Abstract
La desnutrición y la caquexia asociadas al cáncer son síndromes comunes y clínicamente graves que se caracterizan no solo por la pérdida de peso, sino también por el deterioro funcional, la activación inflamatoria y las alteraciones metabólicas, incluidas la resistencia a la insulina y el manejo alterado de los carbohidratos [1, 2]. En la práctica rutinaria, los pacientes con riesgo nutricional suelen recibir apoyo con suplementos nutricionales orales (ONS) estándar y fórmulas enterales comerciales que aportan una gran fracción de calorías en forma de carbohidratos de digestión rápida, a menudo mediante maltodextrina, mezclas de carbohidratos que contienen glucosa y/o azúcares añadidos, como se refleja tanto en las descripciones de los ingredientes como en las distribuciones de energía de los macronutrientes en las etiquetas de los productos y en las encuestas de fórmulas [3–5]. Esto crea una paradoja clínica: los estados metabólicos asociados con peores resultados en el cáncer —hiperglucemia e hiperinsulinemia— están vinculados mecánicamente a la señalización promotora de tumores a través de las vías de insulina/IGF-1 y el metabolismo tumoral glucolítico (tipo Warburg), mientras que la evidencia observacional en poblaciones con cáncer vincula una mayor exposición a la glucosa con una supervivencia más corta y peores resultados [2, 6–10]. Mientras tanto, la propia caquexia es impulsada por la inflamación y la resistencia a la insulina, lo que implica que el soporte nutricional de alto índice glucémico podría, teóricamente, exacerbar el contexto metabólico que acompaña a la atrofia muscular y al deterioro funcional [1, 2].
Esta revisión sintetiza la evidencia disponible en el conjunto de datos proporcionado sobre (i) la predominancia de los carbohidratos en la composición de las fórmulas estándar, (ii) los vínculos mecánicos y clínicos entre la hiperglucemia/señalización de la insulina y la progresión del cáncer, y (iii) las alternativas emergentes de bajo índice glucémico y antiinflamatorias que abarcan perfiles de macronutrientes enterales modificados, fórmulas que contienen fibra e intervenciones de dieta completa asociadas con una mejora en las señales inflamatorias o de supervivencia [3, 11–17]. La base de evidencia es más sólida para las asociaciones entre la hiperglucemia y el pronóstico en cánceres específicos y para la plausibilidad mecánica, mientras que los ensayos aleatorizados directos de supervivencia que comparan alimentos médicos de alto versus bajo índice glucémico en oncología siguen siendo limitados dentro del conjunto de fuentes actual [6–8]. Un camino práctico a seguir es tratar la “adecuación calórica” y la “compatibilidad metabólica” como objetivos clínicos simultáneos y priorizar ensayos rigurosamente diseñados de formulaciones con menor índice glucémico, mayor contenido de grasa (incluida la grasa monoinsaturada) y que contengan fibra en pacientes oncológicos metabólicamente vulnerables [11, 12].
Introduction
La caquexia por cáncer es un síndrome definido clínicamente que requiere una pérdida de peso >5% en <12 meses, además de al menos tres de cinco características: disminución de la fuerza muscular, fatiga, anorexia, bajo índice de masa libre de grasa y bioquímica anormal que incluya proteína C reactiva (CRP) elevada, anemia y albúmina sérica baja [1]. El síndrome es común —se informa que ocurre en hasta el 80% de los pacientes— y está implicado en aproximadamente el 20% de las muertes relacionadas con el cáncer [1]. Es importante destacar que la caquexia no puede reducirse a "muy pocas calorías", porque la reducción de la ingesta por sí sola no explica la patogénesis de la caquexia en aproximadamente la mitad de los pacientes con cáncer, y la caquexia refleja un balance energético y proteico negativo crónico impulsado tanto por la reducción de la ingesta de alimentos como por cambios metabólicos [2].
Dentro de esta realidad clínica, los suplementos nutricionales orales (ONS) estándar y las fórmulas enterales comerciales se utilizan ampliamente como herramientas pragmáticas para añadir energía y proteínas cuando los pacientes no pueden satisfacer sus necesidades a través de alimentos ordinarios o requieren alimentación por sonda [1, 3]. El problema abordado aquí no es el soporte nutricional per se, sino el perfil metabólico de las calorías que se suministran. En las encuestas de fórmulas y descripciones de ingredientes, los carbohidratos se describen a menudo como la mayor fuente de energía en los productos enterales y se suministran comúnmente a través de maltodextrina y otros polímeros de glucosa, a veces combinados con jarabe de maíz y otras fuentes de carbohidratos de disponibilidad rápida [3, 18]. Los ejemplos de etiquetas para ONS orientados a la oncología muestran de manera similar cuotas de energía de carbohidratos de alrededor del ~45–47% de la energía total, con un contenido sustancial de “azúcares totales” reportado por ración o por 100 mL [4, 5].
Esto crea un posible desajuste entre el contexto metabólico de muchos pacientes oncológicos —donde pueden estar presentes la resistencia a la insulina, la activación inflamatoria y la hiperglucemia— y una estrategia de alimentación que enfatiza el suministro de carbohidratos de absorción rápida [1, 6]. Debido a que la hiperglucemia y la hiperinsulinemia están vinculadas, tanto en marcos mecánicos como en cohortes clínicas, a una biología favorable al tumor y a peores resultados, las fórmulas con predominio de carbohidratos plantean una preocupación médica legítima de que el reemplazo calórico pueda ser inadvertidamente metabólicamente pro-oncogénico en algunos entornos, incluso cuando mejora el suministro de energía a corto plazo [2, 6–8].
The composition problem
Los productos de nutrición médica estándar utilizados en oncología y en la alimentación por sonda pueden contener carbohidratos como contribuyente macronutriente dominante o principal, a menudo en formas de las que se espera que produzcan una rápida disponibilidad de glucosa. Un análisis descriptivo europeo de fórmulas enterales afirma que los carbohidratos “representan la fuente de energía más grande en las fórmulas enterales”, y que las fuentes de carbohidratos incluyen maltodextrina más cantidades variables de jarabe de maíz y otros mono/oligosacáridos y polioles, incluyendo fructosa, inulina y maltitol [3]. Una declaración relacionada en el mismo análisis señala que “la principal fuente de energía es proporcionada por los carbohidratos en forma de polisacáridos y glucosa”, mientras que el contenido de lípidos proviene principalmente de triglicéridos de cadena larga (LCT) y/o mezclas que incluyen triglicéridos de cadena media (MCT) [3]. El material educativo sobre soporte nutricional enumera de manera similar las fuentes de carbohidratos comúnmente utilizadas como sólidos de jarabe de maíz, almidón de maíz hidrolizado, maltodextrinas y otros polímeros de glucosa, y señala que los azúcares simples (sacarosa y glucosa) mejoran la palatabilidad de los suplementos orales pero aumentan la osmolalidad [18].
Las etiquetas de ONS en el conjunto de datos proporcionado ofrecen ejemplos cuantitativos concretos. Un ONS orientado a la oncología reporta, por cada 100 mL, 19.1 g de carbohidratos que corresponden al 47% de la energía, junto con un valor de “Azúcares” de 13.6 g [4]. Otro producto de nutrición oral reporta que los carbohidratos proporcionan el 45% de la ingesta energética total (TEI), con azúcares totales cuantificados (17.0 g por 100 g de polvo; 12.6 g por ración) y sacarosa incluida entre los ingredientes [5]. Estos datos no establecen una fracción universal de carbohidratos para todos los ONS y fórmulas enterales, pero documentan que los alimentos médicos disponibles comercialmente pueden tener una alta carga de carbohidratos y contener azúcares sustanciales, lo cual es clínicamente relevante dados los mecanismos y resultados vinculados a la glucosa revisados más adelante [4, 5].
Las distribuciones de macronutrientes varían según la categoría de la fórmula. En el análisis europeo, se informó que los grupos de fórmulas hiperproteicas-normocalóricas tenían un mayor contenido de proteínas (20.7–22.9%) con un menor contenido de carbohidratos (43.3%), mientras que las fórmulas para malabsorción promediaron un 51.9% de la energía total proveniente de los carbohidratos y las fórmulas para cirugía promediaron un 50.5% [3]. Tal variabilidad implica que la “predominancia de carbohidratos” no es inevitable, pero es lo suficientemente común —y se describe explícitamente como la mayor fuente de energía en las fórmulas enterales— como para merecer escrutinio en pacientes oncológicos vulnerables a la hiperglucemia y la resistencia a la insulina [3].
La siguiente tabla resume ejemplos cuantitativos clave de composición y relacionados con la glucemia disponibles en el conjunto de datos, ilustrando cómo pueden diferir tanto las etiquetas estándar como las fórmulas modificadas.
Why this is a medical problem
Los riesgos clínicos se elevan porque la caquexia y la desnutrición asociada al cáncer ocurren en contextos fisiológicos donde el manejo de los carbohidratos está alterado, la inflamación aumenta y la biología tumoral puede ser sensible al medio ambiente de glucosa-insulina [1, 6]. Dentro del conjunto de fuentes, múltiples líneas de evidencia respaldan la preocupación:
- reprogramación metabólica tumoral hacia la glucólisis y aumento de la captación de glucosa,
- vías de señalización de insulina/IGF-1 que favorecen la proliferación y el crecimiento, y
- evidencia clínica observacional de que una mayor exposición a la glucosa se asocia con una peor supervivencia en varios entornos de cáncer [2, 6–9].
Warburg biology
Una síntesis mecánica describe el efecto Warburg como un cambio en las células cancerosas hacia un “modo glucolítico ineficiente” que dirige un flujo principal de nutrientes hacia la glucólisis en lugar de la fosforilación oxidativa para satisfacer las demandas energéticas excesivas, una reprogramación metabólica ampliamente considerada como una característica distintiva del metabolismo del cáncer [8]. La misma síntesis señala que las células cancerosas captan más glucosa que las células normales, un fenómeno detectable mediante tomografía por emisión de positrones (PET), y que esto puede proporcionar una ventaja selectiva en un entorno con limitación de nutrientes [8]. Dentro de este marco, la hiperglucemia se posiciona como una condición que elimina las restricciones de nutrientes al hacer que la glucosa esté “abundantemente disponible” y, por lo tanto, “promueve la glucólisis en varias células cancerosas”, incluso a través del aumento de la expresión de enzimas glucolíticas como la hexokinase-II y la piruvato quinasa M [8].
Un encuadre mecánico adicional sugiere que la hiperglucemia puede aumentar el riesgo de cáncer y promover el crecimiento del cáncer incluso independientemente de la insulina, “principalmente debido a la dependencia del cáncer de la glucólisis aeróbica” (generación de ATP tipo Warburg) [19]. Las observaciones preclínicas citadas en la literatura sobre glioblastoma respaldan aún más el concepto de disponibilidad de sustrato: mientras que los ratones sanos muestran solo aumentos mínimos de glucosa cerebral después de glucosa intraperitoneal, se informó que los ratones con gliomas experimentaron un aumento de 2.5 veces en la glucosa intratumoral después de la inducción de hiperglucemia, y la glucosa alta dentro del glioblastoma podría proporcionar sustrato adicional para el metabolismo glucolítico y respaldar el crecimiento tumoral desenfrenado [7].
Al mismo tiempo, el metabolismo tumoral es flexible. Una revisión mecánica afirma que la fructosa puede servir como una fuente alternativa de carbono utilizada por las células tumorales para mantener el metabolismo; los metabolitos de la fructosa pueden entrar en la glucólisis y evitar la fosfofructoquinasa, facilitando potencialmente la tumorigénesis y el desarrollo [20]. Esta plasticidad implica que el simple hecho de reducir la exposición a la glucosa puede no privar a los tumores de todas las fuentes de carbono utilizables, pero no niega la evidencia de que la hiperglucemia y la alta disponibilidad de glucosa pueden favorecer la glucólisis y las vías asociadas al tumor [8, 20].
Insulin and IGF signaling
Las comidas ricas en carbohidratos se vinculan en un protocolo de nutrición oncológica con elevaciones de la insulina y el IGF-1: los niveles altos de insulina e IGF-1 resultantes de la ingestión crónica de comidas de dieta occidental ricas en carbohidratos se describen como promotores directos de la proliferación de células tumorales a través de la vía de señalización de insulina/IGF-1 [2]. En las discusiones clínicas y mecánicas sobre el cáncer de mama, se propone que la hiperglucemia influye en la progresión y los resultados a través de vías mediadas por niveles altos de insulina/IGF, hormonas sexuales y marcadores inflamatorios, y la hiperinsulinemia se describe explícitamente como un factor que aumenta la proliferación y supervivencia celular [6].
La insulina misma se enmarca como un factor de crecimiento mitogénico. En la síntesis relacionada con el glioblastoma, la insulina se describe como miembro de una familia de factores de crecimiento que, al igual que el IGF-1/2, puede promover la proliferación tumoral; se citan estudios in vivo que muestran que los niveles altos de insulina aumentan la proliferación de células de cáncer colorrectal y de mama a través de receptores en los tumores [7]. Una síntesis metaanalítica sobre el cáncer relacionado con la diabetes propone además que la insulina circulante elevada podría promover la carcinogénesis directamente al estimular la señalización del receptor de insulina e indirectamente al suprimir las proteínas de unión a IGF 1 y 3, aumentando la biodisponibilidad de IGF-1 para sus receptores [21].
A nivel de vía, la unión del ligando insulina/IGF recluta sustratos del receptor de insulina (IRS 1–4) y activa la señalización de PI3K y MAPK; la activación posterior de Akt impulsa la señalización de mTOR, la síntesis de proteínas, el crecimiento celular y la preparación para la mitosis —eventos que favorecen el crecimiento tumoral [9]. La señalización de insulina e IGF-I también activa Akt, que fosforila TSC-2 y libera la inhibición de mTOR, mientras que el estrés energético puede activar AMPK, lo que impide la producción de proteínas para el crecimiento y la proliferación celular [9]. Otra preocupación mecánica es el concepto de “memoria” hiperglucémica: después de que las células cancerosas se exponen a condiciones hiperglucémicas, un subconjunto de vías oncogénicas puede permanecer permanentemente activado incluso después de la normalización, con una regulación positiva de la vía Nrg1-HER3 en tumores derivados de pacientes/roedores hiperglucémicos y un crecimiento más rápido incluso en condiciones euglucémicas [10].
Finalmente, el conjunto de datos incluye evidencia directa de que modificar el tipo de carbohidrato de un ONS puede reducir la exposición a la insulina de forma aguda. En una evaluación cruzada aleatorizada de un ONS en el que la maltodextrina resistente de tapioca reemplazó parte de la maltodextrina de tapioca, el pico de insulina disminuyó de 61.30 ± 12.14 μIU/mL (original) a 42.74 ± 10.24 μIU/mL (mayor cantidad de maltodextrina resistente), y el AUC de la insulina durante 180 minutos disminuyó de 3470.12 ± 531.86 a 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL, lo que corresponde a una reducción del 33.12% (p = 0.039) [22]. Si bien este no es un estudio de resultados oncológicos, demuestra que el diseño de la formulación puede alterar significativamente la dinámica de la insulina, lo cual es relevante dados los roles promotores de tumores atribuidos a la señalización de insulina/IGF [2, 6, 7, 9].
Hyperglycemia and prognosis
En múltiples cohortes observacionales del conjunto de datos, una mayor exposición a la glucosa se asocia con peores resultados de supervivencia en el cáncer, aunque no de manera uniforme en todos los cánceres o cohortes. En pacientes con cáncer de mama avanzado que reciben quimioterapia paliativa, una glucosa media >130 mg/dL durante el tratamiento se asoció con una supervivencia global más pobre (27.0 vs 12.0 meses; P = 0.023), y una glucosa media >130 mg/dL predijo de forma independiente una peor supervivencia (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034) [6]. En los resultados de los subgrupos de la misma cohorte, los pacientes no diabéticos, en comparación con los pacientes diabéticos que tenían hiperglucemia (promedio de glucosa en ayunas >130 mg/dL), tuvieron una supervivencia global más larga (36.0 vs 12.0 meses; P = 0.003), y entre los pacientes diabéticos, el “control metabólico adecuado” (promedio de glucosa en ayunas <130 mg/dL) se asoció con una supervivencia global superior en relación con la hiperglucemia (supervivencia global no alcanzada vs 12.0 meses; P = 0.01) [6].
En el glioblastoma recién diagnosticado, una mayor glucosa media ponderada en el tiempo se asoció con una supervivencia media progresivamente más corta a través de los cuartiles (14.5 meses en el cuartil más bajo vs 9.1 meses en el cuartil más alto), y los hazard ratios ajustados aumentaron a través de los cuartiles, alcanzando 1.57 (95% CI 1.02–2.40) en el cuartil más alto (P = 0.041 para la tendencia) [7]. Además, por cada aumento de 10 mg/dL en la glucosa media ponderada en el tiempo, el riesgo de mortalidad aumentó (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001), con análisis de sensibilidad ampliamente consistentes con esta asociación [7]. La infección mostró una asociación a nivel de tendencia con la glucosa media (OR 1.06 por 10 mg/dL; P = 0.09), sin embargo, el ajuste por infección no eliminó la asociación glucosa-supervivencia (HR ajustado 1.03 por 10 mg/dL; P = 0.035) [7].
Los datos preclínicos en ratones con tumores se alinean direccionalmente con estas asociaciones clínicas. En ratones con tumor colon-26 utilizados como modelos hiperglucémicos cuando la glucosa superaba los 300 mg/dL, la supervivencia fue significativamente más corta en los ratones hiperglucémicos, y la tasa de inhibición tumoral de la quimioterapia FOLFOX se atenuó bajo hiperglucemia (por ejemplo, 48% vs 28% en el día 7; 53% vs 14% en el día 21 en ratones control vs hiperglucémicos) [23]. Una síntesis más amplia citada en el conjunto de datos reporta un metaanálisis de ocho estudios con un total de 4,342 pacientes en los que la hiperglucemia se asoció con una supervivencia libre de enfermedad y una supervivencia global adversas [8].
Sin embargo, también existen hallazgos negativos. En una cohorte de cáncer colorrectal metastásico, la mediana de supervivencia global a través de los cuartiles de glucosa media (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 meses) no difirió significativamente (p = 0.643) [24]. Colectivamente, este patrón respalda una interpretación cautelosa pero clínicamente relevante: la hiperglucemia a menudo, aunque no universalmente, se asocia con peores resultados, y la fuerza de la asociación puede depender del tipo de tumor, el contexto del tratamiento, la diabetes comórbida y otros factores no totalmente resolubles dentro del conjunto de datos [6–8, 24].
Glycemic index and glycemic load
La evidencia epidemiológica que relaciona el índice glucémico (GI) y la carga glucémica (GL) de la dieta con el riesgo de cáncer sugiere asociaciones modestas y dependientes del sitio. En un metaanálisis, los riesgos relativos para el cáncer de mama fueron cercanos a la nulidad tanto para GI como para GL (por ejemplo, GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13), mientras que el cáncer de endometrio mostró estimaciones limítrofes (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30) [25]. Para el cáncer colorrectal, el GI se asoció con un mayor riesgo (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34) mientras que la GL no se asoció significativamente (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22), y el cáncer de páncreas no mostró asociación para la GL (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) en el análisis citado [25].
Un metaanálisis independiente de 36 estudios de cohortes prospectivos que incluyeron 60,811 casos de cáncer relacionados con la diabetes concluyó que las asociaciones entre las dietas de alta respuesta a la glucosa y los riesgos de cáncer relacionados con la diabetes eran “de modestas a débiles”, con un RR combinado de 1.07 (95% CI 1.04–1.11) para el GI y 1.02 (95% CI 0.96–1.08) para la GL al comparar las categorías más altas vs las más bajas [21]. Los resultados específicos por sitio en este análisis reportaron asociaciones significativas para el GI con el cáncer de mama (RR 1.06) y el cáncer colorrectal (RR 1.08), y para la GL con el cáncer de endometrio (RR 1.21), mientras que la GL no se asoció significativamente con el cáncer colorrectal (RR 0.99) y se observó evidencia de sesgo de publicación (P < 0.03) [21]. Estos datos sugieren que si bien el GI/GL pueden captar exposiciones metabólicas relevantes a nivel poblacional, las asociaciones con la incidencia de cáncer son generalmente pequeñas y varían según el sitio, lo que enfatiza la necesidad de distinguir la epidemiología de la prevención del cáncer del manejo metabólico de los pacientes con cáncer establecido en tratamiento [21].
Inflammation and metabolic stress
La inflamación no es simplemente una comorbilidad en la caquexia por cáncer; está incorporada en las características diagnósticas (por ejemplo, aumento de la CRP) y está implicada mecánicamente a través de las citoquinas. La caquexia se asocia con un aumento de las citoquinas inflamatorias y se acelera por la señalización inflamatoria, describiéndose el TNF-α, la IL-6, la IL-1 y el interferón-γ como capaces de evocar la caquexia [1]. Esto es clínicamente relevante porque la caquexia también está vinculada a la resistencia a la insulina y al metabolismo alterado de los carbohidratos, lo que implica que el estado inflamatorio y el estado de glucosa-insulina están entrelazados en los mismos pacientes que tienen más probabilidades de recibir fórmulas altas en calorías [1].
Dentro del conjunto de datos, las construcciones de “inflamación dietética” —que capturan el potencial inflamatorio general de los patrones dietéticos— están vinculadas a los resultados después del diagnóstico de cáncer. En el cáncer de colon en estadio III, un patrón dietético muy proinflamatorio (puntuación EDIP alta) se asoció con un riesgo de muerte 87% mayor en comparación con un patrón muy antiinflamatorio, mientras que la supervivencia libre de enfermedad no difirió significativamente [15]. En un análisis del índice inflamatorio dietético posterior al diagnóstico, las mujeres que consumían una dieta más proinflamatoria después del diagnóstico de cáncer tuvieron una mayor mortalidad por todas las causas (HR Q4:Q1 = 1.18; P tendencia = 0.015), y cuando se incluyeron la dieta más los suplementos, una puntuación proinflamatoria se asoció con una mortalidad por todas las causas sustancialmente mayor (HR Q4:Q1 = 1.63; P tendencia < 0.0001) [16]. Estas señales observacionales no aíslan al “azúcar” como la exposición causal, pero respaldan la premisa clínica de que la calidad de la dieta —específicamente su perfil inflamatorio— importa para los resultados más allá del simple recuento de calorías [15, 16].
Un puente mecánico más estrecho entre la alta exposición al azúcar y la inflamación aparece en un ejemplo preclínico: un extracto acuoso de Lycium ruthenicum Murray mejoró la neuroinflamación y los déficits cognitivos inducidos por una dieta alta en fructosa, implicando un mecanismo del eje intestino-hígado-cerebro en modelos de inflamación inducida por la dieta [20]. Aunque no es específico de la oncología, ilustra que los patrones dietéticos ricos en fructosa pueden inducir fenotipos inflamatorios que son modificables por bioactivos dietéticos en sistemas experimentales, lo cual es relevante para los conceptos de diseño de dietas antiinflamatorias en los cuidados de apoyo al cáncer [20].
Iatrogenic dysglycemia in enteral feeding
El conjunto de datos proporciona evidencia directa de que la distribución de macronutrientes en la fórmula enteral afecta las respuestas glucémicas. En ratas con hiperglucemia inducida por dexametasona, una solución enteral que contenía un 50% de grasa y un 26% de carbohidratos redujo el aumento de glucosa en sangre tras la administración en comparación con una formulación que contenía un 20% de grasa y un 64% de carbohidratos [12]. En pacientes no diabéticos que recibían alimentación yeyunal a través de yeyunostomía, una fórmula restringida en carbohidratos/alta en grasa monoinsaturada redujo la carga de hipoglucemia reactiva (AUC <70 mg/dL: 0.63 vs 16.7 mg·h/dL) y aumentó el nivel mínimo de glucosa (78.4 vs 61.8 mg/dL) en relación con el control [11].
Aunque la hipoglucemia reactiva no es idéntica a la hiperglucemia, estos hallazgos demuestran un punto central con relevancia clínica directa: la ingeniería de macronutrientes enterales puede cambiar materialmente la dinámica glucémica, y la alimentación rica en carbohidratos puede empeorar plausiblemente la disglucemia en entornos con estrés metabólico [11, 12]. Dada la evidencia observacional de que una mayor exposición media a la glucosa durante el tratamiento del cáncer se asocia con una peor supervivencia en múltiples cohortes, las consecuencias glucémicas de la composición de la fórmula se convierten en un problema médico en lugar de uno puramente nutricional o logístico [6, 7].
The cachexia paradox
La caquexia se trata a menudo clínicamente como un estado de déficit calórico, pero el conjunto de fuentes enfatiza que su patogénesis involucra componentes metabólicos e inflamatorios. Las principales alteraciones del metabolismo de los carbohidratos en la caquexia incluyen el aumento de la gluconeogénesis utilizando aminoácidos y ácido láctico junto con la resistencia a la insulina; el aumento de la gluconeogénesis junto con la resistencia periférica a la insulina disminuye el uso de glucosa en el músculo y contribuye a la atrofia muscular [1]. La caquexia se acelera por las citoquinas inflamatorias, y se describen citoquinas específicas (TNF-α, IL-6, IL-1, interferón-γ) como capaces de evocar la caquexia [1]. Por lo tanto, el estado metabólico de la caquexia incluye tanto el deterioro de la utilización de glucosa en el músculo como la activación inflamatoria [1].
Esto crea una paradoja para el soporte nutricional de alto índice glucémico. Si un paciente caquéctico tiene resistencia a la insulina y una disminución del uso de glucosa muscular, entonces el suministro de grandes cargas de carbohidratos puede impulsar preferentemente la hiperglucemia y la hiperinsulinemia en lugar del uso eficaz de sustratos anabólicos por parte del músculo esquelético, al tiempo que intersecta con las vías de glucosa/insulina que favorecen el tumor descritas anteriormente [1, 2, 6, 8]. El conjunto de datos no contiene ensayos directos que muestren que los ONS ricos en carbohidratos empeoren los resultados de la caquexia, por lo que esto sigue siendo una preocupación con base mecánica en lugar de una afirmación causal probada [1, 2, 8]. No obstante, la lógica es clínicamente coherente dado que la caquexia no se explica únicamente por el déficit energético en aproximadamente la mitad de los pacientes y va acompañada de cambios metabólicos y resistencia a la insulina [1, 2].
La evidencia de intervención en caquexia y desnutrición también sugiere que los beneficios del soporte nutricional no son universales en todos los endpoints. En una revisión sistemática de 28 estudios, los índices de inflamación y función inmunológica (especialmente infecciones, complicaciones, CRP plasmática y niveles de citoquinas séricas) mejoraron en el 65% de los estudios seleccionados, mientras que los índices de estado nutricional, la calidad de vida y la duración de la estancia hospitalaria mejoraron en aproximadamente el 40% de los estudios [1]. En un ensayo aleatorizado de 12 semanas que comparó dos suplementos orales hipercalóricos e hiperproteicos en pacientes con cáncer con pérdida de peso, los cambios bioquímicos en todos los pacientes fueron limitados: la prealbúmina aumentó (p < 0.05) y la CRP disminuyó (p < 0.05), con una tendencia al aumento del HDL (p = 0.06) [26]. Estos datos respaldan la idea de que las intervenciones nutricionales pueden atenuar parcialmente los marcadores de inflamación en algunos contextos, pero también subrayan que la cuestión de las "calorías adecuadas" sigue abierta —particularmente para pacientes metabólicamente comprometidos en quienes la exposición a la glucosa puede importar tanto para la biología del huésped como para la del tumor [1, 6, 26].
Evidence on anti-inflammatory and low-glycemic alternatives
El conjunto de datos contiene varias clases de “alternativas”, que van desde fórmulas enterales con macronutrientes modificados y modificaciones del tipo de carbohidrato hasta intervenciones de dieta completa y evidencia de patrones dietéticos que vinculan las dietas antiinflamatorias con señales de supervivencia mejoradas. Sin embargo, la fuerza de la evidencia difiere según el tipo de intervención: los efectos sobre la glucemia de la modificación de macronutrientes se demuestran directamente, mientras que los endpoints oncológicos definitivos (respuesta tumoral, supervivencia libre de progresión, supervivencia global) para alimentos médicos específicos de bajo índice glucémico no están establecidos directamente en las fuentes proporcionadas [6, 8, 11, 12].
Low-carbohydrate and glycemia-targeted formula designs
Un enfoque alternativo práctico y respaldado por la evidencia dentro del conjunto de datos es el reequilibrio de macronutrientes hacia un mayor contenido de grasas y menor de carbohidratos para mitigar la disglucemia. En ratas hiperglucémicas, una solución enteral con 50% de grasa/26% de carbohidratos redujo el aumento de glucosa post-administración en comparación con una formulación con 20% de grasa/64% de carbohidratos [12]. En pacientes alimentados por vía yeyunal no diabéticos, una fórmula con carbohidratos restringidos/alta en grasa monoinsaturada redujo el AUC de hipoglucemia reactiva y aumentó la glucosa mínima en comparación con la alimentación de control [11]. Juntos, estos demuestran que la disglucemia es, al menos en parte, una variable iatrogénica modificable mediante el diseño de la fórmula [11, 12].
Una segunda palanca de diseño es la calidad de los carbohidratos en lugar de la cantidad total de carbohidratos. En el estudio de sustitución con maltodextrina resistente, la relación de macronutrientes carbohidratos en todas las fórmulas se mantuvo constante (carbohidratos:proteínas:grasas 52:16:32), pero la fuente de carbohidratos cambió de maltodextrina de tapioca más sacarosa hacia una proporción creciente de maltodextrina resistente, y este cambio redujo sustancialmente los picos de insulina y el AUC (por ejemplo, reducción del 33.12% en el AUC de insulina para la fórmula de mayor sustitución) [22]. Esto indica que incluso sin reducir los gramos totales de carbohidratos, el cambio hacia tipos de carbohidratos funcionales/de digestión más lenta puede reducir la exposición a la insulina, lo cual es relevante dados los roles promotores de tumores atribuidos a la señalización de insulina/IGF [6, 7, 9, 22].
Un protocolo específico de oncología también motiva explícitamente un diseño de ONS de “alta energía y bajo contenido de carbohidratos” adaptado a pacientes con cáncer desnutridos, descrito como rico en componentes inmunonutrientes e hipotetizado para mejorar la adherencia y la eficacia frente a una recomendación de ONS más general para la desnutrición relacionada con enfermedades [2]. Aunque no se proporcionan datos de resultados en el extracto, la existencia de este protocolo respalda la plausibilidad clínica y la viabilidad de reducir deliberadamente el contenido de carbohidratos en fórmulas centradas en la oncología como un principio de diseño que merece pruebas clínicas [2].
Anti-inflammatory dietary patterns
La evidencia de patrones dietéticos en el conjunto de datos respalda la relevancia clínica de los patrones de alimentación antiinflamatorios después del diagnóstico de cáncer. En el cáncer de colon en estadio III, las dietas caracterizadas como muy proinflamatorias se asociaron con un riesgo de muerte 87% mayor en comparación con las dietas muy antiinflamatorias, aunque la supervivencia libre de enfermedad no fue significativamente diferente [15]. Los análisis del índice inflamatorio dietético posterior al diagnóstico reportan de manera similar un aumento de la mortalidad por todas las causas con patrones dietéticos más proinflamatorios, incluyendo un HR de 1.18 (Q4:Q1) para la puntuación basada solo en alimentos y de 1.63 al incorporar dieta más suplementos [16].
El conjunto de datos también incluye un ensayo aleatorizado de una dieta basada en alimentos integrales y de origen vegetal en mujeres con cáncer de mama metastásico (estadio 4), que muestra cambios en biomarcadores consistentes con una reducción de la inflamación y de la señalización asociada al tumor. Las participantes fueron aleatorizadas a una intervención dietética basada en alimentos integrales y plantas (n = 20) frente a la atención habitual (n = 10) durante 8 semanas; el TNF-α disminuyó significativamente en la semana 8 (P < .05), la leptina disminuyó en las semanas 4 y 8 (P < .001), y los marcadores relacionados con el tumor CA15-3 y VEGF-C disminuyeron en la semana 8 (ambos P < .05), concluyendo los autores que la dieta se asoció con reducciones en los marcadores inflamatorios y tumorales, lo que sugiere el potencial para reducir la inflamación y retrasar la progresión de la enfermedad [14]. Aunque este ensayo es corto y se centra en biomarcadores, demuestra que las intervenciones de patrones dietéticos pueden ser factibles y pueden cambiar de manera medible los marcadores inflamatorios relevantes para la biología del cáncer [14].
La evidencia de supervivientes a largo plazo está representada por un resumen de una cohorte prospectiva que informa que una mayor adherencia a una dieta de salud planetaria se asoció con una reducción de la mortalidad por todas las causas y específica por cáncer en supervivientes de cáncer y se correlacionó con una menor inflamación sistémica, con un marco mecánico de que la inflamación puede facilitar las condiciones para la proliferación de células malignas y la angiogénesis [17]. En conjunto, estas piezas observacionales y basadas en ensayos respaldan un cambio en el pensamiento sobre la nutrición oncológica de “calorías solas” a “potencial inflamatorio dietético y contexto metabólico”, aun cuando la inferencia causal siga siendo limitada para muchos endpoints [14–16].
Omega-3 fatty acids and polyphenols
Dentro de la literatura sobre ONS y fórmulas enterales resumida en el conjunto de datos, los ácidos grasos omega-3 (especialmente EPA y DHA) aparecen con frecuencia como ingredientes funcionales añadidos. En una revisión sistemática de 28 estudios, 19 estudios (68%) utilizaron ONS que contenían ácidos grasos n-3 o aceite de pescado, y 9 estudios indicaron la supresión de las respuestas inflamatorias [1]. Un protocolo de ensayo clínico establece mecánicamente que el EPA puede reducir la inflamación y tiene el potencial de modular el estado nutricional/composición corporal, y que una dieta rica en ácidos grasos omega-3 modularía negativamente la cascada inflamatoria [2]. Un análisis descriptivo de fórmulas informa que el contenido de EPA+DHA estaba presente en el 46% de las fórmulas estándar (n = 29) y que el 45.5% de las fórmulas de dieta especializada tenían EPA y DHA añadidos; notablemente, todas las formulaciones para cáncer y cirugía en ese análisis tenían EPA y DHA añadidos, mientras que ninguna para enfermedad renal o pulmonar los tenía [3]. Un ejemplo de etiqueta de un ONS específico para oncología informa cantidades de EPA y DHA por 100 mL (EPA 601 mg; DHA 298 mg), ilustrando la viabilidad de suministrar dosis de omega-3 clínicamente significativas a través de alimentos médicos [4].
Para los polifenoles, el conjunto de datos proporciona principalmente declaraciones mecánicas en lugar de resultados oncológicos clínicos cuantitativos. Una revisión mecánica señala que el resveratrol se describe como un mimético de la restricción calórica que inhibe la proliferación celular y la angiogénesis tumoral al aumentar los mecanismos de inmunovigilancia y puede funcionar como inmunomodulador y agente quimiosensibilizante mejorando la inmunoterapia basada en IL-2 en melanoma y neuroblastoma, pero no se proporcionan tamaños de efecto cuantitativos en el extracto [8]. Dada esta limitación, los polifenoles pueden discutirse como adjuntos biológicamente plausibles, pero el conjunto de datos actual no respalda afirmaciones de endpoints clínicos en pacientes oncológicos que reciben nutrición médica enriquecida con polifenoles [8].
Blueprint for a metabolically compatible oncology medical food
Un esquema científicamente defendible, restringido a lo que está directamente respaldado en el conjunto de datos, enfatiza cuatro pilares de diseño: (i) reducir el impacto glucémico mediante la reducción del porcentaje de carbohidratos y/o el cambio del tipo de carbohidrato, (ii) aumentar la energía derivada de las grasas —particularmente la grasa monoinsaturada en al menos algunos contextos—, (iii) incorporar fuentes de fibra que puedan retrasar la absorción y modular la respuesta glucémica, y (iv) considerar la inclusión de omega-3 como un componente funcional antiinflamatorio común utilizado en las formulaciones relacionadas con la oncología.
En primer lugar, reducir el contenido de carbohidratos y aumentar el contenido de grasas puede mitigar las excursiones glucémicas en modelos hiperglucémicos, como lo demuestran los menores aumentos de glucosa post-administración con un 50% de grasa/26% de carbohidratos frente a un 20% de grasa/64% de carbohidratos en ratas con hiperglucemia inducida por dexametasona [12]. La evidencia de la alimentación yeyunal humana respalda de manera similar que la restricción de carbohidratos con alto contenido de grasa monoinsaturada puede mejorar la estabilidad glucémica, reduciendo la carga de hipoglucemia reactiva y aumentando los valores mínimos de glucosa en comparación con la alimentación de control [11]. En segundo lugar, el cambio del tipo de carbohidrato hacia la maltodextrina resistente puede reducir los picos de insulina y la exposición total a la insulina sin cambiar la relación de macronutrientes (52:16:32), lo que indica que la calidad de los carbohidratos es un objetivo factible para el ajuste metabólico [22].
En tercer lugar, las encuestas de fórmulas enterales muestran que las fuentes de carbohidratos frecuentemente incluyen maltodextrina y jarabe de maíz junto con carbohidratos de tipo prebiótico como fructooligosacáridos e inulina, y que el 46% de las fórmulas específicas para dispositivos contenían fibras solubles de polisacáridos no amiláceos (incluyendo inulina, goma guar, avena y FOS), con fibra insoluble de almidón resistente y lignina [3]. Aunque esto no establece un beneficio clínico en los resultados oncológicos, muestra que la inclusión de fibra es común y técnicamente factible en el diseño de fórmulas y proporciona una palanca racional para la modulación glucémica e intestinal dentro de las limitaciones de la fórmula [3].
En cuarto lugar, la inclusión de omega-3 se utiliza ampliamente en fórmulas y ensayos relacionados con la oncología: el 68% de los ONS en una revisión de 28 estudios contenían ácidos grasos n-3 o aceite de pescado, y las formulaciones para oncología/cirugía en un análisis europeo contenían todas EPA/DHA, lo que respalda al omega-3 como una elección de diseño antiinflamatorio práctica en la nutrición médica oncológica [1, 3]. La justificación mecánica se proporciona explícitamente en las declaraciones del protocolo de que el EPA puede reducir la inflamación y que las dietas ricas en omega-3 modulan negativamente las cascadas inflamatorias [2].
Debido a que el conjunto de datos no proporciona resultados oncológicos comparativos directos para alimentos médicos de “bajo índice glucémico” frente a los de “alto índice glucémico estándar”, el esquema debe interpretarse como una hipótesis de diseño racional informada por la evidencia en lugar de un estándar de atención probado [2, 11, 12]. La recomendación más defendible es tratar estas opciones de composición como intervenciones candidatas a ser probadas, más que como una terapia establecida, particularmente en pacientes con hiperglucemia documentada o resistencia a la insulina donde la evidencia observacional vincula la exposición a la glucosa con peores resultados [6–8].
Why the status quo persists
Dentro del conjunto de evidencia proporcionado, no se dispone de análisis directos sobre incentivos económicos, costes de fabricación o inercia regulatoria, por lo que no se pueden hacer afirmaciones sólidas sobre el “porqué” de la predominancia de las fórmulas ricas en carbohidratos basándose solo en estas fuentes [3, 18]. No obstante, el conjunto de datos documenta varios impulsores prácticos que plausiblemente dan forma a las opciones de formulación.
En primer lugar, los carbohidratos se describen explícitamente como la mayor fuente de energía en las fórmulas enterales y como la “principal fuente de energía” en forma de polisacáridos y glucosa en las descripciones de las fórmulas, lo que refleja una arquitectura de formulación común en lugar de un diseño de producto de nicho excepcional [3]. En segundo lugar, el material educativo señala que los azúcares simples (sacarosa y glucosa) mejoran la palatabilidad de los suplementos orales, una consideración práctica en pacientes con falta de apetito y cambios en el gusto, a pesar de que aumenta la osmolalidad [18]. En tercer lugar, el amplio uso de maltodextrinas y otros polímeros de glucosa en el suministro de carbohidratos de soporte nutricional se describe como una práctica común, lo que refuerza que los ingredientes de carbohidratos rápidos están integrados en los kits de herramientas de formulación estándar [18].
Finalmente, el imperativo clínico de suministrar calorías y proteínas rápidamente en pacientes caquécticos es sustancial, dada la prevalencia del síndrome y su contribución a la mortalidad, y dado que la caquexia implica un balance energético/proteico negativo crónico [1, 2]. En ese contexto, las fórmulas con predominio de carbohidratos pueden persistir porque son familiares, están comúnmente disponibles y están diseñadas para ser palatables y densas en energía, incluso cuando las implicaciones metabólicas y oncológicas de la carga glucémica siguen sin abordarse por completo en ensayos impulsados por resultados dentro del conjunto de datos proporcionado [1, 2, 8, 18].
Conclusions and recommendations
El conjunto de datos respalda una preocupación clínica coherente: los ONS estándar y las fórmulas enterales comerciales utilizan comúnmente los carbohidratos como fuente de energía principal, a menudo a través de maltodextrina y otros carbohidratos que elevan la glucosa, y los ejemplos de etiquetas muestran cuotas de energía de carbohidratos de alrededor del ~45–47% con un contenido de azúcar sustancial por volumen de ración [3–5]. Simultáneamente, los marcos mecánicos vinculan la alta disponibilidad de glucosa y la hiperglucemia con una mayor glucólisis (biología de Warburg), una mayor expresión de enzimas glucolíticas y señalización promotora de tumores, mientras que la señalización de insulina/IGF-1 está conectada mecánicamente a la proliferación, la supervivencia y los programas de crecimiento impulsados por mTOR [2, 6, 8, 9]. Clínicamente, la hiperglucemia se asocia repetidamente con una peor supervivencia en cohortes y entornos oncológicos específicos, incluyendo el cáncer de mama avanzado y el glioblastoma, y está respaldada por un metaanálisis de ocho estudios, aunque existen hallazgos nulos en al menos una cohorte de cáncer colorrectal metastásico [6–8, 24].
Para la caquexia, la paradoja central es que los pacientes con mayor probabilidad de recibir soporte con fórmulas hipercalóricas son también aquellos caracterizados por resistencia a la insulina, aumento de la gluconeogénesis, activación de citoquinas inflamatorias y bioquímica inflamatoria anormal (incluyendo aumento de la CRP) [1]. En tales pacientes, el “suministro de calorías” y la “compatibilidad metabólica” deben tratarse como objetivos clínicos duales, no como filosofías opuestas, porque el déficit energético por sí solo no explica la patogénesis de la caquexia en aproximadamente la mitad de los pacientes y la alteración metabólica es central [2].
Basándose en la evidencia disponible aquí, las recomendaciones más accionables y respaldadas por la evidencia son:
- Los clínicos deben monitorizar activamente la disglucemia (por ejemplo, la exposición media a la glucosa) durante el soporte nutricional en pacientes con cáncer, dadas las asociaciones de cohortes entre una mayor glucosa media y una peor supervivencia en algunos cánceres y la capacidad demostrada de la composición de macronutrientes de la fórmula para afectar la dinámica glucémica [6, 7, 11, 12].
- Los investigadores en nutrición clínica deben priorizar los ensayos aleatorizados que comparen fórmulas metabólicamente ajustadas (menor contenido de carbohidratos y/o tipo de carbohidrato alterado, mayor contenido de grasa incluyendo grasa monoinsaturada, con inclusión factible de fibra) frente a fórmulas estándar, con endpoints que incluyan el control glucémico, marcadores de inflamación (por ejemplo, CRP, citoquinas), composición corporal, resultados funcionales y supervivencia cuando sea factible [1, 2, 11, 12, 26].
- La innovación en las fórmulas debe tratarse como una exposición terapéutica modificable en lugar de una mercancía fija. El conjunto de datos demuestra que la sustitución por maltodextrina resistente puede reducir la exposición a la insulina en un ~33% sin cambiar las relaciones de macronutrientes, y que las soluciones enterales con más grasa/menos carbohidratos pueden reducir los aumentos de glucosa post-alimentación en modelos hiperglucémicos [12, 22].
- En paralelo, los patrones dietéticos antiinflamatorios parecen relevantes después del diagnóstico de cáncer: los índices de dieta proinflamatoria se asocian con una mayor mortalidad en el cáncer colorrectal y en cohortes post-diagnóstico, y una breve intervención aleatorizada de alimentos integrales y plantas en el cáncer de mama metastásico demostró reducciones significativas en los marcadores inflamatorios y tumorales durante 8 semanas [14–16]. Si bien estos hallazgos no reemplazan directamente la necesidad de alimentos médicos en pacientes desnutridos, refuerzan que la adecuación calórica no debe perseguirse sin considerar el contexto metabólico e inflamatorio en el que se suministran esas calorías [14, 16].
