недостаточностью питания, они подтверждают, что калорийная адекватность не должна преследоваться без учета метаболического и воспалительного контекста, в котором доставляются эти калории [14, 16].
