Abstract
Ассоциированная с раком мальнутриция и кахексия представляют собой распространенные, клинически серьезные синдромы, характеризующиеся не только потерей веса, но и функциональным упадком, активацией воспаления и метаболическими нарушениями, включая инсулинорезистентность и изменение метаболизма углеводов [1, 2]. В рутинной практике пациенты с риском нутритивной недостаточности часто получают поддержку в виде стандартных пероральных питательных смесей (ONS) и коммерческих энтеральных формул, которые поставляют значительную долю калорий в виде быстроусвояемых углеводов, часто за счет мальтодекстрина, углеводных смесей, содержащих глюкозу, и/или добавленных сахаров, что отражено как в описании ингредиентов, так и в распределении энергии макронутриентов на этикетках продуктов и в обзорах формул [3–5]. Это создает клинический парадокс: метаболические состояния, связанные с ухудшением исходов рака — гипергликемия и гиперинсулинемия — механистически связаны с сигналами, способствующими росту опухоли через пути инсулина/IGF-1 и гликолитический (подобный эффекту Варбурга) метаболизм опухоли, в то время как обсервационные данные по различным онкологическим популяциям связывают более высокое воздействие глюкозы с более короткой выживаемостью и худшими исходами [2, 6–10]. Между тем, сама кахексия обусловлена воспалением и инсулинорезистентностью, что подразумевает, что нутритивная поддержка с высоким гликемическим индексом теоретически может усугубить метаболический контекст, сопровождающий атрофию мышц и функциональный упадок [1, 2].
В данном обзоре синтезированы имеющиеся в представленном наборе данных доказательства относительно (i) доминирования углеводов в составе стандартных формул, (ii) механистических и клинических связей между гипергликемией/сигнализацией инсулина и прогрессированием рака, а также (iii) появляющихся альтернатив с низким гликемическим индексом и противовоспалительными свойствами, охватывающих модифицированные профили макронутриентов для энтерального питания, формулы с содержанием клетчатки и вмешательства в рамках цельной диеты, связанные с улучшением противовоспалительных сигналов или сигналов выживаемости [3, 11–17]. Доказательная база наиболее сильна для ассоциаций между гипергликемией и прогнозом при специфических видах рака и для механистической обоснованности, в то время как прямые рандомизированные исследования выживаемости, сравнивающие медицинские продукты с высоким и низким гликемическим индексом в онкологии, остаются ограниченными в рамках текущего набора источников [6–8]. Практический путь вперед заключается в том, чтобы рассматривать «калорийную адекватность» и «метаболическую совместимость» как одновременные клинические цели и отдавать приоритет строго спланированным исследованиям формул с более низким гликемическим индексом, повышенным содержанием жиров (включая мононенасыщенные жиры) и содержанием клетчатки у метаболически уязвимых онкологических пациентов [11, 12].
Introduction
Онкологическая кахексия — это клинически определенный синдром, требующий потери веса >5% в течение <12 месяцев плюс как минимум три из пяти признаков: снижение мышечной силы, утомляемость, анорексия, низкий индекс безжировой массы тела и биохимические отклонения, включая повышение уровня CRP, анемию и низкий уровень сывороточного альбумина [1]. Синдром является распространенным — по сообщениям, он встречается у 80% пациентов — и является причиной примерно 20% смертей, связанных с раком [1]. Важно отметить, что кахексию нельзя сводить к «слишком малому количеству калорий», так как одно лишь снижение потребления пищи не объясняет патогенез кахексии примерно у половины онкологических пациентов, и кахексия отражает хронический отрицательный энергетический и белковый баланс, обусловленный как снижением потребления пищи, так и метаболическими изменениями [2].
В этой клинической реальности стандартные пероральные питательные смеси (ONS) и коммерческие энтеральные формулы широко используются в качестве прагматичных инструментов для восполнения энергии и белка, когда пациенты не могут удовлетворить потребности с помощью обычных продуктов питания или нуждаются в зондовом питании [1, 3]. Проблема, рассматриваемая здесь, заключается не в самой нутритивной поддержке, а в метаболическом профиле поставляемых калорий. В обзорах формул и описаниях ингредиентов углеводы часто описываются как крупнейший источник энергии в энтеральных продуктах и обычно поставляются в виде мальтодекстрина и других полимеров глюкозы, иногда в сочетании с кукурузным сиропом и другими быстродоступными источниками углеводов [3, 18]. Примеры этикеток ONS, ориентированных на онкологию, аналогичным образом показывают долю энергии углеводов на уровне ~45–47% от общей энергии, с существенным содержанием «общих сахаров», указанным на порцию или на 100 мл [4, 5].
Это создает вероятное несоответствие между метаболическим контекстом многих онкологических пациентов — где могут присутствовать инсулинорезистентность, активация воспаления и гипергликемия — и стратегией питания, которая делает упор на доставку быстроусвояемых углеводов [1, 6]. Поскольку гипергликемия и гиперинсулинемия связаны как в механистических моделях, так и в клинических когортах с биологией, благоприятствующей опухоли, и худшими исходами, формулы с доминированием углеводов вызывают обоснованную медицинскую озабоченность тем, что замещение калорий может непреднамеренно быть метаболически проонкогенным в некоторых ситуациях, даже если оно улучшает краткосрочную доставку энергии [2, 6–8].
The composition problem
Стандартные продукты медицинского питания, используемые в онкологии и при зондовом кормлении, могут содержать углеводы в качестве доминирующего или основного макронутриентного компонента, часто в формах, от которых ожидается быстрая доступность глюкозы. В европейском дескриптивном анализе энтеральных формул утверждается, что углеводы «представляют собой крупнейший источник энергии в энтеральных формулах», и что источники углеводов включают мальтодекстрин плюс различное количество кукурузного сиропа и других моно-/олигосахаридов и полиолов, включая фруктозу, инулин и мальтитол [3]. В том же анализе отмечается, что «основной источник энергии обеспечивается углеводами в форме полисахаридов и глюкозы», в то время как содержание липидов обеспечивается в основном длинноцепочечными триглицеридами (LCT) и/или смесями, включающими среднецепочечные триглицериды (MCT) [3]. В образовательных материалах по нутритивной поддержке в качестве часто используемых источников углеводов также перечисляются сухие вещества кукурузного сиропа, гидролизованный кукурузный крахмал, мальтодекстрины и другие полимеры глюкозы, и отмечается, что простые сахара (сахароза и глюкоза) улучшают вкусовые качества пероральных добавок, но повышают осмоляльность [18].
Этикетки ONS в предоставленном наборе данных содержат конкретные количественные примеры. Один препарат ONS, ориентированный на онкологию, сообщает о 19.1 г углеводов на 100 мл, что соответствует 47% энергии, наряду со значением «сахара» 13.6 г [4]. Другой продукт для перорального питания сообщает об углеводах, обеспечивающих 45% от общей энергии (TEI), с количественно определенным общим содержанием сахаров (17.0 г на 100 г порошка; 12.6 г на порцию) и сахарозой в составе ингредиентов [5]. Эти данные не устанавливают универсальную долю углеводов для всех ONS и энтеральных формул, но они документально подтверждают, что имеющиеся в продаже медицинские продукты питания могут быть перегружены углеводами и содержать значительное количество сахаров, что клинически значимо, учитывая механизмы и исходы, связанные с глюкозой, рассмотренные далее [4, 5].
Распределение макронутриентов варьируется в зависимости от категории формулы. В европейском анализе сообщалось, что группы гиперпротеиновых-нормокалорийных формул имели более высокое содержание белка (20.7–22.9%) при более низком содержании углеводов (43.3%), в то время как формулы при мальабсорбции имели в среднем 51.9% общей энергии из углеводов, а хирургические формулы — в среднем 50.5% [3]. Такая вариабельность подразумевает, что «доминирование углеводов» не является неизбежным, но оно встречается достаточно часто — и прямо описывается как крупнейший источник энергии в энтеральных формулах — чтобы заслужить пристальное внимание у онкологических пациентов, уязвимых к гипергликемии и инсулинорезистентности [3].
В таблице ниже обобщены ключевые количественные примеры состава и гликемии, доступные в наборе данных, иллюстрирующие, чем могут отличаться как стандартные этикетки, так и модифицированные формулы.
Why this is a medical problem
Клинические ставки повышаются, так как кахексия и ассоциированная с раком мальнутриция возникают в физиологических контекстах, где нарушен метаболизм углеводов, повышено воспаление, а биология опухоли может быть чувствительной к глюкозно-инсулиновой среде [1, 6]. В наборе источников несколько линий доказательств подтверждают озабоченность:
- метаболическое перепрограммирование опухоли в сторону гликолиза и повышенного поглощения глюкозы,
- пути передачи сигналов инсулина/IGF-1, благоприятствующие пролиферации и росту, и
- обсервационные клинические доказательства того, что более высокое воздействие глюкозы связано с худшей выживаемостью при нескольких видах рака [2, 6–9].
Warburg biology
Один механистический синтез описывает эффект Варбурга как сдвиг в раковых клетках к «неэффективному гликолитическому режиму», который направляет основной поток питательных веществ в гликолиз, а не в окислительное фосфорилирование для удовлетворения избыточных потребностей в энергии, метаболическое перепрограммирование, широко рассматриваемое как отличительная черта метаболизма рака [8]. В том же синтезе отмечается, что раковые клетки поглощают больше глюкозы, чем нормальные клетки, феномен, обнаруживаемый с помощью PET, и это может обеспечить селективное преимущество в среде с ограниченным содержанием питательных веществ [8]. В рамках этой модели гипергликемия позиционируется как состояние, которое снимает ограничения по питательным веществам, делая глюкозу «обильно доступной», и, таким образом, «стимулирует гликолиз в различных раковых клетках», в том числе за счет повышенной экспрессии гликолитических ферментов, таких как гексокиназа-II и пируваткиназа M [8].
Дополнительные механистические рамки предполагают, что гипергликемия может повышать риск рака и стимулировать рост рака даже независимо от инсулина, «главным образом из-за зависимости рака от аэробного гликолиза» (генерация ATP по типу Варбурга) [19]. Доклинические наблюдения, цитируемые в литературе по глиобластоме, дополнительно подтверждают концепцию доступности субстрата: в то время как у здоровых мышей наблюдается лишь минимальное повышение уровня глюкозы в мозге после внутрибрюшинного введения глюкозы, у мышей с глиомами сообщалось о 2.5-кратном увеличении содержания глюкозы внутри опухоли после индукции гипергликемии, и высокий уровень глюкозы в глиобластоме может обеспечить дополнительный субстрат для гликолитического метаболизма и поддерживать неконтролируемый рост опухоли [7].
В то же время метаболизм опухоли гибок. В механистическом обзоре указывается, что фруктоза может служить альтернативным источником углерода, используемым опухолевыми клетками для поддержания метаболизма; метаболиты фруктозы могут вступать в гликолиз и обходить фосфофруктокиназу, потенциально способствуя канцерогенезу и развитию [20]. Эта пластичность подразумевает, что простое снижение воздействия глюкозы может не лишить опухоли всех пригодных для использования источников углерода, но это не опровергает доказательства того, что гипергликемия и высокая доступность глюкозы могут благоприятствовать гликолизу и путям, связанным с опухолью [8, 20].
Insulin and IGF signaling
Богатые углеводами приемы пищи в одном протоколе питания в онкологии связаны с повышением уровней инсулина и IGF-1: высокие уровни инсулина и IGF-1, возникающие в результате хронического употребления богатых углеводами блюд западной диеты, описываются как напрямую стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток через путь передачи сигналов инсулина/IGF-1 [2]. В клинических и механистических дискуссиях о раке молочной железы предполагается, что гипергликемия влияет на прогрессирование и исходы через пути, опосредованные высокими уровнями инсулина/IGF, половыми гормонами и маркерами воспаления, а гиперинсулинемия прямо описывается как усиливающая пролиферацию и выживаемость клеток [6].
Сам инсулин представлен как митогенный фактор роста. В синтезе, связанном с глиобластомой, инсулин описывается как член семейства факторов роста, который, подобно IGF-1/2, может стимулировать пролиферацию опухоли; цитируются исследования in vivo, показывающие, что высокие уровни инсулина усиливают пролиферацию клеток колоректального рака и рака молочной железы через рецепторы на опухолях [7]. Метааналитический синтез по раку, связанному с диабетом, далее предполагает, что повышенный уровень циркулирующего инсулина может способствовать канцерогенезу напрямую путем стимуляции передачи сигналов через рецепторы инсулина и косвенно путем подавления инсулиноподобных белков, связывающих фактор роста 1 и 3, увеличивая биодоступность IGF-1 для его рецепторов [21].
На уровне сигнальных путей связывание лигандов инсулина/IGF привлекает субстраты рецептора инсулина (IRS 1–4) и активирует передачу сигналов PI3K и MAPK; нижележащая активация Akt запускает передачу сигналов mTOR, синтез белка, рост клеток и подготовку к митозу — события, способствующие росту опухоли [9]. Передача сигналов инсулина и IGF-I также активирует Akt, который фосфорилирует TSC-2 и снимает ингибирование mTOR, в то время как энергетический стресс может активировать AMPK, что предотвращает выработку белка для роста и пролиферации клеток [9]. Еще одна механистическая проблема — концепция гипергликемической «памяти»: после воздействия на раковые клетки условий гипергликемии подмножество онкогенных путей может оставаться постоянно активированным даже после нормализации, с усилением регуляции пути Nrg1-HER3 в опухолях, полученных от пациентов/грызунов с гипергликемией, и более быстрым ростом даже в условиях эугликемии [10].
Наконец, набор данных включает прямые доказательства того, что изменение типа углеводов в ONS может резко снизить воздействие инсулина. В рандомизированной перекрестной оценке ONS, в которой резистентный мальтодекстрин из тапиоки заменил часть мальтодекстрина из тапиоки, пик инсулина снизился с 61.30 ± 12.14 мкМЕ/мл (оригинал) до 42.74 ± 10.24 мкМЕ/мл (с более высоким содержанием резистентного мальтодекстрина), а AUC инсулина за 180 минут снизилась с 3470.12 ± 531.86 до 2320.71 ± 570.76 мкМЕ·мин/мл, что соответствует снижению на 33.12% (p = 0.039) [22]. Хотя это не исследование исходов в онкологии, оно демонстрирует, что дизайн формулы может существенно изменять динамику инсулина, что актуально, учитывая роли в стимулировании опухоли, приписываемые сигнализации инсулина/IGF [2, 6, 7, 9].
Hyperglycemia and prognosis
В нескольких обсервационных когортах в наборе данных более высокое воздействие глюкозы связано с худшими результатами выживаемости при раке, хотя и не одинаково для всех видов рака или когорт. У пациенток с распространенным раком молочной железы, получавших паллиативную химиотерапию, средний уровень глюкозы >130 мг/дл во время лечения был связан с худшей общей выживаемостью (27.0 против 12.0 месяцев; P = 0.023), а средний уровень глюкозы >130 мг/дл независимо предсказывал худшую выживаемость (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034) [6]. В результатах подгрупп той же когорты пациенты без диабета по сравнению с пациентами с диабетом, у которых была гипергликемия (средний уровень глюкозы натощак >130 мг/дл), имели более длительную общую выживаемость (36.0 против 12.0 месяцев; P = 0.003), а среди пациентов с диабетом «надлежащий метаболический контроль» (средний уровень глюкозы натощак <130 мг/дл) был связан с лучшей общей выживаемостью по сравнению с гипергликемией (общая выживаемость не достигнута против 12.0 месяцев; P = 0.01) [6].
При впервые диагностированной глиобластоме более высокая средневзвешенная по времени глюкоза была связана с прогрессирующим сокращением медианы выживаемости по квартилям (14.5 месяцев в нижнем квартиле против 9.1 месяца в верхнем квартиле), а скорректированные отношения рисков увеличивались по квартилям, достигая 1.57 (95% CI 1.02–2.40) в верхнем квартиле (P = 0.041 для тренда) [7]. Более того, на каждые 10 мг/дл повышения средневзвешенной по времени глюкозы риск смертности увеличивался (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001), при этом анализы чувствительности в целом соответствовали этой ассоциации [7]. Инфекция показала ассоциацию на уровне тренда со средним уровнем глюкозы (OR 1.06 на 10 мг/дл; P = 0.09), однако поправка на инфекцию не устранила ассоциацию глюкоза-выживаемость (скорректированный HR 1.03 на 10 мг/дл; P = 0.035) [7].
Доклинические данные на мышах с опухолями соответствуют направлению этих клинических ассоциаций. У мышей с опухолью colon-26, использовавшихся в качестве моделей гипергликемии, когда уровень глюкозы превышал 300 мг/дл, выживаемость была значительно короче у мышей с гипергликемией, а показатель ингибирования опухоли при химиотерапии FOLFOX был снижен при гипергликемии (например, 48% против 28% на 7-й день; 53% против 14% на 21-й день в контрольной группе и группе с гипергликемией соответственно) [23]. Более широкий синтез, цитируемый в наборе данных, сообщает о метаанализе восьми исследований с участием в общей сложности 4342 пациентов, в которых гипергликемия была связана с неблагоприятной безрецидивной и общей выживаемостью [8].
Однако существуют и отрицательные результаты. В когорте метастатического колоректального рака медиана общей выживаемости по квартилям среднего уровня глюкозы (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 месяцев) существенно не различалась (p = 0.643) [24]. В совокупности этот паттерн поддерживает осторожную, но клинически значимую интерпретацию: гипергликемия часто, хотя и не повсеместно, связана с худшими исходами, и сила ассоциации может зависеть от типа опухоли, контекста лечения, сопутствующего диабета и других факторов, которые не могут быть полностью разрешены в рамках данного набора данных [6–8, 24].
Glycemic index and glycemic load
Эпидемиологические данные, связывающие диетический GI и GL с риском рака, указывают на умеренные и зависящие от локализации ассоциации. В метаанализе относительные риски для рака молочной железы были близки к нулевым как для GI, так и для GL (например, GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), в то время как рак эндометрия показал пограничные оценки (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30) [25]. Для колоректального рака GI был связан с повышенным риском (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34), в то время как GL не был значимо связан (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), а рак поджелудочной железы не показал ассоциации для GL (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) в цитируемом анализе [25].
Отдельный метаанализ 36 проспективных когортных исследований, включавших 60 811 случаев рака, связанного с диабетом, пришел к выводу, что ассоциации между диетами с высоким глюкозным ответом и риском рака, связанного с диабетом, были «умеренными или слабыми», с совокупным RR 1.07 (95% CI 1.04–1.11) для GI и 1.02 (95% CI 0.96–1.08) для GL при сравнении высшей и низшей категорий [21]. Результаты по конкретным локализациям в этом анализе сообщили о значимых ассоциациях GI с раком молочной железы (RR 1.06) и колоректальным раком (RR 1.08), а GL с раком эндометрия (RR 1.21), в то время как GL не был значимо связан с колоректальным раком (RR 0.99) и было отмечено наличие систематической ошибки публикации (P < 0.03) [21]. Эти данные свидетельствуют о том, что хотя GI/GL могут отражать соответствующие метаболические воздействия на популяционном уровне, ассоциации с заболеваемостью раком в целом невелики и варьируются в зависимости от локализации, что подчеркивает необходимость различать эпидемиологию профилактики рака и метаболическое ведение пациентов с установленным раком, проходящих лечение [21].
Inflammation and metabolic stress
Воспаление — это не просто сопутствующее заболевание при онкологической кахексии; оно включено в диагностические признаки (например, повышение CRP) и механистически связано через цитокины. Кахексия связана с увеличением количества провоспалительных цитокинов и ускоряется воспалительной сигнализацией, при этом TNF-α, IL-6, IL-1 и интерферон-γ описываются как способные вызывать кахексию [1]. Это клинически значимо, так как кахексия также связана с инсулинорезистентностью и измененным метаболизмом углеводов, что подразумевает, что состояние воспаления и глюкозно-инсулиновое состояние взаимосвязаны у тех самых пациентов, которые с наибольшей вероятностью будут получать высококалорийные формулы [1].
В наборе данных конструкции «диетического воспаления», отражающие общий воспалительный потенциал паттернов питания, связаны с исходами после постановки диагноза рака. При раке толстой кишки III стадии паттерн питания с выраженным провоспалительным действием (высокий балл EDIP) был связан с повышением риска смерти на 87% по сравнению с паттерном с выраженным противовоспалительным действием, тогда как безрецидивная выживаемость значимо не различалась [15]. В анализе диетического воспалительного индекса после постановки диагноза у женщин, придерживающихся более провоспалительной диеты после постановки диагноза рака, была выше смертность от всех причин (HR Q4:Q1 = 1.18; P trend = 0.015), а когда в расчет были включены диета плюс добавки, провоспалительный балл был связан со значительно более высокой смертностью от всех причин (HR Q4:Q1 = 1.63; P trend < 0.0001) [16]. Эти обсервационные сигналы не изолируют «сахар» как причинный фактор воздействия, но они подтверждают клиническую предпосылку о том, что качество диеты — в частности, ее воспалительный профиль — имеет значение для исходов, помимо простого подсчета калорий [15, 16].
Более узкий механистический мостик между воздействием высокого содержания сахара и воспалением прослеживается в доклиническом примере: водный экстракт Lycium ruthenicum Murray облегчал нейровоспаление и когнитивный дефицит, вызванные диетой с высоким содержанием фруктозы, что указывает на механизм оси кишечник–печень–мозг в моделях диет-индуцированного воспаления [20]. Хотя это и не специфично для онкологии, это иллюстрирует, что рационы с высоким содержанием фруктозы могут индуцировать воспалительные фенотипы, которые могут быть изменены диетическими биоактивными веществами в экспериментальных системах, что актуально для концепций разработки противовоспалительных диет в рамках поддерживающей терапии при раке [20].
Iatrogenic dysglycemia in enteral feeding
Набор данных предоставляет прямые доказательства того, что распределение макронутриентов в энтеральной формуле влияет на гликемические реакции. У крыс с гипергликемией, индуцированной дексаметазоном, энтеральный раствор, содержащий 50% жира и 26% углеводов, уменьшал повышение уровня глюкозы в крови после введения по сравнению с составом, содержащим 20% жира и 64% углеводов [12]. У пациентов без диабета, получавших еюнальное питание через еюностому, формула с ограничением углеводов и высоким содержанием мононенасыщенных жиров снижала нагрузку реактивной гипогликемией (AUC <70 мг/дл: 0.63 против 16.7 мг·ч/дл) и повышала минимальный уровень глюкозы (78.4 против 61.8 мг/дл) по сравнению с контролем [11].
Хотя реактивная гипогликемия не идентична гипергликемии, эти результаты демонстрируют ключевой момент, имеющий прямое клиническое значение: инженерия макронутриентов в энтеральном питании может существенно изменить динамику гликемии, а питание с высоким содержанием углеводов может, по всей вероятности, ухудшить дисгликемию в условиях метаболического стресса [11, 12]. Учитывая обсервационные данные о том, что более высокое среднее воздействие глюкозы во время лечения рака связано с худшей выживаемостью в нескольких когортах, гликемические последствия состава формулы становятся медицинским вопросом, а не чисто нутритивным или логистическим [6, 7].
The cachexia paradox
В клинической практике кахексия часто рассматривается как состояние дефицита калорий, но набор источников подчеркивает, что ее патогенез включает метаболические и воспалительные компоненты. Основные изменения метаболизма углеводов при кахексии включают усиление глюконеогенеза с использованием аминокислот и молочной кислоты наряду с инсулинорезистентностью, а усиление глюконеогенеза вместе с периферической инсулинорезистентностью снижает использование глюкозы в мышцах и способствует атрофии мышц [1]. Кахексия ускоряется провоспалительными цитокинами, и специфические цитокины (TNF-α, IL-6, IL-1, интерферон-γ) описываются как вызывающие кахексию [1]. Таким образом, метаболическое состояние кахексии включает как нарушение утилизации глюкозы в мышцах, так и активацию воспаления [1].
Это создает парадокс для нутритивной поддержки с высоким гликемическим индексом. Если у пациента с кахексией имеется инсулинорезистентность и снижение мышечного использования глюкозы, то доставка больших нагрузок углеводов может преимущественно приводить к гипергликемии и гиперинсулинемии, а не к эффективному использованию анаболического субстрата скелетными мышцами, в то же время пересекаясь с путями глюкозы/инсулина, благоприятствующими опухоли, описанными ранее [1, 2, 6, 8]. Набор данных не содержит прямых исследований, показывающих, что ONS с высоким содержанием углеводов ухудшают исходы кахексии, поэтому это остается механистически обоснованным опасением, а не доказанным причинно-следственным утверждением [1, 2, 8]. Тем не менее, логика клинически последовательна, учитывая, что кахексия не объясняется только дефицитом энергии примерно у половины пациентов и сопровождается метаболическими изменениями и инсулинорезистентностью [1, 2].
Данные о вмешательствах при кахексии и мальнутриции также предполагают, что преимущества нутритивной поддержки не универсальны для всех конечных точек. В систематическом обзоре 28 исследований показатели воспаления и иммунной функции (особенно инфекции, осложнения, плазменный CRP и уровни сывороточных цитокинов) улучшились в 65% отобранных исследований, тогда как показатели нутритивного статуса, качества жизни и продолжительности пребывания в больнице улучшились примерно в 40% исследований [1]. В 12-недельном рандомизированном исследовании, сравнивающем две гиперкалорийные, гиперпротеиновые пероральные добавки у онкологических пациентов с потерей веса, биохимические изменения у всех пациентов были ограниченными: преальбумин увеличился (p < 0.05), а CRP снизился (p < 0.05), при этом уровень HDL имел тенденцию к увеличению (p = 0.06) [26]. Эти данные подтверждают идею о том, что нутритивные вмешательства могут частично ослабить маркеры воспаления в некоторых контекстах, но они также подчеркивают, что вопрос о «правильных калориях» остается открытым — особенно для пациентов с метаболическими нарушениями, у которых воздействие глюкозы может иметь значение как для биологии хозяина, так и для биологии опухоли [1, 6, 26].
Evidence on anti-inflammatory and low-glycemic alternatives
Набор данных содержит несколько классов «альтернатив», начиная от энтеральных формул с модифицированным составом макронутриентов и модификаций типов углеводов до вмешательств в рамках цельной диеты и доказательств паттернов питания, связывающих противовоспалительные диеты с улучшением сигналов выживаемости. Однако сила доказательств различается в зависимости от типа вмешательства: влияние модификации макронутриентов на гликемию продемонстрировано напрямую, тогда как окончательные онкологические конечные точки (ответ опухоли, PFS, OS) для конкретных медицинских продуктов питания с низким гликемическим индексом не установлены напрямую в предоставленных источниках [6, 8, 11, 12].
Low-carbohydrate and glycemia-targeted formula designs
Практичным, подтвержденным доказательствами альтернативным подходом в рамках набора данных является перебалансировка макронутриентов в сторону более высокого содержания жиров и более низкого содержания углеводов для смягчения дисгликемии. У крыс с гипергликемией энтеральный раствор с 50% жира/26% углеводов снижал повышение уровня глюкозы после введения по сравнению с составом с 20% жира/64% углеводов [12]. У пациентов без диабета, получавших еюнальное питание, формула с ограничением углеводов и высоким содержанием мононенасыщенных жиров снижала AUC реактивной гипогликемии и повышала минимальный уровень глюкозы по сравнению с контрольным питанием [11]. Вместе эти данные демонстрируют, что дисгликемия является, по крайней мере частично, модифицируемой ятрогенной переменной за счет дизайна формулы [11, 12].
Вторым рычагом дизайна является качество углеводов, а не общее количество углеводов. В исследовании замены на резистентный мальтодекстрин соотношение макронутриентов в разных формулах оставалось постоянным (углеводы:белки:жиры 52:16:32), но источник углеводов сместился от мальтодекстрина из тапиоки плюс сахароза в сторону увеличения доли резистентного мальтодекстрина, и это изменение существенно снизило пики инсулина и AUC (например, снижение AUC инсулина на 33.12% для формулы с более высокой степенью замещения) [22]. Это указывает на то, что даже без уменьшения общего количества граммов углеводов, переход к более медленно усваиваемым/функциональным типам углеводов может снизить воздействие инсулина, что актуально, учитывая роли в стимулировании опухоли, приписываемые сигнализации инсулина/IGF [6, 7, 9, 22].
Протокол, специфичный для онкологии, также прямо обосновывает дизайн ONS с «высокой энергией и низким содержанием углеводов», адаптированный для онкологических пациентов с мальнутрицией, описанный как богатый иммунонутриентными компонентами и, как предполагается, улучшающий приверженность и эффективность по сравнению с более общей рекомендацией ONS при мальнутриции, связанной с заболеванием [2]. Хотя данные об исходах в отрывке не приводятся, существование этого протокола подтверждает клиническую правдоподобность и осуществимость преднамеренного снижения содержания углеводов в формулах, ориентированных на онкологию, как принципа дизайна, требующего клинических испытаний [2].
Anti-inflammatory dietary patterns
Доказательства паттернов питания в наборе данных подтверждают клиническую значимость противовоспалительных моделей питания после постановки диагноза рака. При раке толстой кишки III стадии диеты, охарактеризованные как выраженно провоспалительные, были связаны с повышением риска смерти на 87% по сравнению с выраженно противовоспалительными диетами, хотя безрецидивная выживаемость существенно не различалась [15]. Анализы диетического воспалительного индекса после постановки диагноза аналогичным образом сообщают о повышенной смертности от всех причин при более провоспалительных паттернах питания, включая HR 1.18 (Q4:Q1) для оценки только продуктов питания и 1.63 при включении диеты и добавок [16].
Набор данных также включает рандомизированное исследование цельнопищевой растительной диеты у женщин с метастатическим раком молочной железы (4 стадия), показывающее сдвиги биомаркеров, соответствующие снижению воспаления и сигналов, связанных с опухолью. Участницы были рандомизированы на группу диетического вмешательства на основе цельных растительных продуктов (n = 20) и группу обычного ухода (n = 10) на 8 недель; уровень TNF-α значимо снизился к 8-й неделе (P < .05), уровень лептина снизился на 4-й и 8-й неделях (P < .001), а опухолеассоциированные маркеры CA15-3 и VEGF-C снизились к 8-й неделе (оба P < .05), при этом авторы пришли к выводу, что диета была связана со снижением маркеров воспаления и опухоли, что указывает на потенциал для уменьшения воспаления и замедления прогрессирования заболевания [14]. Хотя это исследование краткосрочное и сфокусировано на биомаркерах, оно демонстрирует, что вмешательства в паттерны питания могут быть осуществимыми и могут измеримо изменять маркеры воспаления, актуальные для биологии рака [14].
Данные по выжившим в более длительной перспективе представлены резюме проспективного когортного исследования, сообщающим, что более высокая приверженность планетарной диете здоровья была связана со снижением смертности от всех причин и специфической смертности от рака у лиц, переживших рак, и коррелировала с более низким уровнем системного воспаления, с механистическим обоснованием того, что воспаление может создавать условия для пролиферации злокачественных клеток и ангиогенеза [17]. Вместе эти обсервационные и основанные на испытаниях данные поддерживают сдвиг в мышлении в области онкологического питания от «только калорий» к «диетическому воспалительному потенциалу и метаболическому контексту», даже если причинно-следственная связь остается ограниченной для многих конечных точек [14–16].
Omega-3 fatty acids and polyphenols
В литературе по ONS и энтеральным формулам, обобщенной в наборе данных, омега-3 жирные кислоты (в частности, EPA и DHA) часто фигурируют в качестве добавленных функциональных ингредиентов. В систематическом обзоре 28 исследований в 19 исследованиях (68%) использовались ONS, содержащие n-3 жирные кислоты или рыбий жир, и в 9 исследованиях было отмечено подавление воспалительных реакций [1]. Протокол клинического исследования механистически утверждает, что EPA может уменьшать воспаление и обладает потенциалом модулировать нутритивный статус/состав тела, и что диета, богатая омега-3 жирными кислотами, будет негативно модулировать воспалительный каскад [2]. Дескриптивный анализ формул сообщает, что содержание EPA+DHA присутствовало в 46% стандартных формул (n = 29) и что в 45.5% формул специализированных диет были добавлены EPA и DHA; примечательно, что во все формулы для онкологии и хирургии в этом анализе были добавлены EPA и DHA, тогда как ни в одну формулу для заболеваний почек или легких они не добавлялись [3]. Конкретный пример этикетки онкологической ONS сообщает о количестве EPA и DHA на 100 мл (EPA 601 мг; DHA 298 мг), иллюстрируя осуществимость доставки клинически значимых доз омега-3 через лечебное питание [4].
Что касается полифенолов, набор данных содержит в основном механистические утверждения, а не количественные результаты клинических исследований в онкологии. В механистическом обзоре отмечается, что ресвератрол описывается как имитатор ограничения калорий, который ингибирует пролиферацию клеток и ангиогенез опухоли путем усиления механизмов иммунного надзора и может функционировать как иммуномодулятор и химиосенсибилизирующий агент, улучшающий иммунотерапию на основе IL-2 при меланоме и нейробластоме, но количественные показатели эффекта в отрывке не приводятся [8]. Учитывая это ограничение, полифенолы можно обсуждать как биологически правдоподобные вспомогательные средства, но настоящий набор данных не подтверждает претензии на клинические конечные точки у онкологических пациентов, получающих медицинское питание, обогащенное полифенолами [8].
Blueprint for a metabolically compatible oncology medical food
Научно обоснованный план, ограниченный тем, что напрямую подтверждается в наборе данных, делает упор на четыре столпа дизайна: (i) снижение гликемического воздействия путем уменьшения процента углеводов и/или изменения типа углеводов, (ii) увеличение энергии, получаемой из жиров — особенно мононенасыщенных жиров, по крайней мере, в некоторых контекстах, (iii) включение источников клетчатки, которые могут замедлять всасывание и модулировать гликемическую реакцию, и (iv) рассмотрение возможности включения омега-3 как общего противовоспалительного функционального компонента, используемого в формулах, связанных с онкологией.
Во-первых, снижение содержания углеводов и увеличение содержания жиров может смягчить гликемические колебания в моделях гипергликемии, что подтверждается более низким повышением уровня глюкозы после введения энтерального раствора с 50% жира/26% углеводов по сравнению с составом 20% жира/64% углеводов у крыс с гипергликемией, индуцированной дексаметазоном [12]. Данные по еюнальному питанию у людей аналогичным образом подтверждают, что ограничение углеводов при высоком содержании мононенасыщенных жиров может улучшить стабильность гликемии, снижая нагрузку реактивной гипогликемией и повышая минимальные значения глюкозы по сравнению с контрольным питанием [11]. Во-вторых, изменение типа углеводов в сторону резистентного мальтодекстрина может снизить пики инсулина и общее воздействие инсулина без изменения соотношения макронутриентов (52:16:32), указывая на то, что качество углеводов является достижимой целью для метаболической настройки [22].
В-третьих, обзоры энтеральных формул показывают, что источники углеводов часто включают мальтодекстрин и кукурузный сироп наряду с углеводами пребиотического типа, такими как фруктоолигосахариды и инулин, и что 46% формул для конкретных устройств содержали растворимые волокна из некрахмальных полисахаридов (включая инулин, гуаровую камедь, овес и FOS), с нерастворимой клетчаткой из резистентного крахмала и лигнина [3]. Хотя это и не устанавливает клиническую пользу в исходах онкологии, это показывает, что включение клетчатки является обычным делом и технически осуществимо при разработке формул, и обеспечивает рациональный рычаг для гликемической и кишечной модуляции в рамках ограничений формулы [3].
В-четвертых, включение омега-3 широко используется в формулах и исследованиях, связанных с онкологией: 68% ONS в обзоре 28 исследований содержали n-3 жирные кислоты или рыбий жир, а формулы для онкологии/хирургии в европейском анализе все содержали EPA/DHA, что подтверждает статус омега-3 как практичного противовоспалительного выбора при дизайне медицинского питания в онкологии [1, 3]. Механистическое обоснование прямо приводится в положениях протокола о том, что EPA может уменьшать воспаление и что диеты, богатые омега-3, негативно модулируют воспалительные каскады [2].
Поскольку набор данных не содержит прямых сравнительных онкологических исходов для «низкогликемических» и «стандартных высокогликемических» медицинских продуктов питания, этот план следует интерпретировать как рациональную, основанную на доказательствах гипотезу дизайна, а не как доказанный стандарт медицинской помощи [2, 11, 12]. Наиболее обоснованной рекомендацией является рассмотрение этих вариантов состава как потенциальных вмешательств, подлежащих проверке, а не как установленной терапии, особенно у пациентов с документально подтвержденной гипергликемией или инсулинорезистентностью, где обсервационные данные связывают воздействие глюкозы с худшими исходами [6–8].
Why the status quo persists
В рамках предоставленного набора доказательств прямые анализы экономических стимулов, производственных затрат или регуляторной инерции отсутствуют, поэтому любые веские утверждения о том, «почему» доминируют формулы с высоким содержанием углеводов, не могут быть сделаны только на основе этих источников [3, 18]. Тем не менее, набор данных документирует несколько практических факторов, которые, вероятно, формируют выбор рецептуры.
Во-первых, углеводы прямо описываются как крупнейший источник энергии в энтеральных формулах и как «основной источник энергии» в форме полисахаридов и глюкозы в описаниях формул, что отражает общую архитектуру рецептур, а не исключительный нишевый дизайн продукта [3]. Во-вторых, в образовательных материалах отмечается, что простые сахара (сахароза и глюкоза) улучшают вкусовые качества пероральных добавок, что является практическим соображением для пациентов с плохим аппетитом и изменениями вкуса, даже если это повышает осмоляльность [18]. В-третьих, широкое использование мальтодекстринов и других полимеров глюкозы в качестве источников углеводов для нутритивной поддержки описывается как обычная практика, что подтверждает внедрение ингредиентов с быстрыми углеводами в стандартные наборы инструментов для разработки формул [18].
Наконец, клиническая необходимость быстрой доставки калорий и белка пациентам с кахексией существенна, учитывая распространенность синдрома и его вклад в смертность, а также то, что кахексия включает хронический отрицательный энергетический/белковый баланс [1, 2]. В такой ситуации формулы с доминированием углеводов могут сохраняться, потому что они привычны, общедоступны и разработаны как вкусные и энергоемкие, даже несмотря на то, что метаболические и онкологические последствия гликемической нагрузки остаются не полностью изученными в исследованиях, ориентированных на исходы, в рамках предоставленного набора данных [1, 2, 8, 18].
Conclusions and recommendations
Набор данных подтверждает обоснованную клиническую озабоченность: стандартные ONS и коммерческие энтеральные формулы обычно используют углеводы в качестве основного источника энергии, часто за счет мальтодекстрина и других углеводов, повышающих уровень глюкозы, а примеры на этикетках показывают долю энергии углеводов на уровне ~45–47% с существенным содержанием сахара на объем порции [3–5]. Одновременно механистические модели связывают высокую доступность глюкозы и гипергликемию с усилением гликолиза (биология Варбурга), более высокой экспрессией гликолитических ферментов и сигналами, способствующими росту опухоли, в то время как сигнализация инсулина/IGF-1 механистически связана с пролиферацией, выживаемостью и программами роста, управляемыми mTOR [2, 6, 8, 9]. Клинически гипергликемия неоднократно ассоциировалась с худшей выживаемостью в конкретных онкологических когортах и ситуациях, включая распространенный рак молочной железы и глиобластому, и это подтверждается метаанализом восьми исследований, хотя отрицательные результаты существуют как минимум в одной когорте метастатического колоректального рака [6–8, 24].
Для кахексии центральный парадокс заключается в том, что пациенты, с наибольшей вероятностью получающие поддержку высококалорийными формулами, — это также те, кто характеризуется инсулинорезистентностью, усиленным глюконеогенезом, активацией воспалительных цитокинов и аномальной биохимией воспаления (включая повышение CRP) [1]. У таких пациентов «доставка калорий» и «метаболическая совместимость» должны рассматриваться как двойные клинические цели, а не как конкурирующие философии, поскольку дефицит энергии сам по себе не объясняет патогенез кахексии примерно у половины пациентов, а метаболические изменения играют центральную роль [2].
На основании имеющихся здесь доказательств наиболее практически применимыми и обоснованными рекомендациями являются:
- Клиницистам следует активно мониторировать дисгликемию (например, среднее воздействие глюкозы) во время нутритивной поддержки у онкологических пациентов, учитывая когортные ассоциации между более высоким средним уровнем глюкозы и худшей выживаемостью при некоторых видах рака, а также продемонстрированную способность макронутриентного состава формулы влиять на динамику гликемии [6, 7, 11, 12].
- Исследователям в области клинического питания следует отдавать приоритет рандомизированным исследованиям, сравнивающим метаболически настроенные формулы (с более низким содержанием углеводов и/или измененным типом углеводов, более высоким содержанием жиров, включая мононенасыщенные жиры, с возможным включением клетчатки) со стандартными формулами, с конечными точками, включающими гликемический контроль, маркеры воспаления (например, CRP, цитокины), состав тела, функциональные исходы и, по возможности, выживаемость [1, 2, 11, 12, 26].
- Инновации в формулах следует рассматривать как модифицируемое терапевтическое воздействие, а не как неизменный товар. Набор данных демонстрирует, что замена на резистентный мальтодекстрин может снизить воздействие инсулина примерно на 33% без изменения соотношения макронутриентов, и что энтеральные растворы с более высоким содержанием жиров/более низким содержанием углеводов могут снижать повышение уровня глюкозы после кормления в моделях гипергликемии [12, 22].
- Параллельно с этим, противовоспалительные паттерны питания представляются актуальными после постановки диагноза рака: индексы провоспалительной диеты связаны с более высокой смертностью при колоректальном раке и в когортах после постановки диагноза, а краткосрочное рандомизированное вмешательство на основе цельной растительной пищи при метастатическом раке молочной железы продемонстрировало значительное снижение маркеров воспаления и опухоли за 8 недель [14–16]. Хотя эти результаты не заменяют напрямую потребность в лечебном питании у истощенных пациентов, они подтверждают, что не следует стремиться к калорийной адекватности без учета метаболического и воспалительного контекста, в котором доставляются эти калории [14, 16].
