Abstract
Η σχετιζόμενη με τον καρκίνο δυσθρεψία και η καχεξία είναι κοινά, κλινικά σοβαρά σύνδρομα που χαρακτηρίζονται όχι μόνο από απώλεια βάρους αλλά και από λειτουργική έκπτωση, ενεργοποίηση της φλεγμονής και μεταβολικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της αντίστασης στην ινσουλίνη και της μεταβολής του μεταβολισμού των υδατανθράκων[1, 2]. Στην καθημερινή κλινική πρακτική, οι ασθενείς με διατροφικό κίνδυνο υποστηρίζονται συχνά με τυπικά από του στόματος συμπληρώματα διατροφής (ONS) και εμπορικά εντερικά σκευάσματα που αποδίδουν ένα μεγάλο κλάσμα θερμίδων ως ταχέως πεπτόμενους υδατάνθρακες, συχνά μέσω μαλτοδεξτρίνης, μειγμάτων υδατανθράκων που περιέχουν γλυκόζη ή/και πρόσθετων σακχάρων, όπως αντικατοπτρίζεται τόσο στις περιγραφές των συστατικών όσο και στην ενεργειακή κατανομή των μακροθρεπτικών συστατικών στις ετικέτες των προϊόντων και στις έρευνες σκευασμάτων[3–5]. Αυτό δημιουργεί ένα κλινικό παράδοξο: οι μεταβολικές καταστάσεις που σχετίζονται με χειρότερη έκβαση του καρκίνου —η υπεργλυκαιμία και η υπερινσουλιναιμία— συνδέονται μηχανιστικά με την προ-ογκογόνο σηματοδότηση μέσω των μονοπατιών ινσουλίνης/IGF-1 και του γλυκολυτικού (τύπου Warburg) μεταβολισμού των όγκων, ενώ τα παρατηρησιακά δεδομένα σε καρκινοπαθείς πληθυσμούς συνδέουν την υψηλότερη έκθεση στη γλυκόζη με μικρότερη επιβίωση και πτωχότερα αποτελέσματα[2, 6–10]. Εν τω μεταξύ, η ίδια η καχεξία πυροδοτείται από τη φλεγμονή και την αντίσταση στην ινσουλίνη, γεγονός που υποδηλώνει ότι η διατροφική υποστήριξη υψηλού γλυκαιμικού δείκτη θα μπορούσε θεωρητικά να επιδεινώσει το μεταβολικό πλαίσιο που συνοδεύει τη μυϊκή απώλεια και τη λειτουργική έκπτωση[1, 2].
Αυτή η ανασκόπηση συνθέτει τα διαθέσιμα στοιχεία στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων σχετικά με (i) την κυριαρχία των υδατανθράκων στη σύνθεση των τυπικών σκευασμάτων, (ii) τους μηχανιστικούς και κλινικούς δεσμούς μεταξύ της υπεργλυκαιμίας/σηματοδότησης της ινσουλίνης και της εξέλιξης του καρκίνου, και (iii) τις αναδυόμενες εναλλακτικές λύσεις χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη και αντιφλεγμονώδους δράσης που περιλαμβάνουν τροποποιημένα προφίλ εντερικών μακροθρεπτικών συστατικών, σκευάσματα που περιέχουν φυτικές ίνες και παρεμβάσεις ολικής διατροφής που σχετίζονται με βελτιωμένα σήματα φλεγμονής ή επιβίωσης[3, 11–17]. Η βάση των αποδείξεων είναι ισχυρότερη για τις συσχετίσεις μεταξύ υπεργλυκαιμίας και πρόγνωσης σε συγκεκριμένους καρκίνους και για τη μηχανιστική αληθοφάνεια, ενώ οι άμεσες τυχαιοποιημένες δοκιμές επιβίωσης που συγκρίνουν ιατρικά τρόφιμα υψηλού έναντι χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη στην ογκολογία παραμένουν περιορισμένες εντός του παρόντος συνόλου πηγών[6–8]. Μια πρακτική πορεία προς τα εμπρός είναι η αντιμετώπιση της «θερμιδικής επάρκειας» και της «μεταβολικής συμβατότητας» ως ταυτόχρονων κλινικών στόχων και η ιεράρχηση αυστηρά σχεδιασμένων δοκιμών σκευασμάτων χαμηλότερου γλυκαιμικού δείκτη, υψηλότερων λιπαρών (συμπεριλαμβανομένων των μονοακόρεστων λιπαρών) και φυτικών ινών σε μεταβολικά ευάλωτους ογκολογικούς ασθενείς[11, 12].
Introduction
Η καρκινική καχεξία είναι ένα κλινικά ορισμένο σύνδρομο που απαιτεί απώλεια βάρους >5% σε <12 μήνες συν τουλάχιστον τρία από τα πέντε χαρακτηριστικά: μειωμένη μυϊκή δύναμη, κόπωση, ανορεξία, χαμηλό δείκτη άλιπης μάζας και μη φυσιολογική βιοχημεία, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), αναιμίας και χαμηλής λευκωματίνης ορού[1]. Το σύνδρομο είναι συχνό —αναφέρεται ότι εμφανίζεται σε έως και 80% των ασθενών— και εμπλέκεται σε περίπου 20% των θανάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο[1]. Είναι σημαντικό ότι η καχεξία δεν μπορεί να αναχθεί σε «πολύ λίγες θερμίδες», επειδή η μειωμένη πρόσληψη από μόνη της δεν εξηγεί την παθογένεια της καχεξίας σε περίπου τους μισούς καρκινοπαθείς, και η καχεξία αντικατοπτρίζει ένα χρόνιο αρνητικό ισοζύγιο ενέργειας και πρωτεϊνών που καθοδηγείται τόσο από τη μειωμένη πρόσληψη τροφής όσο και από τις μεταβολικές αλλαγές[2].
Μέσα σε αυτή την κλινική πραγματικότητα, τα τυπικά από του στόματος συμπληρώματα διατροφής (ONS) και τα εμπορικά εντερικά σκευάσματα χρησιμοποιούνται ευρέως ως πραγματιστικά εργαλεία για την προσθήκη ενέργειας και πρωτεΐνης όταν οι ασθενείς δεν μπορούν να καλύψουν τις ανάγκες τους μέσω των συνηθισμένων τροφών ή απαιτούν σίτιση μέσω καθετήρα[1, 3]. Το πρόβλημα που εξετάζεται εδώ δεν είναι η διατροφική υποστήριξη καθεαυτή, αλλά μάλλον το μεταβολικό προφίλ των παρεχόμενων θερμίδων. Σε έρευνες σκευασμάτων και περιγραφές συστατικών, οι υδατάνθρακες περιγράφονται συχνά ως η μεγαλύτερη πηγή ενέργειας στα εντερικά προϊόντα και παρέχονται συνήθως μέσω μαλτοδεξτρίνης και άλλων πολυμερών γλυκόζης, μερικές φορές σε συνδυασμό με σιρόπι καλαμποκιού και άλλες πηγές ταχέως διαθέσιμων υδατανθράκων[3, 18]. Παραδείγματα ετικετών για ONS που προορίζονται για ογκολογική χρήση δείχνουν ομοίως μερίδια ενέργειας από υδατάνθρακες γύρω στο ~45–47% της συνολικής ενέργειας, με σημαντική περιεκτικότητα σε «συνολικά σάκχαρα» ανά μερίδα ή ανά 100 mL[4, 5].
Αυτό δημιουργεί μια εύλογη αναντιστοιχία μεταξύ του μεταβολικού πλαισίου πολλών ογκολογικών ασθενών —όπου μπορεί να υπάρχει αντίσταση στην ινσουλίνη, ενεργοποίηση της φλεγμονής και υπεργλυκαιμία— και μιας στρατηγικής σίτισης που δίνει έμφαση στην παροχή ταχέως απορροφήσιμων υδατανθράκων[1, 6]. Επειδή η υπεργλυκαιμία και η υπερινσουλιναιμία συνδέονται τόσο σε μηχανιστικά πλαίσια όσο και σε κλινικές κοόρτες με βιολογία που ευνοεί τον όγκο και χειρότερες εκβάσεις, τα σκευάσματα με κυρίαρχο το στοιχείο των υδατανθράκων εγείρουν μια εύλογη ιατρική ανησυχία ότι η αναπλήρωση θερμίδων μπορεί ακούσια να είναι μεταβολικά προ-ογκογόνος σε ορισμένες περιπτώσεις, ακόμη και όταν βελτιώνει τη βραχυπρόθεσμη παροχή ενέργειας[2, 6–8].
The composition problem
Τα τυπικά προϊόντα ιατρικής διατροφής που χρησιμοποιούνται στην ογκολογία και στη σίτιση μέσω καθετήρα μπορεί να περιέχουν υδατάνθρακες ως κυρίαρχο ή κύριο μακροθρεπτικό συστατικό, συχνά σε μορφές που αναμένεται να παράγουν ταχεία διαθεσιμότητα γλυκόζης. Μια ευρωπαϊκή περιγραφική ανάλυση των εντερικών σκευασμάτων αναφέρει ότι οι υδατάνθρακες «αντιπροσωπεύουν τη μεγαλύτερη πηγή ενέργειας στα εντερικά σκευάσματα» και ότι οι πηγές υδατανθράκων περιλαμβάνουν μαλτοδεξτρίνη συν ποικίλες ποσότητες σιροπιού καλαμποκιού και άλλων μονο-/ολιγοσακχαριτών και πολυολών, συμπεριλαμβανομένης της φρουκτόζης, της ινουλίνης και της μαλτιτόλης[3]. Μια σχετική δήλωση στην ίδια ανάλυση σημειώνει ότι «η κύρια πηγή ενέργειας παρέχεται από υδατάνθρακες με τη μορφή πολυσακχαριτών και γλυκόζης», ενώ η περιεκτικότητα σε λιπίδια προέρχεται κυρίως από τριγλυκερίδια μακράς αλύσου (LCT) ή/και μείγματα που περιλαμβάνουν τριγλυκερίδια μέσης αλύσου (MCT)[3]. Εκπαιδευτικό υλικό σχετικά με τη διατροφική υποστήριξη αναφέρει ομοίως ως συνήθως χρησιμοποιούμενες πηγές υδατανθράκων στερεά σιροπιού καλαμποκιού, υδρολυμένο άμυλο καλαμποκιού, μαλτοδεξτρίνες και άλλα πολυμερή γλυκόζης, και σημειώνει ότι τα απλά σάκχαρα (σακχαρόζη και γλυκόζη) ενισχύουν τη γευστικότητα των από του στόματος συμπληρωμάτων αλλά αυξάνουν την ωσμωτικότητα[18].
Οι ετικέτες ONS στο παρεχόμενο σύνολο δεδομένων προσφέρουν συγκεκριμένα ποσοτικά παραδείγματα. Ένα ONS προσανατολισμένο στην ογκολογία αναφέρει, ανά 100 mL, 19.1 g υδατανθράκων που αντιστοιχούν στο 47% της ενέργειας, μαζί με μια τιμή «Σακχάρων» 13.6 g[4]. Ένα άλλο προϊόν από του στόματος διατροφής αναφέρει ότι οι υδατάνθρακες παρέχουν το 45% της συνολικής ενεργειακής πρόσληψης (TEI), με τα συνολικά σάκχαρα να ποσοτικοποιούνται (17.0 g ανά 100 g σκόνης, 12.6 g ανά μερίδα) και τη σακχαρόζη να περιλαμβάνεται στα συστατικά[5]. Αυτά τα δεδομένα δεν καθορίζουν ένα καθολικό κλάσμα υδατανθράκων για όλα τα ONS και τα εντερικά σκευάσματα, αλλά τεκμηριώνουν ότι τα εμπορικά διαθέσιμα ιατρικά τρόφιμα μπορεί να είναι πλούσια σε υδατάνθρακες και να περιέχουν σημαντικά σάκχαρα, γεγονός που είναι κλινικά σημαντικό δεδομένων των μηχανισμών και των εκβάσεων που σχετίζονται με τη γλυκόζη και εξετάζονται στη συνέχεια[4, 5].
Οι κατανομές των μακροθρεπτικών συστατικών ποικίλλουν ανά κατηγορία σκευάσματος. Στην ευρωπαϊκή ανάλυση, οι ομάδες υπερπρωτεϊνικών–νορμοθερμιδικών σκευασμάτων αναφέρθηκε ότι έχουν υψηλότερη περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες (20.7–22.9%) με χαμηλότερη περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες (43.3%), ενώ τα σκευάσματα για δυσαπορρόφηση είχαν κατά μέσο όρο 51.9% της συνολικής ενέργειας από υδατάνθρακες και τα σκευάσματα για χειρουργικές επεμβάσεις κατά μέσο όρο 50.5%[3]. Τέτοια μεταβλητότητα υποδηλώνει ότι η «κυριαρχία των υδατανθράκων» δεν είναι αναπόφευκτη, αλλά είναι αρκετά κοινή —και περιγράφεται ρητά ως η μεγαλύτερη πηγή ενέργειας στα εντερικά σκευάσματα— ώστε να αξίζει προσεκτική εξέταση σε ογκολογικούς ασθενείς ευάλωτους στην υπεργλυκαιμία και την αντίσταση στην ινσουλίνη[3].
Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει βασικά ποσοτικά παραδείγματα σύνθεσης και σχετιζόμενα με τη γλυκαιμία που είναι διαθέσιμα από το σύνολο δεδομένων, απεικονίζοντας πώς μπορεί να διαφέρουν τόσο οι τυπικές ετικέτες όσο και τα τροποποιημένα σκευάσματα.
Why this is a medical problem
Το κλινικό διακύβευμα είναι αυξημένο επειδή η καχεξία και η σχετιζόμενη με τον καρκίνο δυσθρεψία εμφανίζονται σε φυσιολογικά πλαίσια όπου ο μεταβολισμός των υδατανθράκων διαταράσσεται, η φλεγμονή αυξάνεται και η βιολογία του όγκου μπορεί να είναι ευαίσθητη στο περιβάλλον γλυκόζης–ινσουλίνης[1, 6]. Εντός του συνόλου πηγών, πολλαπλές γραμμές αποδείξεων υποστηρίζουν την ανησυχία:
- μεταβολικός επαναπρογραμματισμός του όγκου προς τη γλυκόλυση και αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης,
- μονοπάτια σηματοδότησης ινσουλίνης/IGF-1 που ευνοούν τον πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη, και
- παρατηρησιακά κλινικά στοιχεία ότι η υψηλότερη έκθεση στη γλυκόζη σχετίζεται με χειρότερη επιβίωση σε αρκετά πλαίσια καρκίνου[2, 6–9].
Warburg biology
Μια μηχανιστική σύνθεση περιγράφει το φαινόμενο Warburg ως μια μετατόπιση των καρκινικών κυττάρων προς έναν «αναποτελεσματικό γλυκολυτικό τρόπο» που κατευθύνει μια κύρια ροή θρεπτικών συστατικών στη γλυκόλυση αντί για την οξειδωτική φωσφορυλίωση για την κάλυψη των υπερβολικών ενεργειακών απαιτήσεων, ένας μεταβολικός επαναπρογραμματισμός που θεωρείται ευρέως ως χαρακτηριστικό γνώρισμα του καρκινικού μεταβολισμού[8]. Η ίδια σύνθεση σημειώνει ότι τα καρκινικά κύτταρα προσλαμβάνουν περισσότερη γλυκόζη από τα φυσιολογικά κύτταρα, ένα φαινόμενο ανιχνεύσιμο με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET), και ότι αυτό μπορεί να παρέχει ένα επιλεκτικό πλεονέκτημα σε ένα περιβάλλον περιορισμένων θρεπτικών συστατικών[8]. Μέσα σε αυτό το πλαίσιο, η υπεργλυκαιμία τοποθετείται ως μια κατάσταση που αίρει τους περιορισμούς των θρεπτικών συστατικών καθιστώντας τη γλυκόζη «άφθονα διαθέσιμη» και έτσι «προάγει τη γλυκόλυση σε διάφορα καρκινικά κύτταρα», συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης έκφρασης γλυκολυτικών ενζύμων όπως η εξοκινάση-II και η πυροσταφυλική κινάση M[8].
Πρόσθετο μηχανιστικό πλαίσιο υποδηλώνει ότι η υπεργλυκαιμία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου και να προωθήσει την ανάπτυξη του καρκίνου ακόμη και ανεξάρτητα από την ινσουλίνη, «κυρίως λόγω της εξάρτησης του καρκίνου από την αερόβια γλυκόλυση» (παραγωγή ATP τύπου Warburg)[19]. Προκλινικές παρατηρήσεις που αναφέρονται στη βιβλιογραφία για το γλοιοβλάστωμα υποστηρίζουν περαιτέρω την έννοια της διαθεσιμότητας υποστρώματος: ενώ τα υγιή ποντίκια εμφανίζουν μόνο ελάχιστες αυξήσεις της γλυκόζης στον εγκέφαλο μετά από ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση γλυκόζης, ποντίκια με γλοιώματα αναφέρθηκε ότι παρουσιάζουν αύξηση της ενδο-ογκικής γλυκόζης κατά 2.5 φορές μετά την πρόκληση υπεργλυκαιμίας, και η υψηλή γλυκόζη εντός του γλοιοβλαστώματος θα μπορούσε να παρέχει επιπλέον υπόστρωμα για τον γλυκολυτικό μεταβολισμό και να υποστηρίξει την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη του όγκου[7].
Ταυτόχρονα, ο μεταβολισμός του όγκου είναι ευέλικτος. Μια μηχανιστική ανασκόπηση αναφέρει ότι η φρουκτόζη μπορεί να χρησιμεύσει ως εναλλακτική πηγή άνθρακα που χρησιμοποιείται από τα καρκινικά κύτταρα για τη διατήρηση του μεταβολισμού. Οι μεταβολίτες της φρουκτόζης μπορούν να εισέλθουν στη γλυκόλυση και να παρακάμψουν τη φωσφοφρουκτοκινάση, διευκολύνοντας δυνητικά την ογκογένεση και την ανάπτυξη[20]. Αυτή η πλαστικότητα υποδηλώνει ότι η απλή μείωση της έκθεσης στη γλυκόζη μπορεί να μη στερήσει από τους όγκους όλες τις χρησιμοποιήσιμες πηγές άνθρακα, αλλά δεν αναιρεί τα στοιχεία ότι η υπεργλυκαιμία και η υψηλή διαθεσιμότητα γλυκόζης μπορούν να ευνοήσουν τη γλυκόλυση και τα μονοπάτια που σχετίζονται με τον όγκο[8, 20].
Insulin and IGF signaling
Τα πλούσια σε υδατάνθρακες γεύματα συνδέονται σε ένα ογκολογικό διατροφικό πρωτόκολλο με αυξήσεις της ινσουλίνης και του IGF-1: τα υψηλά επίπεδα ινσουλίνης και IGF-1 που προκύπτουν από τη χρόνια κατανάλωση γευμάτων πλούσιων σε υδατάνθρακες δυτικού τύπου διατροφής περιγράφονται ως άμεσα προαγωγικά του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων μέσω του μονοπατιού σηματοδότησης ινσουλίνης/IGF-1[2]. Σε κλινικές και μηχανιστικές συζητήσεις για τον καρκίνο του μαστού, προτείνεται ότι η υπεργλυκαιμία επηρεάζει την εξέλιξη και τις εκβάσεις μέσω μονοπατιών που διαμεσολαβούνται από υψηλά επίπεδα ινσουλίνης/IGF, ορμόνες του φύλου και δείκτες φλεγμονής, ενώ η υπερινσουλιναιμία περιγράφεται ρητά ως ενισχυτική του πολλαπλασιασμού και της επιβίωσης των κυττάρων[6].
Η ίδια η ινσουλίνη πλαισιώνεται ως μιτογόνος αυξητικός παράγοντας. Σε σύνθεση σχετική με το γλοιοβλάστωμα, η ινσουλίνη περιγράφεται ως μέλος μιας οικογένειας αυξητικών παραγόντων που, παρόμοια με τον IGF-1/2, μπορεί να προάγει τον πολλαπλασιασμό του όγκου· αναφέρονται in vivo μελέτες που δείχνουν ότι τα υψηλά επίπεδα ινσουλίνης ενισχύουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του καρκίνου του παχέος εντέρου και του μαστού μέσω υποδοχέων στους όγκους[7]. Μια μετα-αναλυτική σύνθεση για τον καρκίνο που σχετίζεται με τον διαβήτη προτείνει περαιτέρω ότι η αυξημένη κυκλοφορούσα ινσουλίνη θα μπορούσε να προάγει την καρκινογένεση άμεσα, διεγείροντας τη σηματοδότηση του υποδοχέα ινσουλίνης, και έμμεσα, καταστέλλοντας τις πρωτεΐνες δέσμευσης του IGF 1 και 3, αυξάνοντας τη βιοδιαθεσιμότητα του IGF-1 για τους υποδοχείς του[21].
Στο επίπεδο του μονοπατιού, η δέσμευση προσδέματος ινσουλίνης/IGF στρατολογεί υποστρώματα υποδοχέα ινσουλίνης (IRS 1–4) και ενεργοποιεί τη σηματοδότηση PI3K και MAPK· η κατωφερής ενεργοποίηση της Akt οδηγεί στη σηματοδότηση mTOR, τη σύνθεση πρωτεϊνών, την κυτταρική ανάπτυξη και την προετοιμασία για μίτωση —γεγονότα που ευνοούν την ανάπτυξη του όγκου[9]. Η σηματοδότηση ινσουλίνης και IGF-I ενεργοποιεί επίσης την Akt, η οποία φωσφορυλιώνει το TSC-2 και αίρει την αναστολή του mTOR, ενώ το ενεργειακό στρες μπορεί να ενεργοποιήσει την AMPK, η οποία εμποδίζει την παραγωγή πρωτεϊνών για την κυτταρική ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό[9]. Μια περαιτέρω μηχανιστική ανησυχία είναι η έννοια της υπεργλυκαιμικής «μνήμης»: αφού τα καρκινικά κύτταρα εκτεθούν σε υπεργλυκαιμικές συνθήκες, ένα υποσύνολο ογκογόνων μονοπατιών μπορεί να παραμείνει μόνιμα ενεργοποιημένο ακόμη και μετά την ομαλοποίηση, με υπερρύθμιση του μονοπατιού Nrg1-HER3 σε όγκους που προέρχονται από υπεργλυκαιμικούς ασθενείς/τρωκτικά και ταχύτερη ανάπτυξη ακόμη και υπό ευγλυκαιμικές συνθήκες[10].
Τέλος, το σύνολο δεδομένων περιλαμβάνει άμεσες αποδείξεις ότι η τροποποίηση του τύπου υδατανθράκων ενός ONS μπορεί να μειώσει την έκθεση στην ινσουλίνη οξέως. Σε μια τυχαιοποιημένη διασταυρούμενη αξιολόγηση ενός ONS στο οποίο η ανθεκτική μαλτοδεξτρίνη ταπιόκας αντικατέστησε μέρος της μαλτοδεξτρίνης ταπιόκας, η αιχμή της ινσουλίνης μειώθηκε από 61.30 ± 12.14 μIU/mL (αρχικό) σε 42.74 ± 10.24 μIU/mL (υψηλότερη ανθεκτική μαλτοδεξτρίνη), και το AUC ινσουλίνης σε διάστημα 180 λεπτών μειώθηκε από 3470.12 ± 531.86 σε 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL, που αντιστοιχεί σε μείωση 33.12% (p = 0.039)[22]. Αν και αυτή δεν είναι μια μελέτη έκβασης στην ογκολογία, καταδεικνύει ότι ο σχεδιασμός του σκευάσματος μπορεί να μεταβάλει σημαντικά τη δυναμική της ινσουλίνης, γεγονός που είναι σχετικό δεδομένων των προ-ογκογόνων ρόλων που αποδίδονται στη σηματοδότηση ινσουλίνης/IGF[2, 6, 7, 9].
Hyperglycemia and prognosis
Σε πολλαπλές παρατηρησιακές κοόρτες στο σύνολο δεδομένων, η υψηλότερη έκθεση στη γλυκόζη σχετίζεται με χειρότερες εκβάσεις επιβίωσης στον καρκίνο, αν και όχι ομοιόμορφα σε όλους τους καρκίνους ή τις κοόρτες. Σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού που λάμβαναν παρηγορητική χημειοθεραπεία, η μέση γλυκόζη >130 mg/dL κατά τη διάρκεια της θεραπείας σχετίστηκε με πτωχότερη συνολική επιβίωση (27.0 έναντι 12.0 μηνών, P = 0.023), και η μέση γλυκόζη >130 mg/dL προέβλεπε ανεξάρτητα χειρότερη επιβίωση (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3, P = 0.034)[6]. Σε αποτελέσματα υποομάδων από την ίδια κοόρτη, οι μη διαβητικοί ασθενείς σε σύγκριση με τους διαβητικούς ασθενείς που είχαν υπεργλυκαιμία (μέση γλυκόζη νηστείας >130 mg/dL) είχαν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση (36.0 έναντι 12.0 μηνών, P = 0.003), και μεταξύ των διαβητικών ασθενών, ο «σωστός μεταβολικός έλεγχος» (μέση γλυκόζη νηστείας <130 mg/dL) σχετίστηκε με ανώτερη συνολική επιβίωση σε σχέση με την υπεργλυκαιμία (η συνολική επιβίωση δεν επιτεύχθηκε έναντι 12.0 μηνών, P = 0.01)[6].
Σε πρόσφατα διαγνωσμένο γλοιοβλάστωμα, η υψηλότερη χρονικά σταθμισμένη μέση γλυκόζη σχετίστηκε με προοδευτικά μικρότερη διάμεση επιβίωση ανά τεταρτημόρια (14.5 μήνες στο χαμηλότερο τεταρτημόριο έναντι 9.1 μηνών στο υψηλότερο τεταρτημόριο), και οι προσαρμοσμένοι λόγοι κινδύνου αυξήθηκαν ανά τεταρτημόρια, φτάνοντας το 1.57 (95% CI 1.02–2.40) στο υψηλότερο τεταρτημόριο (P = 0.041 για την τάση)[7]. Επιπλέον, για κάθε αύξηση 10 mg/dL της χρονικά σταθμισμένης μέσης γλυκόζης, ο κίνδυνος θνησιμότητας αυξανόταν (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07, P < 0.0001), με τις αναλύσεις ευαισθησίας να είναι σε γενικές γραμμές συνεπείς με αυτή τη συσχέτιση[7]. Η λοίμωξη έδειξε μια συσχέτιση σε επίπεδο τάσης με τη μέση γλυκόζη (OR 1.06 ανά 10 mg/dL, P = 0.09), ωστόσο η προσαρμογή για τη λοίμωξη δεν απέκλεισε τη συσχέτιση γλυκόζης–επιβίωσης (προσαρμοσμένο HR 1.03 ανά 10 mg/dL, P = 0.035)[7].
Προκλινικά δεδομένα σε ποντίκια με όγκους ευθυγραμμίζονται κατευθυντικά με αυτές τις κλινικές συσχετίσεις. Σε ποντίκια με όγκους colon-26 που χρησιμοποιήθηκαν ως μοντέλα υπεργλυκαιμίας όταν η γλυκόζη υπερέβαινε τα 300 mg/dL, η επιβίωση ήταν σημαντικά μικρότερη στα υπεργλυκαιμικά ποντίκια και το ποσοστό αναστολής του όγκου της χημειοθεραπείας FOLFOX εξασθενούσε υπό συνθήκες υπεργλυκαιμίας (π.χ. 48% έναντι 28% την ημέρα 7, 53% έναντι 14% την ημέρα 21 σε ποντίκια ελέγχου έναντι υπεργλυκαιμικών ποντικών)[23]. Ευρύτερη σύνθεση που αναφέρεται στο σύνολο δεδομένων παρουσιάζει μια μετα-ανάλυση οκτώ μελετών συνολικά 4,342 ασθενών, στην οποία η υπεργλυκαιμία σχετίστηκε με δυσμενή επιβίωση ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση[8].
Ωστόσο, υπάρχουν και αρνητικά ευρήματα. Σε μια κοόρτη μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου, η διάμεση συνολική επιβίωση στα τεταρτημόρια της μέσης γλυκόζης (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 μήνες) δεν διέφερε σημαντικά (p = 0.643)[24]. Συλλογικά, αυτό το πρότυπο υποστηρίζει μια προσεκτική αλλά κλινικά σχετική ερμηνεία: η υπεργλυκαιμία συχνά, αν και όχι καθολικά, σχετίζεται με χειρότερες εκβάσεις, και η ισχύς της συσχέτισης μπορεί να εξαρτάται από τον τύπο του όγκου, το πλαίσιο της θεραπείας, τον συνυπάρχοντα διαβήτη και άλλους παράγοντες που δεν επιλύονται πλήρως εντός του συνόλου δεδομένων[6–8, 24].
Glycemic index and glycemic load
Επιδημιολογικά στοιχεία που συσχετίζουν τον διαιτητικό γλυκαιμικό δείκτη (GI) και το γλυκαιμικό φορτίο (GL) με τον κίνδυνο καρκίνου υποδηλώνουν μέτριες και εξαρτώμενες από την εντόπιση συσχετίσεις. Σε μια μετα-ανάλυση, οι σχετικοί κίνδυνοι για τον καρκίνο του μαστού ήταν κοντά στο μηδέν τόσο για τον GI όσο και για το GL (π.χ. GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), ενώ ο καρκίνος του ενδομητρίου έδειξε οριακές εκτιμήσεις (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30)[25]. Για τον καρκίνο του παχέος εντέρου, ο GI σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34) ενώ το GL δεν σχετίστηκε σημαντικά (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), και ο καρκίνος του παγκρέατος δεν έδειξε καμία συσχέτιση για το GL (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) στην αναφερόμενη ανάλυση[25].
Μια ξεχωριστή μετα-ανάλυση 36 προοπτικών μελετών κοόρτης που περιλάμβανε 60,811 περιπτώσεις καρκίνου που σχετίζονται με τον διαβήτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι συσχετίσεις μεταξύ διατροφών με υψηλή γλυκαιμική απόκριση και κινδύνων καρκίνου που σχετίζονται με τον διαβήτη ήταν «μέτριες έως ασθενείς», με συγκεντρωτικό RR 1.07 (95% CI 1.04–1.11) για τον GI και 1.02 (95% CI 0.96–1.08) για το GL κατά τη σύγκριση των υψηλότερων έναντι των χαμηλότερων κατηγοριών[21]. Τα αποτελέσματα ανά εντόπιση σε αυτή την ανάλυση ανέφεραν σημαντικές συσχετίσεις για τον GI με τον καρκίνο του μαστού (RR 1.06) και τον καρκίνο του παχέος εντέρου (RR 1.08), και για το GL με τον καρκίνο του ενδομητρίου (RR 1.21), ενώ το GL δεν σχετίστηκε σημαντικά με τον καρκίνο του παχέος εντέρου (RR 0.99) και σημειώθηκαν ενδείξεις μεροληψίας δημοσίευσης (P < 0.03)[21]. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι, ενώ ο GI/GL μπορεί να αποτυπώνει σχετικές μεταβολικές εκθέσεις σε επίπεδο πληθυσμού, οι συσχετίσεις με την επίπτωση του καρκίνου είναι γενικά μικρές και ποικίλλουν ανά εντόπιση, τονίζοντας την ανάγκη διάκρισης της επιδημιολογίας πρόληψης του καρκίνου από τη μεταβολική διαχείριση ασθενών με διαγνωσμένο καρκίνο υπό θεραπεία[21].
Inflammation and metabolic stress
Η φλεγμονή δεν είναι απλώς μια συννοσηρότητα στην καρκινική καχεξία· ενσωματώνεται στα διαγνωστικά χαρακτηριστικά (π.χ. αυξημένη CRP) και εμπλέκεται μηχανιστικά μέσω των κυτοκινών. Η καχεξία σχετίζεται με αυξημένες φλεγμονώδεις κυτοκίνες και επιταχύνεται από τη φλεγμονώδη σηματοδότηση, με τους TNF-α, IL-6, IL-1 και την ιντερφερόνη-γ να περιγράφονται ως ικανοί να προκαλέσουν καχεξία[1]. Αυτό είναι κλινικά σημαντικό επειδή η καχεξία συνδέεται επίσης με την αντίσταση στην ινσουλίνη και τον μεταλλαγμένο μεταβολισμό των υδατανθράκων, υποδηλώνοντας ότι η κατάσταση φλεγμονής και η κατάσταση γλυκόζης–ινσουλίνης είναι αλληλένδετες στους ίδιους ασθενείς που είναι πιθανότερο να λάβουν σκευάσματα υψηλών θερμίδων[1].
Εντός του συνόλου δεδομένων, οι κατασκευές «διατροφικής φλεγμονής» —που αποτυπώνουν το συνολικό φλεγμονώδες δυναμικό των διατροφικών προτύπων— συνδέονται με εκβάσεις μετά τη διάγνωση του καρκίνου. Στον καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου III, ένα πολύ προ-φλεγμονώδες διατροφικό πρότυπο (υψηλή βαθμολογία EDIP) σχετίστηκε με 87% υψηλότερο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με ένα πολύ αντιφλεγμονώδες πρότυπο, ενώ η επιβίωση χωρίς νόσο δεν διέφερε σημαντικά[15]. Σε μια ανάλυση του διατροφικού δείκτη φλεγμονής μετά τη διάγνωση, οι γυναίκες που κατανάλωναν μια πιο προ-φλεγμονώδη διατροφή μετά τη διάγνωση του καρκίνου είχαν υψηλότερη θνησιμότητα από κάθε αίτιο (HR Q4:Q1 = 1.18, P trend = 0.015), και όταν συμπεριλήφθηκαν η διατροφή συν τα συμπληρώματα, μια προ-φλεγμονώδης βαθμολογία σχετίστηκε με σημαντικά υψηλότερη θνησιμότητα από κάθε αίτιο (HR Q4:Q1 = 1.63, P trend < 0.0001)[16]. Αυτά τα παρατηρησιακά σήματα δεν απομονώνουν τη «ζάχαρη» ως την αιτιολογική έκθεση, αλλά υποστηρίζουν την κλινική παραδοχή ότι η ποιότητα της διατροφής —συγκεκριμένα το φλεγμονώδες προφίλ της— έχει σημασία για τις εκβάσεις πέρα από τον αριθμό των θερμίδων μόνο[15, 16].
Μια στενότερη μηχανιστική γέφυρα μεταξύ της υψηλής έκθεσης σε σάκχαρα και της φλεγμονής εμφανίζεται σε ένα προκλινικό παράδειγμα: ένα υδατικό εκχύλισμα του Lycium ruthenicum Murray βελτίωσε τη νευροφλεγμονή και τα γνωστικά ελλείμματα που προκλήθηκαν από μια δίαιτα υψηλής φρουκτόζης, εμπλέκοντας έναν μηχανισμό άξονα εντέρου–ήπατος–εγκεφάλου σε μοντέλα φλεγμονής που προκαλείται από τη διατροφή[20]. Αν και δεν είναι ειδικό για την ογκολογία, απεικονίζει ότι τα διατροφικά πρότυπα υψηλής φρουκτόζης μπορούν να προκαλέσουν φλεγμονώδεις φαινοτύπους που είναι τροποποιήσιμοι από διατροφικά βιοενεργά συστατικά σε πειραματικά συστήματα, γεγονός που είναι σχετικό με τις έννοιες σχεδιασμού αντιφλεγμονώδους διατροφής στην υποστηρικτική φροντίδα του καρκίνου[20].
Iatrogenic dysglycemia in enteral feeding
Το σύνολο δεδομένων παρέχει άμεσες αποδείξεις ότι η κατανομή των μακροθρεπτικών συστατικών των εντερικών σκευασμάτων επηρεάζει τις γλυκαιμικές αποκρίσεις. Σε επίμυες με υπεργλυκαιμία επαγόμενη από δεξαμεθαζόνη, ένα εντερικό διάλυμα που περιείχε 50% λίπος και 26% υδατάνθρακες μείωσε την αύξηση της γλυκόζης στο αίμα μετά τη χορήγηση σε σύγκριση με ένα σκεύασμα που περιείχε 20% λίπος και 64% υδατάνθρακες[12]. Σε μη διαβητικούς ασθενείς που λάμβαναν νηστιδική σίτιση μέσω νηστιδοστομίας, ένα σκεύασμα περιορισμένων υδατανθράκων/υψηλών μονοακόρεστων λιπαρών μείωσε το φορτίο αντιδραστικής υπογλυκαιμίας (AUC <70 mg/dL: 0.63 έναντι 16.7 mg·h/dL) και αύξησε το ελάχιστο επίπεδο γλυκόζης (78.4 έναντι 61.8 mg/dL) σε σχέση με την ομάδα ελέγχου[11].
Αν και η αντιδραστική υπογλυκαιμία δεν είναι ταυτόσημη με την υπεργλυκαιμία, αυτά τα ευρήματα καταδεικνύουν ένα βασικό σημείο με άμεση κλινική σημασία: η μηχανική των εντερικών μακροθρεπτικών συστατικών μπορεί να μεταβάλει ουσιαστικά τη γλυκαιμική δυναμική, και η σίτιση με υψηλότερη περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες μπορεί εύλογα να επιδεινώσει τη δυσγλυκαιμία σε καταστάσεις μεταβολικού στρες[11, 12]. Δεδομένων των παρατηρησιακών στοιχείων ότι η υψηλότερη μέση έκθεση στη γλυκόζη κατά τη διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου σχετίζεται με χειρότερη επιβίωση σε πολλαπλές κοόρτες, οι γλυκαιμικές συνέπειες της σύνθεσης των σκευασμάτων καθίστανται ιατρικό ζήτημα και όχι καθαρά διατροφικό ή διοικητικό[6, 7].
The cachexia paradox
Η καχεξία αντιμετωπίζεται συχνά κλινικά ως μια κατάσταση θερμιδικού ελλείμματος, αλλά το σύνολο των πηγών τονίζει ότι η παθογένειά της περιλαμβάνει μεταβολικά και φλεγμονώδη στοιχεία. Οι κύριες αλλαγές στον μεταβολισμό των υδατανθράκων στην καχεξία περιλαμβάνουν αυξημένη γλυκονεογένεση χρησιμοποιώντας αμινοξέα και γαλακτικό οξύ μαζί με αντίσταση στην ινσουλίνη, και η αυξημένη γλυκονεογένεση μαζί με την περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη μειώνει τη χρήση γλυκόζης στους μύες και συμβάλλει στη μυϊκή απώλεια[1]. Η καχεξία επιταχύνεται από φλεγμονώδεις κυτοκίνες, και συγκεκριμένες κυτοκίνες (TNF-α, IL-6, IL-1, ιντερφερόνη-γ) περιγράφονται ως ικανές να προκαλέσουν καχεξία[1]. Έτσι, η μεταβολική κατάσταση της καχεξίας περιλαμβάνει τόσο μειωμένη χρήση γλυκόζης στους μύες όσο και ενεργοποίηση της φλεγμονής[1].
Αυτό δημιουργεί ένα παράδοξο για τη διατροφική υποστήριξη υψηλού γλυκαιμικού δείκτη. Εάν ένας καχεκτικός ασθενής έχει αντίσταση στην ινσουλίνη και μειωμένη μυϊκή χρήση γλυκόζης, τότε η παροχή μεγάλων φορτίων υδατανθράκων μπορεί κατά προτίμηση να οδηγήσει σε υπεργλυκαιμία και υπερινσουλιναιμία αντί για αποτελεσματική χρήση αναβολικού υποστρώματος από τους σκελετικούς μύες, ενώ ταυτόχρονα διασταυρώνεται με τα μονοπάτια γλυκόζης/ινσουλίνης που ευνοούν τον όγκο και περιγράφηκαν προηγουμένως[1, 2, 6, 8]. Το σύνολο δεδομένων δεν περιέχει άμεσες δοκιμές που να δείχνουν ότι τα ONS με υψηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες επιδεινώνουν τις εκβάσεις της καχεξίας, επομένως αυτό παραμένει μια μηχανιστικά τεκμηριωμένη ανησυχία και όχι ένας αποδεδειγμένος αιτιώδης ισχυρισμός[1, 2, 8]. Παρόλα αυτά, η λογική είναι κλινικά συνεκτική, δεδομένου ότι η καχεξία δεν εξηγείται μόνο από το ενεργειακό έλλειμμα σε περίπου τους μισούς ασθενείς και συνοδεύεται από μεταβολικές αλλαγές και αντίσταση στην ινσουλίνη[1, 2].
Τα στοιχεία παρέμβασης στην καχεξία και τη δυσθρεψία υποδηλώνουν επίσης ότι τα οφέλη της διατροφικής υποστήριξης δεν είναι καθολικά σε όλα τα τελικά σημεία. Σε μια συστηματική ανασκόπηση 28 μελετών, οι δείκτες φλεγμονής και ανοσολογικής λειτουργίας (ιδίως λοιμώξεις, επιπλοκές, επίπεδα CRP πλάσματος και κυτοκινών ορού) βελτιώθηκαν στο 65% των επιλεγμένων μελετών, ενώ οι δείκτες διατροφικής κατάστασης, η ποιότητα ζωής και η διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο βελτιώθηκαν σε περίπου 40% των μελετών[1]. Σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή 12 εβδομάδων που συνέκρινε δύο υπερθερμιδικά, υπερπρωτεϊνικά από του στόματος συμπληρώματα σε καρκινοπαθείς με απώλεια βάρους, οι βιοχημικές αλλαγές σε όλους τους ασθενείς ήταν περιορισμένες: η προαλβουμίνη αυξήθηκε (p < 0.05) και η CRP μειώθηκε (p < 0.05), με την HDL να τείνει να αυξηθεί (p = 0.06)[26]. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την ιδέα ότι οι διατροφικές παρεμβάσεις μπορούν εν μέρει να μετριάσουν τους δείκτες φλεγμονής σε ορισμένα πλαίσια, αλλά υπογραμμίζουν επίσης ότι το ερώτημα των «σωστών θερμίδων» παραμένει ανοιχτό —ιδιαίτερα για μεταβολικά επιβαρυμένους ασθενείς στους οποίους η έκθεση στη γλυκόζη μπορεί να έχει σημασία τόσο για τη βιολογία του ξενιστή όσο και του όγκου[1, 6, 26].
Evidence on anti-inflammatory and low-glycemic alternatives
Το σύνολο δεδομένων περιέχει αρκετές κατηγορίες «εναλλακτικών», που κυμαίνονται από τροποποιημένα ως προς τα μακροθρεπτικά συστατικά εντερικά σκευάσματα και τροποποιήσεις του τύπου των υδατανθράκων έως παρεμβάσεις ολικής διατροφής και στοιχεία διατροφικών προτύπων που συνδέουν τις αντιφλεγμονώδεις δίαιτες με βελτιωμένα σήματα επιβίωσης. Ωστόσο, η ισχύς των αποδείξεων διαφέρει ανά τύπο παρέμβασης: οι επιδράσεις της τροποποίησης των μακροθρεπτικών συστατικών στη γλυκαιμία καταδεικνύονται άμεσα, ενώ τα οριστικά ογκολογικά τελικά σημεία (ανταπόκριση όγκου, επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, συνολική επιβίωση) για συγκεκριμένα ιατρικά τρόφιμα χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη δεν έχουν τεκμηριωθεί άμεσα στις παρεχόμενες πηγές[6, 8, 11, 12].
Low-carbohydrate and glycemia-targeted formula designs
Μια πρακτική, τεκμηριωμένη εναλλακτική προσέγγιση εντός του συνόλου δεδομένων είναι η επανεξισορρόπηση των μακροθρεπτικών συστατικών προς υψηλότερα λιπαρά και χαμηλότερους υδατάνθρακες για την άμβλυνση της δυσγλυκαιμίας. Σε υπεργλυκαιμικούς επίμυες, ένα εντερικό διάλυμα με 50% λίπος/26% υδατάνθρακες μείωσε την αύξηση της γλυκόζης μετά τη χορήγηση σε σύγκριση με ένα σκεύασμα 20% λίπους/64% υδατανθράκων[12]. Σε μη διαβητικούς ασθενείς με νηστιδική σίτιση, ένα σκεύασμα περιορισμένων υδατανθράκων/υψηλών μονοακόρεστων λιπαρών μείωσε το AUC της αντιδραστικής υπογλυκαιμίας και αύξησε την ελάχιστη γλυκόζη σε σύγκριση με τη σίτιση ελέγχου[11]. Μαζί, αυτά καταδεικνύουν ότι η δυσγλυκαιμία είναι, τουλάχιστον εν μέρει, μια τροποποιήσιμη ιατρογενής μεταβλητή μέσω του σχεδιασμού του σκευάσματος[11, 12].
Ένας δεύτερος μοχλός σχεδιασμού είναι η ποιότητα των υδατανθράκων και όχι η συνολική ποσότητα αυτών. Στη μελέτη υποκατάστασης με ανθεκτική μαλτοδεξτρίνη, η αναλογία μακροθρεπτικών υδατανθράκων στα σκευάσματα διατηρήθηκε σταθερή (υδατάνθρακες:πρωτεΐνες:λίπη 52:16:32), αλλά η πηγή υδατανθράκων μετατοπίστηκε από τη μαλτοδεξτρίνη ταπιόκας συν τη σακχαρόζη προς αυξανόμενη αναλογία ανθεκτικής μαλτοδεξτρίνης, και αυτή η αλλαγή μείωσε σημαντικά τις αιχμές ινσουλίνης και το AUC (π.χ. μείωση 33.12% στο AUC ινσουλίνης για το σκεύασμα υψηλότερης υποκατάστασης)[22]. Αυτό υποδηλώνει ότι ακόμη και χωρίς τη μείωση των συνολικών γραμμαρίων υδατανθράκων, η στροφή προς πιο αργά πεπτόμενους/λειτουργικούς τύπους υδατανθράκων μπορεί να μειώσει την έκθεση στην ινσουλίνη, γεγονός που είναι σχετικό δεδομένων των προ-ογκογόνων ρόλων που αποδίδονται στη σηματοδότηση ινσουλίνης/IGF[6, 7, 9, 22].
Ένα ειδικό ογκολογικό πρωτόκολλο παρακινεί επίσης ρητά τον σχεδιασμό ενός ONS «υψηλής ενέργειας–χαμηλών υδατανθράκων» προσαρμοσμένου σε υποσιτισμένους καρκινοπαθείς, το οποίο περιγράφεται ως πλούσιο σε ανοσοθρεπτικά συστατικά και υποτίθεται ότι βελτιώνει τη συμμόρφωση και την αποτελεσματικότητα έναντι μιας γενικότερης σύστασης ONS για δυσθρεψία σχετιζόμενη με νόσο[2]. Αν και δεν παρέχονται δεδομένα έκβασης στο απόσπασμα, η ύπαρξη αυτού του πρωτοκόλλου υποστηρίζει την κλινική αληθοφάνεια και τη σκοπιμότητα της εσκεμμένης μείωσης της περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες σε σκευάσματα που εστιάζουν στην ογκολογία ως μια σχεδιαστική αρχή που χρήζει κλινικής δοκιμής[2].
Anti-inflammatory dietary patterns
Τα στοιχεία διαιτητικών προτύπων στο σύνολο δεδομένων υποστηρίζουν την κλινική σημασία των αντιφλεγμονωδών διατροφικών προτύπων μετά τη διάγνωση του καρκίνου. Στον καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου III, οι δίαιτες που χαρακτηρίζονταν ως πολύ προ-φλεγμονώδεις σχετίστηκαν με 87% υψηλότερο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με τις πολύ αντιφλεγμονώδεις δίαιτες, αν και η επιβίωση χωρίς νόσο δεν ήταν σημαντικά διαφορετική[15]. Οι αναλύσεις του διατροφικού δείκτη φλεγμονής μετά τη διάγνωση αναφέρουν παρομοίως αυξημένη θνησιμότητα από κάθε αίτιο με πιο προ-φλεγμονώδη διατροφικά πρότυπα, συμπεριλαμβανομένου ενός HR 1.18 (Q4:Q1) για τη βαθμολογία μόνο βάσει τροφίμων και 1.63 όταν ενσωματώνονται η διατροφή συν τα συμπληρώματα[16].
Το σύνολο δεδομένων περιλαμβάνει επίσης μια τυχαιοποιημένη δοκιμή μιας διατροφής βασισμένης σε ολόκληρες φυτικές τροφές σε γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού (σταδίου 4), η οποία έδειξε μετατοπίσεις βιοδεικτών συμβατές με μειωμένη φλεγμονή και σηματοδότηση σχετιζόμενη με τον όγκο. Οι συμμετέχουσες τυχαιοποιήθηκαν σε διατροφική παρέμβαση με ολόκληρες φυτικές τροφές (n = 20) έναντι της συνήθους φροντίδας (n = 10) για 8 εβδομάδες· ο TNF-α μειώθηκε σημαντικά μέχρι την 8η εβδομάδα (P < .05), η λεπτίνη μειώθηκε τις εβδομάδες 4 και 8 (P < .001) και οι δείκτες που σχετίζονται με τον όγκο CA15-3 και VEGF-C μειώθηκαν μέχρι την 8η εβδομάδα (και οι δύο P < .05), με τους συγγραφείς να συμπεραίνουν ότι η διατροφή σχετίστηκε με μειώσεις των φλεγμονωδών και ογκολογικών δεικτών, υποδηλώνοντας προοπτική μείωσης της φλεγμονής και επιβράδυνσης της εξέλιξης της νόσου[14]. Αν και αυτή η δοκιμή είναι σύντομη και επικεντρώνεται σε βιοδείκτες, καταδεικνύει ότι οι παρεμβάσεις διατροφικών προτύπων μπορούν να είναι εφικτές και μπορούν να μεταβάλουν μετρήσιμα τους φλεγμονώδεις δείκτες που σχετίζονται με τη βιολογία του καρκίνου[14].
Στοιχεία επιζώντων με μεγαλύτερο ορίζοντα αντιπροσωπεύονται από μια περίληψη προοπτικής κοόρτης που αναφέρει ότι η υψηλότερη προσκόλληση σε μια δίαιτα πλανητικής υγείας (planetary health diet) σχετίστηκε με μειωμένη θνησιμότητα από κάθε αίτιο και ειδική για τον καρκίνο θνησιμότητα σε επιζώντες καρκίνου και συσχετίστηκε με χαμηλότερη συστηματική φλεγμονή, με μηχανιστικό πλαίσιο ότι η φλεγμονή μπορεί να διευκολύνει τις συνθήκες για τον πολλαπλασιασμό των κακοηθών κυττάρων και την αγγειογένεση[17]. Μαζί, αυτά τα παρατηρησιακά και βασισμένα σε δοκιμές στοιχεία υποστηρίζουν μια στροφή στη σκέψη για την ογκολογική διατροφή από τις «θερμίδες μόνο» στο «διατροφικό φλεγμονώδες δυναμικό και το μεταβολικό πλαίσιο», ακόμη και αν η αιτιώδης συνάφεια παραμένει περιορισμένη για πολλά τελικά σημεία[14–16].
Omega-3 fatty acids and polyphenols
Στη βιβλιογραφία για τα ONS και τα εντερικά σκευάσματα που συνοψίζεται στο σύνολο δεδομένων, τα ωμέγα-3 λιπαρά οξέα (ιδίως το EPA και το DHA) εμφανίζονται συχνά ως πρόσθετα λειτουργικά συστατικά. Σε μια συστηματική ανασκόπηση 28 μελετών, 19 μελέτες (68%) χρησιμοποίησαν ONS που περιείχαν n-3 λιπαρά οξέα ή ιχθυέλαιο, και 9 μελέτες έδειξαν καταστολή των φλεγμονωδών αποκρίσεων[1]. Ένα πρωτόκολλο κλινικής δοκιμής αναφέρει μηχανιστικά ότι το EPA μπορεί να μειώσει τη φλεγμονή και έχει τη δυνατότητα να ρυθμίσει τη διατροφική κατάσταση/σύσταση του σώματος, και ότι μια διατροφή πλούσια σε ωμέγα-3 λιπαρά οξέα θα ρυθμίσει αρνητικά τη φλεγμονώδη καταρράκτη[2]. Μια περιγραφική ανάλυση σκευασμάτων αναφέρει ότι η περιεκτικότητα σε EPA+DHA ήταν παρούσα στο 46% των τυπικών σκευασμάτων (n = 29) και ότι το 45.5% των σκευασμάτων ειδικής διατροφής είχαν προσθήκη EPA και DHA· αξιοσημείωτο είναι ότι όλα τα σκευάσματα για καρκίνο και χειρουργική επέμβαση σε αυτή την ανάλυση είχαν προσθήκη EPA και DHA, ενώ κανένα για νεφρική ή πνευμονική νόσο δεν είχε[3]. Ένα συγκεκριμένο παράδειγμα ετικέτας ογκολογικού ONS αναφέρει ποσότητες EPA και DHA ανά 100 mL (EPA 601 mg, DHA 298 mg), απεικονίζοντας τη σκοπιμότητα παροχής κλινικά σημαντικών δόσεων ωμέγα-3 μέσω ιατρικών τροφίμων[4].
Όσον αφορά τις πολυφαινόλες, το σύνολο δεδομένων παρέχει κυρίως μηχανιστικές δηλώσεις και όχι ποσοτικά κλινικά ογκολογικά αποτελέσματα. Μια μηχανιστική ανασκόπηση σημειώνει ότι η ρεσβερατρόλη περιγράφεται ως μιμητής του θερμιδικού περιορισμού που αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την αγγειογένεση του όγκου αυξάνοντας τους μηχανισμούς ανοσοεπιτήρησης και μπορεί να λειτουργήσει ως ανοσοτροποποιητής και χημειοευαισθητοποιητικός παράγοντας βελτιώνοντας την ανοσοθεραπεία που βασίζεται στην IL-2 στο μελάνωμα και το νευροβλάστωμα, αλλά δεν παρέχονται ποσοτικά μεγέθη επίδρασης στο απόσπασμα[8]. Δεδομένου αυτού του περιορισμού, οι πολυφαινόλες μπορούν να συζητηθούν ως βιολογικά εύλογα συμπληρώματα, αλλά το παρόν σύνολο δεδομένων δεν υποστηρίζει ισχυρισμούς κλινικών τελικών σημείων σε ογκολογικούς ασθενείς που λαμβάνουν ιατρική διατροφή εμπλουτισμένη με πολυφαινόλες[8].
Blueprint for a metabolically compatible oncology medical food
Ένα επιστημονικά υπερασπίσιμο προσχέδιο, περιορισμένο σε όσα υποστηρίζονται άμεσα στο σύνολο δεδομένων, δίνει έμφαση σε τέσσερις πυλώνες σχεδιασμού: (i) μείωση του γλυκαιμικού αντικτύπου με μείωση του ποσοστού υδατανθράκων ή/και αλλαγή του τύπου των υδατανθράκων, (ii) αύξηση της ενέργειας που προέρχεται από λίπος —ιδιαίτερα μονοακόρεστο λίπος σε ορισμένα τουλάχιστον πλαίσια, (iii) ενσωμάτωση πηγών φυτικών ινών που μπορεί να επιβραδύνουν την απορρόφηση και να ρυθμίσουν τη γλυκαιμική απόκριση, και (iv) εξέταση της συμπερίληψης ωμέγα-3 ως κοινού αντιφλεγμονώδους λειτουργικού συστατικού που χρησιμοποιείται σε ογκολογικά σκευάσματα.
Πρώτον, η μείωση της περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες και η αύξηση της περιεκτικότητας σε λίπος μπορεί να αμβλύνει τις γλυκαιμικές διακυμάνσεις σε υπεργλυκαιμικά μοντέλα, όπως δείχνουν οι χαμηλότερες αυξήσεις γλυκόζης μετά τη χορήγηση με 50% λίπος/26% υδατάνθρακες έναντι 20% λίπους/64% υδατανθράκων σε επίμυες με υπεργλυκαιμία επαγόμενη από δεξαμεθαζόνη[12]. Τα στοιχεία από τη νηστιδική σίτιση σε ανθρώπους υποστηρίζουν ομοίως ότι ο περιορισμός των υδατανθράκων με υψηλά μονοακόρεστα λιπαρά μπορεί να βελτιώσει τη γλυκαιμική σταθερότητα, μειώνοντας το φορτίο αντιδραστικής υπογλυκαιμίας και αυξάνοντας τις ελάχιστες τιμές γλυκόζης σε σύγκριση με τη σίτιση ελέγχου[11]. Δεύτερον, η μετατόπιση του τύπου των υδατανθράκων προς την ανθεκτική μαλτοδεξτρίνη μπορεί να μειώσει τις αιχμές ινσουλίνης και τη συνολική έκθεση στην ινσουλίνη χωρίς αλλαγή της αναλογίας των μακροθρεπτικών συστατικών (52:16:32), υποδεικνύοντας ότι η ποιότητα των υδατανθράκων είναι ένας εφικτός στόχος για μεταβολική ρύθμιση[22].
Τρίτον, οι έρευνες εντερικών σκευασμάτων δείχνουν ότι οι πηγές υδατανθράκων περιλαμβάνουν συχνά μαλτοδεξτρίνη και σιρόπι καλαμποκιού παράλληλα με πρεβιοτικού τύπου υδατάνθρακες όπως φρουκτο-ολιγοσακχαρίτες και ινουλίνη, και ότι το 46% των σκευασμάτων ειδικής χρήσης περιείχαν διαλυτές ίνες από μη αμυλούχους πολυσακχαρίτες (συμπεριλαμβανομένης της ινουλίνης, του κόμμεος γκουάρ, της βρώμης και των FOS), με αδιάλυτες ίνες από ανθεκτικό άμυλο και λιγνίνη[3]. Αν και αυτό δεν τεκμηριώνει κλινικό όφελος στις ογκολογικές εκβάσεις, δείχνει ότι η συμπερίληψη φυτικών ινών είναι κοινή και τεχνικά εφικτή στον σχεδιασμό των σκευασμάτων και παρέχει έναν ορθολογικό μοχλό για γλυκαιμική και εντερική ρύθμιση εντός των περιορισμών των σκευασμάτων[3].
Τέταρτον, η συμπερίληψη ωμέγα-3 χρησιμοποιείται ευρέως σε σκευάσματα και δοκιμές που σχετίζονται με την ογκολογία: το 68% των ONS σε μια ανασκόπηση 28 μελετών περιείχε n-3 λιπαρά οξέα ή ιχθυέλαιο, και τα ογκολογικά/χειρουργικά σκευάσματα σε μια ευρωπαϊκή ανάλυση περιείχαν όλα EPA/DHA, υποστηρίζοντας τα ωμέγα-3 ως μια πρακτική αντιφλεγμονώδη σχεδιαστική επιλογή στην ογκολογική ιατρική διατροφή[1, 3]. Μηχανιστική αιτιολόγηση παρέχεται ρητά στις δηλώσεις του πρωτοκόλλου ότι το EPA μπορεί να μειώσει τη φλεγμονή και ότι οι πλούσιες σε ωμέγα-3 δίαιτες ρυθμίζουν αρνητικά τους φλεγμονώδεις καταρράκτες[2].
Επειδή το σύνολο δεδομένων δεν παρέχει άμεσες συγκριτικές ογκολογικές εκβάσεις για «χαμηλού γλυκαιμικού δείκτη» έναντι «τυπικών υψηλού γλυκαιμικού δείκτη» ιατρικών τροφίμων, το προσχέδιο θα πρέπει να ερμηνευθεί ως μια ορθολογική, τεκμηριωμένη σχεδιαστική υπόθεση και όχι ως ένα αποδεδειγμένο πρότυπο φροντίδας[2, 11, 12]. Η πιο υποστηρίξιμη σύσταση είναι η αντιμετώπιση αυτών των επιλογών σύνθεσης ως υποψήφιων παρεμβάσεων που πρέπει να δοκιμαστούν, και όχι ως καθιερωμένης θεραπείας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με τεκμηριωμένη υπεργλυκαιμία ή αντίσταση στην ινσουλίνη, όπου τα παρατηρησιακά στοιχεία συνδέουν την έκθεση στη γλυκόζη με χειρότερες εκβάσεις[6–8].
Why the status quo persists
Εντός του παρεχόμενου συνόλου αποδείξεων, δεν υπάρχουν άμεσες αναλύσεις οικονομικών κινήτρων, κόστους παραγωγής ή ρυθμιστικής αδράνειας, επομένως οποιοσδήποτε ισχυρός ισχυρισμός σχετικά με το «γιατί» κυριαρχούν τα σκευάσματα με υψηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες δεν μπορεί να βασιστεί μόνο σε αυτές τις πηγές[3, 18]. Παρόλα αυτά, το σύνολο δεδομένων τεκμηριώνει αρκετούς πρακτικούς παράγοντες που εύλογα διαμορφώνουν τις επιλογές των σκευασμάτων.
Πρώτον, οι υδατάνθρακες περιγράφονται ρητά ως η μεγαλύτερη πηγή ενέργειας στα εντερικά σκευάσματα και ως η «κύρια πηγή ενέργειας» με τη μορφή πολυσακχαριτών και γλυκόζης στις περιγραφές των σκευασμάτων, αντανακλώντας μια κοινή αρχιτεκτονική σκευασμάτων και όχι έναν εξαιρετικό εξειδικευμένο σχεδιασμό προϊόντος[3]. Δεύτερον, το εκπαιδευτικό υλικό σημειώνει ότι τα απλά σάκχαρα (σακχαρόζη και γλυκόζη) ενισχύουν τη γευστικότητα των από του στόματος συμπληρωμάτων, μια πρακτική παράμετρος σε ασθενείς με κακή όρεξη και γευστικές αλλαγές, παρόλο που αυξάνουν την ωσμωτικότητα[18]. Τρίτον, η ευρεία χρήση μαλτοδεξτρινών και άλλων πολυμερών γλυκόζης στην προμήθεια υδατανθράκων για διατροφική υποστήριξη περιγράφεται ως κοινή πρακτική, ενισχύοντας το γεγονός ότι τα συστατικά ταχέων υδατανθράκων είναι ενσωματωμένα στις τυπικές εργαλειοθήκες σκευασμάτων[18].
Τέλος, η κλινική επιταγή για ταχεία παροχή θερμίδων και πρωτεϊνών σε καχεκτικούς ασθενείς είναι σημαντική, δεδομένης της επικράτησης του συνδρόμου και της συμβολής του στη θνησιμότητα, και δεδομένου ότι η καχεξία περιλαμβάνει χρόνιο αρνητικό ισοζύγιο ενέργειας/πρωτεϊνών[1, 2]. Σε αυτό το πλαίσιο, τα σκευάσματα με κυρίαρχο το στοιχείο των υδατανθράκων μπορεί να επιμένουν επειδή είναι οικεία, ευρέως διαθέσιμα και σχεδιασμένα να είναι γευστικά και ενεργειακά πυκνά, ακόμη και όταν οι μεταβολικές και ογκολογικές επιπτώσεις του γλυκαιμικού φορτίου παραμένουν ατελώς αντιμετωπισμένες σε δοκιμές που εστιάζουν στις εκβάσεις εντός του παρεχόμενου συνόλου δεδομένων[1, 2, 8, 18].
Conclusions and recommendations
Το σύνολο δεδομένων υποστηρίζει μια συνεκτική κλινική ανησυχία: τα τυπικά ONS και τα εμπορικά εντερικά σκευάσματα χρησιμοποιούν συνήθως τους υδατάνθρακες ως κύρια πηγή ενέργειας, συχνά μέσω μαλτοδεξτρίνης και άλλων υδατανθράκων που αυξάνουν τη γλυκόζη, και τα παραδείγματα ετικετών δείχνουν μερίδια ενέργειας από υδατάνθρακες γύρω στο ~45–47% της ενέργειας με σημαντική περιεκτικότητα σε σάκχαρα ανά όγκο μερίδας[3–5]. Ταυτόχρονα, τα μηχανιστικά πλαίσια συνδέουν την υψηλή διαθεσιμότητα γλυκόζης και την υπεργλυκαιμία με την ενισχυμένη γλυκόλυση (βιολογία Warburg), την υψηλότερη έκφραση των γλυκολυτικών ενζύμων και τη σηματοδότηση που προάγει τον όγκο, ενώ η σηματοδότηση ινσουλίνης/IGF-1 συνδέεται μηχανιστικά με τον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και τα προγράμματα ανάπτυξης που καθοδηγούνται από το mTOR[2, 6, 8, 9]. Κλινικά, η υπεργλυκαιμία συνδέεται επανειλημμένα με χειρότερη επιβίωση σε συγκεκριμένες ογκολογικές κοόρτες και πλαίσια, συμπεριλαμβανομένου του προχωρημένου καρκίνου του μαστού και του γλοιοβλαστώματος, και υποστηρίζεται από μια μετα-ανάλυση οκτώ μελετών, αν και υπάρχουν μηδενικά ευρήματα σε τουλάχιστον μία κοόρτη μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου[6–8, 24].
Για την καχεξία, το κεντρικό παράδοξο είναι ότι οι ασθενείς που είναι πιθανότερο να λάβουν υποστήριξη με σκευάσματα υψηλών θερμίδων είναι επίσης εκείνοι που χαρακτηρίζονται από αντίσταση στην ινσουλίνη, αυξημένη γλυκονεογένεση, ενεργοποίηση φλεγμονωδών κυτοκινών και μη φυσιολογική βιοχημεία φλεγμονής (συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης CRP)[1]. Σε τέτοιους ασθενείς, η «παροχή θερμίδων» και η «μεταβολική συμβατότητα» θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως διπλοί κλινικοί στόχοι και όχι ως ανταγωνιστικές φιλοσοφίες, επειδή το ενεργειακό έλλειμμα από μόνο του δεν εξηγεί την παθογένεια της καχεξίας σε περίπου τους μισούς ασθενείς και η μεταβολική αλλοίωση είναι κεντρικής σημασίας[2].
Με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία, οι πιο εφαρμόσιμες και τεκμηριωμένες συστάσεις είναι:
- Οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν ενεργά τη δυσγλυκαιμία (π.χ. μέση έκθεση στη γλυκόζη) κατά τη διάρκεια της διατροφικής υποστήριξης σε καρκινοπαθείς, δεδομένων των συσχετίσεων των κοορτών μεταξύ της υψηλότερης μέσης γλυκόζης και της χειρότερης επιβίωσης σε ορισμένους καρκίνους και της αποδεδειγμένης ικανότητας της σύνθεσης των μακροθρεπτικών συστατικών των σκευασμάτων να επηρεάζει τη γλυκαιμική δυναμική[6, 7, 11, 12].
- Οι ερευνητές της κλινικής διατροφής θα πρέπει να δώσουν προτεραιότητα σε τυχαιοποιημένες δοκιμές που συγκρίνουν μεταβολικά ρυθμισμένα σκευάσματα (χαμηλότεροι υδατάνθρακες ή/και τροποποιημένος τύπος υδατανθράκων, υψηλότερα λιπαρά συμπεριλαμβανομένων των μονοακόρεστων λιπαρών, με εφικτή συμπεριλάβη φυτικών ινών) έναντι τυπικών σκευασμάτων, με τελικά σημεία που περιλαμβάνουν τον γλυκαιμικό έλεγχο, τους δείκτες φλεγμονής (π.χ. CRP, κυτοκίνες), τη σύσταση του σώματος, τις λειτουργικές εκβάσεις και την επιβίωση όπου είναι εφικτό[1, 2, 11, 12, 26].
- Η καινοτομία στα σκευάσματα θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως μια τροποποιήσιμη θεραπευτική έκθεση και όχι ως ένα σταθερό εμπόρευμα. Το σύνολο δεδομένων καταδεικνύει ότι η υποκατάσταση με ανθεκτική μαλτοδεξτρίνη μπορεί να μειώσει την έκθεση στην ινσουλίνη κατά ~33% χωρίς αλλαγή των αναλογιών των μακροθρεπτικών συστατικών, και ότι τα εντερικά διαλύματα υψηλότερων λιπαρών/χαμηλότερων υδατανθράκων μπορούν να μειώσουν τις αυξήσεις της γλυκόζης μετά τη σίτιση σε υπεργλυκαιμικά μοντέλα[12, 22].
- Παράλληλα, τα αντιφλεγμονώδη διατροφικά πρότυπα φαίνονται σχετικά μετά τη διάγνωση του καρκίνου: οι δείκτες προ-φλεγμονώδους διατροφής σχετίζονται με υψηλότερη θνησιμότητα στον καρκίνου του παχέος εντέρου και σε κοόρτες μετά τη διάγνωση, και μια σύντομη τυχαιοποιημένη παρέμβαση με ολόκληρες φυτικές τροφές στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού έδειξε σημαντικές μειώσεις στους φλεγμονώδεις και ογκολογικούς δείκτες σε διάστημα 8 εβδομάδων[14–16]. Αν και αυτά τα ευρήματα δεν αντικαθιστούν άμεσα την ανάγκη για ιατρικά τρόφιμα σε υποσιτισμένους ασθενείς, ενισχύουν το γεγονός ότι η θερμιδική επάρκεια δεν πρέπει να επιδιώκεται χωρίς να λαμβάνεται υπόψη το μεταβολικό και φλεγμονώδες πλαίσιο στο οποίο παρέχονται αυτές οι θερμίδες[14, 16].
