Absztrakt
A daganattal összefüggő alultápláltság és kachexia gyakori, klinikailag súlyos szindrómák, amelyeket nemcsak a súlycsökkenés, hanem a funkcionális hanyatlás, a gyulladásos aktiváció és az anyagcsere-zavarok, többek között az inzulinrezisztencia és a megváltozott szénhidrát-anyagcsere is jellemez[1, 2]. A rutingyakorlatban a táplálkozási kockázatnak kitett betegeket gyakran standard orális tápanyag-kiegészítőkkel (ONS) és kereskedelmi forgalomban kapható enterális formulákkal támogatják, amelyek a kalóriák jelentős részét gyorsan emészthető szénhidrátok formájában juttatják be, gyakran maltodextrin, glükóztartalmú szénhidrátkeverékek és/vagy hozzáadott cukrok révén, amint azt az összetevők leírása, valamint a termékcímkéken és formulafelmérésekben szereplő makrotápanyag-energiaeloszlás is tükrözi[3–5]. Ez klinikai paradoxont hoz létre: a rosszabb kimenetellel összefüggő metabolikus állapotok – a hiperglikémia és a hiperinzulinémia – mechanisztikusan kapcsolódnak a daganatnövekedést serkentő jelátvitelhez az inzulin/IGF-1 útvonalakon és a glikolitikus (Warburg-szerű) daganatmetabolizmuson keresztül, miközben a daganatos populációk körében végzett megfigyelési adatok a magasabb glükózexpozíciót a rövidebb túléléssel és rosszabb kimenetelekkel kapcsolják össze[2, 6–10]. Eközben magát a kachexiát a gyulladás és az inzulinrezisztencia hajtja, ami azt jelenti, hogy a magas glikémiás indexű táplálási támogatás elméletileg súlyosbíthatja az izomsorvadást és a funkcionális hanyatlást kísérő metabolikus környezetet[1, 2].
Ez az áttekintés a rendelkezésre álló adatkészlet bizonyítékait szintetizálja (i) a szénhidrát-dominanciáról a standard formulák összetételében, (ii) a hiperglikémia/inzulin-jelátvitel és a daganatos progresszió közötti mechanisztikus és klinikai kapcsolatokról, valamint (iii) a feltörekvő alacsony glikémiás indexű és gyulladáscsökkentő alternatívákról, amelyek módosított enterális makrotápanyag-profilokat, rosttartalmú formulákat és a javuló gyulladásos vagy túlélési jelekkel összefüggő teljes étrendi beavatkozásokat foglalnak magukban[3, 11–17]. A bizonyítékok a hiperglikémia és a prognózis közötti összefüggések tekintetében a legerősebbek specifikus daganatoknál és a mechanisztikus megalapozottság terén, míg a magas és alacsony glikémiás indexű speciális gyógyászati célra szánt élelmiszereket összehasonlító közvetlen, randomizált túlélési vizsgálatok az onkológiában továbbra is korlátozottak a jelenlegi forráskészletben[6–8]. A gyakorlati út a „kalória-megfelelőség” és a „metabolikus kompatibilitás” egyidejű klinikai célként való kezelése, valamint a szigorúan megtervezett, alacsonyabb glikémiás indexű, magasabb zsírtartalmú (beleértve az egyszeresen telítetlen zsírokat) és rosttartalmú készítményekkel végzett vizsgálatok priorizálása a metabolikusan sebezhető onkológiai betegeknél[11, 12].
Bevezetés
A daganatos kachexia egy klinikailag meghatározott szindróma, amely 12 hónapnál rövidebb idő alatt bekövetkező >5% súlyvesztést igényel, kiegészülve az öt jellemző közül legalább hárommal: csökkent izomerő, fáradtság, anorexia, alacsony zsírmentes testtömeg-index és kóros biokémiai paraméterek, beleértve a megemelkedett C-reaktív protein (CRP) szintet, az anaemiát és az alacsony szérum albumin szintet[1]. A szindróma gyakori – a jelentések szerint a betegek akár 80%-ánál fordul elő –, és a daganatos halálozások körülbelül 20%-áért felelős[1]. Fontos megjegyezni, hogy a kachexia nem vezethető vissza egyszerűen a „túl kevés kalóriára”, mivel a csökkent bevitel önmagában a daganatos betegek mintegy felénél nem magyarázza a kachexia patogenezisét, és a kachexia egy krónikus negatív energia- és fehérje-egyensúlyt tükröz, amelyet a csökkent táplálékfelvétel és az anyagcsere-változások együttesen hajtanak[2].
Ebben a klinikai valóságban a standard orális tápanyag-kiegészítőket (ONS) és a kereskedelmi forgalomban kapható enterális formulákat széles körben alkalmazzák pragmatikus eszközként az energia és a fehérje pótlására, amikor a betegek nem tudják kielégíteni szükségleteiket szokványos élelmiszerekkel, vagy szondatáplálásra szorulnak[1, 3]. Az itt tárgyalt probléma nem maga a táplálási támogatás, hanem a bevitt kalóriák metabolikus profilja. A formulafelmérésekben és az összetevők leírásában a szénhidrátokat gyakran az enterális termékek legnagyobb energiaforrásaként jelölik meg, amelyeket általában maltodextrin és más glükózpolimerek formájában juttatnak be, esetenként kukoricasziruppal és más gyorsan hasznosuló szénhidrátforrásokkal kombinálva[3, 18]. Az onkológiai fókuszú ONS termékcímkék hasonlóan ~45–47%-os szénhidrát-energiarészt mutatnak a teljes energiából, adagonként vagy 100 mL-enként jelentős „összes cukor” tartalommal[4, 5].
Ez valószínűsíthető eltérést hoz létre számos onkológiai beteg metabolikus állapota – ahol inzulinrezisztencia, gyulladásos aktiváció és hiperglikémia lehet jelen – és a gyorsan felszívódó szénhidrátok bevitelét hangsúlyozó táplálási stratégia között[1, 6]. Mivel a hiperglikémia és a hiperinzulinémia mind mechanisztikus keretekben, mind klinikai kohorszokban összefügg a daganatnak kedvező biológiával és a rosszabb kimenetelekkel, a szénhidrát-domináns formulák megalapozott orvosi aggályt vetnek fel, miszerint a kalóriapótlás bizonyos körülmények között akaratlanul is metabolikusan pro-onkogén lehet, még akkor is, ha javítja a rövid távú energiaellátást[2, 6–8].
Az összetétel problémája
Az onkológiában és a szondatáplálásban használt standard gyógyászati tápszerek domináns vagy meghatározó makrotápanyagként tartalmazhatnak szénhidrátot, gyakran olyan formában, amely várhatóan gyors glükóz-elérhetőséget eredményez. Az enterális formulák európai leíró elemzése megállapítja, hogy a szénhidrátok „képviselik a legnagyobb energiaforrást az enterális formulákban”, és a szénhidrátforrások közé tartozik a maltodextrin, valamint változó mennyiségű kukoricaszirup és egyéb mono-/oligoszacharidok és poliolok, beleértve a fruktózt, inulint és maltitot[3]. Ugyanebben az elemzésben egy kapcsolódó megállapítás megjegyzi, hogy „a fő energiaforrást a szénhidrátok biztosítják poliszacharidok és glükóz formájában”, míg a lipidtartalom főként hosszú szénláncú trigliceridekből (LCT) és/vagy közepes szénláncú triglicerideket (MCT) is tartalmazó keverékekből származik[3]. A táplálási támogatással kapcsolatos oktatási anyagok hasonlóan a gyakran használt szénhidrátforrások közé sorolják a kukoricaszirup-szilárdanyagokat, a hidrolizált kukoricakeményítőt, a maltodextrineket és más glükózpolimereket, és megjegyzik, hogy az egyszerű cukrok (szacharóz és glükóz) javítják az orális kiegészítők ízletességét, de növelik az ozmolalitást[18].
A rendelkezésre álló adatkészletben szereplő ONS-címkék konkrét kvantitatív példákat szolgáltatnak. Egy onkológiai fókuszú ONS 100 mL-enként 19,1 g szénhidrátot jelent, ami az energia 47%-ának felel meg, 13,6 g „cukor” érték mellett[4]. Egy másik orális tápszer esetében a szénhidrát a teljes energiabevitel (TEI) 45%-át teszi ki, számszerűsített összes cukortartalommal (17,0 g / 100 g por; 12,6 g adagonként), az összetevők között pedig szerepel a szacharóz[5]. Ezek az adatok nem állapítanak meg univerzális szénhidrátrészt minden ONS és enterális formula esetében, de dokumentálják, hogy a kereskedelmi forgalomban kapható speciális gyógyászati célra szánt élelmiszerek szénhidrátban gazdagok lehetnek és jelentős mennyiségű cukrot tartalmazhatnak, ami klinikailag releváns a később áttekintett glükózhoz kapcsolódó mechanizmusok és kimenetelek fényében[4, 5].
A makrotápanyagok eloszlása formulakategóriánként változik. Az európai elemzésben a hiperproteikus–normokalóriás formulacsoportok magasabb fehérjetartalommal (20,7–22,9%) és alacsonyabb szénhidráttartalommal (43,3%) rendelkeztek, míg a malabszorpciós formulákban a teljes energia átlagosan 51,9%-a, a sebészeti formulákban pedig 50,5%-a származott szénhidrátból[3]. Ez a variabilitás azt jelzi, hogy a „szénhidrát-dominancia” nem elkerülhetetlen, de elég gyakori – és explicit módon az enterális formulák legnagyobb energiaforrásaként van leírva – ahhoz, hogy alapos vizsgálatot igényeljen a hiperglikémiára és inzulinrezisztenciára hajlamos onkológiai betegeknél[3].
Az alábbi táblázat összefoglalja az adatkészletben elérhető főbb összetételi és glikémiával kapcsolatos kvantitatív példákat, szemléltetve, hogyan térhetnek el a standard címkék és a módosított formulák.
Miért jelent ez orvosi problémát
A klinikai tét azért nagy, mert a kachexia és a daganattal összefüggő alultápláltság olyan fiziológiai környezetben fordul elő, ahol a szénhidrát-kezelés zavart szenved, a gyulladás fokozott, és a daganatbiológia érzékeny lehet a glükóz-inzulin miliőre[1, 6]. A forráskészletben több bizonyíték is alátámasztja az aggodalmat:
- a daganat metabolikus átprogramozása a glikolízis és a fokozott glükózfelvétel irányába,
- az inzulin/IGF-1 jelátviteli útvonalak, amelyek kedveznek a proliferációnak és a növekedésnek, valamint
- megfigyeléses klinikai bizonyítékok, miszerint a magasabb glükózexpozíció rosszabb túléléssel jár együtt számos daganattípus esetén[2, 6–9].
Warburg-biológia
Az egyik mechanisztikus szintézis a Warburg-effektust a ráksejtek eltolódásaként írja le egy „nem hatékony glikolikus mód” felé, amely a tápanyagáramlás nagy részét a glikolízisbe irányítja az oxidatív foszforiláció helyett a túlzott energiaigény kielégítésére; ez a metabolikus átprogramozás a daganatmetabolizmus egyik alapvető jellemzője[8]. Ugyanez a szintézis megjegyzi, hogy a ráksejtek több glükózt vesznek fel, mint a normál sejtek, ami pozitronemissziós tomográfiával (PET) kimutatható jelenség, és ez szelektív előnyt biztosíthat tápanyagkorlátozott környezetben[8]. Ebben a keretrendszerben a hiperglikémia olyan állapotként jelenik meg, amely megszünteti a tápanyagkorlátozást azáltal, hogy a glükózt „bőségesen elérhetővé” teszi, és így „elősegíti a glikolízist a különböző ráksejtekben”, többek között a glikolitikus enzimek, például a hexokináz-II és a piruvát-kináz M fokozott expressziója révén[8].
További mechanisztikus megközelítések arra utalnak, hogy a hiperglikémia az inzulintól függetlenül is növelheti a daganat kockázatát és elősegítheti a daganat növekedését, „főként a rák aerob glikolízistől való függése miatt” (Warburg-típusú ATP-termelés)[19]. A glioblastoma-szakirodalomban idézett preklinikai megfigyelések tovább erősítik a szubsztrát-elérhetőség koncepcióját: míg az egészséges egerekben az intraperitoneális glükóz után csak minimális agyi glükózszint-emelkedés látható, a gliomás egereknél a hiperglikémia indukciója után a daganaton belüli glükózszint 2,5-szeres emelkedését jelentették, és a glioblastomán belüli magas glükózszint extra szubsztrátot biztosíthat a glikolitikus metabolizmushoz, támogatva az ellenőrizetlen daganatnövekedést[7].
Ugyanakkor a daganatmetabolizmus rugalmas. Egy mechanisztikus áttekintés megállapítja, hogy a fruktóz alternatív szénforrásként szolgálhat, amelyet a daganatsejtek az anyagcsere fenntartására használnak; a fruktóz metabolitjai beléphetnek a glikolízisbe és megkerülhetik a foszfofruktokinázt, potenciálisan elősegítve a tumorgenezist és a fejlődést[20]. Ez a plaszticitás azt jelenti, hogy a glükózexpozíció egyszerű csökkentése nem fosztja meg a daganatokat minden felhasználható szénforrástól, de nem cáfolja azokat a bizonyítékokat, amelyek szerint a hiperglikémia és a magas glükóz-elérhetőség kedvezhet a glikolízisnek és a daganattal összefüggő útvonalaknak[8, 20].
Inzulin- és IGF-jelátvitel
Az egyik onkológiai táplálási protokoll a szénhidrátban gazdag étkezéseket az inzulin és az IGF-1 emelkedésével kapcsolja össze: a szénhidrátban gazdag nyugati étrend krónikus fogyasztásából eredő magas inzulin- és IGF-1-szintet úgy írják le, mint ami az inzulin/IGF-1 jelátviteli útvonalon keresztül közvetlenül elősegíti a daganatsejtek proliferációját[2]. Az emlőrákkal kapcsolatos klinikai és mechanisztikus vitákban a hiperglikémiát a progressziót és a kimeneteleket befolyásoló tényezőnek tartják a magas inzulin/IGF-szintek, a nemi hormonok és a gyulladásos markerek által mediált útvonalakon keresztül, a hiperinzulinémiát pedig kifejezetten a sejtproliferációt és a túlélést fokozó tényezőként írják le[6].
Magát az inzulint mitogén növekedési faktorként kezelik. A glioblastomával kapcsolatos szintézisben az inzulint egy olyan növekedési faktor család tagjaként írják le, amely az IGF-1/2-höz hasonlóan elősegítheti a daganatproliferációt; in vivo vizsgálatokat idéznek, amelyek kimutatták, hogy a magas inzulinszint a daganatokon lévő receptorokon keresztül fokozza a colorectalis és emlőráksejtek proliferációját[7]. Egy cukorbetegséggel kapcsolatos daganat-metaanalízis továbbá felveti, hogy a megemelkedett keringő inzulinszint közvetlenül elősegítheti a karcinogenezist az inzulinreceptor-jelátvitel stimulálásával, közvetve pedig az IGF-kötő fehérjék (1 és 3) szuppressziójával, növelve az IGF-1 bioelérhetőségét a receptorai számára[21].
Az útvonalak szintjén az inzulin/IGF ligandkötés toborozza az inzulinreceptor szubsztrátokat (IRS 1–4), és aktiválja a PI3K és MAPK jelátvitelt; a downstream Akt-aktiváció hajtja az mTOR jelátvitelt, a fehérjeszintézist, a sejt növekedését és a mitózisra való felkészülést – olyan eseményeket, amelyek kedveznek a daganat növekedésének[9]. Az inzulin és az IGF-I jelátvitel aktiválja az Akt-ot is, amely foszforilálja a TSC-2-t és felszabadítja az mTOR gátlását, míg az energiastressz aktiválhatja az AMPK-t, amely megakadályozza a sejt növekedéséhez és proliferációjához szükséges fehérjetermelést[9]. További mechanisztikus aggály a hiperglikémiás „memória” koncepciója: miután a ráksejtek hiperglikémiás körülményeknek voltak kitéve, az onkogén útvonalak egy része tartósan aktivált maradhat a normalizálódás után is, a Nrg1-HER3 útvonal upregulációjával a hiperglikémiás betegekből/rágcsálókból származó daganatokban, és gyorsabb növekedéssel még euglikémiás körülmények között is[10].
Végezetül az adatkészlet közvetlen bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az ONS szénhidráttípusának módosítása akut módon csökkentheti az inzulinexpozíciót. Egy ONS randomizált, crossover értékelésében, amelyben a tapióka rezisztens maltodextrin helyettesítette a tapióka maltodextrin egy részét, az inzulin csúcsértéke 61,30 ± 12,14 μIU/mL-ről (eredeti) 42,74 ± 10,24 μIU/mL-re (magasabb rezisztens maltodextrin) csökkent, és az inzulin AUC értéke 180 perc alatt 3470,12 ± 531,86-ról 2320,71 ± 570,76 μIU·min/mL-re csökkent, ami 33,12%-os mérséklődésnek felel meg (p = 0,039)[22]. Bár ez nem egy onkológiai kimenetelű vizsgálat, demonstrálja, hogy a formuláció megtervezése érdemben változtathatja az inzulindinamikát, ami releváns az inzulin/IGF jelátvitelnek tulajdonított daganatserkentő szerep miatt[2, 6, 7, 9].
Hiperglikémia és prognózis
Az adatkészletben szereplő több megfigyelési kohorszban a magasabb glükózexpozíció rosszabb túlélési eredményekkel jár a rákos megbetegedésekben, bár nem egységesen minden daganattípus vagy kohorsz esetében. Palliatív kemoterápiában részesülő előrehaladott emlőrákos betegeknél a kezelés alatt mért >130 mg/dL átlagos glükózszint rosszabb általános túléléssel járt (27,0 vs 12,0 hónap; P = 0,023), és a >130 mg/dL átlagos glükózszint független előrejelzője volt a rosszabb túlélésnek (HR 2,8, 95% CI 1,1–7,3; P = 0,034)[6]. Ugyanezen kohorsz alcsoport-eredményeiben a hiperglikémiás (átlagos éhomi glükóz >130 mg/dL) cukorbetegekkel összehasonlítva a nem cukorbetegek általános túlélése hosszabb volt (36,0 vs 12,0 hónap; P = 0,003), a cukorbetegek körében pedig a „megfelelő metabolikus kontroll” (átlagos éhomi glükóz <130 mg/dL) jobb általános túléléssel járt a hiperglikémiához képest (az általános túlélést nem érték el vs 12,0 hónap; P = 0,01)[6].
Frissen diagnosztizált glioblastoma esetén a magasabb idővel súlyozott átlagos glükózszint fokozatosan rövidebb medián túléléssel járt a kvartilisek mentén (14,5 hónap a legalacsonyabb kvartilisben vs 9,1 hónap a legmagasabb kvartilisben), és a korrigált hazárdarányok nőttek a kvartilisek mentén, elérve az 1,57-et (95% CI 1,02–2,40) a legmagasabb kvartilisben (P = 0,041 a trendre)[7]. Sőt, az idővel súlyozott átlagos glükózszint minden 10 mg/dL-es emelkedésével a halálozási kockázat nőtt (HR 1,05, 95% CI 1,02–1,07; P < 0,0001), és az érzékenységi elemzések nagyjából összhangban voltak ezzel az összefüggéssel[7]. A fertőzés trend szintű összefüggést mutatott az átlagos glükózzal (OR 1,06 / 10 mg/dL; P = 0,09), de a fertőzésre való korrigálás nem szüntette meg a glükóz-túlélés összefüggést (korrigált HR 1,03 / 10 mg/dL; P = 0,035)[7].
A daganatos egereken végzett preklinikai adatok irányadóan illeszkednek ezekhez a klinikai összefüggésekhez. A colon-26 daganatos egereknél, amelyeket hiperglikémiás modellként használtak, amikor a glükózszint meghaladta a 300 mg/dL-t, a túlélés szignifikánsan rövidebb volt a hiperglikémiás egereknél, és a FOLFOX kemoterápia daganatgátló hatása gyengült hiperglikémia alatt (pl. 48% vs 28% a 7. napon; 53% vs 14% a 21. napon a kontroll vs hiperglikémiás egereknél)[23]. Az adatkészletben idézett szélesebb körű szintézis nyolc tanulmány metaanalíziséről számol be, összesen 4342 beteg bevonásával, amelyben a hiperglikémia kedvezőtlen betegségmentes és általános túléléssel járt együtt[8].
Léteznek azonban negatív eredmények is. Egy metasztatikus colorectalis rákos kohorszban a medián általános túlélés az átlagos glükóz-kvartilisek között (22,6, 20,1, 18,9, 17,9 hónap) nem különbözött szignifikánsan (p = 0.643)[24]. Összességében ez a minta egy óvatos, de klinikailag releváns értelmezést támaszt alá: a hiperglikémia gyakran, bár nem univerzálisan, rosszabb kimenetelekkel jár, és az összefüggés erőssége függhet a daganat típusától, a kezelési kontextustól, a kísérő diabétesztől és más, az adatkészleten belül nem teljes mértékben feloldható tényezőktől[6–8, 24].
Glikémiás index és glikémiás terhelés
Az étrendi glikémiás index (GI) és a glikémiás terhelés (GL) és a daganatos kockázat közötti összefüggésre vonatkozó epidemiológiai bizonyítékok szerény és helyfüggő kapcsolatokat mutatnak. Egy metaanalízisben az emlőrák relatív kockázata mind a GI, mind a GL esetében közel állt a nullához (pl. GL RR 1,05, 95% CI 0,97–1,13), míg az endometrium rák határértékeket mutatott (GL RR 1,12, 95% CI 0,97–1,30)[25]. Colorectalis rák esetén a GI fokozott kockázattal járt (RR 1,20, 95% CI 1,07–1,34), míg a GL nem mutatott szignifikáns összefüggést (RR 1,09, 95% CI 0,97–1,22), a hasnyálmirigyrák pedig nem mutatott összefüggést a GL-lel (RR 0,99, 95% CI 0,84–1,17) az idézett elemzésben[25].
Egy különálló, 36 prospektív kohorszvizsgálat metaanalízise, amely 60 811 diabétesszel összefüggő daganatos esetet foglalt magában, arra a következtetésre jutott, hogy a magas glükózválaszú étrendek és a diabétesszel összefüggő daganatos kockázatok közötti kapcsolat „szerénytől gyengéig” terjedt, összesített RR 1,07 (95% CI 1,04–1,11) a GI és 1,02 (95% CI 0,96–1,08) a GL esetében a legmagasabb és a legalacsonyabb kategóriák összehasonlításakor[21]. Ebben az elemzésben a helyspecifikus eredmények szignifikáns összefüggést mutattak a GI és az emlőrák (RR 1,06), valamint a colorectalis rák (RR 1,08) között, és a GL és az endometrium rák (RR 1,21) között, míg a GL nem mutatott szignifikáns összefüggést a colorectalis rákkal (RR 0,99), és publikációs torzításra utaló jeleket is észleltek (P < 0,03)[21]. Ezek az adatok azt sugallják, hogy bár a GI/GL populációs szinten rögzítheti a releváns metabolikus expozíciókat, a daganatos incidenciával való összefüggések általában csekélyek és helyenként változóak, hangsúlyozva annak szükségességét, hogy megkülönböztessük a daganatmegelőzési epidemiológiát a már kialakult daganattal rendelkező és kezelés alatt álló betegek metabolikus kezelésétől[21].
Gyulladás és metabolikus stressz
A gyulladás nem csupán egy társbetegség a daganatos kachexiában; beépül a diagnosztikai jellemzőkbe (pl. emelkedett CRP) és mechanisztikusan is szerepet játszik a citokineken keresztül. A kachexia összefügg a gyulladásos citokinek emelkedésével, és a gyulladásos jelátvitel gyorsítja azt; a TNF-α, IL-6, IL-1 és az interferon-γ leírások szerint képesek kachexiát kiváltani[1]. Ez klinikailag releváns, mert a kachexia az inzulinrezisztenciával és a megváltozott szénhidrát-anyagcserével is összefügg, ami azt jelenti, hogy a gyulladásos állapot és a glükóz-inzulin állapot összefonódik éppen azoknál a betegeknél, akik a legnagyobb valószínűséggel kapnak magas kalóriatartalmú formulákat[1].
Az adatkészleten belül az „étrendi gyulladás” konstrukciók – amelyek az étrendi minták teljes gyulladáskeltő potenciálját rögzítik – összefüggenek a daganat diagnózisa utáni kimenetelekkel. A III. stádiumú colon rákban a kifejezetten pro-inflammatorikus étrend (magas EDIP-pontszám) 87%-kal magasabb halálozási kockázattal járt az erősen anti-inflammatorikus mintához képest, míg a betegségmentes túlélés nem különbözött szignifikánsan[15]. Egy diagnózis utáni étrendi gyulladásos index elemzésben a daganat diagnózisa után gyulladáskeltőbb étrendet fogyasztó nők körében magasabb volt az összhallálozás (HR Q4:Q1 = 1,18; P trend = 0,015), és ha az étrend mellett a kiegészítőket is figyelembe vették, a pro-inflammatorikus pontszám lényegesen magasabb összhallálozással járt együtt (HR Q4:Q1 = 1,63; P trend < 0,0001)[16]. Ezek a megfigyeléses jelek nem izolálják a „cukrot” mint oki expozíciót, de alátámasztják azt a klinikai előfeltételt, hogy az étrend minősége – konkrétan annak gyulladásos profilja – a kalóriaszámon túl is számít a kimenetelek szempontjából[15, 16].
A magas cukorexpozíció és a gyulladás közötti szűkebb mechanisztikus híd egy preklinikai példában jelenik meg: a Lycium ruthenicum Murray vizes kivonata javította a magas fruktóztartalmú étrend által kiváltott neuroinflammációt és kognitív deficitet, ami a bél-máj-agy tengely mechanizmusát sugallja az étrend által kiváltott gyulladásos modellekben[20]. Bár ez nem onkológia-specifikus, illusztrálja, hogy a magas fruktóztartalmú étrendi minták olyan gyulladásos fenotípusokat válthatnak ki, amelyek kísérleti rendszerekben étrendi bioaktív anyagokkal módosíthatók, ami releváns a daganatos szupportív ellátás gyulladáscsökkentő étrendi tervezési koncepciói szempontjából[20].
Iatrogén diszglikémia az enterális táplálásban
Az adatkészlet közvetlen bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az enterális formula makrotápanyag-eloszlása befolyásolja a glikémiás válaszokat. Dexametazonnal indukált hiperglikémiás patkányoknál egy 50% zsírt és 26% szénhidrátot tartalmazó enterális oldat csökkentette az alkalmazás utáni vércukorszint-emelkedést a 20% zsírt és 64% szénhidrátot tartalmazó készítményhez képest[12]. Nem cukorbeteg, jejunostomián keresztül jejunális táplálásban részesülő betegeknél a szénhidrátkorlátozott/magas egyszeresen telítetlen zsírtartalmú formula a kontrollhoz képest csökkentette a reaktív hipoglikémia mértékét (AUC <70 mg/dL: 0,63 vs 16,7 mg·h/dL) és növelte a minimális glükózszintet (78,4 vs 61,8 mg/dL)[11].
Bár a reaktív hipoglikémia nem azonos a hiperglikémiával, ezek a megállapítások egy közvetlen klinikai relevanciával bíró alapvető pontot bizonyítanak: az enterális makrotápanyag-tervezés érdemben megváltoztathatja a glikémiás dinamikát, és a magasabb szénhidráttartalmú táplálás valószínűsíthetően rontja a diszglikémiát metabolikusan stresszes állapotokban[11, 12]. Tekintettel arra a megfigyelési bizonyítékra, miszerint a daganatellenes kezelés során mért magasabb átlagos glükózexpozíció több kohorszban is rosszabb túléléssel jár, a formula összetételének glikémiás következményei inkább orvosi, mintsem pusztán táplálkozási vagy logisztikai kérdéssé válnak[6, 7].
A kachexia paradoxon
A kachexiát a klinikumban gyakran kalóriahiányos állapotként kezelik, de a forráskészlet hangsúlyozza, hogy patogenezise metabolikus és gyulladásos összetevőket foglal magában. A kachexia fő szénhidrát-anyagcsere változásai közé tartozik az aminosavakat és tejsavat használó fokozott glükoneogenezis az inzulinrezisztenciával együtt; a fokozott glükoneogenezis a perifériás inzulinrezisztenciával együtt csökkenti az izom glükózfelhasználását és hozzájárul az izomsorvadáshoz[1]. A kachexiát felgyorsítják a gyulladásos citokinek, és specifikus citokineket (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) kachexiát kiváltóként írnak le[1]. Így a kachexia metabolikus állapota magában foglalja az izomzat károsodott glükózfelhasználását és a gyulladásos aktivációt is[1].
Ez paradoxont teremt a magas glikémiás indexű táplálási támogatás számára. Ha egy kachexiás betegnél inzulinrezisztencia és csökkent izomzati glükózfelhasználás áll fenn, akkor a nagy szénhidrátterhelés bevitele preferenciálisan a hiperglikémiát és a hiperinzulinémiát hajthatja a vázizomzat hatékony anabolikus szubsztrátfelhasználása helyett, miközben érinti a korábban leírt, daganatnak kedvező glükóz/inzulin útvonalakat is[1, 2, 6, 8]. Az adatkészlet nem tartalmaz közvetlen vizsgálatokat, amelyek azt mutatnák, hogy a szénhidrátban gazdag ONS-ek rontják a kachexia kimenetelét, így ez továbbra is mechanisztikusan megalapozott aggály marad, nem pedig bizonyított ok-okozati állítás[1, 2, 8]. Mindazonáltal a logika klinikailag koherens, mivel a kachexia a betegek mintegy felénél nem magyarázható pusztán az energiahiánnyal, és metabolikus változásokkal, valamint inzulinrezisztenciával jár együtt[1, 2].
A kachexiára és alultápláltságra vonatkozó intervenciós bizonyítékok azt is sugallják, hogy a táplálási támogatás előnyei nem univerzálisak minden végpont tekintetében. 28 tanulmány szisztematikus áttekintésében a gyulladásos és immunfunkciós mutatók (különösen a fertőzések, szövődmények, plazma CRP és szérum citokinszintek) a kiválasztott vizsgálatok 65%-ában javultak, míg a tápláltsági állapot mutatói, az életminőség és a kórházi tartózkodás időtartama a vizsgálatok mintegy 40%-ában javult[1]. Egy 12 hetes randomizált vizsgálatban, amely két hiperkalóriás, hiperproteikus orális kiegészítőt hasonlított össze fogyással járó daganatos betegeknél, a biokémiai változások minden betegnél korlátozottak voltak: a prealbumin nőtt (p < 0,05) és a CRP csökkent (p < 0,05), a HDL pedig emelkedő tendenciát mutatott (p = 0,06)[26]. Ezek az adatok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a táplálkozási beavatkozások bizonyos körülmények között részben mérsékelhetik a gyulladásos markereket, de azt is hangsúlyozzák, hogy a „megfelelő kalória” kérdése továbbra is nyitott – különösen a metabolikusan kompromittált betegeknél, akiknél a glükózexpozíció mind a gazdaszervezet, mind a daganat biológiája szempontjából számíthat[1, 6, 26].
Bizonyítékok a gyulladáscsökkentő és alacsony glikémiás indexű alternatívákról
Az adatkészlet az „alternatívák” több osztályát tartalmazza, a makrotápanyag-módosított enterális formuláktól és a szénhidráttípus módosításaitól kezdve a teljes étrendi beavatkozásokig és az anti-inflammatorikus étrendeket a javuló túlélési jelekkel összekapcsoló étrendi mintákig. A bizonyítékok ereje azonban beavatkozástípusonként eltérő: a makrotápanyag-módosítás glikémiás hatásai közvetlenül bizonyítottak, míg a specifikus alacsony glikémiás indexű speciális gyógyászati célra szánt élelmiszerek tekintetében a definitív onkológiai végpontok (daganatválasz, progressziómentes túlélés, általános túlélés) nem állnak rendelkezésre közvetlenül a megadott forrásokban[6, 8, 11, 12].
Alacsony szénhidráttartalmú és glikémia-célzott formulatervek
Az adatkészletben szereplő praktikus, bizonyítékokkal alátámasztott alternatív megközelítés a makrotápanyagok újbóli egyensúlyba hozása a magasabb zsír- és alacsonyabb szénhidráttartalom felé a diszglikémia tompítása érdekében. Hiperglikémiás patkányokban egy 50% zsír/26% szénhidrát tartalmú enterális oldat mérsékelte az alkalmazás utáni glükózszint-emelkedést a 20% zsír/64% szénhidrát tartalmú készítményhez képest[12]. Nem cukorbeteg, jejunális táplálásban részesülő betegeknél a szénhidrátkorlátozott/magas egyszeresen telítetlen zsírtartalmú formula csökkentette a reaktív hipoglikémia AUC értékét és növelte a minimális glükózszintet a kontroll tápláláshoz képest[11]. Ezek együtt azt mutatják, hogy a diszglikémia legalább részben módosítható iatrogén változó a formula kialakítása révén[11, 12].
A második tervezési eszköz a szénhidrát minősége, nem pedig a szénhidrát teljes mennyisége. A rezisztens maltodextrin helyettesítési tanulmányban a formulák közötti makrotápanyag-arány állandó maradt (szénhidrát:fehérje:zsír 52:16:32), de a szénhidrátforrás a tapióka maltodextrin és szacharóz felől a rezisztens maltodextrin növekvő aránya felé tolódott el, és ez a változás jelentősen csökkentette az inzulin-csúcsokat és az AUC-t (pl. 33,12%-os csökkenés az inzulin AUC-ban a magasabb helyettesítési arányú formula esetén)[22]. Ez jelzi, hogy a teljes szénhidrát-mennyiség csökkentése nélkül is, a lassabban emészthető/funkcionális szénhidráttípusok felé való elmozdulás csökkentheti az inzulinexpozíciót, ami releváns az inzulin/IGF jelátvitelnek tulajdonított daganatserkentő szerep miatt[6, 7, 9, 22].
Egy onkológia-specifikus protokoll kifejezetten indokolja egy alultáplált daganatos betegekre szabott, „magas energia-alacsony szénhidrát” tartalmú ONS tervezését, amelyet immunnutriens összetevőkben gazdagként írnak le, és feltételezik, hogy javítja a beteg-együttműködést és a hatékonyságot a betegséggel összefüggő alultápláltságra vonatkozó általánosabb ONS-ajánlásokkal szemben[2]. Bár a kivonatban nem szerepelnek kimeneti adatok, ezen protokoll létezése alátámasztja az onkológiai fókuszú formulák szénhidráttartalmának szándékos csökkentésének klinikai észszerűségét és megvalósíthatóságát, mint olyan tervezési elvet, amely klinikai tesztelést igényel[2].
Gyulladáscsökkentő étrendi minták
Az adatkészletben szereplő étrendi mintákra vonatkozó bizonyítékok alátámasztják a daganat diagnózisa utáni gyulladáscsökkentő étkezési minták klinikai relevanciáját. III. stádiumú vastagbélrák esetén a kifejezetten pro-inflammatorikusnak jellemzett étrendek 87%-kal magasabb halálozási kockázattal jártak az erősen anti-inflammatorikus étrendekhez képest, bár a betegségmentes túlélés nem volt szignifikánsan eltérő[15]. A diagnózis utáni étrendi gyulladásos index elemzések hasonlóan fokozott összhallálozást mutatnak a gyulladáskeltőbb étrendi minták esetén, beleértve a 1,18-as HR értéket (Q4:Q1) a csak élelmiszerekre vonatkozó pontozásnál, és 1,63-at az étrendet és a kiegészítőket is magában foglaló pontozásnál[16].
Az adatkészlet tartalmaz egy randomizált vizsgálatot is, amely a teljes értékű, növényi alapú étrendet vizsgálta metasztatikus emlőrákban (4. stádium) szenvedő nőknél, és amely a gyulladás és a daganattal összefüggő jelátvitel csökkenésével összhangban lévő biomarkerváltozásokat mutatott. A résztvevőket 8 hétre randomizálták teljes értékű, növényi alapú étrendi beavatkozásra (n = 20) vagy a szokásos ellátásra (n = 10); a TNF-α szignifikánsan csökkent a 8. hétre (P < .05), a leptin a 4. és 8. héten is csökkent (P < .001), a daganathoz kapcsolódó CA15-3 és VEGF-C markerek pedig a 8. hétre csökkentek (mindkettő P < .05). A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az étrend a gyulladásos és daganatmarkerek csökkenésével járt együtt, ami arra utal, hogy képes mérsékelni a gyulladást és lassítani a betegség progresszióját[14]. Bár ez a vizsgálat rövid és biomarkerekre fókuszál, demonstrálja, hogy az étrendi mintákra irányuló beavatkozások megvalósíthatóak, és mérhetően megváltoztathatják a daganatbiológia szempontjából releváns gyulladásos markereket[14].
A hosszabb távú túlélői bizonyítékokat egy prospektív kohorsz-összefoglaló képviseli, amely szerint a „Planetary Health” étrendhez való szorosabb alkalmazkodás az összhallálozás és a daganatspecifikus mortalitás csökkenésével járt együtt daganatos túlélőknél, és korrelált az alacsonyabb szisztémás gyulladással; a mechanisztikus megközelítés szerint a gyulladás elősegítheti a malignus sejtproliferáció és angiogenezis feltételeit[17]. Ezek a megfigyeléses és vizsgálati alapú adatok együttesen támogatják az onkológiai táplálkozással kapcsolatos gondolkodás elmozdulását a „csak kalóriák” felől az „étrendi gyulladásos potenciál és metabolikus kontextus” irányába, még akkor is, ha az ok-okozati következtetések sok végpont esetében továbbra is korlátozottak[14–16].
Omega-3 zsírsavak és polifenolok
Az adatkészletben összefoglalt ONS és enterális formula szakirodalomban az omega-3 zsírsavak (különösen az EPA és a DHA) gyakran szerepelnek hozzáadott funkcionális összetevőként. 28 tanulmány szisztematikus áttekintésében 19 tanulmány (68%) használt n-3 zsírsavakat vagy halolajat tartalmazó ONS-t, és 9 tanulmány jelezte a gyulladásos válaszok visszaszorítását[1]. Egy klinikai vizsgálati protokoll mechanisztikusan kijelenti, hogy az EPA képes csökkenteni a gyulladást, és potenciálisan modulálhatja a tápláltsági állapotot/testösszetételt, továbbá az omega-3 zsírsavakban gazdag étrend negatívan modulálná a gyulladásos kaszkádot[2]. Egy leíró formulaelemzés szerint az EPA+DHA tartalom a standard formulák 46%-ában (n = 29) jelen volt, és a speciális diétás formulák 45,5%-a tartalmazott hozzáadott EPA-t és DHA-t; nevezetesen, az abban az elemzésben szereplő összes daganatos és sebészeti készítmény tartalmazott hozzáadott EPA-t és DHA-t, míg a vese- vagy tüdőbetegségek esetén alkalmazottak közül egyik sem[3]. Egy konkrét onkológiai ONS címkepélda az EPA és DHA mennyiségét jelenti 100 mL-enként (EPA 601 mg; DHA 298 mg), illusztrálva a klinikailag jelentős omega-3 dózisok speciális gyógyászati célra szánt élelmiszerekkel történő bevitelének megvalósíthatóságát[4].
A polifenolok esetében az adatkészlet leginkább mechanisztikus kijelentéseket tartalmaz, nem pedig számszerűsített klinikai onkológiai kimeneteleket. Egy mechanisztikus áttekintés megjegyzi, hogy a rezveratrolt kalóriakorlátozást utánzó anyagként írják le, amely gátolja a sejtproliferációt és a daganatos angiogenezist az immunszurveillancia-mechanizmusok fokozásával, és immunmodulátorként, valamint kemoszenzitizáló ágensként működhet, javítva az IL-2 alapú immunterápiát melanomában és neuroblastomában, de a kivonatban nem szerepelnek számszerűsített hatásméretek[8]. Ezen korlátozás miatt a polifenolok biológiailag megalapozott kiegészítőkként tárgyalhatók, de a jelenlegi adatkészlet nem támaszt alá klinikai végpontokra vonatkozó állításokat polifenolokkal dúsított orvosi táplálásban részesülő onkológiai betegeknél[8].
Tervezet egy metabolikusan kompatibilis onkológiai tápszerhez
Egy tudományosan védhető tervezet, az adatkészletben közvetlenül alátámasztottakra szorítkozva, négy tervezési pillért hangsúlyoz: (i) a glikémiás hatás csökkentése a szénhidrát-százalék mérséklésével és/vagy a szénhidrát típusának megváltoztatásával, (ii) a zsírból származó energia növelése – különösen az egyszeresen telítetlen zsíroké legalább bizonyos kontextusokban, (iii) rostforrások beépítése, amelyek lassíthatják a felszívódást és modulálhatják a glikémiás választ, valamint (iv) az omega-3 bevitel mérlegelése mint az onkológiai készítményekben gyakran használt gyulladáscsökkentő funkcionális komponens.
Először is, a szénhidráttartalom csökkentése és a zsírtartalom növelése tompíthatja a glikémiás kilengéseket hiperglikémiás modellekben, amint azt az 50% zsír/26% szénhidrát tartalmú oldat alacsonyabb beadás utáni glükózszint-emelkedése mutatja a 20% zsír/64% szénhidrát tartalmúval szemben dexametazonnal indukált hiperglikémiás patkányokban[12]. Az emberi jejunális táplálási adatok hasonlóan alátámasztják, hogy a szénhidrátkorlátozás magas egyszeresen telítetlen zsírtartalommal javíthatja a glikémiás stabilitást, csökkentve a reaktív hipoglikémia terhét és növelve a minimális glükózértékeket a kontroll tápláláshoz képest[11]. Másodszor, a szénhidrát típusának eltolása a rezisztens maltodextrin felé csökkentheti az inzulin-csúcsokat és a teljes inzulinexpozíciót a makrotápanyag-arány (52:16:32) megváltoztatása nélkül, jelezve, hogy a szénhidrát minősége megvalósítható célpont a metabolikus finomhangoláshoz[22].
Harmadszor, az enterális formulák felmérései azt mutatják, hogy a szénhidrátforrások között gyakran szerepel a maltodextrin és a kukoricaszirup a prebiotikus típusú szénhidrátok, például frukto-oligoszacharidok és inulin mellett, és hogy az eszközspecifikus formulák 46%-a tartalmazott nem keményítő típusú poliszacharidokból származó oldható rostokat (beleértve az inulint, guargumit, zabot és FOS-t), rezisztens keményítőből és ligninből származó oldhatatlan rostokkal kiegészítve[3]. Bár ez nem igazol klinikai előnyt az onkológiai kimenetelekben, mutatja, hogy a rostok beépítése gyakori és technikailag megvalósítható a formula tervezésénél, és észszerű eszközt biztosít a glikémiás és bélrendszeri modulációhoz a formula korlátain belül[3].
Negyedszer, az omega-3 beépítése széles körben elterjedt az onkológiai vonatkozású formulákban és vizsgálatokban: egy 28 tanulmányt összegző áttekintésben az ONS-ek 68%-a tartalmazott n-3 zsírsavakat vagy halolajat, egy európai elemzésben pedig minden daganatos/sebészeti készítmény tartalmazott EPA/DHA-t, ami alátámasztja, hogy az omega-3 praktikus gyulladáscsökkentő tervezési választás az onkológiai speciális gyógyászati célra szánt élelmiszerekben[1, 3]. A mechanisztikus indoklást kifejezetten megadják azok a protokoll-kijelentések, amelyek szerint az EPA képes csökkenteni a gyulladást, és az omega-3-ban gazdag étrendek negatívan modulálják a gyulladásos kaszkádokat[2].
Mivel az adatkészlet nem szolgáltat közvetlen összehasonlító onkológiai kimeneteket az „alacsony glikémiás indexű” és a „standard magas glikémiás indexű” speciális gyógyászati célra szánt élelmiszerekről, a tervezetet észszerű, bizonyítékokkal alátámasztott tervezési hipotézisként kell értelmezni, nem pedig bizonyított terápiás standardként[2, 11, 12]. A leginkább védhető ajánlás az, hogy ezeket az összetételi választásokat tesztelendő intervenciós jelöltekként kezeljük, nem pedig bevett terápiaként, különösen dokumentált hiperglikémiában vagy inzulinrezisztenciában szenvedő betegeknél, ahol a megfigyelési adatok a glükózexpozíciót a rosszabb kimenetelekkel kapcsolják össze[6–8].
Miért marad fenn a status quo?
A rendelkezésre álló bizonyítékokon belül a gazdasági ösztönzők, a gyártási költségek vagy a szabályozási inercia közvetlen elemzése nem érhető el, így a forrásokból nem vonható le egyértelmű következtetés arra vonatkozóan, hogy „miért” dominálnak a szénhidrátban gazdag formulák[3, 18]. Mindazonáltal az adatkészlet dokumentál több olyan gyakorlati hajtóerőt, amelyek valószínűsíthetően alakítják a formulációs választásokat.
Először is, a szénhidrátokat kifejezetten az enterális formulák legnagyobb energiaforrásaként, a poliszacharidokat és a glükózt pedig „fő energiaforrásként” írják le a formulák leírásában, ami egy általános formulációs architektúrát tükröz, nem pedig kivételes réstermék-kialakítást[3]. Másodszor, az oktatási anyagok megjegyzik, hogy az egyszerű cukrok (szacharóz és glükóz) javítják az orális kiegészítők ízletességét, ami gyakorlati szempont a rossz étvágyú és ízérzés-változásokkal küzdő betegeknél, még akkor is, ha ez növeli az ozmolalitást[18]. Harmadszor, a maltodextrinek és más glükózpolimerek széles körű alkalmazása a táplálási támogatás szénhidrátforrásaként bevett gyakorlatként szerepel, megerősítve, hogy a gyors szénhidrát-összetevők beágyazódtak a standard formulációs eszköztárba[18].
Végezetül, a kachexiás betegeknél fennálló kényszer a kalóriák és fehérjék gyors bevitelére jelentős, tekintettel a szindróma prevalenciájára és a halálozáshoz való hozzájárulására, valamint arra, hogy a kachexia krónikus negatív energia/fehérje egyensúlyt foglal magában[1, 2]. Ebben a környezetben a szénhidrát-domináns formulák azért maradhatnak fenn, mert ismertek, széles körben elérhetőek, valamint úgy tervezték őket, hogy ízletesek és energiasűrűek legyenek, még akkor is, ha a glikémiás terhelés metabolikus és onkológiai következményei a megadott adatkészletben szereplő kimenetel-vezérelt vizsgálatokban még nem teljesen tisztázottak[1, 2, 8, 18].
Következtetések és ajánlások
Az adatkészlet alátámaszt egy koherens klinikai aggályt: a standard ONS-ek és a kereskedelmi enterális formulák általában a szénhidrátot használják fő energiaforrásként, gyakran maltodextrin és más vércukorszintet emelő szénhidrátok révén, a címkepéldák pedig ~45–47%-os szénhidrát-energiarészt mutatnak jelentős cukortartalommal az adagolási térfogathoz képest[3–5]. Ezzel párhuzamosan a mechanisztikus keretrendszerek a magas glükóz-elérhetőséget és a hiperglikémiát a fokozott glikolízishez (Warburg-biológia), a glikolitikus enzimek magasabb expressziójához és a daganatnövekedést serkentő jelátvitelhez kapcsolják, míg az inzulin/IGF-1 jelátvitel mechanisztikusan összefügg a proliferációval, a túléléssel és az mTOR-vezérelt növekedési programokkal[2, 6, 8, 9]. Klinikailag a hiperglikémia ismételten rosszabb túléléssel mutat összefüggést specifikus onkológiai kohorszokban és környezetekben, beleértve az előrehaladott emlőrákot és a glioblastomát, amit egy nyolc tanulmányt felölelő metaanalízis is alátámaszt, bár legalább egy metasztatikus colorectalis rákos kohorszban születtek semleges eredmények[6–8, 24].
A kachexia tekintetében a központi paradoxon az, hogy azok a betegek, akik a legnagyobb valószínűséggel részesülnek magas kalóriatartalmú formulákkal történő támogatásban, egyúttal az inzulinrezisztencia, a fokozott glükoneogenezis, a gyulladásos citokin-aktiváció és a kóros gyulladásos biokémia (beleértve a megemelkedett CRP-t) jellemzőit is mutatják[1]. Az ilyen betegeknél a „kalóriabevitelt” és a „metabolikus kompatibilitást” kettős klinikai célként kell kezelni, nem pedig egymással versengő filozófiákként, mivel az energiahiány önmagában a betegek mintegy felénél nem magyarázza a kachexia patogenezisét, és a metabolikus változás központi jelentőségű[2].
Az itt elérhető bizonyítékok alapján a leginkább célravezető és alátámasztott ajánlások a következők:
- A klinikusoknak aktívan monitorozniuk kell a diszglikémiát (pl. átlagos glükózexpozíció) a daganatos betegek táplálási támogatása során, tekintettel a magasabb átlagos glükózszint és a rosszabb túlélés közötti kohorsz-összefüggésekre bizonyos daganattípusoknál, valamint a formula makrotápanyag-összetételének igazolt képességére a glikémiás dinamika befolyásolására[6, 7, 11, 12].
- A klinikai táplálkozástudományi kutatóknak priorizálniuk kell azokat a randomizált vizsgálatokat, amelyek a metabolikusan hangolt formulákat (alacsonyabb szénhidráttartalom és/vagy módosított szénhidráttípus, magasabb zsír – beleértve az egyszeresen telítetlen zsírokat –, megvalósítható rostbeépítéssel) hasonlítják össze a standard formulákkal; olyan végpontokkal, mint a glikémiás kontroll, a gyulladásos markerek (pl. CRP, citokinek), a testösszetétel, a funkcionális kimenetelek és ahol lehetséges, a túlélés[1, 2, 11, 12, 26].
- A formulainnovációt módosítható terápiás expozícióként kell kezelni, nem pedig rögzített árucikként. Az adatkészlet bizonyítja, hogy a rezisztens maltodextrinnel való helyettesítés ~33%-kal csökkentheti az inzulinexpozíciót a makrotápanyag-arányok megváltoztatása nélkül, és hogy a magasabb zsírtartalmú/alacsonyabb szénhidráttartalmú enterális oldatok csökkenthetik a táplálás utáni glükózszint-emelkedést hiperglikémiás modellekben[12, 22].
- Ezzel párhuzamosan az anti-inflammatorikus étrendi minták relevánsnak tűnnek a daganat diagnózisa után: a pro-inflammatorikus étrendi indexek összefüggnek a magasabb mortalitással colorectalis rákban és diagnózis utáni kohorszokban, egy rövid, randomizált, teljes értékű növényi étrenddel végzett beavatkozás pedig metasztatikus emlőrákban a gyulladásos és daganatmarkerek szignifikáns csökkenését mutatta 8 hét alatt[14–16]. Bár ezek az eredmények nem helyettesítik közvetlenül a speciális gyógyászati célra szánt élelmiszerek szükségességét az alultáplált betegeknél, megerősítik, hogy a kalória-megfelelőség nem törekedhet anélkül, hogy figyelembe venné azt a metabolikus és gyulladásos környezetet, amelybe ezeket a kalóriákat bejuttatják[14, 16].
